Anda di halaman 1dari 23

1

I. PENDAHULUAN
Mioma uteri dikenal juga dengan sebutan fibromioma, fibroid ataupun leiomioma
merupakan neoplasma jinak yang berasal dari otot uterus dan jaringan ikat yang
menumpanginya.1 Sering ditemukan pada wanita usia reproduksi (20-25%), dimana
prevalensi mioma uteri meningkat lebih dari 70 % dengan pemeriksaan patologi
anatomi uterus, membuktikan banyak wanita yang menderita mioma uteri
asimptomatik. Walaupun jarang terjadi mioma uteri biasa berubah menjadi malignansi
(<1%). Gejala mioma uteri secara medis dan sosial cukup meningkatkan morbiditas,
disini termasuk menoragia, ketidaknyamanan daerah pelvis, dan disfungsi reproduksi.1,2
Kejadiannya lebih tinggi pada usia di atas 35 tahun, yaitu mendekati angka 40 %.
Tingginya kejadian mioma uteri antara usia 35-50 tahun, menunjukkan adanya
hubungan mioma uteri dengan estrogen. Mioma uteri dilaporkan belum pernah terjadi
sebelum menarke dan menopause. Di Indonesia angka kejadian mioma uteri ditemukan
2,39%-11,87% dari semua penderita ginekologi yang dirawat. Di USA warna kulit
hitam 3-9 kali lebih tinggi menderita mioma uteri.3,4
Menoragia yang disebabkan mioma uteri menimbulkan masalah medis dan sosial
pada wanita. Mioma uteri terdapat pada wanita di usia reproduktif, pengobatan yang
dapat dilakukan adalah histerektomi, dimana mioma uteri merupakan indikasi yang
paling sering untuk dilakukan histerektomi di USA (1/3 dari seluruh angka
histerektomi).5
Mioma uteri ini menimbulkan masalah besar dalam kesehatan dan terapi yang
paling efektif belum didapatkan, karena sedikit sekali informasi mengenai etiologi
mioma uteri itu sendiri. Baru-baru ini penelitian sitogenetik, molekuler dan
epidemiologi mendapatkan peranan besar komponen genetik dalam patogenesis dan
patobiologi mioma uteri.
Tinjauan pustaka ini bertujuan membahas peranan biomolekuler terhadap
terjadinya mioma uteri, serta hubungannya dalam penatalaksanaan mioma uteri yang
lebih baik.
2

II. PATOLOGI ANATOMI


Sarang mioma di uterus dapat berasal dari serviks uteri (1-3%) dan selebihnya adalah
dari korpus uteri. Menurut tempatnya di uterus dan menurut arah pertumbuhannya,
maka mioma uteri dibagi 4 jenis antara lain:
1. Mioma submukosa
2. Mioma intramural
3. Mioma subserosa
4. Mioma intraligamenter

Gambar 1. Gambar Jenis-jenis mioma uterus

Jenis mioma uteri yang paling sering adalah jenis intramural (54%), subserosa (48%),
submukosa (6,1%) dan jenis intraligamenter (4,4%)3
1. Mioma submukosa
Berada di bawah endometrium dan menonjol ke dalam rongga uterus. Jenis ini
dijumpai 6,1% dari seluruh kasus mioma. Jenis ini sering memberikan keluhan
gangguan perdarahan. Mioma jenis lain meskipun besar mungkin belum
memberikan keluhan perdarahan, tetapi mioma submukosa, walaupun kecil sering
memberikan keluhan gangguan perdarahan.
Mioma submukosa umumnya dapat diketahui dari tindakan kuretase,
dengan adanya benjolan waktu kuret, dikenal sebagai currete bump dan dengan
pemeriksaan histeroskopi dapat diketahui posisi tangkai tumor.
3

Tumor jenis ini sering mengalami infeksi, terutama pada mioma submukosa
pedinkulata. Mioma submukosa pedinkulata adalah jenis mioma submukosa yang
mempunyai tangkai. Tumor ini dapat keluar dari rongga rahim ke vagina, dikenal
dengan nama mioma geburt atau mioma yang dilahirkan, yang mudah mengalami
infeksi, ulserasi dan infark. Pada beberapa kasus, penderita akan mengalami
anemia dan sepsis karena proses di atas.
2. Mioma intramural
Terdapat di dinding uterus di antara serabut miometrium. Karena pertumbuhan
tumor, jaringan otot sekitarnya akan terdesak dan terbentuk simpai yang
mengelilingi tumor. Bila di dalam dinding rahim dijumpai banyak mioma, maka
uterus akan mempunyai bentuk yang berbenjol-benjol dengan konsistensi yang
padat. Mioma yang terletak pada dinding depan uterus, dalam pertumbuhannya
akan menekan dan mendorong kandung kemih ke atas, sehingga dapat
menimbulkan keluhan miksi.
3. Mioma subserosa
Apabila mioma tumbuh keluar dinding uterus sehingga menonjol pada permukaan
uterus diliputi oleh serosa. Mioma subserosa dapat tumbuh di antara kedua lapisan
ligamentum latum menjadi mioma intraligamenter.
4. Mioma intraligamenter
Mioma subserosa yang tumbuh menempel pada jaringan lain, misalnya ke
ligamentum atau omentum kemudian membebaskan diri dari uterus sehingga
disebut wondering parasitis fibroid. Jarang sekali ditemukan satu macam mioma
saja dalam satu uterus. Mioma pada servik dapat menonjol ke dalam satu saluran
servik sehingga ostium uteri eksternum berbentuk bulan sabit.
Apabila mioma dibelah maka tampak bahwa mioma terdiri dari bekas otot
polos dan jaringan ikat yang tersusun seperti kumparan (whorie like pattern)
dengan pseudokapsul yang terdiri dari jaringan ikat longgar yang terdesak karena
pertumbuhan.
4

Gambar 1. Representasi gambar uterus normal dan struktur vaskulernya


A. Pelebaran pembuluh darah pada endometrium dan miometrium pada uterus normal
B. Pelebaran pembuluh darah obstruksi fisik pada pembuluh darah uterus miomatosus
Dikutip dari Gross Karen L,BA 20

III. PATOGENESIS DAN ASPEK BIOMOLEKULER


Etiologi yang pasti terjadinya mioma uteri saat ini belum diketahui. Karena mioma
uteri banyak ditemukan pada usia reproduktif dan angka kejadiannya rendah pada
usia menopause, belum pernah terjadi sebelum menarche, maka diduga penyebabnya
timbulnya mioma uteri paling banyak oleh stimulasi hormon estrogen.3
Pukka menemukan bahwa reseptor estrogen pada mioma uteri lebih banyak
didapatkan dibandingkan dengan miometrium normal. Meyer, de Snoo mengemukan
patogenesis mioma uteri dengan teori cell nest dan genitoblast.6
Apakah estrogen secara langsung memicu pertumbuhan mioma uteri atau
memakai mediator masih menimbulkan silang pendapat. Dimana telah ditemukan
banyak sekali mediator di dalam mioma uteri, seperti estrogen growth factor, insulin
growth factor-l,(IGF-l), connexsin-43-Gap function protein dan marker proliferasi.4,7
Awal mulanya pembentukan tumor adalah terjadinya mutasi somatik dari sel-sel
miometrium. Mutasi ini mencakup rentetan perubahan kromosom baik secara parsial
maupun secara keseluruhan. Aberasi kromosom ditemukan pada 23-50% dari mioma
uteri yang diperiksa dan yang terbanyak (36,6%) ditemukan pada kromosom
5

7(del(7)(q 21)/q 21 q 32). Keberhasilan pengobatan medikamentosa mioma uteri


sangat tergantung apakah telah terjadi perubahan pada kromosom atau tidak.2,5

A. Perubahan Sitogenetik Mioma Uteri


Analisis sitogenetik dari hasil pembelahan mioma uteri telah menghasilkan
penemuan yang baru. Diperkirakan 40% mioma uteri memiliki abnormalitas
kromosom non random. Abnormalitas ini dapat dibagi menjadi 6 subgrup
sitogenetik yang utama termasuk translokasi antara kromosom 12 dan 14, trisomi
12, penyusunan kembali lengan pendek kromosom 6 dan lengan panjang
kromosom 10 dan delesi kromosom 3 dan 7.8,11 Penting untuk diketahui mayoritas
mioma uteri memiliki susunan kromosom yang normal.
Muncul pertanyaan dari klasifikasi mioma uteri dengan kariotif abnormal,
apakah terdapat hubungan antara genotip tumor dengan fenotip klinis. Beberapa
penelitian telah menunjukan adanya rearrangements karyotype berhubungan dengan
ukuran tumor yang lebih besar sesuai dengan lokasi anatomis.12,13 Arein, dkk
menemukan bahwa tumor dengan delesi kromosom 7 rata-rata lebih kecil dari
daripada tumor dengan penyusunan kembali kromosom 12 (5 vs 8,5 cm), tetapi
ekivalen dengan ukuran tumor yang memiliki kariotip normal (5,4 cm). Hasil-hasil ini
dikonfirmasikan oleh Kernig dkk. Lebih jauh lagi mioma uteri submukosa ditemukan
oleh Brosens dkk13 memiliki perubahan yang lebih sedikit (12%) daripada intramural
(35%) atau tumor subserosa (29%). Tidak ditemukan hubungan antara abnormalitas
sitogenetik dan usia penderita atau paritas.
Beraneka ragam perubahan kromosom ditemukan pada mioma uteri, yang paling
sering terjadi yaitu: translokasi, trisomi dan delesi, menyebabkan mekanisme
pertumbuhan tumor yang multipel, contohnya translokasi dapat juga meningkatkan
atau menurunkan ekspresi gen melalui posisi juxta pada seluruh bagian gen
disamping elemen regular ektopik. Sebagai pilihan translokasi yang menyetop fungsi
seluruh protein atau diterjemahkan ke protein chimeraic novel yang fungsional.
Trisomi biasanya meningkatkan ekspresi gen melalui peningkatan dosis gen, dimana
paling sering terjadi delesi kromosom pada gen kehilangan fungsinya. Maka itu
perbedaan perbedaan tipe abnormalitas kromosom berada pada mioma uteri dapat
6

memprediksikan genetik heterogen apa yang mempercepat perkembangan dan


pertumbuhan tumor. Penelitian-penelitian mengindentifikasikan gen yang berperanan
dalam perubahan sitogenetik ini.
1. Subgrup t (12,14)
Translokasi kromosom yang paling sering pada mioma uteri yaitu, t(12,14)(q14-
q15;q23-q24) diperkirakan terdapat pada 20% mioma uteri dengan perubahan
kariotip.10 Pasangan kromosom 12 lain yang paling sering mengalami translokasi
termasuk kromosom 2,4,22 dan x.15 Bagian q14-q15 pada kromosom 12juga
ditemukan pada tumor mesenkim lainnya seperti; fibroadenoma mammae, polip
endometrium, lipoma dll.
Kloning pada posisi 12q14-q15 dimulai dengan perkembangan high
density physical map dan dihasilkan dari indentifikasi Yeast Artifician
Chromosome (YAC) yang meningkatkan translokasi 12q15 pada mioma uteri
HMGIC, grup protein dengan densitas tinggi yang dipetakan ke kloning YAC ini,
menjadi gen yang berpotensial menarik karena penelitian pada tikus
mengidentifikasikan bahwa HMGIC adalah DNA binding protein yang terlbat
dalam proliferasi seluler dan pada diferensiasi jaringan mesenkim, termasuk
jaringan adiposa. Sebagai contoh, ekspresi HMGIC disebut fenotip pygmy
bermanifestasi pengurangan berat 40% dan pada hipoplasia adiposit, fibroblast
tikus menunjukkan penurunan empat kali lipat aktifitas proliferasi.16 Terlebih lsgi
penelitian molekular telah menemukan ekspresi HMGIC pada mioma uteri
dibandingkan ekspresi yang tidak dapat dideteksi pada miometrium yang normal.
Bagian kromosom 14 terlibat dalam mioma uteri dengan t(12,14) menarik
perhatian karena spesifitasnya pada mioma uteri dibandingkan dengan tumor
mesenkim lainnya, dimana terjadi perubahan HMGIC. Reseptor ß gen estrogen
(ESR 2), yang berada pada lengan panjang kromosom 14 (14q23-24) sangat
berarti karena pertumbuhan mioma uteri responsif terhadap estrogen.
Bagaimanapun lokus ESR 2 dipetakan kira-kira 2 megabas (MB) dari t(12,14) dan
analisis ekspresi tidak mengubah perbedaan transkripsi level ESR 2 antara mioma
uteri dengan dan tanpa t(12,14). Demikian juga ESR 2 tidak terganggu pada
tumor dengan t(12,14) yang dianalisa dengan hibridisasi fluoroscence insitu, dari
7

hasil ini bukan berarti ESR 2 pada mioma uteri disebabkan kesalahan ekspresi
lainnya atau sebagai pasangan translokasi posisi HMGIC pada mioma uteri
dengan t(12,14), namun demikian perkiraan fisiknya ke t(12,14) belum dapat
dibuktikan bermakna sebagai mekanisme yang mendasari patogenesis dan
patologi mioma uteri.
2. Subgrup 6p21
Ketika HMGIC ditemukan terlibat dalam kromosom subgrup 12 pada mioma
uteri, HMGIY segera dikenali sebagai protein mobilitas tinggi berhubungan
dengan HMGIC yang berada di lengan pendek kromosom 6(6p 21) dapat
berperanan dalam perubahan 6p21 pada mioma uteri. Hibridisasi Flourescence
insitu telah mengkonfirmasi bahwa HMGIY terlibat dalam perubahan ini. Lebih
jauh lagi peningkatan ekspresi HMGIY ditemukan pada mioma uteri tanpa
perubahan sitogenetik pada kromosom 6 pada tumor dengan perubahan
kromosom lainnya dan pada tumor dengan kariotip yang normal. Perubahan 6p21,
termasuk translokasi dengan kromosom 1,2,4,10 dan 14 seperti inversi dan
translokasi dengan kromosom lainnya, terjadi <10 % mioma uteri dengan kariotip
yang abnormal.
3. Grup Protein Mobilitas Tinggi
HMGIC dan HMGI(Y) termasuk dalam grup mobilitas tinggi. Protein grup
mobilitas tinggi, jumlah banyak, nonhistone, DNA binding protein yang secara
tidak langsung mengatur aktifitas beraneka DNA dependent, seperti transkripsi,
dengan menyediakan faktor-faktor arsitektur. Protein grup mobilitas tinggi
dikelompokkan berdasarkan fungsinya ke dalam 3 kelas, HMGI/2 HMG-14/HMG
17, HMG I. HMG I terdiri dari 3 protein; HMGI-C berperanan dalam proliferasi
dan diferensiasi sel.
Ikatan protein HMG I dapat menginduksi perubahan DNA, kemudian
mempengaruhi akses protein binding DNA lainnya. Lebih jauh lagi domain c
terminal berinteraksi dengan protein lainnya, contohnya faktor transkripsi.
Dengan cara ini protein HMG I dapat secara tidak langsung transkripsi, contohnya
perubahan yang terjadi diinduksi oleh ikatan HMGI(Y) telah diketahui
menghubungkan transkripsi interferon ß. HMGIY telah terlihat mempengaruhi
8

transkripsi gen lainnya termasuk tumor necrosis factor ß, E Selectin, IL-2


receptor , chemokine, MgSA/GRO, CD44 cell adhesion protein dan sintesis
nitric acid yang dapat direduksi. Akhir –akhir ini level sintese nitric oxide endotel
terlihat dari imunostaining yang secara bermakna lebih tinggi pada sel-sel otot
polos daripada sel otot polos yang normal. Nitric Oxide mempengaruhi
neovaskularisasi tumor yang estrogen dependent. Dapat ditentukan bila ada
korelasi antara ekspresi induksi sintese nitric oxide dan level disregulasi protein
HMGI pada mioma uteri dengan perubahan gen HMGI. Kesamaannya, hubungan
antara ekspresi HMGI dan perubahan ekspresi gen lainnya yang diatur protein
HMGI belum terlihat pada mioma uteri. HMGI(Y) juga dapat menghambat
transkripsi dengan menginterupsi resesi transkripsi histone.
4. Subgrup Del(7)(q22q32)
Delesi kromosom 7, del(7)(q22q32) terdapat pada 17 % mioma uteri dengan
kariotip yang abnormal.

B. Biomolekuler perdarahan pada mioma uteri


Pada penelitian klasik ditemukan perubahan fundamental struktur vaskuler uterus
miomatosus. Dengan kemajuan era molekuler ditemukan mekanisme angiogenesis
pada uterus yang didukung dengan didapatkannya disregulasi Local Vasoactive
growth factor atau growth factor receptors pada miometrium mioma uteri.
Walaupun ekstasia vena merupakan karakteristik kelainan pembuluh darah pada
mioma uteri, kelainan multipel pada arteri, vena dan matriks ekstraseluler (ECM)
disekelilingnya kemungkian juga menjadi penyebab kelainan heterogen ini.
Pengertian disregulasi tidak hanya menerangkan patofisiologi masalah klinis, tapi
juga mengarah ke penatalaksanaan yang inovatif.
Pada siklus menstruasi normal, perubahan siklik estrogen dan progesteron akan
mempengaruhi stroma dan glandular endometrium. Perubahan morfologi glandular
dan stroma ini diikuti dengan perubahan struktur vaskular, dimana perubahan ini
dimulai dari miometrium sampai sampai ke endometrium melepaskan cabang arteri
radialis yang menjadi berkelok-kelok dan disebut arteri spiralis yang masuk ke dalam
endometrium. Arteri spiralistidak seperti arteri basalis peka terhadap estrogen dan
9

progesteron. Menstruasi merupakan fase iskemik dengan karakteristik vasokonstriksi


arteri spiralis ini dan perdarahan terjadi setelah pembuluh darah relaksasi. Komponen
darah termasuk faktor pembekuan dan platelet muncul untuk membentuk bekuan
yang membatasi kehilangan darah sampai regenerasi selesai.
Menurunnya hormon steroid menyebabkan disrupsi sel-sel endometrium dan
extracellular matrix (ECM). Kelainan ekspresi molekul desmoplakin I II, E-cadherm,
 dan ß-catenins dan hilangnya F-actin terjadi hanya pada lapisan fungsional pada
peristiwa menstruasi. Apoptosis meningkat perlahan pada fase sekretori di glandular
endometrium dan menyiapkan jaringan untuk disrupsi. Sesudah lapisan fungsional
lepas, terjadi regenerasi dimulai dari basal endometrium, ketika terjadi kontak
langsung dengan miometrium timbul mekanisme dimana growth factor
mempengaruhi regenerasi endometrium pada sistem parakrin.
Proses siklis angiogenesis, pembentukan pembuluh darah baru, pada ovarium dan
uterus sangat unik dan sulit dimengerti. Angiogenesis pada pembentukan tumor
memiliki proses patologi seperti pada penyembuhan luka. Dimana terjadi interaksi
antara pembuluh darah dan ECM disekitarnya. Proses yang terjadi dalam
angiogenesis adalah penghancuran membran basalis, migrasi sel endotel, proliferasi
sel endotel, pembentukan tabung kapiler, diikuti stabilisasi (gambar 2). Degradasi
membran basalis melibatkan stromelysin, kolagen dan enzim-enzim lainnya untuk
menghancurkan elemen ECM. Sel endotel dapat bermigrasi ke ujung pembuluh
darah. Proses migrasi didukung lingkungan yang banyak mengandung kolagen tipe I
dan tipe III dan dirangsang oleh basic fibroblast growth factor (bFGF). Protein ECM
ini juga muncul dan berperanan penting dalam proses proliferasi. Pembentukan lumen
dan stabilisasi juga dipengaruhi komponen ECM.
10

Gambar 2. Komponen ECM, kolagen IV dan V, serta laminin dihubungkan dengan basal membran dan
masuk kedalam suatu tempat yang banyak mengandung kolagen interstitial I,III, dan fibronektin
yang membantu proses migrasi. Proliferasi terjadi 24 jam setelah migrasi. Angiogenik ini
mengadakan vakuolisasi untuk membentuk lumen kapiler. Ketika proses stabilisasi tuba terjadi,
membran basalis baru terbentuk disekitar kapiler
Dikutip dari Gross Karen L,BA20

Diperkirakan 30% wanita mengalami kelainan menstruasi, menoragia atau


menstruasi yang lebih sering. Tidak ditemukan bukti yang menyatakan perdarahan ini
berhubungan dengan peningkatan luas permukaan endometrium atau karena
meningkatnya insiden disfungsi ovulasi. Teori yang menjelaskan perdarahan yang
disebabkan mioma uteri menyatakan terjadinya perubahan struktur vena pada
endometrium dan miometrium yang menyebabkan terjadinya venule ectasia.
Miometrium merupakan wadah bagi faktor endokrin dan parakrin dalam
mengatur fungsi endometrium. Aposisi kedua jaringan ini dan aliran darah langsung dari
miometrium ke endometrium memfasilitasi interaksi ini. Growth factor yang merangsang
11

stimulasi angiogenesis atau relaksasi tonus vaskuler dan yang memiliki reseptor pada
mioma uteri dapat menyebabkan perdarahan uterus abnormal dan menjadi target terapi
potensial. Sebagai pilihan, berkurangnya angiogenik inhibitory factors atau
vasoconstricting factor dan reseptornya pada mioma uteri dapat juga menyebabkan
perdarahan uterus yang abnormal. Telah jelas bahwa ada perbedaan sejumlah gen pada
mioma uteri dengan miometrium yang normal. Terdapat peningkatan reseptor estrogen
dan progesteron serta enzim aromatase pada mioma uteri dibandingkan dengan
miometrium. Mioma uteri juga meningkatkan reseptor insulin like growth factor (IGF-I)
dan mRNA IGF-II dan telah meningkatkan TGF-ß3 enam kali lipat dibandingkan dengan
miometrium. Selain itu didapatkan juga peningkatan mRNA dan protein for parathyroid
hormon related protein (PTHrP) dan bFGF (Weir dkk,1994;Mangrulkar dkk,1995)
Protein yang ada pada mioma uteri mengalami fase siklus menstruasi yang
spesifik lebih banyak dibanding miometrium yang normal. Laboratorium telah
menunjukkan mRNA kolagen tipe I dan kolagen tipe III meningkat relatif pada mioma
uteri hanya terjadi pada fase proliferatif siklus epidermal Growth Factor (EGF) mRNA
telah terlihat meningkat relatif pada fase luteal siklus dibandingkan dengan miometrium
(Harrison-Woolrych dkk,1994). Penelitian terbaru mengatakan bahwa reseptor EGF
dapat diturunkan pada mioma uteri sejak penelitian lain yang berkaitan menyatakan
adanya penurunan ikatan tersebut pada mioma uteri dibandingkan miometrium normal.
Faktor-faktor pertumbuhanataupun reseptornya yang diregulasi berbeda pada
mioma uteri atau endometrium uterus miomatosus, merupakan mediator yang potensial
pada mioma uteri yang disertai komplikasi. Faktor-faktor yang diregulasi berbeda, yang
telah diketahui berperanan pada jaringan vaskuler dengan cara meningkatkan proliferasi
atau perubahan kapiler pembuluh darah, yang berpotensi menyebabkan mioma uteri
dengan gejala menoragia. Faktor-faktor yang memenuhi semua kriteria termasuk basic
fibroblast growth factor (bFGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), heparin
binding epidermal growth factor (HBEGF), platelet derived growth factor (PDGF),
TGF-ß, PTHrP dan prolaktin.
Keempat faktor ini (bFGF,VEGF,HBEGF,PDGF) milik heparin binding group of
growth factors. Sejak faktor-faktor ini berikatan dengan heparin sulfat proteoglycans
yang ditemukan di ECM, mioma uteri, dengan muatan ECM yang besar, dapat dijadikan
12

wadah bagi faktor-faktor ini. Kedua faktor bFGF dan VEGF mengatur fungsi sel endotel,
maka itu migrasi sel endotel vital ditingkatkan ke proses angiogenik. HBEGF dan PDGF
mengatur fibroblast dan fungsi sel otot polos dan dapat mempengaruhi vaskularisasi otot
polos mioma uteri, sel miometrium ataupun sel stroma endometrium. PTHrP dapat
berfungsi sebagai vasodilator secara tidak langsung dengan aksi pada ECM atau secara
langsung pada pembuluh darah. TGF-ß berfungsi pada banyak tipe sel dan prolaktin,
ketika membelah, berfungsi sebagai penghambat angiogenesis. Maka itu faktor ini
memiliki aksi yang potensial dalam mengatur fungsi vaskuler di uterus.
1. Basic Fibroblast Growth Factor
Merupakan protein 18 kd yang meningkatkan angiogenesis melalui sejumlah
mekanisme termasuk induksi proliferasi sel endotel, Chemotaxis dan produksi matrix
remodelling enzym seperti kolagenase dan aktivator plasminogen.Terapi estradiol
merangsang BFGF like activity, yang hilang ketika sel diterapi dengan progesteron
model ini meniru pengaturan pengaruh hormon terhadap angiogenesis invivo. BFGF
juga telah menjadi mitogen besar yang menyebabkan proliferasi sel otot polos
sesudah perdarahan.
2. Vascular endothelial growth factor
VEGF merupakan growth factor angiogenic yang merupakan mitogen poten sel-sel
endotelial, ditemukan spesifik muncul pada siklus menstruasi fase proliferatif. VEGF
mRNA juga dideteksi pada miometrium dengan hibridisasi intensitas kuat pada batas
endometrium dan miometrium. Pada uterus manusia level VEGF ditemukan sama
pada miometrium dan mioma uteri dan tidak memiliki variabilitas siklus menstruasi
yang bermakna.
3. Heparin-binding epidermal growth factor
HBEGF merupakan peptida 22-kd yang berfungsi sebagai mitogen pada fibroblas dan
sel otot polos dengan EGF-R pada sel-sel otot polos memilih afinitas yang lebih besar
daripad EGF, maka itu mitogennya lebih poten. Ekspresi meningkat pada tempat
penyembuhan luka. HBEGF terdapat di endometrium dengan pengaturan yang
berbeda pada endometrium dengan peningkatan ekspresi berhubungan dengan
proliferasi tipe sel uterus, maka itu HBEGF mungkin merupakan mediator aktifitas
hormon steroid pada uterus. Dari hasil analisa ekspresi pada EGF-R pada
13

endometrium manusia menujukkan bahwa sel epitel mengekspresikan reseptor


melalui siklus menstruasi, sementara sel stroma menunjukkan ekspresi hanya selama
fase sekretori.
4. Platelet-derived growth factor
PDGF merupakan faktor pertumbuhan dengan homodimeric (AA dan BB) dan
heterodimeric (AB) membentuk rantai dengan ikatan disulfid. Dua reseptor PDGF
telah diidentifikasi PDGF  yang mengikat ketiga hormon dimeric dan PDGF ß yang
mengikat hanya BB isoform dengan afinitas tinggi. Kedua reseptor merupakan tirosin
kinase. PDGF berfungsi sebagai mitogen dan chemoattractant sel otot polos dan
fibroblas. Imunochemistry pada rantai PDGF memiliki level sama antara mioma uteri
dan sel otot polos intensitas staing sama pada miometrium dan leiomioma.

IV. GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS


A. Gejala Klinis
Keluhan yang diakibatkan oleh mioma uteri sangat tergantung dari lokasi, arah
pertumbuhan, jenis, besar dan jumlah mioma. Hanya dijumpai pada 20-50% saja
mioma uteri menimbulkan keluhan, sedangkan sisanya tidak mengeluh apapun.
Hipermenore, menometroragia adalah merupakan gejala klasik dari mioma uteri.
Dari penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita ditemukan 44 %
gejala perdarahan, yang paling sering adalah jenis mioma submukosa, sekitar 65%
wanita dengan mioma mengeluh dismenore, nyeri perut bagian bawah, serta nyeri
pinggang. Tergantung dari lokasi dan arah pertumbuhan mioma, maka kandung
kemih, ureter dan usus dapat terganggu, dimana peneliti menemukan keluhan
disuri (14%), keluhan obstipasi (13%). Mioma uteri sebagai penyebab infertilitas
hanya dijumpai pada 2-10% kasus. Infertilitas terjadi sebagai akibat obstruksi
mekanis tuba falopi. Abortus spontan dapat terjadi bila mioma menghalangi
pembesaran uterus, dimana menyebabkan kontraksi uterus yang abnormal, dan
mencegah terlepas atau tertahannya uterus di dalam panggul.14
14

B. DIAGNOSIS
1. Pemeriksaan fisik
Mioma uteri mudah ditemukan melalui pemeriksaan bimanual rutin
uterus.Diagnosis mioma uteri menjadi jelas bila dijumpai gangguan kontur uterus
oleh satu atau lebih massa yang lebih licin, tetapi sering sulit untuk memastikan
bahwa massa seperti ini adalah bagian dari uterus.
2. Temuan laboratorium
Anemia merupakan akibat paling sering dari mioma. Hal ini disebabkan
perdarahan uterus yang banyak dan habisnya cadangan zat besi. Kadang-kadang
mioma menghasilkan eritropoeitin yang pada beberapa kasus menyebabkan
polisitemia. Adanya hubungan antara polisitemia dengan penyakit ginjal diduga
akibat penekanan mioam terhadap ureter yang menyebabkan peninggian tekanan
balik ureter dan kemudian menginduksi pembentukan eritropoetin ginjal.
3. Pemeriksaan penunjang
a. Ultrasonografi
Ultrasonografi transabdominal dan transvaginal bermanfaat dalam
menetapkan adanya mioma uteri. Ultrasonografi transvaginal terutama
bermanfaat pada uterus yang kecil. Uterus atau massa yang paling besar baik
diobservasi melalui ultrasonografi transabdominal. Mioma uteri secara khas
menghasilkan gambaran ultrasonografi yang mendemonstrasikan irregularitas
kontur maupun pembesaran uterus. Adanya kalsifikasi ditandai oleh fokus-
fokus hiperekoik dengan bayangan akustik. Degenerasi kistik ditandai adanya
daerah yang hipoekoik.14
b. Hiteroskopi
Dengan pemeriksaan ini dapat dilihat adanya mioma uteri submukosa, jika
tumornya kecil serta bertangkai. Tumor tersebut sekaligus dapat diangkat.
c. MRI (Magnetic Resonance Imaging)
Sangat akurat dalam menggambarkan jumlah, ukuran, dan lokasi mioma tetapi
jarang diperlukan. Pada MRI, mioma tampak sebagai massa gelap berbatas
tegas dan dapat dibedakan dari miometrium normal. MRI dapat mendeteksi
lesi sekecil 3 mm yang dapat dilokalisasi dengan jelas, termasuk mioma
15

submukosa. MRI dapat menjadi alternatif ultrasonografi pada kasus-kasus


yang tidak dapat disimpulkan.

VI.PENATALAKSANAAN
A. Konservatif
Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan,
tetapi harus diawasi perkembangan tumornya. Jika mioma lebih besar dari
kehamilan 10-12 minggu, tumor yang berkembang cepat, terjadi torsi pada
tangkai, perlu diambil tindakan operasi.

B. Terapi medikamentosa
Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma
uteri secara menetap belum tersedia padasaat ini. Terapi medikamentosa masih
merupakan terapi tambahan atau terapi pengganti sementara dari operatif.
Preparat yang selalu digunakan untuk terapi medikamentosa adalah analg
GnRH, progesteron, danazol, gestrinon, tamoksifen, goserelin, antiprostaglandin,
agen-agen lain (gossipol,amantadine).
1. GnRH analog
Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri
yang diberikan GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan, ditemukan
pengurangan volume uterus rata-rata 67% pada 90 wanita didapatkan
pengecilan volume uterus sebesar 20% dan pada 35 wanita ditemukan
pengurangan volume mioma sebanyak 80%.18,19
Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3 bulan dimana cara
kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat, sehingga kadarnya
dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause. Setiap
mioama uteri memberikan hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian
GnRHa.4,15
16

Mioma submukosa dan mioma intramural merupakan mioma uteri yang


paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini. Keuntungan pemberian
pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah:
1. Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri.
2. Mengurangi anemia akibat perdarahan.
3. Mengurangi perdarahan pada saat operasi.
4. Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma.
5. Mempermudah tindakan histerektomi vaginal.
6. Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi.

2. Progesteron
Goldhiezer, melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada
pemberian progesteron dosis besar. Dengan pemberian medrogestone 25 mg
perhari selama 21 hari dan tiga pasien lagi diberi tablet 200 mg, dan
pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri, hal ini belum
terbukti saat ini.

3. Danazol
Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron. Dosis
substansial didapatkan hanya menyebabkan pengurangan volume uterus
sebesar 20-25% dimana diperoleh fakta bahwa danazol memiliki substansi
androgenik. Tamaya, dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma terjadi
peningkatan aktifitas 5-reduktase pada miometrium dibandingkan
endometrium normal. Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi
dapat membentuk estrogen dari androgen.16,17
4. Gestrinon
Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik, juga dikenal dengan R 2323
yang terbukti efektif dalam mengobati endometriosis. Menurut
Coutinho(1986), melaporkan 97 wanita, A(n=34) menerima 5 mg gestrinon
peroral 2x seminggu, kelompok B(n=36) menerima 2,5 mg gestrinon peroral
2x seminggu, dan kelompok C(n=27) menerima 2,5 mg gestrinon pervaginam
17

3x seminggu.16 Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan


volume uterus berkurang 18% pada kelompok A, 27% pada kelompok B,
tetapi pada kelompok C meningkat 5%. Setelah masa pengobatan selama 4
bulan berakhir, 95% pasien amenore, Coutinho menyarankan penggunaan
gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi
yang banyak berhubungan dengan mioma uteri.
5. Tamoksifen
Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun
antiestrogenik, dan dikenal sebagai “selective estrogen receptor modulator”
(SERM). Beberapa peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg
tablet perhari untuk 6 wanita premenopause dengan mioma uteri selama 3
bulan dimana volume mioma tidak berubah, dimana kerjanya konsentrasi
reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah. Hal ini terjadi karena
peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan.16
6. Goserelin
Merupakan suatu GnRH agonis, dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan
sangat kuat, sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama. Pada
pemberian goserelin dapat mengurangi setengah ukuran mioma uteri dan
dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis. Pada wanita
premenopause dengan mioma uteri, pengobatan jangka panjang dapat menjadi
alternatif tindakan histerektomi terutama menjelang menopause. Pemberian
goserelin 400 mikrogram 3 kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan
pemberian 500 mikrogram sehari sekali dengan cara pemberian injeksi
subkutan.
Untuk pengobatan mioma uteri, dimana kadar estradiol kurang signifikan
disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek
samping berupa keringat dingin. Pemberian dosis yang sesuai, agar dapat
menstimulasi estrogen tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya
peredaran abnormal sulit diterima. Peneliti mengevaluasi efek pengobatan
dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan HRT (estrogen
konjugasi 0,3 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma
18

uteri, parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri, keluhan pasien,
corak perdarahan kandungan mineral, dan fraksi kolesterol. Kadar HDL
kolesterol meningkat selama pengobatan, sedangkan plasma trigliserid
meningkat selama pemberian terapi.11,18
7. Antiprostaglandin
Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan
menoragia, dan hal ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk
menoragia yang diinduksi oleh mioma uteri.
Ylikorhala dan rekan-rekan, melaporkan pemberian Naproxen 500-1000
mg setiap hari untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia
yang diinduksi mioma, meskipun hal ini mengurangi perdarahan menstruasi
35,7% wanita dengan menoragia idiopatik.

C. Embolisasi Arteri Uterina


Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara
memasukkan agen emboli ke arteri uterina.
Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani
pembedahan mioma. Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma
dihambat secara permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol).
Keamanan dan kemudahan embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri,
karena tindakan ini efektif.
Proses embolisasi menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu
fluoroskopi. Hal ini dibutuhkan untuk memetakan pengisian pembuluh darah
atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat.23 Agen emboli yang
digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran
yang bervariasi. Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk
embolisasi arteri uterina.
Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi
adalah 85-90%.
19

D. Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular.


Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri, terapi yang lebih baik
dapat secara khusus memecahkan masalah ini. Seperti penyakit lainnya, bila
didapatkan kelainan gen yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi
gen di masa yang akan datang. Sebelum terapi gen digunakan lebih luas,
kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti spesific
growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan
miometrium.
Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses
proliferasi sel endotel dan menghambat angiogenesis. TGF-ß dan sekresi
reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat proses ini. Selain itu
fragmen 16-kd prolaktin, angiostatin, thrombospondin-I, platelet faktor 4,
tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 1,2 dan 3), interferon  dan
placentalproliferin-related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan
dapat dieksploitasi terapi.
Agen farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun
obat-obatan yang dapat memblok produksi faktor ini, berikatan atau
menurunkan bentuk aktifnya, atau berikatan dengan reseptornya, juga
bermanfaat. Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis
potensial, termasuk TGF-ß, bFGF, VEGF dan PDGF.
Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan DNA esensial atau
terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis.
Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang
penting, penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan, dan induksi respon
imun serta penghancuran sel-sel yang rusak dengan kematian sel yang
terprogram. Bentuk gen terapi yang paling sering adalah pembentuk,
penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau
hilang. Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang
sama pada sel somatik dan sel germ, terapi ditargetkan semata-mata pada sel
somatik dan tidak melibatkan pemusnahan secara langsung, atau perbaikan
sel-sel yang mengalami kelainan.
20

Tekhnologi DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk


memungkinkan terapi gen. Ketika lokasi gen yang sama dikenali, terdapat
empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning, digestion, ligation,
transformation, dan selection.
Pada langkah pertama digestion, DNA dipotong untuk mengeluarkan
fragmen atau gen yang diinginkan, dibantu dengan penggunaan sebuah kelas
enzim yang disebut restriction endonucleases, yang memecah rentetan DNA
dengan tepat. Setelah segmen DNA yang diinginkan didapatkan, segmen
digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant, yang mana di
sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases. Pada akhir
langkah kedua ini, “gene” yang diminati bergabung ke dalam vektor yang
dapat bereplikasi sendiri. Ada dua tipe vektor yang sering digunakan dalam
gen terapi, vektor plasmid dan vektor viral. Plasmid DNA mudah tumbuh
pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi mamalia,
termasuk promoter, enhancer sequences dan transcipt processing signals.
Vektor viral termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome
bergabung dalam progeny viral particles. Langkah ketiga, transformasi terjadi
dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam sel host yang dapat
bereplikasi. Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk
menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor
Recombinant dapat digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk
terapi gen. Fungsi normal gen dan protein encoded nya harus diketahui
sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen.
Terapi gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat
pertumbuhan tumor, serta proliferasi sel benigna. Baru-baru ini FDA
menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan tumor ovarium. Tidak
seperti tumor ganas, mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya
besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis, obstruksi saluran kencing,
atau frekuensi buang air kecil yang menjadi lebih sering, dan buang air besar
menjadi sulit, bila tumbuh di sepanjang endometrium menyebabkan
perdarahan uterus yang abnormal. Terapi gen sitotoksik dapat mengecilkan
21

massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor. Penelitian
terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang
berasal dari tikus Eker (sel ELT-3). Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA
plasmid ß-galactosidase, SV-tk transgene, atau plasmid kontrol. Ekspresi gen
reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas enzim ß-galactosidase untuk
menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan mengekspresikan
timidine kinase. Efisiensi transfeksi ini 16,7% pada leiomyocyte manusia dan
39,8% pada sel-sel ELT-3.

VII. KESIMPULAN
1. Awal pembentukkan tumor adalah terjadinya mutasi somatik dari sel-sel
miometrium, mencakup rentetan perubahan kromosom secara parsial maupun
keseluruhan. Aberasi kromosom 23-50% dari mioma uteri yang diperiksa
yang terbanyak ditemukan pada kromosom 7(del(7)(q21)/q21q32).
2. Keberhasilan pengobatan medikamentosa mioma uteri tergantung telah terjadi
perubahan kromosom atau tidak.
3. Ditemukan 4 faktor yang berperanan dalam mengatur fungsi vaskuler dan
berperanan dalam proses angiogenesis dalam endometrium dan miometrium
di uterus, yaitu: BFGF,VEGF,HBEGF, dan PDGF.
4. Sebelum terapi gen digunakan secara luas, kita harus melewati terap yang
ditujukan sebagai anti growth factor spesifik yang terdapat dalam proses
angiogenesis dalam endometrium dan miometrium. Di atas telah diidentifikasi
molekul yang menghambat angiogenesis, di dalam uterus dan menghambat
proses ini.
5. Terapi gen sitotoksik merupakan cara yang efektif dalam mengurangi ukuran
mioma uteri, walaupun pemeriksaan lebih jauh dibutuhkan, terapi gen dapat
digunakan sebagai pendekatan alternatif atau dapat menjadi program
pencegahan dalam pengobatan mioma uteri.
22

XIII. RUJUKAN
1. ButtramVC, Reiter ARAC. Uterine leiomyomata: Etiologi, symptomatology, and management
Fertil Steril 1981;36 :433-445
2. Coronado GD, Marshall LM, Schwartz SM. Complications in pregnancy, labor, and delivery with
uterine leiomyomas: a population based study. Obstet Gynecol. 2000;95;764-769
3. Thomas EJ. The aetiology and pathogenesis of fibroid. In: Shaw RW.eds. Advances in
reproductive endocrinology uterine fibroids. England-New Jersey. The Phartenon Publishing
Group. 1992; 1-8
4. Baziad A. Pengobatan medikamentosa mioma uteri dengan analog GnRH. Dalam: Endokrinologi
ginekologi edisi kedua. Jakarta: Media Aesculapius FKUI, 2003; 151-156
5. Lepine L, Hillis S, Marchbanks P, et al. Hysterectomy surveilances United States 1980-1993.
MMWR Mortal Morbid Wkly Rep. CDC Surveill Summ. 1997; 46: 1-15
6. Joedosaputro MS. Tumor jinak alat genital. Dalam Sarwonoprawiraharjo, edisi kedua ilmu
kandungan Yayasan Bina Pustaka. Jakarta: 1994; 338-345
7. Friedman AJ, Rein MS, Murugan R, Pandian, Barbieri RL. Fasting serum growth hormone and
Insulin like growth factor-I and II concentration in women with leiomyomata uteri treated with
leuprolide acetate or plaacebo. Fertility and sterility, 1990; 53:250-253
8. nillbert M, Heim S uterine leiomyoma cytogenetics. Genes Chromosomes Cancer, 1990;2:3-13
9. Rein MS, Friedman AJ Barbieri RL, et al. Cytogenetics Abnormalities in Uterine Leiomyomata.
Obstet Gynecol, 1992; 80: 209-217
10. Meloni AM, Surti U, Contento AM, et al. Uterine leiomyoma: cytogenetic abnormalities in uterine
myomas are associated with myoma size. MolHum Reprod, 1998; 4:83-86
11. Pandis N, Heim S, Bardi G, et al. Chromosome analysis of 96 uterine leiomyomas. Cancer Genet
Cytogene, 1991; 55: 11-18
12. Rein MS, Friedman AJ, Barbieri RL, et al. Cytogenetic and histologic profile. Obstet Gynecol,
1991; 55: 11-18
13. Brosens I, Deprest J, Dal Cin P, et al. Clinical significance of cytogenetic abnormalities in uterine
myomas. Fertil Steril, 1998; 69: 232-235
14. Crow J. Uterine Fibroid: Histological features. In : Shaw RW, eds. Advances in reproductive
endocrinology uterine fibroid. England- New Jersey: The Parthenon Publishing Group, 1992: 21-
33
15. Schweppe KW. GnRH analogues in treatment uterine fibroid: results of clinical studies. In: Shaw
RW, eds. Advances in reproductive endocrinology uterine fibroids. England-New Jersey: The
Parthenon Publishing Group, 1992:103-105
16. Sivecney G. Mc, Shaw RW. Attempts at medical treatment of uterine fibroid. In: Shaw RW, eds.
Advances in reproductive endocrinology uterine fibroids. England-New Jersey: The Parthenon
Publishing Group, 1992: 95-101
23

17. Friedman AJ, Harrison D, Atlas CNM, Barbieri RL, Benacerraf B, Gleason R, Schiff I. A
randomized, placebo controlled, double blind study evaluating the efficacy of leuprolide acetate
depot in the treatment of uterine leiomyomata. Fertility and Sterility, 1989; 51:251-256
18. Lumsden MA. The role of Oestrogen and growth factors in the control of the growth of uterine
leiomyomata. In: Shaw RW, eds. Advances in reproductive endocrinology uterine fibroids.
England-New Jersey: The Parthenon Publishing Group, 1992: 9-20
19. Rein MS, Friedman, Stuart JM, David T, Laughlon M. Fibroid and myometrial steroid receptors in
Women treated with gonadotropin-releasing hormone agonist leuprolide acetate. Fertility and
Sterility, 1990; 53: 1018-1021
20. Gross K, Morton C, Genetic and development of fibroid. Clin Obstet and Gynecology 2001; 44:
335-349