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Renata Manuela Ferreira Mota

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Universidade Fernando Pessoa


Faculdade de Cincias da Sade

Porto, 2012

Renata Manuela Ferreira Mota

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Universidade Fernando Pessoa


Faculdade de Cincias da Sade

Porto, 2012

Renata Manuela Ferreira Mota

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Trabalho original realizado por:

_________________________________________________
Projeto de Ps Graduao apresentado Universidade
Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obteno
do grau de Mestre em Cincias Farmacuticas.

Orientador:
Professora Doutora Mrcia Cludia Dias de Carvalho

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Resumo

Os diurticos so frmacos que promovem a excreo renal de gua e eletrlitos


causando um balano negativo de sdio. Esto includos neste grupo teraputico: os
diurticos tiazdicos e anlogos, os diurticos da ansa, os diurticos poupadores de
potssio, os inibidores da anidrase carbnica e os diurticos osmticos. Os diurticos
mantm grande interesse no tratamento da hipertenso arterial (HTA). So geralmente
eficazes, capazes de reduzir efetivamente a

morbilidade e a

mortalidade

cardiovasculares, de baixo custo relativo, de fcil manejo e bastante bem tolerados. Para
alm da HTA, esto tambm indicados no tratamento de estados edematosos. Neste
trabalho feita uma reviso sobre a anatomofisiologia do rim e, ainda, sobre o grupo
teraputico dos diurticos, no que diz respeito ao seu mecanismo de ao,
farmacocintica, eficcia clnica, toxicidade e interaes medicamentosas. Outro
objetivo deste trabalho foi o de avaliar a evoluo do consumo de diurticos na
populao portuguesa no perodo de 2000 a 2009, recorrendo-se aos dados fornecidos
pelo INFARMED-Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sade, I.P.
Pretende-se com este estudo revelar quais as substncias ativas mais dispensadas dentro
deste grupo teraputico e a evoluo temporal no consumo destas no nosso pas.

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Abstract

Diuretics are drugs that promote renal excretion of water and electrolytes leading to a
negative balance of sodium. Types of diuretics include thiazides and analogues, loop
diuretics, potassium-sparing diuretics, carbonic anhydrase inhibitors, and osmotic
diuretics. Diuretics hold great interest in the treatment of hypertension. These are
generally effective, capable of reducing cardiovascular morbidity and mortality,
relatively inexpensive, simple to use and very well tolerated. Aside from hypertension,
diuretics are also indicated for the treatment of edematous conditions. The aim of this
work is to review the anatomy and physiology of the kidney as well as the therapeutic
group of diuretics, with respect to its mechanism of action, pharmacokinetics, clinical
efficacy, toxicity, and drug interactions. Another objective of this study is to analyze the
evolution on the consumption of diuretics in the Portuguese population between 2000
and 2009, using data provided by INFARMED-National Authority of Medicines and
Health Products, IP. The purpose of this study is to reveal those active substances
mainly dispensed within this therapeutic group and the evolution in their consumption
in our country.

ii

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Agradecimentos

Professora Doutora Mrcia Carvalho por ter demonstrado sempre disponibilidade,


compreenso e pacincia comigo.

Aos meus pais e irmo, por acreditarem em mim, pela fora que me deram ao longo
destes anos para a concretizao deste curso e pelo amor incondicional.

Aos meus amigos pela ajuda, incentivo, fora, disponibilidade e por estarem sempre
presentes quando eu mais precisava.

iii

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

ndice Geral

Resumo...................i
Abstract.................ii
Agradecimentos............iii
ndice de Figuras.........vii
ndice de Tabelas..........ix
ndice de Grficos..............x
Lista de Abreviaturas............xi
I. INTRODUO.....................1
II. O RIM...................3
2.1. Anatomia Renal...........3
2.2. Fisiologia Renal...........6
2.2.1. Filtrao Glomerular............7
2.2.2. Reabsoro Tubular.............8
2.2.3. Secreo Tubular.......16
2.2.4. Regulao do volume e concentrao da urina..............17
2.2.4.1. Mecanismos Hormonais..........17
2.2.4.2. Autorregulao.............20
2.2.4.3. Regulao Neuronal.............................................................................20
III. DIURTICOS...........................................................................................................22
3.1. Introduo..............................................................................................................22
3.2. Diurticos inibidores da anidrase carbnica..........................................................22
3.2.1. Estrutura qumica.......................................................................................22

iv

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.2.2. Mecanismo de ao....................................................................................24


3.2.3. Farmacocintica.........................................................................................25
3.2.4. Indicaes teraputicas..............................................................................25
3.2.5. Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes e interaces...................26
3.3. Diurticos de ansa..................................................................................................27
3.3.1. Estrutura qumica.......................................................................................27
3.3.2. Mecanismo de ao....................................................................................27
3.3.3. Farmacocintica.........................................................................................29
3.3.4. Indicaes teraputicas..............................................................................30
3.3.5. Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes e interaces...................31
3.4. Diurticos tiazdicos..............................................................................................32
3.4.1. Estrutura qumica.......................................................................................32
3.4.2. Mecanismo de ao....................................................................................33
3.4.3. Farmacocintica.........................................................................................35
3.4.4. Indicaes teraputicas..............................................................................35
3.4.5. Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes e interaces...................36
3.5. Diurticos poupadores de potssio........................................................................38
3.5.1. Estrutura qumica.......................................................................................38
3.5.2. Mecanismo de ao....................................................................................39
3.5.3. Farmacocintica.........................................................................................42
3.5.4. Indicaes teraputicas..............................................................................42
3.5.5. Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes e interaces...................43
3.6. Diurticos osmticos.............................................................................................44
3.6.1. Estrutura qumica.......................................................................................44
3.6.2. Mecanismo de ao....................................................................................45
v

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.6.3. Farmacocintica.........................................................................................46
3.6.4. Indicaes teraputicas..............................................................................46
3.6.5. Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes e interaces...................47
3.7. Associao de diurticos.......................................................................................48
IV. EVOLUO DO CONSUMO DE DIURTICOS EM PORTUGAL.....................50
4.1. Enquadramento e objectivo...................................................................................50
4.2. Metodologia...........................................................................................................50
4.2.1. Dados.........................................................................................................50
4.2.2. Critrios de avaliao.................................................................................51
4.3. Resultados..............................................................................................................51
4.3.1. Evoluo anual do consumo total de frmacos diurticos.........................51
4.3.2. Evoluo anual do consumo de diurticos por substncia ativa................53
4.3.3. Evoluo anual do consumo de diurticos por regio de sade................56
V. DISCUSSO..............................................................................................................58
VI. CONCLUSO..........................................................................................................61
VII. BIBLIOGRAFIA.....................................................................................................63
VIII. ANEXOS................................................................................................................67

vi

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

ndice de Figuras

Figura 1. Anatomia renal. Sistema urinrio e irrigao sangunea; Corte longitudinal do


rim (adaptado de Marieb e Hoehn, 2009)............................................................................3
Figura 2. Estrutura de nefrnios justamedulares e corticais (adaptado de Saladin, 2004)..5
Figura 3: Principais passos do processo de formao de urina: filtrao glomerular,
reabsoro e secreo tubular (adaptado de Valente, 2009)................................................7
Figura 4. Principais solutos reabsorvidos ao longo dos diferentes segmentos do nefrnio
(adaptado de Marieb e Hoehn, 2009)...................................................................................9
Figura 5. Mecanismos de transporte transmenbranar (adaptado de Saladin, 2004)..........10
Figura 6. Mecanismos de reabsoro no tbulo contornado proximal (adaptado de Seeley,
2001)..................................................................................................................................11
Figura 7. Vias de reabsoro tubular no ramo descendente e ascendente da ansa de Henle
(adaptado de Seeley, 2001)................................................................................................12
Figura 8. Reabsoro tubular no segmento espesso do ramo ascendente da ansa de Henle
(adaptado de Seeley, 2001)................................................................................................13
Figura 9. Vias de reabsoro tubular no tubo contornado distal (adaptado de Katzung,
1995)..................................................................................................................................14
Figura 10. Vias de reabsoro tubular no ducto coletor (adaptado de Rang et al, 2004)..15
Figura 11: Solutos secretados e reabsorvidos nas diferentes regies do tbulo renal
(adaptado de Valente, 2009)..............................................................................................16
Figura 12: Efeito da angiotensina II no volume e concentrao de urina (adaptado de
Saladin, 2004)....................................................................................................................18
vii

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Figura 13. Estrutura qumica dos diurticos inibidores da anidrase carbnica..................23


Figura 14. Mecanismo de ao dos diurticos inibidores da anidrase carbnica. (adaptado
de Jackson, 2010)...............................................................................................................24
Figura 15. Estrutura qumica da furosemida......................................................................27
Figura 16. Mecanismo de ao dos diurticos de ansa. S, simporte; CH, canal inico.
(adaptado de Jackson, 2010)..............................................................................................29
Figura 17. Estruturas qumicas dos diurticos tiazdicos e anlogos atualmente
disponveis no mercado......................................................................................................33
Figura 18. Mecanismo de ao dos diurticos tiazdicos. S, simporte; CH, canal inico.
(adaptado de Jackson, 2010)..............................................................................................34
Figura 19. Estruturas qumicas dos diurticos poupadores de potssio............................38
Figura 20. Mecanismo de ao dos diurticos poupadores de potssio no antagonistas da
aldosterona (adaptado de Jackson, 2010)...........................................................................40
Figura 21. Mecanismo de ao dos diurticos poupadores de potssio antagonistas da
aldosterona (adaptado de Jackson, 2010)...........................................................................41
Figura 22. Estruturas qumicas do manitol e da glicerina..................................................44

viii

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

ndice de Tabelas

Tabela 1. Hormonas envolvidas na regulao da concentrao e volume da urina e os


seus respetivos alvos e efeitos (adaptado de Saladin, 2004)........................................... 19

Tabela 2. Resumo das caratersticas de cada classe de diurticos.................................. 48

Tabela 3. Correspondncia de cada substncia ativa ao respetivo subgrupo


farmacoteraputico....................................................................................................................53

Tabela 4. Consumo total de diurticos em ambulatrio por regio de sade com as


respetivas variaes no perodo em anlise.................................................................... 57

ix

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

ndice de Grficos

Grfico 1. Evoluo do consumo de diurticos em Portugal entre 2000 e 2009.... 52

Grfico 2. Evoluo do consumo de diurticos por substncia ativa em Portugal


Continental entre 2000 e 2009........................................................................................ 54

Grfico 3. Evoluo do consumo total de diurticos por regio de sade entre 2000 e
2009.................................................................................................................................56

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Lista de Abreviaturas

ADH

Hormona Antidiurtica

AIM

Autorizao de Introduo no Mercado

AIP

Aldosterone-induced proteins

AVC

Acidente Vascular Cerebral

CFT

Classificao Farmacoteraputica

CIMI

Centro de Informao do Medicamento e Produtos de Sade

DCI

Denominao Comum Internacional

EUA

Estados Unidos da Amrica

HDL

Lipoprotenas de alta densidade (High Density Lipoproteins)

HTA

Hipertenso Arterial

IECA

Inibidor da Enzima Conversora da Angiotensina

INE

Instituto Nacional de Estatstica

IR

Insuficincia Renal

LDL

Lipoprotenas de baixa densidade (Low Density Lipoproteins)

RM

Receptores Mineralocorticodes

TFG

Taxa de Filtrao Glomerular

SNS

Servio Nacional de Sade

xi

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

I. INTRODUO

Os diurticos so frmacos que aumentam a excreo de eletrlitos e gua. O efeito


primrio consiste em diminuir a reabsoro de Na+ e de Cl- do filtrado, sendo o aumento
da perda de gua secundrio excreo aumentada de NaCl (Rang et al, 2004), da os
diurticos serem tambm indicados no tratamento de estados edematosos, os quais
exigem medidas destinadas a aumentar a excreo urinria de sdio.

Os diurticos, principalmente da classe das tiazidas e seus anlogos, tm sido utilizados


no tratamento da hipertenso arterial h vrios anos e permanecem como uma das
classes de medicamentos anti-hipertensivos de primeira linha (Batlouni, 2009;
Papadopoulos e Papademetriou, 2007; Kaplan, 2000). As tiazidas demostraram baixar a
presso arterial levando a uma reduo dos eventos cardiovasculares (Ernst e Gordon,
2010).

O uso de diurticos dever ser acompanhado de outras medidas que potenciem a


eficcia do tratamento (como por exemplo, a restrio na ingesto de sdio) ou que
facilitem a remoo de certos edemas (movimento e uso de meias de descanso, no caso
do edema ortosttico).

Os diurticos mais vulgarmente utilizados na prtica clnica so as tiazidas e anlogos


(hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida), os da ansa (furosemida) e os poupadores
de potssio (espironolactona, amilorida e triantereno). Os diurticos poupadores de
potssio so considerados com fraco poder diurtico, sendo usados normalmente em
associao a outros diurticos (principalmente tiazidas). O mecanismo e local de ao
de cada classe de diurticos determinam os seus efeitos farmacolgicos, natriurticos,
eficcia e indicaes clnicas especficas, bem como os efeitos colaterais (Sarafidis et
al., 2010).

Os inibidores da anidrase carbnica so diurticos fracos, usados na profilaxia da


doena de altitude e, principalmente, no tratamento do glaucoma.

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Os diurticos osmticos (manitol) aumentam a osmolaridade do plasma e do fluido


tubular, sendo indicados na reduo ou preveno de edema cerebral, na reduo da
presso intra-ocular (glaucoma) e em situaes de insuficincia renal (IR) aguda. So
usados essencialmente em meio hospitalar.

Os diurticos atualmente so utilizados em monoterapia, mas tambm em associaes,


potenciando os efeitos destes, especialmente na reduo da presso arterial (Batlouni,
2009). Apesar de, preferencialmente, ser recomendado apenas a administrao de um
frmaco, muitos pacientes, eventualmente, precisaro da administrao de dois ou mais
frmacos. A razo mais comum para isso o facto de a hipertenso ser uma doena
multifatorial, que pode no ser bem controlada apenas com um nico frmaco (Neutal et
al., 1996).

Na prescrio de diurticos necessrio ter presente que estes frmacos para alm de
promoverem a excreo hidrossalina, influenciam o grau de perfuso renal, obrigando
ao ajuste de dosagem em caso de IR (nomeadamente em idosos). Causam espoliao de
ies (sdio, potssio, magnsio) o que, nos casos mais graves, pode levar necessidade
de administrao de suplementos ou sua associao com frmacos que causem efeitos
antagnicos sobre a excreo de alguns destes ies (Pronturio Teraputico, 2012).

Os objetivos deste trabalho consistem na melhor compreenso do mecanismo de ao,


farmacocintica, toxicidade, interaes medicamentosas e indicaes teraputicas
referentes a cada classe de diurticos, bem como o conhecimento das substncias ativas,
e suas estruturas, comercializadas atualmente em Portugal. Numa segunda fase deste
trabalho pretende-se avaliar o consumo de diurticos na populao portuguesa no
perodo de 2000 a 2009. Esta anlise tem como objetivo revelar quais as substncias
ativas mais dispensadas dentro deste grupo teraputico e a evoluo temporal no
consumo destas no nosso pas.

Com o intuito de compreender melhor os mecanismos de ao dos frmacos objeto de


estudo desta dissertao, torna-se til proceder primeiramente a uma abordagem sucinta
da anatomofisiologia do rim.

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

II. O RIM

2.1. Anatomia renal

O aparelho urinrio compreende os seguintes rgos: dois rins, a bexiga, dois urteres
que transportam a urina dos rins para a bexiga, e a uretra que transporta a urina da
bexiga para o exterior do corpo (Figura 1A). Em condies normais, os rins humanos
recebem cerca de 25% do dbito cardaco pelas artrias renais provenientes da poro
abdominal da aorta. A drenagem feita pelas veias renais e o sangue retorna ao corao
pela veia cava inferior (Marieb e Hoehn, 2009; Seeley et al., 2004).

Figura 1. Anatomia renal. A. Sistema urinrio e irrigao sangunea; B. Corte longitudinal do


rim (adaptado de Marieb e Hoehn, 2009).

Os rins esto localizados bilateralmente no espao abdominal retroperitoneal,


sensivelmente ao nvel das vrtebras T12 a L3. O rim direito localiza-se em posio
ligeiramente inferior ao rim esquerdo. Na zona mediana interna forma-se uma
depresso, o hilo renal, onde convergem os vasos sanguneos e linfticos, os nervos
renais e o urter (Figura 1A). Num corte longitudinal possvel distinguir
macroscopicamente 3 regies com caractersticas diferentes: o crtex, a medula e a
plvis renal (Figura 1B). O crtex renal a camada mais perifrica, contnua, com cerca
de 1 cm de espessura, que ocupa o espao entre as pirmides e a cpsula renal. regio
3

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

cortical segue-se a medula renal, rea central com uma tonalidade mais avermelhada,
que apresenta 8 a 12 zonas tecidulares em forma de cone e aspeto estriado, denominadas
pirmides renais. Estas pirmides esto separadas entre si por extenses do crtex, as
colunas renais. O crtex e a medula renal, no seu conjunto, constituem o parnquima
renal responsvel pela produo de urina. As pirmides convergem nos clices menores
e estes nos maiores. O espao central designado por plvis renal e corresponde zona
dilatada que precede o urter. plvis chega a urina recolhida das pirmides renais por
ramificaes designadas por clices, que terminam em zonas em forma de concha, as
papilas renais. O rim encontra-se recoberto por uma cpsula de tecido fibroso e
transparente (Marieb e Hoehn, 2009; Saladin, 2004).

A unidade funcional bsica do rim o nefrnio e cada rim contm cerca de 1,3 milhes
de nefrnios. Cada uma destas unidades constituda por uma regio terminal larga
denominada por corpsculo renal, onde decorre a filtrao primria do sangue e que se
encontra na zona cortical do rim, e pelo tbulo renal com os seus diferentes segmentos
(Figura 2). O tbulo contornado proximal o segmento do nefrnio subsequente
cpsula de Bowman e que se prolonga at medula dando origem aos ramos
descendente e ascendente da ansa de Henle. Novamente no crtex temos o tbulo
contornado distal. Os tbulos distais de vrios nefrnios convergem finalmente no ducto
coletor que transporta a urina do crtex renal para as papilas renais situadas no pice das
pirmides renais (Saladin, 2004).

Os nefrnios podem ser divididos em justamedulares ou corticais, consoante a sua ansa


de Henle se estenda pela medula profunda ou superficialmente. Os nefrnios corticais,
que se encontram quase inteiramente no crtex, representam 85% do total de nefrnios.

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Figura 2. Estrutura de nefrnios justamedulares e corticais (adaptado de Saladin, 2004).

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

2.2. Fisiologia renal

O rim desempenha um papel fundamental na manuteno da homeostasia do organismo,


sendo responsvel pela regulao da osmolalidade sangunea e do volume plasmtico,
importantes na manuteno da presso sangunea, e pela regulao dos equilbrios
electroltico e cido-base, essencial para a manuteno do pH sanguneo. O pH
sanguneo mantido dentro de determinados limites mediante excreo de ies H+ e
reabsoro de ies bicarbonato conforme necessrio.

Alm das funes homeostticas, os rins apresentam ainda funes bioqumicas e


excretoras. Uma das principais funes bioqumicas desempenhadas pelo rim a funo
endcrina que inclui a produo de 3 hormonas importantes: o calcitriol, que a forma
ativa da vitamina D, essencial na manuteno do balano de clcio no organismo; a
eritropoietina, necessria para o processo de eritropoiese que ocorre na medula ssea; e
a renina, que estimula a secreo de aldosterona pelas glndulas suprarrenais e intervm
na regulao hormonal da produo de urina (Seeley et al., 2004). O rim igualmente
responsvel pela produo de substncias vasoativas, como prostaglandinas, endotelina,
adenosina, monxido de azoto (NO) e bradicinina. importante referir ainda que
muitos xenobiticos so bioativados neste rgo, como o caso do clorofrmio
(Constan et al., 1999).

Os rins so os principais rgos excretores do corpo, removendo do sangue os produtos


finais do catabolismo celular (produtos azotados como a ureia, cido rico e creatinina)
e do metabolismo de xenobiticos (Marieb e Hoehn, 2009).

Cerca de 180 a 200 litros de filtrado entram nos nefrnios por dia mas apenas resultam
em 1,5 a 2 litros de urina por dia, sendo a maior parte do filtrado (cerca de 99%)
reabsorvido em todos os segmentos do nefrnio. O filtrado e a urina so assim muito
diferentes. O filtrado inicial idntico ao plasma sanguneo livre de protenas, contudo,
quando chega aos ductos coletores j perdeu a maioria da sua gua, ies e nutrientes.
Podem distinguir-se trs passos essenciais para a formao da urina e ajuste da
composio sangunea: ultrafiltrao glomerular nos glomrulos renais, reabsoro

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

tubular e secreo ao longo dos tbulos renais (Figura 3) (Marieb e Hoehn, 2009;
Seeley et al., 2004).

Figura 3: Principais passos do processo de formao de urina: filtrao glomerular, reabsoro


e secreo tubular (adaptado de Valente, 2009).

2.2.1. Filtrao glomerular

A filtrao glomerular um processo de transporte passivo que consiste na passagem de


solutos atravs da membrana semi-permevel dos capilares glomerulares para a cpsula
de Bowman, como resultado de presses hidrostticas (Marieb e Hoehn, 2009). Ao
entrarem no nefrnio, os lquidos transformam-se no filtrado. A taxa de filtrao
glomerular (TFG) corresponde quantidade de filtrado produzido por minuto, o que
equivale aos 180-200 litros de filtrado formados diariamente (Seeley et al., 2004).

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

A membrana basal, com carga negativa, impede a filtrao das protenas com cargas
negativas, representando o principal impedimento filtrao. Alm disso, os poros
endoteliais capilares, os poros dos podcitos (epitlio da cpsula de Bowman) e as
fibras da membrana basal restringem o movimento dos compostos em funo dos seus
pesos moleculares (Carroll, 2007). So ento livremente filtradas molculas pequenas e
hidrossolveis, incluindo gua, eletrlitos, glicose, compostos azotados, cidos gordos,
vitaminas e aminocidos, ao passo que molculas de dimetro acima de 7 nm e com
massa molecular superior a 40 mil daltons ficam retidas nos capilares glomerulares,
pelo que a maioria das protenas plasmticas no so filtradas para os tbulos renais. As
hormonas proteicas so suficientemente pequenas para atravessar a barreira de filtrao.
As protenas que a atravessam so reabsorvidas ativamente por endocitose e
metabolizadas pelas clulas do tbulo contornado proximal. Consequentemente, so
escassas as protenas encontradas na urina de uma pessoa saudvel (Seeley et al., 2001).
As infees renais podem danificar a filtrao membranar e permitir que a albumina ou
clulas sanguneas atravessem para os tbulos renais, pelo que o dano glomerular
muitas vezes caraterizado por proteinria ou hematria (Saladin, 2004).

2.2.2. Reabsoro tubular

A reabsoro tubular o regresso ao sangue de substncias existente no filtrado (Figura


3). Em geral, os produtos finais do metabolismo e outras substncias inteis ao
organismo, constituintes do filtrado, no so reabsorvidos.

O filtrado deixa a cpsula de Bowman e passa pelo tbulo contornado proximal, pela
ansa de Henle e pelo tbulo contornado distal, at aos ductos coletores. Cada regio
tubular apresenta caractersticas histolgicas nicas o que justifica que substncias
diferentes sejam reabsorvidas pelas clulas epiteliais dos diferentes segmentos do
nefrnio (Figura 4) (Seeley et al., 2001).

A reabsoro tubular pode ocorrer por via transcelular, na qual as substncias


atravessam a membrana citoplasmtica e o citosol at membrana basolateral das
clulas tubulares, ou por via paracelular, na qual as substncias passam entre as clulas
epiteliais (Figura 5). Dentro da via transcelular podem distinguir-se 6 mecanismos de
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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

transporte transmembranar: i) co-transporte (transporte de solutos na mesma direo;


simporte); ii) contratransporte (transporte de solutos em direes opostas; antiporte); iii)
transporte ativo (transporte mediado por protenas transportadoras dependentes da
energia libertada pela hidrlise do ATP); iv) difuso simples (transporte atravs do
interstcio da bicamada lipdica ou pelos canais aquosos de algumas protenas de
transporte; v) difuso facilitada (transporte mediado por protenas transportadoras a
favor do gradiente de concentraes, sem gasto de energia), e vi) pinocitose (processo
de endocitose).

Figura 4. Principais solutos reabsorvidos ao longo dos diferentes segmentos do nefrnio


(adaptado de Marieb e Hoehn, 2009).

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Figura 5. Mecanismos de transporte transmenbranar (adaptado de Saladin, 2004).

O tbulo contornado proximal (Figura 6) reabsorve cerca de 65% da gua, do Na+, do


Cl- e do K+ filtrados. A maior parte da energia consumida pelo tbulo proximal est
ligada reabsoro de Na+. Na superfcie apical, o Na+ entra na clula por difuso
facilitada. A Na+/K+-ATPase, na superfcie basolateral evita acumulao intracelular de
Na+. A glicose e os aminocidos so reabsorvidos por transporte acoplado ao Na+ no
tbulo proximal. A reabsoro de K+ no tbulo proximal principalmente paracelular,
orientada pelo gradiente de concentrao produzido pela reabsoro de gua. O Cl-
absorvido, passivamente, no final do tbulo proximal por um gradiente qumico e por
um gradiente eltrico transluminal (Carroll, 2007).

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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Figura 6. Mecanismos de reabsoro no tbulo contornado proximal (adaptado de Seeley,


2001).

O tbulo contornado proximal permevel gua e, por isso, medida que as


molculas so transportadas do nefrnio para o espao intersticial, a gua move-se por
osmose, na mesma direo. Uma vez que a parede do nefrnio permevel gua, a
concentrao do filtrado no tbulo contornado proximal sensivelmente igual do
lquido intersticial (Seeley et al., 2001).

11

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

A ansa de Henle (Figura 7) conduz o filtrado do tbulo contornado proximal at


medula renal onde a concentrao de solutos no lquido intersticial muito alta e de
volta ao crtex renal (Carroll, 2007). O ramo descendente da ansa de Henle altamente
permevel gua e moderadamente permevel ureia, ao sdio e maior parte dos
outros ies. Est adaptado a permitir o movimento passivo de substncias atravs da sua
parede, embora a gua o faa muito mais rapidamente do que os solutos. medida que
o filtrado passa nesta zona do nefrnio, a gua sai por osmose, e quando chega ao fim
deste segmento, o volume de filtrado reduzido mais 15% do volume inicial (Seeley et
al., 2004).

Figura 7. Vias de reabsoro tubular no ramo descendente e ascendente da ansa de Henle


(adaptado de Seeley, 2001).

12

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Por sua vez, o segmento espesso do ramo ascendente da ansa de Henle impermevel
gua e solutos, contudo, os ies K+ e Cl- podem ser cotransportados com o Na+ atravs
de protenas da membrana apical para o citoplasma (Figura 8). Uma vez no interior das
clulas tubulares, o K+ e o Cl- atravessam a membrana basolateral por difuso passiva (a
favor do gradiente de concentrao) para o fluido intersticial. A entrada de Na+ no
cotransporte compensada pela sua excluso atravs da membrana basolateral, por
transporte ativo e em troca com K+ (Seeley et al., 2001).

Figura 8. Reabsoro tubular no segmento espesso do ramo ascendente da ansa de Henle


(adaptado de Seeley, 2001).

13

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

O fluido intersticial que envolve o ramo ascendente da ansa de Henle cada vez menos
concentrado em direo ao crtex renal. medida que o filtrado ascende no segmento
estreito da ansa de Henle os solutos difundem-se para o fluido intersticial, contudo a
gua no acompanha a sada dos solutos uma vez que este ramo impermevel gua.
Desta forma, quando o filtrado chega ao crtex renal, nomeadamente ao tbulo distal,
encontra-se cerca de trs vezes mais diludo do que o fluido intersticial que envolve esta
zona do nefrnio (Seeley et al., 2004).

O filtrado que chega ao tbulo contornado distal (Figura 9) contm cerca de 20% da
gua e 7% dos solutos do filtrado glomerular, o que, sem reabsoro, resultaria em 36
litros de urina por dia. Assim, uma pequena parte da reabsoro tubular ocorre ainda
nesta zona do nefrnio. A primeira poro do tbulo distal , na verdade, uma extenso
do segmento espesso do ramo ascendente. relativamente impermevel gua e, como
remove continuamente mais soluto do que solvente, dilui ainda mais o lquido tubular
(Ganong, 1998), sendo aqui, tambm, que ocorre a reabsoro de sdio por um
mecanismo dependente de um sistema de co-transporte Na+/Cl- (simporte).

Figura 9. Vias de reabsoro tubular no tubo contornado distal (adaptado de Katzung, 1995).

14

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Na poro terminal do tbulo contornado distal e do ducto coletor (Figura 10), os ies
Na+ e Cl- so reabsorvidos por um mecanismo de transporte ativo e a permeabilidade
gua est sob controlo hormonal, nomeadamente em relao aldosterona, hormona
antidiurtica (ADH), entre outras. A ADH liga-se ao recetor da vasopressina II, na
superfcie basolateral das clulas do ducto coletor, produzindo a translocao mediada
por cAMP de aquaporinas para a superfcie apical da clula do tubo coletor. Essas
aquaporinas aumentam a permeabilidade da membrana apical gua, promovendo a sua
reabsoro. Na poro medular do ducto coletor, a ADH tambm aumenta a
permeabilidade ureia, originando a sua reabsoro (Carroll, 2007). Na presena da
ADH, o tbulo contornado distal e o tubo coletor so permeveis gua permitindo a
sua sada por osmose, mas na ausncia da ADH, a gua permanece no nefrnio (Seeley
et al., 2001). Ocorre, ainda no ducto coletor, a reabsoro de Na+ e a secreo de K+,
promovido pela aldosterona.

Figura 10. Vias de reabsoro tubular no ducto coletor (adaptado de Rang et al, 2004).

15

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

2.2.3. Secreo tubular

Algumas substncias, incluindo os produtos finais do metabolismo que em altas


concentraes se tornam txicos, bem como alguns xenobiticos, passam para o
nefrnio por secreo tubular (Figura 11), que pode ser ativa ou passiva (Seeley et al.,
2001).

Figura 11: Solutos secretados (rosa) e reabsorvidos (azul) nas diferentes regies do tbulo renal
(adaptado de Valente, 2009).

Na secreo de anies orgnicos ocorre a troca com -cetoglutarato, atravs do


transporte antiporte na membrana basolateral, e a difuso passiva para o lmen tubular.
16

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Quanto secreo de caties orgnicos, ocorre a difuso a partir do espao intersticial e


a secreo tubular ativa por troca com ies H+.

A urina produzida constituda pelas substncias filtradas e secretadas no nefrnio,


menos as que so reabsorvidas.

2.2.4. Regulao do volume e concentrao da urina

O volume e a composio da urina variam em funo das condies s quais o


organismo est exposto. A urina pode ser diluda ou concentrada, e produzida em
grandes ou pequenas quantidades. O volume e concentrao da urina so regulados por
mecanismos que mantm a osmolalidade e o volume do fluido extracelular dentro de
valores limite. Quando consumido um grande volume de gua, necessrio eliminar o
seu excesso sem que haja perda excessiva de eletrlitos ou outras substncias essenciais
manuteno do equilbrio no meio interno, razo porque, nestas condies, o rim
produz um grande volume de urina diluda. Por outro lado, quando h restrio de
ingesto de gua, o rim produz um pequeno volume de urina concentrada, contendo os
metabolitos suficientes para evitar a sua acumulao no sistema circulatrio, mantendose assim a homeostasia do organismo (Seeley et al., 2001).

O controlo da produo de urina envolve mecanismos hormonais, de autorregulao e


neuronais.

2.2.4.1. Mecanismos hormonais

Hormona antidiurtica
A hormona antidiurtica (ADH), tambm designada de vasopressina, segregada pelo
lobo posterior da glndula pituitria em resposta desidratao e aumento da
osmolalidade sangunea, e vai atuar nas clulas do tubo coletor tornando-o mais
permevel gua para que a esta entre na circulao sangunea em vez de ser eliminada
na urina (ou seja, o rim produz urina mais concentrada). Este fenmeno resulta no s
na diminuio da osmolalidade do sangue, como no aumento do volume sanguneo, o
que por sua vez promove o aumento da presso sangunea (Saladin, 2004).
17

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Os indivduos que no segregam ADH em quantidade suficiente desenvolvem


problemas como desidratao e desequilbrios eletrolticos, podendo levar ao
desenvolvimento da diabetes inspida (Seeley et al., 2001).

Renina-angiotensina
A renina, produzida no rim, promove a ativao da angiotensina I, que por sua vez
convertida em angiotensina II. A diminuio da presso arterial ou da concentrao
plasmtica de Na+ estimulam a produo desta hormona. A angiotensina II atua como
vasoconstritor e estimula a secreo de aldosterona, causando a diminuio da produo
de urina e aumento da volmia (Seeley et al., 2001). A angiotensina II contrai,
preferencialmente, a arterola eferente, mantendo a filtrao glomerular at mesmo
quando a presso arterial estiver baixa (Figura 12). O bloqueio da formao de
angiotensina II, em estados patolgicos, pode causar insuficincia renal (Carroll, 2007).

Figura 12: Efeito da angiotensina II no volume e concentrao de urina (adaptado de Saladin,


2004).

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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Aldosterona
A aldosterona produzida no crtex suprarrenal e viaja desde esta glndula at ao rim
atravs da corrente sangunea. Esta hormona afeta o transporte de Na+ e Cl- no nefrnio
e nos ductos coletores. Uma hipossecreo de aldosterona implica uma menor
reabsoro de Na+ e um aumento na concentrao e volume de urina. Uma
hipersecreo de aldosterona leva a uma maior reabsoro de Na+ e diminuio da
concentrao e volume de urina. A produo de aldosterona estimulada pela
angiotensina II, pelo aumento dos nveis de K+ e pela diminuio da concentrao de
Na+ no sangue (Seeley et al., 2001).

Outras hormonas
O quadro seguinte resume os efeitos e locais de atuao de outras hormonas envolvidas
na regulao da concentrao e volume da urina.

Tabela 1. Hormonas envolvidas na regulao da concentrao e volume da urina e os seus


respetivos alvos e efeitos (adaptado de Saladin, 2004).

Hormona

Alvos

Efeitos
Induzem a secreo de renina; promovem

Adrenalina e noradrenalina

Aparato

justaglomerular

arterola aferente

constrio

da

arterola

aferente;

reduzem a TFG e o volume urinrio


Promove a reabsoro de clcio na ansa
de Henle e no tbulo distal, e de

Hormona da paratiride

Tbulos proximal e distal e ansa

magnsio no tbulo proximal; inibe a

de Henle

reabsoro

de

fosfato

no

tbulo

proximal; promove a sntese de calcitriol


Promove a dilatao da arterola aferente
e a constrio da arterola eferente,
Pptideo natriurtico atrial

Arterolas aferente e eferente e

aumentando a TFG; inibe a secreo de

ducto coletor

renina, ADH e de aldosterona inibe a


reabsoro de Na+ no ducto coletor;
aumenta o volume urinrio

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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

2.2.4.2. Autorregulao

A autorregulao renal um conjunto de mecanismos intrnsecos ao rim que mantm o


fluxo sanguneo renal e a taxa de filtrao glomerular.

Quando o rim perfundido sob presses moderadas, a resistncia vascular renal varia
com a presso, de modo que o fluxo sanguneo renal permanece relativamente
constante. A autorregulao renal est presente em rins desnervados e em rins isolados e
perfundidos, mas impedida pela administrao de substncias que paralisam a
musculatura lisa dos vasos (Ganong, 1998).

A autorregulao envolve alteraes no grau de constrio das arterolas aferentes e


eferentes. Apesar do seu mecanismo exato no ser claro, sabe-se que, perante aumentos
da presso arterial sistmica, as arterolas aferentes contraem-se, impedindo o aumento
da perfuso renal e da presso de filtrao na membrana dos capilares glomerulares.
Pelo contrrio, uma diminuio da presso arterial sistmica causa dilatao das
arterolas aferentes, evitando uma diminuio do fluxo sanguneo renal e da presso de
filtrao. As arterolas eferentes tambm influenciam a presso de filtrao uma vez
que, permanecendo contradas quando as aferentes se dilatam, fazem com que a presso
no capilar glomerular e a taxa de formao do filtrado aumentem. Inversamente, a
dilatao das arterolas eferentes quando as aferentes se contraem ou se mantm
inalterveis, diminui tanto a presso no glomrulo como a taxa de filtrao do filtrado
(Seeley et al., 2001).

2.2.4.3. Regulao neuronal

A estimulao dos nervos noradrenrgicos simpticos que se dirigem para os rins causa
acentuada reduo do fluxo sanguneo renal. Esse efeito mediado por recetores 1adrenrgicos e, em menor grau, por recetores 2-adrengicos ps-sinpticos (Ganong,
1998), responsveis pela constrio das pequenas artrias e das arterolas aferentes,
diminuindo assim a formao de filtrado glomerular. Uma intensa estimulao
simptica, como acontece em estados de choque ou de esforo fsico intenso, diminui o
fluxo sanguneo renal para nveis to baixos que o aporte de sangue ao rim se torna
20

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

insuficiente para manter o seu metabolismo normal. Nestes casos, o tecido renal pode
sofrer danos e ficar incapaz de desenvolver as suas funes (Seeley et al., 2001).

21

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

III. DIURTICOS

3.1. Introduo

Por definio, os diurticos so frmacos que aumentam a taxa de fluxo de urina.


Contudo, os diurticos clinicamente teis tambm aumentam a taxa de excreo de Na+
(natriurese) e de um anio associado, habitualmente, o Cl-. O NaCl no organismo o
principal determinante do volume de lquido extracelular, e a maioria das aplicaes
clnicas dos diurticos visa a reduo do volume de lquido extracelular ao diminuir o
contudo corporal total de NaCl (Jackson, 2010).

Os diurticos so usados no tratamento de problemas como a hipertenso e diversos


tipos de edema causados por situaes como a insuficincia cardaca e a cirrose heptica
(Seeley et al., 2001). Como anti-hipertensores, os diurticos so agentes potentes para a
reduo da presso arterial, e, desta forma, reduzem a morbilidade e mortalidade
cardiovasculares (Ernst e Gordon, 2010). O grande benefcio da reduo da presso
arterial est relacionado com a reduo do risco de ocorrncia de um acidente vascular
cerebral (AVC) e de insuficincia cardaca (Grossman et al., 2011).

Os diurticos podem ser classificados de acordo com os seus locais de ao, estruturas
qumicas, efeitos sobre a excreo de potssio, entre outros. No entanto, uma vez que o
mecanismo de ao de cada uma das principais classes de diurticos presentemente
bem conhecido, um esquema de classificao baseado no mecanismo de ao usado
neste captulo.

3.2. Diurticos inibidores da anidrase carbnica

3.2.1. Estrutura qumica

Aquando da introduo da sulfanilamida como agente quimioteraputico verificou-se


que a acidose metablica era um efeito colateral. Esta observao levou demonstrao
de que a sulfanilamida um inibidor da anidrase carbnica. Posteriormente, um nmero
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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

enorme de sulfonamidas foram sintetizadas e testadas quanto capacidade para inibir a


anidrase carbnica; dentre estas, a acetazolamida foi estudada extensivamente. A figura
seguinte mostra as estruturas qumicas dos inibidores da anidrase carbnica atualmente
disponveis no mercado portugus. Incluem-se neste grupo a acetazolamida, a
brinzolamida e a dorzolamida. Apesar de se tratar de diurticos, estes frmacos so
usados exclusivamente no tratamento clnico do glaucoma.

Acetazolamida

Brinzolamida

Dorzolamida

Figura 13. Estrutura qumica dos diurticos inibidores da anidrase carbnica.

23

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.2.2. Mecanismo de ao

A anidrase carbnica est presente em muitos pontos do nefrnio, incluindo as


membranas luminal e basolateral, o citoplasma das clulas epiteliais e as hemcias na
circulao renal. Contudo, a localizao predominante desta enzima na membrana
luminal do tbulo proximal, onde ela catalisa a desidratao do H2CO3, uma etapa
fundamental do bicarbonato (HCO3-). Os inibidores da anidrase carbnica bloqueiam a
reabsoro do bicarbonato de sdio no tbulo proximal, causando diurese de NaHCO3 e
diminuio das reservas corporais totais de bicarbonato (Katzung et al., 1995). Embora
o tbulo proximal seja o principal local de ao de inibidores de anidrase carbnica, a
anidrase carbnica tambm est envolvida na secreo de protes no ducto coletor e,
portanto, o ducto coletor um local de ao secundrio para esta classe de frmacos.

Figura 14. Mecanismo de ao dos diurticos inibidores da anidrase carbnica. A, antiporte; S,


simporte; CH, canal inico. (A reao catalisada pela anidrase carbnica OH- + CO2HCO3- ;
contudo, H2O OH- + H+ e HCO3- + H+ H2CO3, sendo que no final temos: H2O + CO2
H2CO3.). Os nmeros entre parnteses indicam a estequiometria. (adaptado de Jackson, 2010).

24

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.2.3. Farmacocintica

Todos os inibidores da anidrase carbnica so bem absorvidos aps a administrao


oral. Um aumento no pH urinrio pela diurese de bicarbonato ocorre ao final de 30
minutos, atinge o mximo em 2 horas e persiste por 12 horas aps uma dose nica. A
excreo do frmaco por secreo tubular no segmento S2 do tbulo proximal,
devendo por esta razo reduzir-se a dose na insuficincia renal (Katzung et al., 1995).

3.2.4. Indicaes teraputicas

A baixa eficcia diurtica dos inibidores da anidrase carbnica faz com que sejam
escassamente utilizados nos diferentes tipos de situaes edematosas. No entanto, em
quadros de edema acompanhados de alcalose metablica, estes diurticos podem ser
altamente benficos (Jackson, 2010).

Embora no sejam frmacos de larga utilizao, os inibidores da anidrase carbnica


apresentam mltiplas aplicaes teraputicas, tais como, a preveno e tratamento da
doena aguda das montanhas, devido ao facto de condicionarem as alteraes de pH
sanguneo, impedindo, assim, a instalao de um quadro de alcalose, que parece ser um
dos fatores determinantes para a hipoxia e, secundariamente, o edema pulmonar que
caracteriza esta situao. Por outro lado, a alcalinizao urinria, decorrente do efeito
bicarbonatrico e inibidor da excreo de acidez titulvel e de amnia, faz com que
sejam teis no tratamento e preveno das situaes de nefrolitase, quer pelo cido
rico, quer pela cistina (Guimares et al., 2006).

O uso destes diurticos (particularmente a acetazolamida) em situaes de epilepsia do


tipo ausncia tem sido sugerido, embora o rpido desenvolvimento de tolerncia possa
limitar a utilidade dos inibidores da anidrase carbnica para a epilepsia. Tambm tm
sido utilizados, com relativo sucesso, no controlo das situaes de paralisia peridica
(Jackson, 2010).

A indicao mais frequente da utilizao dos inibidores da anidrase carbnica no


tratamento do glaucoma de ngulo aberto. So ainda aplicados no tratamento do
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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

glaucoma secundrio e no pr-operatrio do glaucoma agudo de ngulo fechado, dado o


efeito inibidor destes diurticos na produo de humor aquoso (Pronturio Teraputico,
2012; Jackson, 2010; Guimares et al., 2006).

A acetazolamida administrada por via oral ou por via IV (a via IM de evitar por ser
bastante dolorosa pelo pH alcalino da soluo). Quando indispensvel o seu uso
prolongado, as alteraes do equilbrio hidroeletroltico e a acidose devem ser
compensadas com a administrao de hidrogenocarbonato de potssio.

A brinzolamida e a dorzolamida so usadas exclusivamente em administrao tpica,


no glaucoma (Pronturio Teraputico, 2012).

3.2.5. Toxicidade, Efeitos adversos, Contraindicaes e Interaes

As reaes txicas graves aos inibidores da anidrase carbnica so raras. Porm, estes
frmacos so derivados da sulfonamida e, tal como outras sulfonamidas, podem causar
depresso da medula ssea, toxicidade cutnea e leses renais semelhantes s
provocadas por sulfonamidas, e ainda reaes alrgicas em pacientes hipersensveis s
sulfonamidas. Com a administrao de doses altas, muitos pacientes apresentam
sonolncia e parestesias (Jackson, 2010).

Esto contraindicados em doentes alrgicos a sulfonamidas, com hipocaliemia,


hiponatremia e acidose hiperclormica, em doentes com insuficincia renal ou heptica
grave. O seu uso durante a gravidez e amamentao deve ser evitado.

Os efeitos adversos, as contraindicaes e as interaes farmacolgicas (reduzem a


eliminao urinria de bases fracas) destes frmacos so, na sua maioria, secundrias
alcalinizao da urina ou acidose metablica (Jackson, 2010).

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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.3. Diurticos da ansa

3.3.1. Estrutura qumica

Os diurticos da ansa constituem um grupo quimicamente diverso de compostos. Neste


grupo esto includos a furosemida, a bumetanida, o cido etacrnico e a torasemida,
sendo que os trs ltimos no se encontram disponveis em Farmcia Comunitria
(Pronturio Teraputico, 2012). A furosemida e a bumetanida so derivados da
sulfonamida. O cido etacrnico um derivado do cido fenoxiactico e a torasemida
uma sulfonilureia (Jackson, 2010).

Figura 15. Estrutura qumica da furosemida.

3.3.2. Mecanismo de ao

Este grupo de frmacos tm em comum o atuar a nvel da poro ascendente espessa da


ansa de Henle. Como j referido no captulo anterior, esta carateriza-se por possuir, a
nvel da membrana luminal da clula epitelial tubular, um sistema de cotransporte de
Na+-K+-2Cl- que utiliza a energia do gradiente eletroqumico de Na+ gerado pela Na+-K+
ATPase existente a nvel da membrana basal, a qual promove, contra um gradiente de
concentraes, a entrada de K+ na clula contra a secreo de Na+ para o fluido
intersticial (Figura 16). O cotransportador Na+-K+-2Cl- ativado pela energia gerada
promove a entrada de Na+ a partir do lmen tubular, a par da entrada de K+ e Cl-. O
destino destes ies difere posteriormente: o K+ reciclado a nvel da membrana luminal
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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

atravs de canais de K+ nela existentes; o Cl- conduzido para o espao intersticial a


favor de gradientes de concentrao, quer atravs do cotransportador K+-Cl existente a
nvel da membrana basal, quer atravs de canais de Cl- tambm existentes a este nvel.
Este movimento transepitelial de K+ e Cl- responsvel pela gerao de uma diferena
de potencial entre os espaos intersticial e luminal com o ltimo positivo em relao ao
primeiro. Esta positividade do lmen favorece um fluxo paracelular de caties para o
espao intersticial, o qual resulta na reabsoro de Ca2+ e Mg2+ (Jackson, 2010;
Guimares et al., 2006).

Os diurticos de ansa, atuando a nvel da membrana luminal da poro espessa do ramo


ascendente da ansa de Henle, so capazes de inibir o cotransporte Na+-K+-2Cl- e
bloquear todo o processo de transferncia de eletrlitos acima descrito. Assim, como
consequncia, a inibio da reabsoro de Na+ aumenta a osmolaridade do fluido
tubular que acarreta menor reabsoro tubular de gua (aumenta a diurese). O
mecanismo molecular pelo qual esta classe de frmacos bloqueia o cotransporte Na+K+-2Cl- desconhecido, mas as evidncias sugerem que estes frmacos se ligam ao
local de ligao do Cl- localizado no domnio transmembrana do transportador. Os
inibidores do simporte Na+-K+-2Cl- tambm inibem a reabsoro do Ca2+ e Mg2+ no
ramo ascendente espesso abolindo a diferena de potencial transepitelial que a fora
motriz principal para a reabsoro destes caties (Jackson, 2010).

A existncia deste cotransportador a nvel de outras pores do nefrnio, como o tbulo


proximal, de significado pouco entendido quanto ao papel que desempenha na
fisiologia do nefrnio e quanto ao interesse que tem em relao ao dos diurticos de
ansa (Jackson, 2010; Guimares et al., 2006).

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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Figura 16. Mecanismo de ao dos diurticos de ansa. S, simporte; CH, canal inico.
(adaptado de Jackson, 2010).

3.3.3. Farmacocintica

Os diurticos de ansa so rapidamente absorvidos pelo trato gastrointestinal e tambm


podem ser administrados por via intravenosa. Ligam-se extensivamente s protenas
plasmticas, de modo que a filtrao glomerular destes frmacos limitada. No entanto,
alcanam o seu local de ao, a membrana luminal das clulas da poro espessa do
ramo ascendente da ansa de Henle, ao serem segregados, pelo mecanismo de transporte
de cidos orgnicos, no tbulo contornado proximal (Jackson, 2010).

Aproximadamente 65% de furosemida excretada na forma inalterada na urina, e a


restante sofre conjugao com o cido glucurnico a nvel renal. Assim, em pacientes
com insuficincia renal (mas no heptica) a meia vida de eliminao de furosemida
prolongada. Pelo contrrio, a bumetanida e a torasemida sofrem metabolizao heptica
significativa, de modo que a semivida destes diurticos de ansa prolongada nos
pacientes com insuficincia heptica (Shankar e Brater, 2003).
29

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Embora a biodisponibilidade oral mdia da furosemida seja de aproximadamente 60%,


esta varia de 10 a 100%. Em contraste, as disponibilidades orais da bumetanida e
torasemida so seguramente mais elevadas. Pacientes com insuficincia cardaca tm
menor nmero de hospitalizaes e melhor qualidade de vida quando tratados com
torasemida que com furosemida provavelmente por causa da absoro mais confivel de
torasemida (Shankar e Brater, 2003).

Quando administrados por via oral, estes diurticos atuam dentro de uma hora, e quando
administrados por via intravenosa, produzem efeito mximo em 30 minutos. Os tempos
de semivida plasmticos so cerca de 90 minutos, e a durao de ao de 3-6 horas
(Rang et al., 2004).

3.3.4. Indicaes teraputicas

As indicaes mais importantes para o uso dos diurticos de ansa incluem edema
pulmonar agudo, outras condies edematosas e a hipercaliemia aguda. Outras
indicaes em que estes diurticos so teis:

Hipercaliemia: Na hipercaliemia leve, ou aps o tratamento agudo de uma


hipercaliemia grave, os diurticos de ansa podem aumentar significativamente a
excreo urinria de K+, como um meio de reduzir as reservas corporais totais de
K+. Esta resposta aumentada pela administrao simultnea de NaCl e gua;
Insuficincia renal aguda: Os diurticos de ansa podem aumentar o fluxo de
urina e a excreo de K+ na insuficincia renal aguda. Estes frmacos podem
converter a insuficincia renal oligrica numa insuficincia renal no-oligrica,
o que facilita o tratamento do paciente. Todavia, estes diurticos parecem no
diminuir a durao da insuficincia renal.
Dose excessiva de anies: O bromo, flor e iodo so todos reabsorvidos na
poro espessa do ramo ascendente da ansa; os diurticos de ansa so, portanto,
teis no tratamento de ingestes txicas destes anies. Deve-se administrar uma
soluo salina para repor as perdas urinrias de Na+ e proporcionar Cl-, de modo
a evitar a perda do volume extracelular (Katzung et al., 1995).

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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

A furosemida, semelhana dos outros frmacos deste grupo, est indicada na remoo
de edema causado por insuficincia cardaca (nomeadamente o edema pulmonar) e por
doenas hepticas ou renais. Est tambm indicada em outros tipos de edema mais
ligeiros e refratrios ao tratamento com tiazidas. usada em situaes de oligria (em
caso de insuficincia renal aguda ou crnica), no tratamento urgente de hipercalcemia
(uma vez que promove excreo urinria de clcio) e na hipertenso arterial (Pronturio
Teraputico, 2012; Bagshaw et al., 2007).

3.3.5. Toxicidade, Efeitos adversos, Contraindicaes e Interaes

Os efeitos adversos no relacionados com a eficcia diurtica so raros, e a maioria dos


efeitos adversos resulta dos desequilbrios eletrolticos que causam, especialmente nos
casos de administraes prolongadas ou em altas doses. O uso excessivo dos diurticos
de ansa pode causar perda grave de Na+ corporal total. Esta perda pode manifestar-se
em forma de hiponatremia e/ou perda do volume extracelular associada a hipotenso,
reduo da TFG, colapso circulatrio, episdios tromboemblicos e, nos pacientes com
hepatopatia, encefalopatia heptica. A libertao aumentada de Na+ para o tbulo distal,
particularmente quando combinada com a ativao do sistema de renina-angiotensina,
leva a um aumento da excreo urinria de K+ e H+, provocando alcalose hipoclormica.
Se a ingesto de K+ no for suficiente, pode verificar-se o desenvolvimento de
hipocaliemia, e esta pode induzir arritmias, particularmente em pacientes que estejam a
usar glicosdeos cardacos. O aumento da excreo de Mg2+ e Ca2+ pode resultar em
hipomagnesemia (fator de risco para as arritmias cardacas) e hipocalcemia (levando em
casos raros ao desenvolvimento de tetania, que uma sndrome caracterizada por
contraturas musculares localizadas devidas baixa do nvel do clcio inico) (Jackson,
2010). Estudos recentes sugerem que os diurticos da ansa devem ser evitados em
mulheres osteopnicas na ps-menopausa, nas quais a excreo aumentada de Ca2+ pode
ter efeitos deletrios sobre o metabolismo sseo (Rejnmark et al., 2003).

Os diurticos de ansa podem causar ototoxicidade, que se manifesta por zumbido,


comprometimento auditivo, surdez, vertigem e sensao de plenitude nos ouvidos. A
ototoxicidade ocorre mais frequentemente com a administrao intravenosa rpida e,
com menor frequncia, com a administrao oral. Alm disso, estes diurticos podem
31

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

tambm causar hiperuricemia (levando ocasionalmente ao desenvolvimento de gota) e


hiperglicemia (com risco de precipitar diabetes mellitus). Podem ainda aumentar os
nveis plasmticos de LDL-colesterol e triglicerdeos, enquanto reduzem os nveis
plasmticos de HDL-colesterol. Outros efeitos adversos incluem erupes cutneas,
fotossensibilidade, parestesias, depresso da medula ssea e distrbios gastrointestinais
(Pronturio Teraputico, 2012; Jackson, 2010).

Os diurticos da ansa esto contraindicados em caso de falncia renal causada por


frmacos nefrotxicos ou hepatotxicos e em casos de insuficincia renal associada a
coma heptico. Devem ser usados com precauo em doentes com hiperplasia da
prstata (risco de reteno urinria aguda), durante a gravidez (pelo aumento da
excreo de clcio e riscos de descalcificao) e em prematuros (pelo risco de atrasarem
o encerramento do ductus arteriosus) (Pronturio Teraputico, 2012).

Podem ocorrer interaes farmacolgicas quando os diurticos da ansa so


administrados

concomitantemente

com:

aminoglicosdeos

(sinergismo

da

ototoxicidade), anticoagulantes (aumento do efeito anticoagulante), glicosdeos


digitlicos (aumento de arritmias), ltio (aumento dos nveis sricos de ltio),
propranolol (aumento dos nveis sricos de propranolol), sulfonilureias (hiperglicemia),
cisplatina (aumento da ototoxicidade), anti-inflamatrios no esteroides (diminuio do
efeito diurtico), probenecida (diminuio do efeito diurtico), diurticos tiazdicos
(sinergismo da atividade diurtica), e anfotericina B (aumento da nefrotoxicidade)
(Pronturio Teraputico, 2012; Jackson, 2010).

3.4. Diurticos tiazdicos

3.4.1. Estrutura qumica

Neste grupo esto includos um conjunto de frmacos de estrutura tiazdica (altizida,


bendrofluazida, clorotiazida, ciclopentiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida,
politiazida) e outros frmacos (clorotalidona, indapamida, metolazona e xipamida)
que, no sendo tiazidas, so farmacologicamente semelhantes s tiazidas. O termo
diurticos tiazdicos aqui usado para incluir todos os frmacos que partilham o
32

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

mesmo mecanismo de ao (inibio do cotransporte Na+-Cl-). Atualmente no existe


no mercado nenhuma tiazida isolada, mas a hidroclorotiazida surge em muitas
associaes em dose fixa, combinada com um anti-hipertensor ou outro diurtico
(Pronturio Teraputico, 2012).

Clorotalidona

Hidroclorotiazida

Indapamida

Metolazona

Xipamida
Figura 17. Estruturas qumicas dos diurticos tiazdicos e anlogos atualmente disponveis no
mercado.

3.4.2. Mecanismo de ao

Esta classe de diurticos tem como principal local de atuao a poro inicial do tbulo
contornado distal (Jackson, 2010; Ernst e Gordon, 2010). Tal como acontece a nvel do
tbulo contornado proximal e a ansa de Henle, a Na+-K+ ATPase existente a nvel da
33

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

membrana basolateral geradora de um gradiente eletroqumico para o Na+, esta


energia resulta na ativao do cotransportador Na+-Cl- existente a nvel da membrana
luminal desta poro do nefrnio, o qual responsvel pela reabsoro eletroneutra de
Cl- e Na+ para o interior da clula epitelial; o Cl- , ento, posteriormente transportado a
nvel da membrana basal atravs de canais de Cl- nela existentes. Os diurticos
tiazdicos so capazes de inibir a ativao deste cotransporte, ligando-se ao local de
fixao do Cl- nele existente (Figura 18) (Jackson, 2010; Guimares et al., 2006).

Como seria de esperar, os inibidores do cotransporte Na+-Cl- aumentam a excreo de


Na+ e Cl-. No entanto, as tiazidas so apenas moderadamente eficazes (isto , este
segmento responsvel por apenas 5% da reabsoro total de Na+) porque cerca de 90%
da carga filtrada de Na+ reabsorvida antes de atingir o tbulo contornado distal.
Alguns diurticos tiazdicos so tambm inibidores fracos da anidrase carbnica, um
efeito que aumenta a excreo de HCO3- e fosfato e provavelmente contribui para o
efeito fraco destes frmacos a nvel dos tbulos proximais (Jackson, 2010).

Figura 18. Mecanismo de ao dos diurticos tiazdicos. S, simporte; CH, canal inico
(adaptado de Jackson, 2010).

34

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.4.3. Farmacocintica

As tiazidas e seus anlogos so todos eficazes por via oral, sendo bem absorvidos pelo
trato gastrointestinal. O tempo de semivida de eliminao muito varivel. So todos
excretados na urina, principalmente por secreo no tbulo proximal pelo mecanismo de
transporte de cidos orgnicos. Certos frmacos, como a probenecida, podem atenuar a
resposta diurtica s tiazidas ao competir pelo transporte no tbulo proximal. No
entanto, a extenso da ligao s protenas plasmticas varia consideravelmente entre os
diurticos tiazdicos, e este parmetro determina a contribuio da filtrao glomerular
para a libertao tubular de uma tiazida especfica (Jackson, 2010).

Com os frmacos de ao mais curta, como o bendroflumetiazida, hidroclorotiazida,


clorotiazida e clicopentiazida, o efeito mximo observado em cerca de 4-6 horas, com
durao entre 8 a 12 horas. A clortalidona apresenta durao de ao mais longa (at 48
horas) e pode ser administrada em dias alternados (Rang et al., 2004).

3.4.4. Indicaes teraputicas

As tiazidas constituem habitualmente o grupo de diurticos de primeira opo para o


tratamento crnico de edemas associados a doena cardaca (insuficincia cardaca
congestiva), heptica (cirrose heptica) e renal (sndrome nefrtica, falncia renal aguda
e glomerulonefrite aguda) (Jackson, 2010). S perante a resistncia ao seu efeito,
aparecimento de efeitos indesejveis graves ou em situaes de insuficincia renal
grave, o seu uso deve ser preterido ou, ento, coadjuvado com outros diurticos.

A hipertenso arterial constitui a principal indicao para o uso destes diurticos (em
monoterapia ou combinado com outros frmacos anti-hipertensores) no contexto das
situaes no edematosas. A este respeito, tm a vantagem de serem frmacos pouco
dispendiosos, to eficazes como outras classes de agentes anti-hipertensores, e bem
tolerados (Jackson, 2010).

A diabetes inspida nefrognica constitui uma outra indicao para a utilizao


teraputica das tiazidas (Pronturio Teraputico, 2012; Guimares et al., 2006). A
35

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

diminuio de volume extracelular provocada pelo uso de tiazidas, a par de uma


resposta compensadora de aumento de reabsoro tubular proximal, constituem a
explicao lgica para o efeito parcialmente corretor das situaes de acidose tubular
tipo II que este grupo de diurticos apresenta. Finalmente, de salientar, que as tiazidas,
dado o seu efeito diminuidor da excreo urinria de Ca2+, tm-se mostrado eficazes no
tratamento e na profilaxia de situaes de nefrolitase em que a hipercalciria um fator
desencadeante. Ao inibirem a excreo de Ca2+ podem ser teis no tratamento da
osteoporose (Jackson, 2010; Guimares et al., 2006).

3.4.5. Toxicidade, Efeitos adversos, Contraindicaes e Interaes

Os diurticos tiazdicos causam raramente manifestaes neurolgicas (por exemplo,


vertigens, cefaleia, parestesias, xantopsia e fraqueza), gastrointestinais (por exemplo,
anorexia, nuseas, vmitos, clicas, diarreia, obstipao, colecistite e pancreatite),
hematolgicas (por exemplo, discrasias sanguneas) e dermatolgicas (por exemplo,
erupes cutneas e fotossensibilidade). Tal como acontece com os diurticos da ansa,
os efeitos adversos mais graves das tiazidas esto relacionados a alteraes do equilbrio
de fluidos e eletrlitos. Esses efeitos adversos incluem depleo de volume extracelular,
hipotenso,

hipocaliemia,

hiponatremia,

hipocloremia,

alcalose

metablica,

hipomagnesemia, hipercalcemia e hiperuricemia (Jackson, 2010).

As tiazidas e seus anlogos podem causar os seguintes efeitos secundrios (Jackson,


2010; Pronturio Teraputico, 2012):

Alcalose metablica hipocalmica: Estes diurticos aumentam o aporte de NaCl


e gua ao ducto coletor e intensificam pois a secreo renal de K+ e H+,
causando uma alcalose metablica hipocalmica. Esta toxicidade funo da
magnitude do efeito diurtico e pode ser revertida por reposio de K+ e
correo da hipovolemia.
Distrbio da tolerncia aos hidratos de carbono: Pode ocorrer hiperglicemia em
pacientes que esto francamente diabticos ou apresentam at mesmo um teste
de tolerncia glicose levemente anormal. O efeito deve-se, tanto ao distrbio
da libertao pancretica de insulina, como diminuio da utilizao tecidual
36

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

de glicose. A hiperglicemia pode ser parcialmente reversvel com a correo da


hipocaliemia.
Alteraes do perfil lipdico: Os diurticos tiazdicos podem aumentar os nveis
sricos de colesterol total, LDL colesterol e triglicerdeos. Esses nveis podem
voltar ao nvel basal aps o uso prolongado.
Hiponatremia: A hiponatremia um importante efeito adverso destes diurticos,
podendo, em raras ocasies, pr em causa a vida do paciente. Esta deve-se a
uma combinao do aumento da ADH induzida pela hipovolemia, a reduo da
capacidade diluidora do rim e o aumento da sede. Pode ser evitada reduzindo-se
a dose de frmaco ou limitando-se a ingesto de gua.
Reaes alrgicas: Os tiazdicos so sulfonamidas e tm reatividade cruzada
com outros membros deste grupo qumico. Fotossensibilidades ou dermatites
generalizadas so observadas em casos raros. Reaes alrgicas graves so
extremamente

raras,

incluindo,

porm,

casos

de

anemia

hemoltica,

trombocitopenia e pancreatite necrosante aguda.


Outros efeitos txicos: Fraqueza, fadiga e parestesias podem ocorrer de maneira
semelhante quelas ocasionadas pelos inibidores da anidrase carbnica.
Os diurticos tiazdicos devem ser usados com precauo quando usados em doentes
com hipercalcemia, com histria de ataques de gota, cirrose heptica (risco aumentado
de hipocaliemia), insuficincia renal (risco de agravamento da funo renal), em
diabticos e em casos de hiperaldosteronismo. Esto contraindicados quando a funo
heptica ou renal est muito comprometida, em doentes que tenham sofrido um AVC
recente e na gravidez (Pronturio Teraputico, 2012; Katzung et al., 1995).

Podem ocorrer interaes entre diurticos tiazdicos e glicosdeos digitlicos (aumento


da toxicidade resultante da hipocaliemia), antiarrtmicos (aumento da toxicidade
cardaca dos antiarrtmicos das classes IA, IC e III e diminuio de eficcia dos
antiarrtmicos da classe IB), sais de ltio (aumento dos nveis plasmticos de ltio e
riscos de aparecimento de efeitos txicos), terfenadina (aumento da incidncia de
arritmias ventriculares), e inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs)
(aumento do efeito hipotensor) (Pronturio Teraputico, 2012; Jackson, 2010).

37

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.5. Diurticos poupadores de potssio

3.5.1. Estrutura qumica

Neste grupo esto includos a amilorida, um derivado pirazinoil guanidina, e o


triantereno, uma pteridina, que inibem a excreo de K+ a nvel terminal do tbulo
contornado distal e no tbulo coletor. Incluem-se tambm os antagonistas da
aldosterona: espironolactona, eplerenona e o canrenoato de potssio.

Amilorida

Triantereno

Eplerenona

Espironolactona

Canrenoato de potssio
Figura 19. Estruturas qumicas dos diurticos poupadores de potssio.
38

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.5.2. Mecanismo de ao

Esta classe de diurticos constituda por dois subgrupos, os antagonistas dos recetores
da aldosterona e no antagonistas da aldosterona, que, embora atuem a nvel da mesma
poro do nefrnio (fundamentalmente, o tbulo coletor cortical), o fazem por
mecanismos diferentes.

A nvel do tbulo coletor existem dois tipos de clulas epiteliais, a clula principal e a
clula intercalada. Enquanto a ltima est ligada ao ajuste fino dos nveis de
bicarbonato, sendo responsvel pela secreo de H+ e HCO3- e reabsoro de K+, a
primeira est relacionada com a reabsoro de Na+ e a secreo de K+.

No que respeita ao grupo dos diurticos poupadores de K+ no antagonistas da


aldosterona, a amilorida aquele cujo mecanismo de ao tem sido mais
exaustivamente estudado. Como ilustrado na figura 20, as clulas principais na poro
final do tbulo distal e ducto coletor tm, nas suas membranas luminais, canais de Na+
que permitem a entrada de Na+ na clula a favor do gradiente eletroqumico criado pela
bomba de Na+ presente na membrana basolateral. A maior permeabilidade da membrana
luminal para o Na+ despolariza a membrana luminal, mas no a membrana basolateral,
gerando uma diferena de potencial transepitelial negativa no lmen importante para a
secreo de K+ para o lmen atravs de canais de K+ na membrana luminal. Alm das
clulas principais, o ducto coletor tambm contm clulas intercaladas que medeiam a
secreo de H+ para o lmen tubular. A acidificao tubular resulta da atividade da
bomba de protes presente na membrana luminal (H+-ATPase), e esta bomba ajudada
pela despolarizao parcial da membrana luminal (Jackson, 2010).

39

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Figura 20. Mecanismo de ao dos diurticos poupadores de potssio no antagonistas da


aldosterona (adaptado de Jackson, 2010).

O efeito da amilorida decorre de uma ao bloqueadora dos canais de Na+ presentes na


membrana luminal das clulas principais na poro final do tbulo distal e ducto coletor
com consequente inibio da reabsoro de Na+. O bloqueio dos canais de Na+
hiperpolariza a membrana luminal, reduzindo a voltagem transepitelial negativa do
lmen, o que determina uma diminuio da secreo de K+ e H+ (Jackson, 2010;
Guimares et al., 2006).

ao nvel da clula principal que a espironolactona e anlogos exercem a sua ao,


ligando-se a recetores mineralocorticides (RM) citoplasmticos, com alta afinidade
para a aldosterona nas clulas epiteliais na poro final do tbulo distal e no ducto
coletor, comportando-se como antagonistas competitivos desta hormona. A aldosterona
entra na clula epitelial pela membrana basolateral e liga-se aos RM, o complexo RMaldosterona desloca-se para o ncleo, em que se liga a sequncias especficas de DNA e
regula a expresso das denominadas protenas induzidas pela aldosterona (aldosteroneinduced proteins; AIPs), as quais apresentam mltiplas aes, nomeadamente ativao e
40

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

aumento da expresso de canais de Na+ e Na+-K+ ATPase a nvel da membrana


basolateral, entre outras (Figura 21). Como resultado final, o transporte transepitelial de
NaCl aumentado, bem como a voltagem transepitelial negativa do lmen, o que
promove a secreo tubular de de K+ e H+ (Jackson, 2010; Epstein e Calhoun, 2011).

Figura 21. Mecanismo de ao dos diurticos poupadores de potssio antagonistas da


aldosterona (adaptado de Jackson, 2010).

Agentes como a espironolactona e eplerenona inibem de forma competitiva a ligao da


aldosterona ao RM, inibindo a sntese de AIPs. Como a espironolactona e outros
agentes dessa classe bloqueiam os efeitos biolgicos da aldosterona, esses agentes
tambm so referidos como antagonistas da aldosterona. de notar que estes so os
nicos diurticos que no precisam aceder ao lmen tubular para induzir diurese. O
efeito promovido por estes diurticos semelhante aos dos inibidores dos canais de Na+
(Jackson, 2010).

41

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.5.3. Farmacocintica

A amilorida predominantemente excretada na urina na forma inalterada. O triantereno


extensivamente metabolizado no fgado a um metabolito ativo, sulfato de 4hidroxitriantereno, e este metabolito excretado por via renal (Katzung, 1995; Fuhr,
2005). Por ser largamente metabolizado, o triantereno tem um tempo de semivida mais
curto e deve ser administrado com frequncia maior que a amilorida (Jackson, 2010;
Katzung et al., 1995).

A espironolactona um esteroide sinttico que age como antagonista competitivo da


aldosterona. O incio e a durao de ao so, portanto, determinados pela cintica da
resposta aldosterona no tecido-alvo. A espironolactona apenas parcialmente
absorvida (cerca de 65%), extensamente metabolizada no fgado, sofre recirculao
entero-heptica, liga-se extensivamente s protenas plasmticas e tem um tempo de
semivida curto (aproximadamente 1,6 horas). No entanto, o metabolito ativo da
espironolactona, a canrenona, tem um tempo de semivida de cerca de 16,5 horas, o que
prolonga os efeitos biolgicos da espironolactona (Katzung, 1995). O canrenoato de
potssio no ativo per se, mas convertido a canrenona no organismo. A eplerenona
tem boa disponibilidade oral e eliminada principalmente atravs do metabolismo
oxidativo mediado pela isoenzima CYP3A4 em metabolitos inativos, com um tempo de
semivida de aproximadamente 5 horas (Cook et al., 2002; Jackson, 2010).

3.5.4. Indicaes teraputicas

Estes diurticos so mais teis em estados de excesso de mineralocorticides, devido a


uma hipersecreo primria ou a um aldosteronismo secundrio. Este ltimo
consequncia de insuficincia cardaca congestiva, cirrose heptica, sndrome nefrtico
e outras condies associadas reteno de sal pelo rim e diminuio do volume
intravascular efetivo. O uso de outros diurticos, como os tiazdicos ou os de ansa, pode
causar uma contrao do volume ou exacerb-la, intensificando assim o aldosterismo
secundrio. A perda renal de K+ ocorre no contexto do aumento da secreo de
mineralocorticides e aporte contnuo de Na+ s partes distais do nefrnio, esta perda
deve-se secreo de K+ pelo tbulo coletor. Os diurticos poupadores de potssio de
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Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

qualquer tipo so usados nesse contexto para moderar a resposta secretora de K+ e


impedir a perda das reservas intracelulares de K+ (Katzung et al., 1995).

Os diurticos poupadores de potssio so agentes diurticos fracos e por isso raramente


utilizados como agentes nicos no tratamento do edema ou hipertenso. Em vez disso, a
sua utilidade principal em combinao com outros diurticos. A sua coadministrao
aumenta o efeito diurtico e a resposta anti-hipertensiva a diurticos tiazdicos e da ansa
(Jackson, 2010).

A espironolactona particularmente eficaz no tratamento de hiperaldosteronismo


primrio (adenoma adrenal ou hiperplasia adrenal bilateral) e de edemas refratrios em
doentes com insuficincia cardaca, sndrome nefrtico ou cirrose heptica. A
espironolactona tida como diurtico de eleio em doentes cirrticos. O canrenoato de
potssio usado quando h necessidade de administrar um antagonista da aldosterona
por via injetvel (uso hospitalar) (Jackson, 2010; Pronturio Teraputico, 2012).

3.5.5. Toxicidade, Efeitos adversos, Contraindicaes e Interaes

Das mltiplas perturbaes do equilbrio eletroltico passveis de ser desencadeadas


pelos diurticos poupadores de potssio, a mais grave a hipercaliemia, que pode
colocar em risco a vida do doente. A acidose metablica outra complicao
frequentemente associada a estes diurticos. A insuficincia renal constitui a principal
razo do aparecimento destas complicaes, pelo que estes frmacos esto
contraindicados em doentes que apresentem insuficincia renal grave e em doentes com
hipercaliemia (Jackson, 2010).

A hiperuricemia uma complicao que tem sido imputada utilizao teraputica dos
diurticos poupadores de potssio no antagonistas da aldosterona. As reaes de
hipersensibilidade (erupes cutneas), assim como as perturbaes digestivas (nusea,
vmito, diarreia) e neurolgicas (cefaleias, cibras e tonturas), so efeitos passveis de
ser condicionados por estes agentes diurticos, embora sem uma frequncia significativa
(Jackson, 2010; Pronturio Teraputico, 2012). A ginecomastia um efeito indesejvel
relacionado com o uso da espironolactona. Aos metabolitos do triantereno tem sido
43

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

atribuda a possibilidade de constiturem ncleo para a formao de clculos


(Guimares et al., 2006).

Podem ocorrer interaes farmacolgicas quando a eplerenona administrada


concomitantemente com: frmacos poupadores de potssio, itraconazol, cetoconazol,
claritromicina, ritonavir e nalfinavir. Evitar o uso concomitante de ltio, ciclosporina e
tacrlimus. Deve haver precauo com uso concomitante de IECAs e antagonistas de
angiotensina. Podem ocorrer interaes entre a espironolactona e glicosdeos digitlicos
(aumento da toxicidade dos digitlicos), com os IECAs ou com suplementos de potssio
(hipercaliemia) (Pronturio Teraputico, 2012).

3.6. Diurticos osmticos

3.6.1. Estrutura qumica

Os principais representantes deste subgrupo so o manitol e o glicerol, no se


encontrando disponveis em Farmcia Comunitria (Pronturio Teraputico, 2012). As
respetivas estruturas qumicas esto indicadas abaixo.

Manitol

Glicerina

Figura 22. Estruturas qumicas do manitol e da glicerina.

44

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.6.2. Mecanismo de ao

Os diurticos osmticos so agentes que so filtrados livremente no glomrulo renal, a


reabsoro tubular limitada, e so farmacologicamente inertes. So administrados em
doses suficientemente grandes para aumentar significativamente a osmolalidade do
plasma e fluido tubular (Jackson, 2010).

Embora capazes de promover um aumento significativo de volume urinrio, os


diurticos osmticos tm efeito natriurtico relativamente modesto, no ultrapassando
os 5% de carga de Na+ filtrada. Este facto decorre do mecanismo de ao que preside ao
seu efeito diurtico e que de natureza multifatorial. Tratando-se de substncias
osmoticamente ativas, promove a nvel do nefrnio proximal de uma forma discreta e a
nvel da ansa de Henle de uma forma significativa uma diminuio da reabsoro de
fluido tubular. A reabsoro de Na+ secundariamente afetada: a diminuio da sua
concentrao no fluido intraluminal no s prejudica a sua reabsoro a nvel da poro
fina ascendente da ansa de Henle, mas tambm cria condies que permitem um
movimento de Na+ inverso do habitual, verificando-se a sua passagem do lquido
peritubular para o lmen tubular (Jackson, 2010; Guimares et al., 2006).

Outra vertente do mecanismo de ao dos diurticos osmticos decorre da chamada de


gua que promovem a nvel intracelular (eritrcitos e crebro especialmente),
condicionando uma hemodiluio com uma consequente diminuio da presso coloideosmtica plasmtica, bem como uma diminuio da viscosidade sangunea. Estas aes
condicionam um aumento, ainda que pouco significativo, da TFG e um aumento do
fluxo sanguneo renal, acompanhado de aumento do fluxo a nvel da medula renal. Esta
ltima ao responsvel pela diminuio do gradiente de solutos gerado a nvel
medular, e consequente reduo da tonicidade medular. Em algumas circunstncias, as
prostaglandinas podem contribuir para a vasodilatao renal e eliminao medular
induzida pelos diurticos osmticos. Uma reduo na tonicidade medular provoca uma
diminuio na reabsoro de gua a nvel da poro descendente da ansa de Henle
(Jackson, 2010).

45

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.6.3. Farmacocintica

O manitol no significativamente metabolizado e excretado principalmente por


filtrao glomerular, sem qualquer reabsoro ou secreo tubular importante. A
glicerina sofre metabolizao e pode ser administrada por via oral, ao contrrio do
manitol que tem de ser administrado por via intravenosa (Jackson, 2010). O manitol
causa diarreia osmtica quando administrado por via oral, podendo este efeito ser usado
para potenciar os efeitos de resinas fixadoras de potssio ou eliminar substncias txicas
do trato gastrointestinal em conjunto com o carvo ativado (Katzung et al., 1995).

3.6.4. Indicaes teraputicas

Apesar da capacidade do manitol de provocar aumento significativo da diurese, trata-se


de um frmaco de interesse muito limitado nas situaes de edema. Por um lado, a via
administrativa parentrica inviabiliza-o no tratamento de situaes crnicas, por outro
lado, o facto de aumentar a osmolalidade plasmtica leva a uma chamada de lquidos
para o compartimento intravascular, o que pode ser fator precipitante de insuficincia
cardaca e edema pulmonar, especialmente em doentes com m funo cardaca prvia.
Dadas estas limitaes, as indicaes do manitol nos quadros edematosos ficam
circunscritas a duas situaes especficas. Ao aumentar a presso osmtica do plasma,
os diurticos osmticos extraem gua do olho e crebro. Todos os diurticos osmticos
so usados para controlar a presso intra-ocular durante ataques agudos de glaucoma e
para a curto prazo redues na presso intra-ocular, tanto no pr-operatrio e psoperatrio, em doentes que requerem cirurgia ocular. Alm disso, o manitol e a ureia
so utilizados para reduzir o edema cerebral e massa de crebro antes e depois da
neurocirurgia (Jackson, 2010).

A profilaxia da insuficincia renal aguda e o seu tratamento precoce so, atualmente, as


situaes que mais comummente levam utilizao dos diurticos osmticos. O efeito
de expanso do volume extracelular, a manuteno do fluxo sanguneo renal e da
filtrao glomerular com aumento do fluxo intraluminal e, portanto, diminuio do risco
de obstruo tubular por restos celulares necrosados so aes que justificariam os
efeitos benficos do manitol em situao de agresso renal. A diminuio do edema
46

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

renal, a redistribuio do fluxo sanguneo para zonas habitualmente hipxicas como so


a regio medular renal e, ainda, um efeito de neutralizao dos radicais livres so outras
tantas aes que ajudariam na preveno da insuficincia renal aguda (Jackson, 2010;
Guimares et al., 2006).

Com base neste efeito, o manitol pode ser utilizado na preparao dos doentes para
cirurgia cardiopulmonar, aneurismectomia da aorta abdominal e cirurgia em doentes
ictricos. As situaes de choque secundrias a transfuses de sangue no compatvel
ou os quadros de mioglobinria tambm constituem indicao para o uso profiltico do
manitol. Tambm pode ser usado preventivamente em doentes com insuficincia renal
crnica que vo ser sujeitos a urografias intravenosas, dado este grupo de doentes
apresenta um risco significativo para desenvolver insuficincia renal aguda por
toxicidade de meios de contraste. Finalmente, o facto de o prognstico das formas
oligricas de insuficincia renal aguda ser superior ao das formas oligricas pode
justificar a utilizao do manitol em fases precoces da referida situao, numa tentativa
de se manter um dbito urinrio prximo dos valores normais (Guimares et al., 2006).

3.6.5. Toxicidade, Efeitos adversos, Contraindicaes e Interaes

Os diurticos osmticos distribuem-se no fluido extracelular e contribuem para a


osmolalidade extracelular, o que conduz a uma retirada de gua do compartimento
intracelular e expanso do volume de lquido extracelular. A hiponatremia resultante
pode explicar os efeitos adversos comuns, tais como cefaleias, nuseas e vmitos. Por
outro lado, a perda de gua superior dos eletrlitos pode causar hipernatremia e
desidratao. Em geral, os diurticos osmticos esto contraindicados em pacientes
anricos, devido a doena renal grave, ou que no respondem a doses-teste dos
frmacos. A ureia pode causar trombose ou dor se houver extravasamento e no deve
ser administrada a pacientes com comprometimento da funo heptica devido ao risco
de elevao dos nveis sanguneos de amnia. Tanto o manitol, como a ureia, esto
contraindicados para pacientes com sangramento craniano ativo. A glicerina
metabolizada e pode causar hiperglicemia (Jackson, 2010; Rang et al., 2004).

47

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

3.7. Associaes de diurticos

O uso de associaes de dose fixa de diurticos poupadores com espoliadores de


potssio uma prtica que se vulgarizou, apenas justificada pela possibilidade de se
melhorar a adeso do doente teraputica (Pronturio Teraputico, 2012).

Na tabela seguinte apresentado um resumo das principais caractersticas de cada uma


das principais classes de diurticos.

Tabela 2. Resumo das caratersticas de cada classe de diurticos.

Classificao

Diurticos
inibidores da
anidrase
carbnica

Exemplos de
frmacos
Acetazolamida
Brinzolamida
Dorzolamida

Diurticos de
Ansa

Furosemida,
Bumetanida
cido etacrnico
Torasemida

Diurticos
Tiazdicos

Hidroclorotiazida
Clorotalidona
Indapamida,
Metolazona
Xipamida

Diurticos
poupadores de
potssio

Antagonistas da
aldosterona:
Espironolactona
Eplerenona
Canrenoato de
potssio
No antagonistas da
aldosterona:
Amilorida
Triantereno

Local de
ao
Tbulo
contornado
proximal

Ramo
ascendente
da Ansa de
Henle

Poro
inicial do
tbulo
contornado
distal

Tbulos
coletores

Indicaes
teraputicas

Efeitos Adversos

Glaucoma,
alcalinizao
urinria,
alcalose
metablica e
doena aguda
das montanhas
Hipercaliemia,
insuficincia
renal aguda e
em caso de dose
excessiva de
anies

Acidose metablica
hiperclormica, clculos
renais, perda renal de
potssio, sonolncia,
parestesias e reaes de
hipersensibilidade

Hipertenso,
insuficincia
cardaca
congestiva,
nefrolitase e
diabetes
inspido
nefrognico
Aumento do
volume urinrio
e reduo das
presses
intracraniana e
intra-ocular

Alcalose metablica
hipocalmica,
ottoxicidade,
hiperuricemia,
hipomagnesemia,
reaes alrgicas e
desidratao intensa
Alcalose metablica
hipocalmica e
hiperuricemia, distrbio
da tolerncia aos
carbohidratos,
hiperlipidemia,
hiponatremia, reaes
alrgicas, fraqueza,
fadiga e parestesias
Expanso do volume
extracelular,
desidratao e
hipernatremia

48

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Diurticos
osmticos

Manitol
Glicerol

Regies
permeveis
H2O tbulo
proximal,
ramo
descendente
da Ansa de
Henle e
tbulo
coletor

Edema cerebral,
glaucoma
agudo,
insuficincia
renal aguda e na
preparao do
doente para
cirurgia
oftalmolgica

Expanso do volume de
lquido extracelular,
hiponatremia, cefaleias,
nuseas, vmitos e
desidratao

49

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

IV. EVOLUO DO CONSUMO DE DIURTICOS EM PORTUGAL

4.1. Enquadramento e Objetivo do estudo

Os diurticos mantm grande interesse no tratamento da hipertenso arterial, em que so


geralmente eficazes, sendo capazes de reduzir efetivamente a morbilidade e a
mortalidade cardiovasculares, de baixo custo relativo, de fcil manejo e bastante bem
tolerados. Esto tambm indicados no tratamento de estados edematosos, os quais
exigem medidas destinadas a aumentar a excreo urinria de sdio.

Assim, o presente estudo pretende avaliar a evoluo do consumo de frmacos


diurticos na populao portuguesa no perodo de 2000 a 2009.

4.2. Metodologia

Realizou-se um estudo retrospetivo e descritivo de todos os frmacos diurticos


dispensados em regime de ambulatrio em Portugal Continental populao abrangida
pelo Servio Nacional de Sade (SNS), no perodo de 1 de janeiro de 2000 a 31 de
dezembro de 2009. Neste universo no esto includos os medicamentos relativos ao
internamento hospitalar, assim como os frmacos dispensados populao abrangida
pelos subsistemas de sade.

4.2.1. Dados

Utilizaram-se os dados fornecidos pelo INFARMED-Autoridade Nacional do


Medicamento e Produtos de Sade, I.P., atravs do Centro de Informao do
Medicamento e Produtos de Sade (CIMI).

50

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

4.2.2. Critrios de avaliao

Os critrios de avaliao escolhidos recaram no nmero de embalagens de frmacos


diurticos dispensadas em farmcias comunitrias de Portugal Continental, no mbito
do SNS, por Regio de Sade e Denominao Comum Internacional (DCI) das
respetivas substncias ativas para cada ano do perodo de anlise (2000 a 2009). Neste
universo no esto includos os medicamentos relativos ao internamento hospitalar,
assim como os frmacos dispensados populao abrangida pelos subsistemas de
sade.

4.3. Resultados

4.3.1. Evoluo anual do consumo total de frmacos diurticos

Os frmacos diurticos atualmente comercializados em Portugal so divididos em 3


classes: diurticos da ansa, diurticos tiazdicos e diurticos poupadores de potssio.
Para o perodo em anlise (2000-2009) no houve qualquer registo de consumo no SNS
de diurticos inibidores da anidrase carbnica, nem de diurticos osmticos em Portugal
Continental.

O grfico 1 apresenta a evoluo do consumo de frmacos diurticos no nosso pas entre


2000 e 2009. O Anexo 1 apresenta uma tabela com os valores absolutos para o consumo
de embalagens de diurticos por DCI, bem como o total de embalagens comercializadas
no perodo em anlise.

51

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

4500000,0
4000000,0
3500000,0

Total

N Embalagens

3000000,0

Tiazidas e anlogos

2500000,0
Diurticos da ansa
2000000,0
Associaes de diurticos
1500000,0
Diurticos poupadores de
potssio

1000000,0

Diurticos

500000,0
,0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ano

Grfico 1. Evoluo do consumo de diurticos em Portugal entre 2000 e 2009.

O nmero de embalagens de diurticos dispensadas em 2000 foi de 2.339.563, e em


2009 de 3.932.299, correspondendo a um aumento percentual de 68,1%.

Dentro das classes de diurticos, os frmacos mais dispensados foram os


correspondentes s tiazidas e seus anlogos representando 48,5% do total de
embalagens de diurticos dispensadas em Portugal nos anos considerados. Sendo
seguidos pelos diurticos de ansa com uma percentagem representativa de 28,4%. A
associao de diurticos apresenta uma percentagem de 17,6%, e os diurticos
poupadores de potssio de 5,5%. Os diurticos correspondem apenas a 0,09% do total
de embalagens dispensadas.

As tiazidas e os seus anlogos entre 2000 e 2009 apresentaram um aumento percentual


de 97,3% nas embalagens dispensadas, sendo logo seguidas pelos diurticos de ansa
com 89,9% e os diurticos poupadores de potssio com 86,5%.

52

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

As tiazidas e seus anlogos apresentaram o crescimento mdio anual mais significativo


de todas as classes, correspondendo esse valor a 8,6%, sendo de notar que entre 2002 e
2003 o crescimento mdio triplicou (passando de 13,4% para 42,3%). A segunda classe
de diurticos que apresenta maior crescimento mdio anual a dos diurticos de ansa,
apresentando um valor de 7,4%, seguindo-se depois os diurticos poupadores que
apresentaram um crescimento mdio anual na ordem dos 7,2%.

4.3.2. Evoluo anual do consumo de diurticos por substncia ativa

O grfico 2 mostra a evoluo do consumo de diurticos por substncia ativa entre 2000
e 2009. Os diurticos comercializados em Portugal no perodo em estudo so
apresentados na tabela seguinte.

Tabela 3. Correspondncia de cada substncia ativa ao respetivo subgrupo farmacoteraputico.

Classificao Farmacoteraputica (subgrupo)

Substncia Ativa

Diurticos

Lespedeza capitata
Parietaria officinalis
Clorotalidona
Fosinopril + Hidroclorotiazida

Tiazidas e anlogos

Hidroclorotiazida
Indapamida
Metolazona
Ramipril + Hidroclorotiazida
Xipamida

Diurticos da ansa

Furosemida

Diurticos poupadores de potssio

Espironolactona
Altizida + Espironolactona

Associaes de diurticos

Hidroclorotiazida + Amilorida
Hidroclorotiazida + Espironolactona
Hidroclorotiazida + Triamtereno

53

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

O Anexo 2 apresenta uma tabela com os valores absolutos para o consumo de


embalagens de diurticos por DCI das respetivas substncias ativas para cada ano em
anlise.

4.500.000

Total
Indapamida

4.000.000
Furosemida
Hidroclorotiazida + Amilorida

3.500.000

Espironolactona

N Embalagens

3.000.000

Clorotalidona
Hidroclorotiazida + Triamtereno

2.500.000

Altizida + Espironolactona
2.000.000

Metolazona
Xipamida

1.500.000

Hidroclorotiazida
1.000.000

Hidroclorotiazida +
Espironolactona
Lespedeza capitata

500.000

Parietaria officinalis
0

Fosinopril + Hidroclorotiazida

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ano

Ramipril + Hidroclorotiazida

Grfico 2. Evoluo do consumo de diurticos por substncia ativa em Portugal Continental


entre 2000 e 2009.

De todas as substncias ativas a mais dispensada entre 2000 e 2009 foi a indapamida,
com um nmero de embalagens dispensadas de 14.376.576, representando 42,1% do
total dos frmacos diurticos dispensados em Portugal.

54

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

De seguida a segunda substncia ativa mais dispensada corresponde furosemida com


uma percentagem de 28,4%. A associao hidroclorotiazida + amilorida corresponde a
13,8%, enquanto que a espironolactona a 5,5%, sendo seguida pela clorotalidona com
4,3%. A associao hidroclorotiazida + triamtereno apresenta uma percentagem de
2,3%, e a associao altizida + espironolactona de 1,5%.

A metolazona corresponde a 0,80%, sendo imediatamente seguida pela xipamida com


0,76%. A hidroclorotiazida, cuja comercializao cessou em 2003, apresenta uma
percentagem de 0,51%, e a associao hidroclorotiazida + espironolactona apenas de
0,06%.

A Lespedeza capitata, cuja autorizao de introduo no mercado (AIM) foi revogada a


14 de fevereiro de 2003, apenas apresenta uma percentagem de 0,05%, enquanto que o
medicamento contendo Parietaria officinalis, cuja AIM caducou a 12 de maio de 2003,
corresponde a 0,05%.

A associao fosinopril + hidroclorotiazida comeou a ser comercializada a partir de


2008 e apenas representa uma percentagem de 0,01%. A associao ramipril +
hidroclorotiazida, cuja comercializao se iniciou em 2009, apresenta, tambm apenas
0,01% do total de embalagens de diurticos dispensados em Portugal entre 2000 e 2009.

A indapamida apresenta um aumento percentual de 151,1%. A furosemida apresenta um


crescimento de 90,0% no respetivo perodo de anlise, sendo imediatamente seguida
pela espironolactona, cujo aumento percentual foi de 86,5%.

Em termos de crescimento mdio anual, a indapamida apresenta um valor de 11,7%,


sendo que esse crescimento duplicou entre 2002 e 2003 (passando de 24,3% para
47,5%). A furosemida teve um crescimento mdio anual de 7,4%, seguindo-se a
espironolactona com um crescimento de 7,2%.

55

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

4.3.3. Evoluo anual do consumo de diurticos por regio de sade

O grfico 3 mostra o consumo total de diurticos por regio de sade de Portugal


Continental. O anexo 3 apresenta uma tabela com os valores absolutos para os
consumos em embalagens de diurticos por regio de sade entre 2000 e 2009.

1400000
1200000

N Embalagens

1000000
Alentejo

800000

Agarve
600000

Centro
Lisboa e Vale Tejo

400000

Norte
200000
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ano

Grfico 3. Evoluo do consumo total de diurticos por regio de sade entre 2000 e 2009.

O consumo de diurticos aumentou progressivamente em todas as regies de sade de


Portugal Continental entre 2000 e 2009, sendo a regio do Norte a que apresenta maior
nmero de embalagens de diurticos dispensadas, 11.169.896, correspondendo a 32,7%.
Com valores muito prximos, encontra-se a regio de Lisboa e Vale do Tejo com uma
percentagem de 30,5%. A regio do Centro apresentou tambm um consumo evidente,
representando 27,9% do total de embalagens de diurticos dispensados em Portugal nos
respetivos anos. As regies do Alentejo e Algarve apresentam valores muito inferiores
aos das restantes regies, com apenas 5,7% e 3,2%, respetivamente.

A tabela 3 apresenta a variao dos consumos de frmacos diurticos pelas regies de


sade de Portugal Continental. Pode-se constatar que embora a regio do Norte
apresente maior consumo de diurticos, a regio do Algarve que ostenta maior
56

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

aumento percentual, entre 2000 e 2009, sendo esse valor de 77,3%, comparativamente
com a regio do Norte que teve um aumento percentual de 73,4%. A regio de Lisboa
apresentou um crescimento entre 2000 e 2009 de 66,1%, a regio Centro de 64,6% e a
regio do Alentejo mostrou um aumento percentual de 61,7%.

Tabela 4. Consumo total de diurticos em ambulatrio por regio de sade com as respetivas
variaes no perodo em anlise.

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

% var.

Alentejo

136.80

145.47

157.97

201.65

217.28

218.55

216.06

219.84

222.03

221.23

61,72

Algarve

72.51

77.24

83.28

104.22

117.64

121.97

123.80

122.38

125.49

128.53

77,25

Centro

654.62

709.72

756.36

961.00

1.061.53

1.080.38

1.085.07

1.065.59

1.077.45

1.077.41

64,59

Lisboa e
V. Tejo

727.81

770.91

810.67

1.047.28

1.164.45

1.172.09

1.171.56

1.152.41

1.179.33

1.208.57

66,05

Norte

747.82

800.70

847.31

1.120.86

1.231.98

1.261.85

1.282.93

1.276.28

1.303.61

1.296.56

73,38

As tiazidas e seus anlogos foram a classe de diurticos mais largamente dispensada em


todas as regies de sade de Portugal Continental entre 2000 e 2009 (ver Anexo 3).

57

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

V. DISCUSSO

Os diurticos so frmacos de fcil manejo, boa tolerabilidade e de baixo custo,


pertencendo a uma das classes de frmacos anti-hipertensivos de primeira linha usados
no tratamento da hipertenso, com eficcia comprovada na reduo da morbidade e
mortalidade cardiovasculares. Sendo a hipertenso o fator de risco cardiovascular
corrigvel mais frequente, torna-se extremamente importante aplicar estratgias
preventivas, como a reduo do consumo de sal e o recurso a frmacos, como os
diurticos, para o controlo e tratamento da hipertenso.

Segundo Cortez-Dias et al. (2009) a prevalncia mdia de HTA na Europa de 44%


(38-55%), enquanto nos Estados Unidos da Amrica (EUA) e Canad se situa nos 28%
e 27%, respetivamente. Este excesso de prevalncia de HTA na Europa acompanha-se
de diferenas significativas na taxa de tratamento e controlo. Nos EUA e Canad, 23%
dos hipertensos esto controlados, proporo que desce para 8% (5-9%) nos pases
europeus. Estima-se que a prevalncia de HTA na populao adulta portuguesa seja de
42,1%, estando apenas 39,0% dos doentes hipertensos medicados com frmacos antihipertensores e 11,2% estaro controlados.

A anlise da evoluo da dispensa anual de diurticos mostra um aumento do consumo


destes na globalidade de Portugal Continental (61,8%), no perodo de 2000 a 2009,
sendo as regies do Norte (32,7%) e de Lisboa e Vale do Tejo (30,5%) as que ostentam
maior nmero de embalagens de diurticos dispensadas, logo seguidas pela regio
Centro (27,9%). As regies do Algarve e Alentejo so as regies de sade que
apresentam menor consumo de diurticos nos anos referidos, sendo esses valores de
3,2% e 5,7%, respetivamente. Estas diferenas inter-regies podem-se dever ao maior
nmero de habitantes que as regies do Norte e de Lisboa e Vale do Tejo representam,
cerca de 3 milhes de habitantes por cada regio, comparativamente com as regies do
Algarve e Alentejo, que apresentam nmeros na ordem dos milhares de habitantes. No
entanto, a regio do Algarve a que apresenta maior crescimento em termos percentuais
(77,5%), sendo a regio do Alentejo a que apresenta um menor crescimento (61,72%).

58

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

As classes de diurticos com maior consumo em Portugal nos anos referidos foram as
tiazidas e seus anlogos, os poupadores de potssio e os diurticos de ansa, sendo a
classe das tiazidas a que apresentou maior crescimento em termos percentuais e,
tambm, maior crescimento mdio anual, respetivamente 97,3% e 8,6%, logo seguida
pelos diurticos de ansa com um aumento percentual de 89,9% e um crescimento mdio
anual de 7,4% e, por ltimo, dos diurticos poupadores de potssio com um crescimento
de 86,5% entre 2000 e 2009 e um crescimento mdio anual de 7,2%.

Estas classes de diurticos so usadas isoladamente ou em associao, principalmente


de tiazidas com poupadores de potssio.

Verificou-se que os diurticos mais prescritos em ambulatrio no nosso Pas no perodo


em anlise foram a indapamida (42,1%), a furosemida (28,4%) e a associao
hidroclorotiazida + amilorida (13,8%). A indapamida a que apresenta maior
crescimento no perodo em anlise, correspondendo a 151,1% e um maior crescimento
mdio anual, sendo este de 11,7%. Ocupando o 2 lugar no ranking de substncias
ativas mais consumidas encontra-se a furosemida com um aumento percentual de 90,0%
e um crescimento mdio anual de 7,4%. Embora a associao hidroclorotiazida +
amilorida ocupe a 3 posio no ranking, a espironolactona que apresenta um 3 maior
crescimento em termos percentuais, sendo este de 86,5%, e um crescimento mdio
anual de 7,2%.

Em relao aos fatores que possam levar a uma maior utilizao de frmacos diurticos,
pode-se ter em considerao uma associao entre os nveis de utilizao e o
envelhecimento da populao. Segundo o Instituto Nacional de Estatstica (INE), o
ndice de envelhecimento tem aumentado de forma persistente ao nvel nacional: em
2000, residiam no Pas 102,2 idosos por 100 jovens, e em 2009 este ndice era de 117,6.
Regionalmente, verifica-se a mesma tendncia, com exceo da regio do Algarve onde,
entre 2000 e 2009, se registou uma diminuio do ndice de envelhecimento, mantendose, contudo, em 2009, com um valor acima da mdia nacional.

Outro fator que pode ter levado ao maior consumo destes frmacos uma associao
entre a utilizao e a prevalncia da hipertenso ao nvel das regies de sade. Segundo
59

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

um estudo de Perdigo et al., levado a cabo em 2009, onde se verifica maior


percentagem de prevalncia da HTA so nas regies de Lisboa e Vale do Tejo e na
regio do Centro com 28,4% e 23,7%, respetivamente. Sendo logo seguidas pela regio
do Alentejo com uma prevalncia de 23,0%, as regies do Norte e do Algarve so as
que apresentam menor prevalncia da HTA, correspondendo a 19,3% e 18,3%,
respetivamente.

60

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

VI. CONCLUSO

Os diurticos tm sido amplamente utilizados durante mais de 50 anos no tratamento da


hipertenso e de perturbaes edematosas comuns (insuficincia cardaca, sndrome
nefrtico, cirrose heptica). Alguns diurticos foram tambm utilizados durante muitos
anos no tratamento de condies mais especficas, tais como glaucoma, edema cerebral,
hipercalcemia, hipercalciria e diabetes inspida (Sarafidis et al., 2010).

A descoberta dos diurticos tiazdicos fez com que, pela primeira vez, fosse possvel
reduzir eficazmente a presso arterial. Estes frmacos tm representado um instrumento
fundamental para o tratamento da hipertenso, sendo, ainda, de fcil manejo, muito bem
tolerados e de baixo custo. Alm disso, estudos clnicos tm mostrado um benefcio
destes diurticos, quer administrados isoladamente ou em combinao com
bloqueadores, na reduo da morbidade e mortalidade cardiovasculares, semelhante ao
obtido com outras classes de frmacos anti-hipertensivos, tais como inibidores da
enzima conversora da angiotensina (IECA) e antagonistas de clcio (Salvetti e
Ghiadoni, 2006; Moser e Feig, 2009).

O estudo realizado mostrou que as tiazidas e seus anlogos tm vindo a crescer em


todas as regies de sade do nosso Pas, sendo os diurticos mais dispensados nos anos
considerados, o que pode ser justificado pelas razes acima referidas e pelo fato das
tiazidas constiturem um dos tratamentos de primeira linha no controlo da hipertenso.

A partir do mecanismo e local de ao de cada classe de diurticos pode-se determinar


os seus vrios efeitos adversos, portanto, o eletrlito especfico ou os distrbios cidobase para cada classe de diurticos podem ser largamente previstos a partir do
mecanismo de ao farmacolgico e do segmento do nefrnio onde cada classe de
diurticos atua. Com base nisso, estratgias de acompanhamento adequado do
tratamento com diurticos, ajuste apropriado da dose e reposio dos eletrlitos, quando
necessrio, podem prevenir o desenvolvimento e as consequncias de distrbios
eletrolticos ou de cido-base e garantir a segurana dos pacientes (Sarafidis et al.,
2010).

61

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

Observou-se um crescente consumo de diurticos em todas as regies de sade no


perodo em anlise, tanto usados isoladamente como em combinao, e isso deve-se,
provavelmente, ao fato de os diurticos terem provado serem to, ou at mais, eficazes
na reduo da presso arterial, especialmente a sistlica, do que qualquer um dos
frmacos anti-hipertensivos disponveis; os efeitos secundrios destes frmacos,
essencialmente distrbios eletrolticos e metablicos, serem pouco significativos no
aspeto clnico e os custos da terapia, que demonstraram serem mais baixos
comparativamente com o uso de outros frmacos mais atuais (Phillips, 2005; Gallagher
et al., 2006).

62

Diurticos: reviso farmacolgica e avaliao do consumo em Portugal

VII. BIBLIOGRAFIA

Bagshaw, S. M., Delaney, A., Haase, M., Ghali, W. A. e Bellomo, R. (2007). Loop
diuretics in the management of acute renal failure: a systematic review and metaanalysis. Critical care and resuscitation: journal of the Australasian Academy of Critical
Care Medicine. 9(1):60-8.

Batlouni, M. (2009). Diuretics. Rev Bras Hipertens vol. 16(4):211-214.

Carroll, R. G. (2007). Fisiologia. Rio de Janeiro, Elsevier.

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VIII. ANEXOS

67

Anexo 1. Evoluo do consumo, em nmero de embalagens, de diurticos por subgrupo


farmacoteraputico entre 2000 e 2009 em Portugal Continental.

CFT

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

549.089

534.752

499.713

744.545

774.792

714.487

640.078

544.001

515.012

491.881

Diurticos

13.811

12.379

4.918

580

Diurticos
da ansa

691.244

759.024

803.344

826.682

901.988

968.630

1.044.148

1.146.044

1.227.322

1.312.465

Diurticos
poupadores
de potssio

128.557

145.947

155.030

166.525

182.782

192.568

204.603

217.144

229.264

239.778

Tiazidas e
anlogos

956.862

1.051.937

1.192.585

1.696.692

1.933.310

1.979.146

1.990.582

1.929.309

1.936.306

1.888.175

2.339.563

2.504.039

2.655.590

3.435.024

3.792.875

3.854.831

3.879.411

3.836.498

3.907.904

3.932.299

Associaes
de diurticos

Total

Anexo 2. Evoluo do consumo, em nmero de embalagens, de diurticos por DCI das


respetivas substncias ativas entre 2000 e 2009 em Portugal Continental.

DCI
Altizida +
Espironol
actona

2000
59.985

2001
58.908

2002
55.020

2003
53.152

2004
46.008

2005
46.243

2006
46.242

2007
46.297

2008
46.129

2009
45.797

Clorotalid
ona
Espironol
actona
Fosinopril
+
Hidroclor
otiazida
Furosemi
da

135.545

129.784

120.726

192.078

213.356

202.437

185.896

104.854

91.712

88.197

128.557

145.947

155.030

166.525

182.782

192.568

204.603

217.144

229.264

239.778

780

2.956

690.623

758.960

803.343

826.682

Hidroclor
otiazida
Hidroclor
otiazida +
Amilorida
Hidroclor
otiazida +
Espironol
actona
Hidroclor
otiazida+
Triamtere
no
Indapami
da

69.569

73.203

32.626

34

402.362

393.750

371.273

3.299

3.009

83.443

Lespedeza
capitata
Metolazo
na
Parietaria
officinalis
Ramipril
+
Hidroclor
otiazida
Xipamida
Total

901.988

968.630

1.044.148

1.146.044

1.227.322

1.312.465

586.014

612.592

562.698

508.294

445.147

421.296

402.037

1.748

1.362

1.899

1.948

1.906

1.513

1.223

1.160

79.085

71.672

104.017

114.293

103.598

83.636

51.044

46.364

42.887

694.402

791.260

983.268

1.450.582

1.666.465

1.724.022

1.753.628

1.775.043

1.794.144

1.743.762

6.691

5.018

3.976

580

22.096

24.026

25.158

26.003

27.263

28.004

28.325

28.469

30.196

32.195

7.120

7.361

942
2.706

35.250

33.664

30.807

27.995

26.226

24.683

22.733

20.943

19.474

18.359

2.339.563

2.504.039

2.655.590

3.435.024

3.792.875

3.854.831

3.879.411

3.836.498

3.907.904

3.932.299

Anexo 3. Evoluo do consumo, em nmero de embalagens, de diurticos por regio de


sade de Portugal entre 2000 e 2009.

Norte

Lisboa e Vale do Tejo

Centro

Algarve

Alentejo

Regies

CFT
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total
Associaes
de diurticos
Diurticos
Diurticos da
ansa
Diurticos
poupadores
de potssio
Tiazidas e
anlogos
Total

2000
26.269

2001
25.307

2002
23.679

2003
33.331

2004
33.805

2005
30.652

2006
27.081

2007
23.577

2008
23.147

2009
22.286

512
37.339

371
40.908

176
43.953

18
44.414

48.566

52.273

54.633

61.677

63.971

67.911

6.896

7.447

8.028

9.141

10.240

10.481

10.616

11.536

11.890

12.356

65.781

71.436

82.134

114.749

124.668

125.139

123.728

123.045

123.017

118.676

136.797
21.235

145.469
20.392

157.970
18.788

201.653
24.772

217.279
25.400

218.545
23.006

216.058
20.425

219.835
17.026

222.025
16.115

221.229
15.847

852
20.074

759
22.463

468
25.187

65
25.992

28.487

29.842

31.837

34.688

37.559

40.367

4.215

4.755

5.476

6.480

6.952

7.177

7.949

8.204

9.173

9.958

26.136

28.871

33.365

46.914

56.801

61.948

63.584

62.463

62.645

62.358

72.512
131.570

77.240
127.695

83.284
116.288

104.223
171.572

117.640
173.914

121.973
156.033

123.795
136.727

122.381
114.809

125.492
106.401

128.530
99.922

4.740
220.988

4.060
250.613

1.927
265.879

227
276.168

3
306.482

332.548

358.130

390.792

416.955

441.084

40.803

45.550

47.650

50.988

55.041

57.823

60.805

65.431

67.288

69.805

256.518

281.805

324.619

462.048

526.092

533.971

529.410

494.560

486.803

466.598

654.619
199.874

709.723
194.660

756.363
183.501

961.003
265.860

1.061.532
284.696

1.080.375
264.695

1.085.072
235.513

1.065.592
194.904

1.077.447
184.665

1.077.409
180.262

6.560
189.298

6.201
203.004

1.843
212.618

185
213.274

227.480

240.641

257.557

283.977

309.444

339.136

37.272

44.623

48.016

50.358

54.915

58.523

61.822

64.774

68.853

72.511

294.808

322.422

364.688

517.605

597.357

608.226

616.668

608.758

616.368

616.658

727.812
170.141

770.910
166.698

810.666
157.457

1.047.282
249.010

1.164.448
256.977

1.172.085
240.101

1.171.560
220.332

1.152.413
193.685

1.179.330
184.684

1.208.567
173.564

1.147
223.545

988
242.036

504
255.707

85
266.834

290.973

313.326

341.991

374.910

399.393

423.967

39.371

43.572

45.860

49.558

55.634

58.564

63.411

67.199

72.060

75.148

313.619

347.403

387.779

555.376

628.392

649.862

657.192

640.483

647.473

623.885

747.823

800.697

847.307

1.120.863

1.231.976

1.261.853

1.282.926

1.276.277

1.303.610

1.296.564

Anexo 4. Nomes comerciais de frmacos diurticos comercializados em Portugal


Continental em 2012 disponveis no Pronturio Teraputico do INFARMED.

DCI

Nome Comercial

Forma farmacutica

Dose

Altizida +
Espironolactona
Clorotalidona

Aldactazine

Comprimido

15 mg + 25 m

Hygroton

Comprimido

50 mg

Espironolactona Alter 100 mg


comprimidos
Espironolactona Generis 100
mg Comprimidos
Espironolactona Orion

Comprimido

100 mg

Ondolen Forte

Comprimido

50 mg + 50 mg

Fosinopril + Hidroclorotiazida
Actavis
Fosinopril + Hidroclorotiazida
Aurobindo
Fosinopril + Hidroclorotiazida
Teva
Fositen Plus

Comprimido

20 mg + 12.5 mg

Comprimido

40 mg

Soluo injectvel

20 mg/2 ml

Cpsula de libertao prolongada

60 mg

Furosemida Ratiopharm 40 mg
Comprimidos
Furosemida Sandoz 40 mg
Comprimidos
Furosemida Zentiva

Comprimido

40 mg

Amiloride + Hidroclorotiazida
Ratiopharm
Moduretic

Comprimido

50 mg + 5 mg

Aldactone

Espironolactona

Hidroclorotiazida +
Espironolactona

Fosinopril +
Hidroclorotiazida

Furosemida Cinfa 40 mg
Comprimidos
Furosemida Basi

Furosemida

Furosemida Fresenius Kabi 20


mg/2 ml Soluo injectvel
Furosemida Labesfal 20 mg/2
ml Soluo Injectvel
Furosemida Ratiopharm 20
mg/2 ml Soluo Injectvel
Lasix
Lasix Retard
Lasix
Furosemida Pharmakern

Hidroclorotiazida +
Amilorida

Hidroclorotiazida +
Triamtereno

Dyazide

Comprimido

Triam Tiazida R

25 mg + 50 mg
50 mg + 100 mg

Fludex

2.5 mg
Comprimido revestido

Indapamida Alter
Indapamida GP
Fludex LP
Indapamida
Indapamida Actavis
Comprimido de libertao prolongada

1.5 mg

Fluidema

Cpsula

2.5 mg

Diulo

Comprimido

5 mg

Indapamida Adimap
Indapamida Bluepharma
Indapamida Ciclum
Indapamida Cinfa
Indapamida Generis
Indapamida Germed

Metolazona

Ramipril + Hidroclorotiazida
Actavis

Ramipril +
Hidroclorotiazida

Xipamida

Ramipril + Hidroclorotiazida
Alter
Ramipril + Hidroclorotiazida
Generis
Ramipril + Hidroclorotiazida
Labesfal
Ramipril + Hidroclorotiazida
Mylan
Ramipril + Hidroclorotiazida
Romazide
Ramipril + Hidroclorotiazida
Sandoz
Ramipril + Hidroclorotiazida
toLife
Diurexan

2.5 mg + 12.5 mg;


5 mg + 12.5 mg; 5 mg
+ 25 mg

Comprimido

2.5 mg + 12.5 mg; 5


mg + 25 mg

2.5 mg + 12.5 mg
5 mg + 25 mg
2.5 mg + 12.5 mg
Comprimido

20 mg