Porto, 2012
Porto, 2012
_________________________________________________
Projeto de Ps Graduao apresentado Universidade
Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obteno
do grau de Mestre em Cincias Farmacuticas.
Orientador:
Professora Doutora Mrcia Cludia Dias de Carvalho
Resumo
morbilidade e a
mortalidade
cardiovasculares, de baixo custo relativo, de fcil manejo e bastante bem tolerados. Para
alm da HTA, esto tambm indicados no tratamento de estados edematosos. Neste
trabalho feita uma reviso sobre a anatomofisiologia do rim e, ainda, sobre o grupo
teraputico dos diurticos, no que diz respeito ao seu mecanismo de ao,
farmacocintica, eficcia clnica, toxicidade e interaes medicamentosas. Outro
objetivo deste trabalho foi o de avaliar a evoluo do consumo de diurticos na
populao portuguesa no perodo de 2000 a 2009, recorrendo-se aos dados fornecidos
pelo INFARMED-Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sade, I.P.
Pretende-se com este estudo revelar quais as substncias ativas mais dispensadas dentro
deste grupo teraputico e a evoluo temporal no consumo destas no nosso pas.
Abstract
Diuretics are drugs that promote renal excretion of water and electrolytes leading to a
negative balance of sodium. Types of diuretics include thiazides and analogues, loop
diuretics, potassium-sparing diuretics, carbonic anhydrase inhibitors, and osmotic
diuretics. Diuretics hold great interest in the treatment of hypertension. These are
generally effective, capable of reducing cardiovascular morbidity and mortality,
relatively inexpensive, simple to use and very well tolerated. Aside from hypertension,
diuretics are also indicated for the treatment of edematous conditions. The aim of this
work is to review the anatomy and physiology of the kidney as well as the therapeutic
group of diuretics, with respect to its mechanism of action, pharmacokinetics, clinical
efficacy, toxicity, and drug interactions. Another objective of this study is to analyze the
evolution on the consumption of diuretics in the Portuguese population between 2000
and 2009, using data provided by INFARMED-National Authority of Medicines and
Health Products, IP. The purpose of this study is to reveal those active substances
mainly dispensed within this therapeutic group and the evolution in their consumption
in our country.
ii
Agradecimentos
Aos meus pais e irmo, por acreditarem em mim, pela fora que me deram ao longo
destes anos para a concretizao deste curso e pelo amor incondicional.
Aos meus amigos pela ajuda, incentivo, fora, disponibilidade e por estarem sempre
presentes quando eu mais precisava.
iii
ndice Geral
Resumo...................i
Abstract.................ii
Agradecimentos............iii
ndice de Figuras.........vii
ndice de Tabelas..........ix
ndice de Grficos..............x
Lista de Abreviaturas............xi
I. INTRODUO.....................1
II. O RIM...................3
2.1. Anatomia Renal...........3
2.2. Fisiologia Renal...........6
2.2.1. Filtrao Glomerular............7
2.2.2. Reabsoro Tubular.............8
2.2.3. Secreo Tubular.......16
2.2.4. Regulao do volume e concentrao da urina..............17
2.2.4.1. Mecanismos Hormonais..........17
2.2.4.2. Autorregulao.............20
2.2.4.3. Regulao Neuronal.............................................................................20
III. DIURTICOS...........................................................................................................22
3.1. Introduo..............................................................................................................22
3.2. Diurticos inibidores da anidrase carbnica..........................................................22
3.2.1. Estrutura qumica.......................................................................................22
iv
3.6.3. Farmacocintica.........................................................................................46
3.6.4. Indicaes teraputicas..............................................................................46
3.6.5. Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes e interaces...................47
3.7. Associao de diurticos.......................................................................................48
IV. EVOLUO DO CONSUMO DE DIURTICOS EM PORTUGAL.....................50
4.1. Enquadramento e objectivo...................................................................................50
4.2. Metodologia...........................................................................................................50
4.2.1. Dados.........................................................................................................50
4.2.2. Critrios de avaliao.................................................................................51
4.3. Resultados..............................................................................................................51
4.3.1. Evoluo anual do consumo total de frmacos diurticos.........................51
4.3.2. Evoluo anual do consumo de diurticos por substncia ativa................53
4.3.3. Evoluo anual do consumo de diurticos por regio de sade................56
V. DISCUSSO..............................................................................................................58
VI. CONCLUSO..........................................................................................................61
VII. BIBLIOGRAFIA.....................................................................................................63
VIII. ANEXOS................................................................................................................67
vi
ndice de Figuras
viii
ndice de Tabelas
ix
ndice de Grficos
Grfico 3. Evoluo do consumo total de diurticos por regio de sade entre 2000 e
2009.................................................................................................................................56
Lista de Abreviaturas
ADH
Hormona Antidiurtica
AIM
AIP
Aldosterone-induced proteins
AVC
CFT
Classificao Farmacoteraputica
CIMI
DCI
EUA
HDL
HTA
Hipertenso Arterial
IECA
INE
IR
Insuficincia Renal
LDL
RM
Receptores Mineralocorticodes
TFG
SNS
xi
I. INTRODUO
Na prescrio de diurticos necessrio ter presente que estes frmacos para alm de
promoverem a excreo hidrossalina, influenciam o grau de perfuso renal, obrigando
ao ajuste de dosagem em caso de IR (nomeadamente em idosos). Causam espoliao de
ies (sdio, potssio, magnsio) o que, nos casos mais graves, pode levar necessidade
de administrao de suplementos ou sua associao com frmacos que causem efeitos
antagnicos sobre a excreo de alguns destes ies (Pronturio Teraputico, 2012).
II. O RIM
O aparelho urinrio compreende os seguintes rgos: dois rins, a bexiga, dois urteres
que transportam a urina dos rins para a bexiga, e a uretra que transporta a urina da
bexiga para o exterior do corpo (Figura 1A). Em condies normais, os rins humanos
recebem cerca de 25% do dbito cardaco pelas artrias renais provenientes da poro
abdominal da aorta. A drenagem feita pelas veias renais e o sangue retorna ao corao
pela veia cava inferior (Marieb e Hoehn, 2009; Seeley et al., 2004).
cortical segue-se a medula renal, rea central com uma tonalidade mais avermelhada,
que apresenta 8 a 12 zonas tecidulares em forma de cone e aspeto estriado, denominadas
pirmides renais. Estas pirmides esto separadas entre si por extenses do crtex, as
colunas renais. O crtex e a medula renal, no seu conjunto, constituem o parnquima
renal responsvel pela produo de urina. As pirmides convergem nos clices menores
e estes nos maiores. O espao central designado por plvis renal e corresponde zona
dilatada que precede o urter. plvis chega a urina recolhida das pirmides renais por
ramificaes designadas por clices, que terminam em zonas em forma de concha, as
papilas renais. O rim encontra-se recoberto por uma cpsula de tecido fibroso e
transparente (Marieb e Hoehn, 2009; Saladin, 2004).
A unidade funcional bsica do rim o nefrnio e cada rim contm cerca de 1,3 milhes
de nefrnios. Cada uma destas unidades constituda por uma regio terminal larga
denominada por corpsculo renal, onde decorre a filtrao primria do sangue e que se
encontra na zona cortical do rim, e pelo tbulo renal com os seus diferentes segmentos
(Figura 2). O tbulo contornado proximal o segmento do nefrnio subsequente
cpsula de Bowman e que se prolonga at medula dando origem aos ramos
descendente e ascendente da ansa de Henle. Novamente no crtex temos o tbulo
contornado distal. Os tbulos distais de vrios nefrnios convergem finalmente no ducto
coletor que transporta a urina do crtex renal para as papilas renais situadas no pice das
pirmides renais (Saladin, 2004).
Cerca de 180 a 200 litros de filtrado entram nos nefrnios por dia mas apenas resultam
em 1,5 a 2 litros de urina por dia, sendo a maior parte do filtrado (cerca de 99%)
reabsorvido em todos os segmentos do nefrnio. O filtrado e a urina so assim muito
diferentes. O filtrado inicial idntico ao plasma sanguneo livre de protenas, contudo,
quando chega aos ductos coletores j perdeu a maioria da sua gua, ies e nutrientes.
Podem distinguir-se trs passos essenciais para a formao da urina e ajuste da
composio sangunea: ultrafiltrao glomerular nos glomrulos renais, reabsoro
tubular e secreo ao longo dos tbulos renais (Figura 3) (Marieb e Hoehn, 2009;
Seeley et al., 2004).
A membrana basal, com carga negativa, impede a filtrao das protenas com cargas
negativas, representando o principal impedimento filtrao. Alm disso, os poros
endoteliais capilares, os poros dos podcitos (epitlio da cpsula de Bowman) e as
fibras da membrana basal restringem o movimento dos compostos em funo dos seus
pesos moleculares (Carroll, 2007). So ento livremente filtradas molculas pequenas e
hidrossolveis, incluindo gua, eletrlitos, glicose, compostos azotados, cidos gordos,
vitaminas e aminocidos, ao passo que molculas de dimetro acima de 7 nm e com
massa molecular superior a 40 mil daltons ficam retidas nos capilares glomerulares,
pelo que a maioria das protenas plasmticas no so filtradas para os tbulos renais. As
hormonas proteicas so suficientemente pequenas para atravessar a barreira de filtrao.
As protenas que a atravessam so reabsorvidas ativamente por endocitose e
metabolizadas pelas clulas do tbulo contornado proximal. Consequentemente, so
escassas as protenas encontradas na urina de uma pessoa saudvel (Seeley et al., 2001).
As infees renais podem danificar a filtrao membranar e permitir que a albumina ou
clulas sanguneas atravessem para os tbulos renais, pelo que o dano glomerular
muitas vezes caraterizado por proteinria ou hematria (Saladin, 2004).
O filtrado deixa a cpsula de Bowman e passa pelo tbulo contornado proximal, pela
ansa de Henle e pelo tbulo contornado distal, at aos ductos coletores. Cada regio
tubular apresenta caractersticas histolgicas nicas o que justifica que substncias
diferentes sejam reabsorvidas pelas clulas epiteliais dos diferentes segmentos do
nefrnio (Figura 4) (Seeley et al., 2001).
10
11
12
Por sua vez, o segmento espesso do ramo ascendente da ansa de Henle impermevel
gua e solutos, contudo, os ies K+ e Cl- podem ser cotransportados com o Na+ atravs
de protenas da membrana apical para o citoplasma (Figura 8). Uma vez no interior das
clulas tubulares, o K+ e o Cl- atravessam a membrana basolateral por difuso passiva (a
favor do gradiente de concentrao) para o fluido intersticial. A entrada de Na+ no
cotransporte compensada pela sua excluso atravs da membrana basolateral, por
transporte ativo e em troca com K+ (Seeley et al., 2001).
13
O fluido intersticial que envolve o ramo ascendente da ansa de Henle cada vez menos
concentrado em direo ao crtex renal. medida que o filtrado ascende no segmento
estreito da ansa de Henle os solutos difundem-se para o fluido intersticial, contudo a
gua no acompanha a sada dos solutos uma vez que este ramo impermevel gua.
Desta forma, quando o filtrado chega ao crtex renal, nomeadamente ao tbulo distal,
encontra-se cerca de trs vezes mais diludo do que o fluido intersticial que envolve esta
zona do nefrnio (Seeley et al., 2004).
O filtrado que chega ao tbulo contornado distal (Figura 9) contm cerca de 20% da
gua e 7% dos solutos do filtrado glomerular, o que, sem reabsoro, resultaria em 36
litros de urina por dia. Assim, uma pequena parte da reabsoro tubular ocorre ainda
nesta zona do nefrnio. A primeira poro do tbulo distal , na verdade, uma extenso
do segmento espesso do ramo ascendente. relativamente impermevel gua e, como
remove continuamente mais soluto do que solvente, dilui ainda mais o lquido tubular
(Ganong, 1998), sendo aqui, tambm, que ocorre a reabsoro de sdio por um
mecanismo dependente de um sistema de co-transporte Na+/Cl- (simporte).
Figura 9. Vias de reabsoro tubular no tubo contornado distal (adaptado de Katzung, 1995).
14
Na poro terminal do tbulo contornado distal e do ducto coletor (Figura 10), os ies
Na+ e Cl- so reabsorvidos por um mecanismo de transporte ativo e a permeabilidade
gua est sob controlo hormonal, nomeadamente em relao aldosterona, hormona
antidiurtica (ADH), entre outras. A ADH liga-se ao recetor da vasopressina II, na
superfcie basolateral das clulas do ducto coletor, produzindo a translocao mediada
por cAMP de aquaporinas para a superfcie apical da clula do tubo coletor. Essas
aquaporinas aumentam a permeabilidade da membrana apical gua, promovendo a sua
reabsoro. Na poro medular do ducto coletor, a ADH tambm aumenta a
permeabilidade ureia, originando a sua reabsoro (Carroll, 2007). Na presena da
ADH, o tbulo contornado distal e o tubo coletor so permeveis gua permitindo a
sua sada por osmose, mas na ausncia da ADH, a gua permanece no nefrnio (Seeley
et al., 2001). Ocorre, ainda no ducto coletor, a reabsoro de Na+ e a secreo de K+,
promovido pela aldosterona.
Figura 10. Vias de reabsoro tubular no ducto coletor (adaptado de Rang et al, 2004).
15
Figura 11: Solutos secretados (rosa) e reabsorvidos (azul) nas diferentes regies do tbulo renal
(adaptado de Valente, 2009).
Hormona antidiurtica
A hormona antidiurtica (ADH), tambm designada de vasopressina, segregada pelo
lobo posterior da glndula pituitria em resposta desidratao e aumento da
osmolalidade sangunea, e vai atuar nas clulas do tubo coletor tornando-o mais
permevel gua para que a esta entre na circulao sangunea em vez de ser eliminada
na urina (ou seja, o rim produz urina mais concentrada). Este fenmeno resulta no s
na diminuio da osmolalidade do sangue, como no aumento do volume sanguneo, o
que por sua vez promove o aumento da presso sangunea (Saladin, 2004).
17
Renina-angiotensina
A renina, produzida no rim, promove a ativao da angiotensina I, que por sua vez
convertida em angiotensina II. A diminuio da presso arterial ou da concentrao
plasmtica de Na+ estimulam a produo desta hormona. A angiotensina II atua como
vasoconstritor e estimula a secreo de aldosterona, causando a diminuio da produo
de urina e aumento da volmia (Seeley et al., 2001). A angiotensina II contrai,
preferencialmente, a arterola eferente, mantendo a filtrao glomerular at mesmo
quando a presso arterial estiver baixa (Figura 12). O bloqueio da formao de
angiotensina II, em estados patolgicos, pode causar insuficincia renal (Carroll, 2007).
18
Aldosterona
A aldosterona produzida no crtex suprarrenal e viaja desde esta glndula at ao rim
atravs da corrente sangunea. Esta hormona afeta o transporte de Na+ e Cl- no nefrnio
e nos ductos coletores. Uma hipossecreo de aldosterona implica uma menor
reabsoro de Na+ e um aumento na concentrao e volume de urina. Uma
hipersecreo de aldosterona leva a uma maior reabsoro de Na+ e diminuio da
concentrao e volume de urina. A produo de aldosterona estimulada pela
angiotensina II, pelo aumento dos nveis de K+ e pela diminuio da concentrao de
Na+ no sangue (Seeley et al., 2001).
Outras hormonas
O quadro seguinte resume os efeitos e locais de atuao de outras hormonas envolvidas
na regulao da concentrao e volume da urina.
Hormona
Alvos
Efeitos
Induzem a secreo de renina; promovem
Adrenalina e noradrenalina
Aparato
justaglomerular
arterola aferente
constrio
da
arterola
aferente;
Hormona da paratiride
de Henle
reabsoro
de
fosfato
no
tbulo
ducto coletor
19
2.2.4.2. Autorregulao
Quando o rim perfundido sob presses moderadas, a resistncia vascular renal varia
com a presso, de modo que o fluxo sanguneo renal permanece relativamente
constante. A autorregulao renal est presente em rins desnervados e em rins isolados e
perfundidos, mas impedida pela administrao de substncias que paralisam a
musculatura lisa dos vasos (Ganong, 1998).
A estimulao dos nervos noradrenrgicos simpticos que se dirigem para os rins causa
acentuada reduo do fluxo sanguneo renal. Esse efeito mediado por recetores 1adrenrgicos e, em menor grau, por recetores 2-adrengicos ps-sinpticos (Ganong,
1998), responsveis pela constrio das pequenas artrias e das arterolas aferentes,
diminuindo assim a formao de filtrado glomerular. Uma intensa estimulao
simptica, como acontece em estados de choque ou de esforo fsico intenso, diminui o
fluxo sanguneo renal para nveis to baixos que o aporte de sangue ao rim se torna
20
insuficiente para manter o seu metabolismo normal. Nestes casos, o tecido renal pode
sofrer danos e ficar incapaz de desenvolver as suas funes (Seeley et al., 2001).
21
III. DIURTICOS
3.1. Introduo
Os diurticos podem ser classificados de acordo com os seus locais de ao, estruturas
qumicas, efeitos sobre a excreo de potssio, entre outros. No entanto, uma vez que o
mecanismo de ao de cada uma das principais classes de diurticos presentemente
bem conhecido, um esquema de classificao baseado no mecanismo de ao usado
neste captulo.
Acetazolamida
Brinzolamida
Dorzolamida
23
3.2.2. Mecanismo de ao
24
3.2.3. Farmacocintica
A baixa eficcia diurtica dos inibidores da anidrase carbnica faz com que sejam
escassamente utilizados nos diferentes tipos de situaes edematosas. No entanto, em
quadros de edema acompanhados de alcalose metablica, estes diurticos podem ser
altamente benficos (Jackson, 2010).
A acetazolamida administrada por via oral ou por via IV (a via IM de evitar por ser
bastante dolorosa pelo pH alcalino da soluo). Quando indispensvel o seu uso
prolongado, as alteraes do equilbrio hidroeletroltico e a acidose devem ser
compensadas com a administrao de hidrogenocarbonato de potssio.
As reaes txicas graves aos inibidores da anidrase carbnica so raras. Porm, estes
frmacos so derivados da sulfonamida e, tal como outras sulfonamidas, podem causar
depresso da medula ssea, toxicidade cutnea e leses renais semelhantes s
provocadas por sulfonamidas, e ainda reaes alrgicas em pacientes hipersensveis s
sulfonamidas. Com a administrao de doses altas, muitos pacientes apresentam
sonolncia e parestesias (Jackson, 2010).
26
3.3.2. Mecanismo de ao
28
Figura 16. Mecanismo de ao dos diurticos de ansa. S, simporte; CH, canal inico.
(adaptado de Jackson, 2010).
3.3.3. Farmacocintica
Quando administrados por via oral, estes diurticos atuam dentro de uma hora, e quando
administrados por via intravenosa, produzem efeito mximo em 30 minutos. Os tempos
de semivida plasmticos so cerca de 90 minutos, e a durao de ao de 3-6 horas
(Rang et al., 2004).
As indicaes mais importantes para o uso dos diurticos de ansa incluem edema
pulmonar agudo, outras condies edematosas e a hipercaliemia aguda. Outras
indicaes em que estes diurticos so teis:
30
A furosemida, semelhana dos outros frmacos deste grupo, est indicada na remoo
de edema causado por insuficincia cardaca (nomeadamente o edema pulmonar) e por
doenas hepticas ou renais. Est tambm indicada em outros tipos de edema mais
ligeiros e refratrios ao tratamento com tiazidas. usada em situaes de oligria (em
caso de insuficincia renal aguda ou crnica), no tratamento urgente de hipercalcemia
(uma vez que promove excreo urinria de clcio) e na hipertenso arterial (Pronturio
Teraputico, 2012; Bagshaw et al., 2007).
concomitantemente
com:
aminoglicosdeos
(sinergismo
da
Clorotalidona
Hidroclorotiazida
Indapamida
Metolazona
Xipamida
Figura 17. Estruturas qumicas dos diurticos tiazdicos e anlogos atualmente disponveis no
mercado.
3.4.2. Mecanismo de ao
Esta classe de diurticos tem como principal local de atuao a poro inicial do tbulo
contornado distal (Jackson, 2010; Ernst e Gordon, 2010). Tal como acontece a nvel do
tbulo contornado proximal e a ansa de Henle, a Na+-K+ ATPase existente a nvel da
33
Figura 18. Mecanismo de ao dos diurticos tiazdicos. S, simporte; CH, canal inico
(adaptado de Jackson, 2010).
34
3.4.3. Farmacocintica
As tiazidas e seus anlogos so todos eficazes por via oral, sendo bem absorvidos pelo
trato gastrointestinal. O tempo de semivida de eliminao muito varivel. So todos
excretados na urina, principalmente por secreo no tbulo proximal pelo mecanismo de
transporte de cidos orgnicos. Certos frmacos, como a probenecida, podem atenuar a
resposta diurtica s tiazidas ao competir pelo transporte no tbulo proximal. No
entanto, a extenso da ligao s protenas plasmticas varia consideravelmente entre os
diurticos tiazdicos, e este parmetro determina a contribuio da filtrao glomerular
para a libertao tubular de uma tiazida especfica (Jackson, 2010).
A hipertenso arterial constitui a principal indicao para o uso destes diurticos (em
monoterapia ou combinado com outros frmacos anti-hipertensores) no contexto das
situaes no edematosas. A este respeito, tm a vantagem de serem frmacos pouco
dispendiosos, to eficazes como outras classes de agentes anti-hipertensores, e bem
tolerados (Jackson, 2010).
hipocaliemia,
hiponatremia,
hipocloremia,
alcalose
metablica,
raras,
incluindo,
porm,
casos
de
anemia
hemoltica,
37
Amilorida
Triantereno
Eplerenona
Espironolactona
Canrenoato de potssio
Figura 19. Estruturas qumicas dos diurticos poupadores de potssio.
38
3.5.2. Mecanismo de ao
Esta classe de diurticos constituda por dois subgrupos, os antagonistas dos recetores
da aldosterona e no antagonistas da aldosterona, que, embora atuem a nvel da mesma
poro do nefrnio (fundamentalmente, o tbulo coletor cortical), o fazem por
mecanismos diferentes.
A nvel do tbulo coletor existem dois tipos de clulas epiteliais, a clula principal e a
clula intercalada. Enquanto a ltima est ligada ao ajuste fino dos nveis de
bicarbonato, sendo responsvel pela secreo de H+ e HCO3- e reabsoro de K+, a
primeira est relacionada com a reabsoro de Na+ e a secreo de K+.
39
41
3.5.3. Farmacocintica
A hiperuricemia uma complicao que tem sido imputada utilizao teraputica dos
diurticos poupadores de potssio no antagonistas da aldosterona. As reaes de
hipersensibilidade (erupes cutneas), assim como as perturbaes digestivas (nusea,
vmito, diarreia) e neurolgicas (cefaleias, cibras e tonturas), so efeitos passveis de
ser condicionados por estes agentes diurticos, embora sem uma frequncia significativa
(Jackson, 2010; Pronturio Teraputico, 2012). A ginecomastia um efeito indesejvel
relacionado com o uso da espironolactona. Aos metabolitos do triantereno tem sido
43
Manitol
Glicerina
44
3.6.2. Mecanismo de ao
45
3.6.3. Farmacocintica
Com base neste efeito, o manitol pode ser utilizado na preparao dos doentes para
cirurgia cardiopulmonar, aneurismectomia da aorta abdominal e cirurgia em doentes
ictricos. As situaes de choque secundrias a transfuses de sangue no compatvel
ou os quadros de mioglobinria tambm constituem indicao para o uso profiltico do
manitol. Tambm pode ser usado preventivamente em doentes com insuficincia renal
crnica que vo ser sujeitos a urografias intravenosas, dado este grupo de doentes
apresenta um risco significativo para desenvolver insuficincia renal aguda por
toxicidade de meios de contraste. Finalmente, o facto de o prognstico das formas
oligricas de insuficincia renal aguda ser superior ao das formas oligricas pode
justificar a utilizao do manitol em fases precoces da referida situao, numa tentativa
de se manter um dbito urinrio prximo dos valores normais (Guimares et al., 2006).
47
Classificao
Diurticos
inibidores da
anidrase
carbnica
Exemplos de
frmacos
Acetazolamida
Brinzolamida
Dorzolamida
Diurticos de
Ansa
Furosemida,
Bumetanida
cido etacrnico
Torasemida
Diurticos
Tiazdicos
Hidroclorotiazida
Clorotalidona
Indapamida,
Metolazona
Xipamida
Diurticos
poupadores de
potssio
Antagonistas da
aldosterona:
Espironolactona
Eplerenona
Canrenoato de
potssio
No antagonistas da
aldosterona:
Amilorida
Triantereno
Local de
ao
Tbulo
contornado
proximal
Ramo
ascendente
da Ansa de
Henle
Poro
inicial do
tbulo
contornado
distal
Tbulos
coletores
Indicaes
teraputicas
Efeitos Adversos
Glaucoma,
alcalinizao
urinria,
alcalose
metablica e
doena aguda
das montanhas
Hipercaliemia,
insuficincia
renal aguda e
em caso de dose
excessiva de
anies
Acidose metablica
hiperclormica, clculos
renais, perda renal de
potssio, sonolncia,
parestesias e reaes de
hipersensibilidade
Hipertenso,
insuficincia
cardaca
congestiva,
nefrolitase e
diabetes
inspido
nefrognico
Aumento do
volume urinrio
e reduo das
presses
intracraniana e
intra-ocular
Alcalose metablica
hipocalmica,
ottoxicidade,
hiperuricemia,
hipomagnesemia,
reaes alrgicas e
desidratao intensa
Alcalose metablica
hipocalmica e
hiperuricemia, distrbio
da tolerncia aos
carbohidratos,
hiperlipidemia,
hiponatremia, reaes
alrgicas, fraqueza,
fadiga e parestesias
Expanso do volume
extracelular,
desidratao e
hipernatremia
48
Diurticos
osmticos
Manitol
Glicerol
Regies
permeveis
H2O tbulo
proximal,
ramo
descendente
da Ansa de
Henle e
tbulo
coletor
Edema cerebral,
glaucoma
agudo,
insuficincia
renal aguda e na
preparao do
doente para
cirurgia
oftalmolgica
Expanso do volume de
lquido extracelular,
hiponatremia, cefaleias,
nuseas, vmitos e
desidratao
49
4.2. Metodologia
4.2.1. Dados
50
4.3. Resultados
51
4500000,0
4000000,0
3500000,0
Total
N Embalagens
3000000,0
Tiazidas e anlogos
2500000,0
Diurticos da ansa
2000000,0
Associaes de diurticos
1500000,0
Diurticos poupadores de
potssio
1000000,0
Diurticos
500000,0
,0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ano
52
O grfico 2 mostra a evoluo do consumo de diurticos por substncia ativa entre 2000
e 2009. Os diurticos comercializados em Portugal no perodo em estudo so
apresentados na tabela seguinte.
Substncia Ativa
Diurticos
Lespedeza capitata
Parietaria officinalis
Clorotalidona
Fosinopril + Hidroclorotiazida
Tiazidas e anlogos
Hidroclorotiazida
Indapamida
Metolazona
Ramipril + Hidroclorotiazida
Xipamida
Diurticos da ansa
Furosemida
Espironolactona
Altizida + Espironolactona
Associaes de diurticos
Hidroclorotiazida + Amilorida
Hidroclorotiazida + Espironolactona
Hidroclorotiazida + Triamtereno
53
4.500.000
Total
Indapamida
4.000.000
Furosemida
Hidroclorotiazida + Amilorida
3.500.000
Espironolactona
N Embalagens
3.000.000
Clorotalidona
Hidroclorotiazida + Triamtereno
2.500.000
Altizida + Espironolactona
2.000.000
Metolazona
Xipamida
1.500.000
Hidroclorotiazida
1.000.000
Hidroclorotiazida +
Espironolactona
Lespedeza capitata
500.000
Parietaria officinalis
0
Fosinopril + Hidroclorotiazida
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ano
Ramipril + Hidroclorotiazida
De todas as substncias ativas a mais dispensada entre 2000 e 2009 foi a indapamida,
com um nmero de embalagens dispensadas de 14.376.576, representando 42,1% do
total dos frmacos diurticos dispensados em Portugal.
54
55
1400000
1200000
N Embalagens
1000000
Alentejo
800000
Agarve
600000
Centro
Lisboa e Vale Tejo
400000
Norte
200000
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ano
Grfico 3. Evoluo do consumo total de diurticos por regio de sade entre 2000 e 2009.
aumento percentual, entre 2000 e 2009, sendo esse valor de 77,3%, comparativamente
com a regio do Norte que teve um aumento percentual de 73,4%. A regio de Lisboa
apresentou um crescimento entre 2000 e 2009 de 66,1%, a regio Centro de 64,6% e a
regio do Alentejo mostrou um aumento percentual de 61,7%.
Tabela 4. Consumo total de diurticos em ambulatrio por regio de sade com as respetivas
variaes no perodo em anlise.
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
% var.
Alentejo
136.80
145.47
157.97
201.65
217.28
218.55
216.06
219.84
222.03
221.23
61,72
Algarve
72.51
77.24
83.28
104.22
117.64
121.97
123.80
122.38
125.49
128.53
77,25
Centro
654.62
709.72
756.36
961.00
1.061.53
1.080.38
1.085.07
1.065.59
1.077.45
1.077.41
64,59
Lisboa e
V. Tejo
727.81
770.91
810.67
1.047.28
1.164.45
1.172.09
1.171.56
1.152.41
1.179.33
1.208.57
66,05
Norte
747.82
800.70
847.31
1.120.86
1.231.98
1.261.85
1.282.93
1.276.28
1.303.61
1.296.56
73,38
57
V. DISCUSSO
58
As classes de diurticos com maior consumo em Portugal nos anos referidos foram as
tiazidas e seus anlogos, os poupadores de potssio e os diurticos de ansa, sendo a
classe das tiazidas a que apresentou maior crescimento em termos percentuais e,
tambm, maior crescimento mdio anual, respetivamente 97,3% e 8,6%, logo seguida
pelos diurticos de ansa com um aumento percentual de 89,9% e um crescimento mdio
anual de 7,4% e, por ltimo, dos diurticos poupadores de potssio com um crescimento
de 86,5% entre 2000 e 2009 e um crescimento mdio anual de 7,2%.
Em relao aos fatores que possam levar a uma maior utilizao de frmacos diurticos,
pode-se ter em considerao uma associao entre os nveis de utilizao e o
envelhecimento da populao. Segundo o Instituto Nacional de Estatstica (INE), o
ndice de envelhecimento tem aumentado de forma persistente ao nvel nacional: em
2000, residiam no Pas 102,2 idosos por 100 jovens, e em 2009 este ndice era de 117,6.
Regionalmente, verifica-se a mesma tendncia, com exceo da regio do Algarve onde,
entre 2000 e 2009, se registou uma diminuio do ndice de envelhecimento, mantendose, contudo, em 2009, com um valor acima da mdia nacional.
Outro fator que pode ter levado ao maior consumo destes frmacos uma associao
entre a utilizao e a prevalncia da hipertenso ao nvel das regies de sade. Segundo
59
60
VI. CONCLUSO
A descoberta dos diurticos tiazdicos fez com que, pela primeira vez, fosse possvel
reduzir eficazmente a presso arterial. Estes frmacos tm representado um instrumento
fundamental para o tratamento da hipertenso, sendo, ainda, de fcil manejo, muito bem
tolerados e de baixo custo. Alm disso, estudos clnicos tm mostrado um benefcio
destes diurticos, quer administrados isoladamente ou em combinao com
bloqueadores, na reduo da morbidade e mortalidade cardiovasculares, semelhante ao
obtido com outras classes de frmacos anti-hipertensivos, tais como inibidores da
enzima conversora da angiotensina (IECA) e antagonistas de clcio (Salvetti e
Ghiadoni, 2006; Moser e Feig, 2009).
61
62
VII. BIBLIOGRAFIA
Bagshaw, S. M., Delaney, A., Haase, M., Ghali, W. A. e Bellomo, R. (2007). Loop
diuretics in the management of acute renal failure: a systematic review and metaanalysis. Critical care and resuscitation: journal of the Australasian Academy of Critical
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McGraw-Hill, New York.
66
VIII. ANEXOS
67
CFT
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
549.089
534.752
499.713
744.545
774.792
714.487
640.078
544.001
515.012
491.881
Diurticos
13.811
12.379
4.918
580
Diurticos
da ansa
691.244
759.024
803.344
826.682
901.988
968.630
1.044.148
1.146.044
1.227.322
1.312.465
Diurticos
poupadores
de potssio
128.557
145.947
155.030
166.525
182.782
192.568
204.603
217.144
229.264
239.778
Tiazidas e
anlogos
956.862
1.051.937
1.192.585
1.696.692
1.933.310
1.979.146
1.990.582
1.929.309
1.936.306
1.888.175
2.339.563
2.504.039
2.655.590
3.435.024
3.792.875
3.854.831
3.879.411
3.836.498
3.907.904
3.932.299
Associaes
de diurticos
Total
DCI
Altizida +
Espironol
actona
2000
59.985
2001
58.908
2002
55.020
2003
53.152
2004
46.008
2005
46.243
2006
46.242
2007
46.297
2008
46.129
2009
45.797
Clorotalid
ona
Espironol
actona
Fosinopril
+
Hidroclor
otiazida
Furosemi
da
135.545
129.784
120.726
192.078
213.356
202.437
185.896
104.854
91.712
88.197
128.557
145.947
155.030
166.525
182.782
192.568
204.603
217.144
229.264
239.778
780
2.956
690.623
758.960
803.343
826.682
Hidroclor
otiazida
Hidroclor
otiazida +
Amilorida
Hidroclor
otiazida +
Espironol
actona
Hidroclor
otiazida+
Triamtere
no
Indapami
da
69.569
73.203
32.626
34
402.362
393.750
371.273
3.299
3.009
83.443
Lespedeza
capitata
Metolazo
na
Parietaria
officinalis
Ramipril
+
Hidroclor
otiazida
Xipamida
Total
901.988
968.630
1.044.148
1.146.044
1.227.322
1.312.465
586.014
612.592
562.698
508.294
445.147
421.296
402.037
1.748
1.362
1.899
1.948
1.906
1.513
1.223
1.160
79.085
71.672
104.017
114.293
103.598
83.636
51.044
46.364
42.887
694.402
791.260
983.268
1.450.582
1.666.465
1.724.022
1.753.628
1.775.043
1.794.144
1.743.762
6.691
5.018
3.976
580
22.096
24.026
25.158
26.003
27.263
28.004
28.325
28.469
30.196
32.195
7.120
7.361
942
2.706
35.250
33.664
30.807
27.995
26.226
24.683
22.733
20.943
19.474
18.359
2.339.563
2.504.039
2.655.590
3.435.024
3.792.875
3.854.831
3.879.411
3.836.498
3.907.904
3.932.299
Norte
Centro
Algarve
Alentejo
Regies
CFT
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total
2000
26.269
2001
25.307
2002
23.679
2003
33.331
2004
33.805
2005
30.652
2006
27.081
2007
23.577
2008
23.147
2009
22.286
512
37.339
371
40.908
176
43.953
18
44.414
48.566
52.273
54.633
61.677
63.971
67.911
6.896
7.447
8.028
9.141
10.240
10.481
10.616
11.536
11.890
12.356
65.781
71.436
82.134
114.749
124.668
125.139
123.728
123.045
123.017
118.676
136.797
21.235
145.469
20.392
157.970
18.788
201.653
24.772
217.279
25.400
218.545
23.006
216.058
20.425
219.835
17.026
222.025
16.115
221.229
15.847
852
20.074
759
22.463
468
25.187
65
25.992
28.487
29.842
31.837
34.688
37.559
40.367
4.215
4.755
5.476
6.480
6.952
7.177
7.949
8.204
9.173
9.958
26.136
28.871
33.365
46.914
56.801
61.948
63.584
62.463
62.645
62.358
72.512
131.570
77.240
127.695
83.284
116.288
104.223
171.572
117.640
173.914
121.973
156.033
123.795
136.727
122.381
114.809
125.492
106.401
128.530
99.922
4.740
220.988
4.060
250.613
1.927
265.879
227
276.168
3
306.482
332.548
358.130
390.792
416.955
441.084
40.803
45.550
47.650
50.988
55.041
57.823
60.805
65.431
67.288
69.805
256.518
281.805
324.619
462.048
526.092
533.971
529.410
494.560
486.803
466.598
654.619
199.874
709.723
194.660
756.363
183.501
961.003
265.860
1.061.532
284.696
1.080.375
264.695
1.085.072
235.513
1.065.592
194.904
1.077.447
184.665
1.077.409
180.262
6.560
189.298
6.201
203.004
1.843
212.618
185
213.274
227.480
240.641
257.557
283.977
309.444
339.136
37.272
44.623
48.016
50.358
54.915
58.523
61.822
64.774
68.853
72.511
294.808
322.422
364.688
517.605
597.357
608.226
616.668
608.758
616.368
616.658
727.812
170.141
770.910
166.698
810.666
157.457
1.047.282
249.010
1.164.448
256.977
1.172.085
240.101
1.171.560
220.332
1.152.413
193.685
1.179.330
184.684
1.208.567
173.564
1.147
223.545
988
242.036
504
255.707
85
266.834
290.973
313.326
341.991
374.910
399.393
423.967
39.371
43.572
45.860
49.558
55.634
58.564
63.411
67.199
72.060
75.148
313.619
347.403
387.779
555.376
628.392
649.862
657.192
640.483
647.473
623.885
747.823
800.697
847.307
1.120.863
1.231.976
1.261.853
1.282.926
1.276.277
1.303.610
1.296.564
DCI
Nome Comercial
Forma farmacutica
Dose
Altizida +
Espironolactona
Clorotalidona
Aldactazine
Comprimido
15 mg + 25 m
Hygroton
Comprimido
50 mg
Comprimido
100 mg
Ondolen Forte
Comprimido
50 mg + 50 mg
Fosinopril + Hidroclorotiazida
Actavis
Fosinopril + Hidroclorotiazida
Aurobindo
Fosinopril + Hidroclorotiazida
Teva
Fositen Plus
Comprimido
20 mg + 12.5 mg
Comprimido
40 mg
Soluo injectvel
20 mg/2 ml
60 mg
Furosemida Ratiopharm 40 mg
Comprimidos
Furosemida Sandoz 40 mg
Comprimidos
Furosemida Zentiva
Comprimido
40 mg
Amiloride + Hidroclorotiazida
Ratiopharm
Moduretic
Comprimido
50 mg + 5 mg
Aldactone
Espironolactona
Hidroclorotiazida +
Espironolactona
Fosinopril +
Hidroclorotiazida
Furosemida Cinfa 40 mg
Comprimidos
Furosemida Basi
Furosemida
Hidroclorotiazida +
Amilorida
Hidroclorotiazida +
Triamtereno
Dyazide
Comprimido
Triam Tiazida R
25 mg + 50 mg
50 mg + 100 mg
Fludex
2.5 mg
Comprimido revestido
Indapamida Alter
Indapamida GP
Fludex LP
Indapamida
Indapamida Actavis
Comprimido de libertao prolongada
1.5 mg
Fluidema
Cpsula
2.5 mg
Diulo
Comprimido
5 mg
Indapamida Adimap
Indapamida Bluepharma
Indapamida Ciclum
Indapamida Cinfa
Indapamida Generis
Indapamida Germed
Metolazona
Ramipril + Hidroclorotiazida
Actavis
Ramipril +
Hidroclorotiazida
Xipamida
Ramipril + Hidroclorotiazida
Alter
Ramipril + Hidroclorotiazida
Generis
Ramipril + Hidroclorotiazida
Labesfal
Ramipril + Hidroclorotiazida
Mylan
Ramipril + Hidroclorotiazida
Romazide
Ramipril + Hidroclorotiazida
Sandoz
Ramipril + Hidroclorotiazida
toLife
Diurexan
Comprimido
2.5 mg + 12.5 mg
5 mg + 25 mg
2.5 mg + 12.5 mg
Comprimido
20 mg