Clase + PP

Funcin Heptica (Bioqumica)

FUNCIN METABLICA

Mantiene los niveles de glucosa sangunea

Almacena glicgeno (reserva de glucosa en el periodo posprandial).
Realiza gluconeognesis (a partir de lactato y aa)
Degrada la insulina
Produce:
o enzima lecitina colesterol aciltransferasa
La lecitina colesterol aciltransferasa transfiere un grupo acilo para que el colesterol
se esterifique necesaria para las lipoprotenas
o lipasa heptica (regula TG en el hgado)
o lipoprotenas
o colesterol (mediante Acetil CoA)
o cidos biliares
Sntesis de protenas plasmticas ([6-8gr/dl])
o () Las Inmunoglobulinas no son de origen heptico, sino de linfocitos L
o La mayora son glucoprotenas
o Albmina 12gr/da Transporta Ca++, hormonas, bilirrubina, AA, Cu, frmacos
liposolubles
Protenas de la fase aguda
Sntesis de urea y remocin del N
Metabolismo de las hormonas esteroidales (como glucocorticoides)
Activacin de la vitamina D
Metabolismo y excrecin de bilirrubina
Sntesis de factores de la coagulacin como: protrombina, V, VII y X
Almacena metales como Fe, Cu

PROTENAS PLASMTICAS

Concentracin: 6,0 a 8,0 g/dl

La gran mayora son sintetizadas en el hgado y son glucoprotenas con excepciones como
albumina.
La albumina corresponde al 60% de la protena total (3,4 a 4,7 g/dl). El hgado produce 12
g/da
Importante en la generacin de la presin osmtica en el plasma
Capacidad de unirse a ligandos como cidos grasos, Calcio, hormonas esteroidales, bilirrubina,
triptfano, Cobre, frmacos

PROTENAS DE LA FASE AGUDA

Protenas plasmticas que varan su concentracin en al menos un 25% respuesta a ciertas

citoquinas producidas durante procesos inflamatorios implicado algn grado de dao tisular.
o Citocinas como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF), la interleucina-1 (IL-1), la
interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-8 (IL-8)

INACTIVACIN Y DETOXIFICACIN

Los componentes de los alimentos sin carcter nutricional (no dan energa ni cofactores) se
metabolizan principalmente en la mucosa intestinal e hgado.
o () El alcohol no produce vitaminas, pero s etanol (es nutricional a medias, son como
caloras vacas)
El metabolismo de compuestos como el alcohol, toxinas, txicos ambientales y xenobiticos
consiste en inactivarlos (pasar de liposolubles a hidrosolubles) para posteriormente excretarlos
Proceso se denomina BIOTRANSFORMACIN
Se realiza mediante un conjunto de enzimas con actividad de monooxigenasa localizadas en
el retculo endoplasmtico de los hepatocitos
o Toman O2 molecular Hidroxilaciones
Fuente de electrones NADPH (no se usa para ATP)
En los humanos son codificadas por 57 genes distribuidos en familias (18) y subfamilias (42).

Metabolizacin de Xenobiticos

Reacciones de Fase I

Reduccin, oxidacin, hidroxilacin, hidrlisis

Facilitan la excrecin o funcionamiento para la siguiente fase
Son enzimas dependientes del citocromo P450 (CPY) y son una familia enorme de
hemoprotenas.
Forman cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes.
Comnmente tienen actividad de monooxigenasa
Enzimas determinantes en la degradacin de sustancias endgenas y exgenas.

Enzimas de la familia del citocromo P450

1. Contienen cyt P450, oxidan el sustrato y reducen el
oxgeno (lo vuelven H2O)
2. Contienen subunidades de flavina y utilizan NADPH
como sustrato y no NADH
3. Se encuentran en el retculo endoplasmtico y por
eso se les denomina enzimas microsomales
4. Todas se encuentran unidas a la parte lipdica de la
membrana probablemente a la fosfatidilcolina.
5. Son inducibles en presencia de su propio sustrato
Aumenta muchas veces su [] frente a sus sustratos
6. Generan radicales libres como intermediarios de la
reaccin

Isoforma CYP3A5
o Representa el 30 a 40 % de enzimas en el hgado.
o Metaboliza el mayor nmero de frmacos en los seres humanos.
o La ingestin simultanea de 2 sustratos puede inducir a una competencia por el sitio de
unin altera las concentraciones sanguneas de los dos frmacos.
El ms afin se metaboliza ms rpido (depende de su Km)
o Metaboliza frmacos como las estatinas.
Hay que tener en cuenta que sustancias como por ejemplo en el jugo de toronja
que tambin son metabolizadas por esta isoforma.
Las sustancias del jugo de toronja se metabolizan ms rpido, lo que causa una
acumulacin de estatinas en el plasma, porque el sistema microsomal est ocupado

Reacciones de Fase II

Son reacciones de conjugacin que permiten a los metabolitos de la fase I convertiros en

compuestos ms polares para excrecin va biliar o urinaria.
Glucuronidacin UDP-glucurnico
o Enzimas: Glucuronil transferasas (fraccin microsomal heptica)
Glutatin
o Enzimas: glutatin transferasas (hgado)
Conjugacin con grupos sulfato
o Enzimas las sulfoniltransferasas (Hgado)
o grupo donante fosfoadenosilsulfato
Metilacin
o Enzimas las metil transferasas
o Grupo S- adenosil metionina (SAM)
Acilacin
o Acil transferasas Grupo AcilCoA

Metabolizacin del Etanol

Se absorbe un 5% por la boca lengua, esfago y estmago por difusin pasiva.

Entre el 2 y 10 % se excreta por pulmn y rin
El resto (90-98%) llega a la sangre y se metaboliza en el hgado.
Se metaboliza por la enzima citoplasmtica alcohol deshidrogenasa

Isoenzimas de la alcohol deshidrogenasa (ADH)

Acetaldehdo Deshidrogenasa (ALDH)

El 80 % del acetaldehdo es catalizado por la isoenzima mitocondrial ALDH2, con Km = 0,2M

El resto por la isoenzima ALDH1 citoslica que tambin cual acta otros alcoholes, toxinas.
o Tiene menos afinidad
La variante ALDH2*2 aumenta la Km 23 veces
o Su forma homocigtica brinda proteccin contra el alcoholismo. Necesita
concentraciones muy altas para metabolizar acetaldehdo, por lo que sube su [] en sangre
y marea
o Ninguna persona en tratamiento para alcoholismo es homocigota para esto

AcetilCoA sintetasa

En el hgado la isoenzima ACSI citoslica

o Se utiliza para la sntesis de colesterol y cidos grasos. Porque es citoslica
En el citoplasma el Acetil CoA se convierte en cuerpos cetnicos o se sintetiza
en AG, colesterol
o Regulada por [ ] de colesterol e insulina.
Gran parte del acetato ingresa a la sangre y es oxidado en tejidos como el musculo esqueltico
y cardiaco. Estos tejidos tienen la isoenzima ACSII que est en la matriz mitocondrial
o El acetil CoA en la mitocondria produce energa

Sistema oxidativo microsomal del etanol (MEOS)

Es parte de la familia del CYP450

Hay mas de 100 isoenzimas provenientes de 10
familias de genes
La isoenzima con mayor actividad sobre el etanol
es CYP2E1
o Km por el etanol 11mM
o Metaboliza entre el 10-20% de etanol

Efectos del consumo de Etanol

El consumo crnico de etanol aumenta de 5 a 10 veces la actividad heptica de CYP2E1

aumentando tambin otras enzimas de la familia CYP450.
Aumenta la eliminacin sangunea de etanol
El acetaldehdo se produce ms rpido que el que se puede metabolizar por la ALDH
El acetaldehdo no se va a poder oxidar aumenta el riesgo de lesin heptica y mayor ingreso a
la sangre daando otros tejidos
Adems estas enzimas producen radicales libres
Ejemplo: Interaccin con medicamentos
o Fenobarbital (barbitrico) es metabolizado por CPY2B1 y CPY2B2 las cuales se aumentan
de 50 a 100 veces despus del tratamiento inactivando rpidamente el medicamento.
o El etanol es un inhibidor de sistema P450 oxidativo del fenobarbital Al consumir
cantidades de etanol y fenobarbital se inhibe la desactivacin del fenobarbital
acumulacin toxica del barbitrico.

Oxidacin del etanol

Efectos txicos del consumo de Etanol

La hepatopata alcohlica puede manifestarse de 3 formas:

o Hgado graso, hepatitis alcohlica y cirrosis
Efectos agudos:
o inhibicin de la oxidacin de AG
o estimulacin de la sntesis de triglicridos causando hgado graso.
Puede causar:
o acidosis lctica o cetoacidosis
o hipo o hiperglicemia (si no ha comido o ya comi, respectivamente)
El acetaldehdo y los radicales libres hepatitis y necrosis celular El dao difuso causa
cirrosis caracterizada por fibrosis, alteracin histolgica y del flujo sanguneo.

Hay alteracin (aumenta) en la relacin NADH / NAD

o Las reacciones que requieren NAD se bloquean.
o Las reacciones que requieren NADH se aumentan
Al pasar el etanol a acetaldehdo, reduce un NAD y produce NADH
Cuando el acetaldehdo pasa a Acetato, se reduce un NAD y produce NADH
Se inhibe la oxidacin Consume NAD y produce NADH
Se inhibe el ciclo de Krebs Consume NAD y produce NADH
El acetil CoA se va a acumular (no se puede oxidar) Se esterifica en forma de TG
o El glicerol 3-fosfato consume NADH, por lo que aumenta su concentracin y va a formar TG
con el acetil CoA
o Va a aumentar la produccin de VLDL Hiperlipidemia y, en casos ms crnicos,
esteatosis (hgado graso)
Desvo de malato Se incrementa la cantidad de malato (ya que usa NADH)
Aumenta el paso de piruvato a lactato (consume NADH) y aumentan las purinas Eleva el
cido lctico Acidosis lctica
o Esto hace que el rin disminuya la eliminacin de Ac. rico por orina Gota (a los que
tengan gota se les aconseja no tomar alcohol)

Tests que evalan la funcin heptica

Para poder clasificar el dao, toca hacer varias pruebas

A. FUNCIN EXCRETORA

Bilirrubina srica Capacidad del hgado para detoxificar los metabolitos y el transporte
de aniones orgnicos en bilis (y enzimas del canalculo biliar como la fosfatasa alcalina y la glutamil transpeptidasa)
Bilirrubina conjugada vs no conjugada
o La no conjugada (indirecta) es ms txica porque es menos soluble
o En los neonatos causa encefalopatas (Kernicterus) Cuando la indirecta pasa por la
barrera hematoenceflica del beb
o En el laboratorio: La no conjugada requiere de un alcohol para determinarla
La bilirrubina con cido sulfanlico diazotado forma un complejo de coloracin
Determinado espectrofotomtricamente
Las enzimas de la membrana canalicular del hepatocito utilizadas en la evaluacin de las
diversas enfermedades hepticas
o Fosfatasa alcalina
Se encuentra en varios tipos de clulas como el hepatocito, el epitelio biliar, el
osteocito, el enterocito y las clulas del trofoblasto placentario Su elevacin
en el plasma puede ocurrir en diversas patologas hepatobiliares, seas, intestinales
y tambin en el ltimo tercio del embarazo.
El contexto clnico permite suponer el origen de su elevacin.
En las enfermedades hepatobiliares la elevacin srica se relaciona
generalmente a procesos de obstruccin del conducto biliar (colestasia),
cirrosis, cncer heptico.
o Gamma glutamil transpeptidasa
Su funcin est vinculada con la degradacin intracanalicular del glutatin.
Es indicador sensible pero inespecfico de enfermedad heptica.
Sus niveles se elevan en enfermedades hepticas colestsicas y en la mayora
de las veces sus variaciones son paralelas a las de la fosfatasa alcalina. (si solo ella
se eleva, es porque no hay dao heptico)
Sin embargo, puede encontrarse elevada tambin en insuficiencia renal, infarto
al miocardio, en las enfermedades pancraticas y diabetes mellitus.
Su sntesis es inducible por algunas drogas.

B. FUNCIN SINTTICA

Concentracin de albmina srica y el tiempo de protrombina.

Actividad srica de los factores de coagulacin porque muchos tienen una vida media ms
corta que la albmina y pueden ser de utilidad en casos de enfermedad heptica aguda.
Entre los ms usados se cuentan los factores dependientes de vitamina K como la protrombina y
factores de la coagulacin como V, VII, IX, y X
o La severidad y pronstico de la enfermedad heptica se refleja en un tiempo de
protrombina prolongado y en niveles bajos de los factores de coagulacin.
o En las enfermedades hepticas colestsicas y en la obstruccin biliar la prolongacin del
tiempo de protrombina puede resultar de la deficiencia de vitamina K.

C. INTEGRIDAD DE HEPATOCITOS

Concentraciones sricas de enzimas intracelulares en especial las aminotransferasas

sricas
Aspartato aminotransferasa AST
o Enzima presente en el citoplasma y mitocondria de clulas parenquimatosas del
corazn, msculo e hgado
o Su elevacin srica puede alcanzar hasta 20 o 30 veces el valor normal y generalmente se
acompaa con alteraciones en otros exmenes de laboratorio heptico
o Refleja necrosis hepatocelular.

Tambin pueden elevarse en patologas extrahepticas infarto del miocardio, en

enfermedades musculares particularmente las miopatas inflamatorias en estas
circunstancias la elevacin de sus niveles es nico.
o En el caso de las patologas hepticas se traduce un fenmeno de necrosis de los
hepatocitos el cual puede ser secundario a un fenmeno de dao celular agudo (ejs:
hepatitis virales, hepatitis por drogas o txicos, isquemia hepatocelular)
Alanina aminotransferasa ALT
o Enzima citoslica presente mayoritariamente en los hepatocitos por lo que es ms
especifica que la AST.
o Su significado es bsicamente el mismo se eleva en fenmenos de necrosis celular
aguda y en menor grado cuando existe un proceso crnico destructivo de los
hepatocitos.
o Niveles moderadamente elevados de aminotransferasas (3-15 veces el valor normal)
sugieren procesos inflamatorios crnicos asociados a virus o al consumo de alcohol.
o Las alteraciones pueden ser fluctuantes en el tiempo lo que a veces puede inducir a
confusin.
o Ocasionalmente, la obstruccin biliar aguda puede asociarse a una elevacin
significativa de los niveles de AST y ALT.
o