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CAPITULO I

TEMA 7
INMUNOLOGA EN LAS ENFERMEDADES QUIRRGICAS

Dr. Sergio Arce Bustabad


Introduccin
De la misma forma que numerosas enfermedades incluidas en el campo de la Clnica Mdica, se
encuentran vinculadas, en forma ms o menos importante con el Sistema Inmune, en el marco de
la Clnica Quirrgica diversas entidades se relacionan con alteraciones de los mecanismos
inmunitarios normales. El estrs, por ejemplo, afecta al paciente quirrgico de diversas maneras;
el cncer, el trasplante de rganos y tejidos, las infecciones quirrgicas, los procesos autoinmunes
con posibles implicaciones quirrgicas, como la Enfermedad de Graves Basedow o la Miastenia
Gravis, entre otras, son condiciones donde, de una u otra forma, el componente inmunolgico est
presente.
Por estas razones, el mdico, ya sea clnico o cirujano, debe poseer un mnimo de conocimientos
sobre el funcionamiento normal del Sistema Inmune y de sus posibles alteraciones en las
situaciones clnico-quirrgicas a las que se enfrenta.
La Inmunologa como Disciplina Integradora dentro de las Ciencias Mdicas, no slo interacciona
recprocamente con las diferentes especialidades Clnicas, sino que tambin lo hace con las
Quirrgicas y esta relacin es reflejo de las vinculaciones objetivas existentes entre los fenmenos
inmunolgicos, y aquellos que requieren de la intervencin del cirujano. Por ello, los
conocimientos inmunolgicos, deben formar parte del acervo cientfico del cirujano moderno, y de
todos aquellos especialistas que se relacionan con la Clnica Quirrgica.
En este captulo, utilizaremos como modelo didctico general al estrs, el cual no slo constituye
una condicin clnica que influye especialmente sobre los procesos quirrgicos, sino que en el
estn implicados, de forma determinante, mecanismos inmunolgicos. Ms an, expondremos las
interacciones fisiolgicas existentes entre los Sistemas Nerviosos, Endocrino e Inmune, tan
importantes para la comprensin del estrs y de su influencia en la evolucin clnica del paciente
quirrgico.
En este contexto trataremos el efecto del estrs sobre el Sistema Inmune y viceversa,
abordaremos tambin la accin estresante de los fenmenos inflamatorios y de su repercusin
sobre el Sistema Neuroendocrino y la psiquis del individuo. Para cumplir este objetivo, debemos,
en primer lugar, actualizar los conocimientos esenciales sobre el Sistema Inmune, que nos sean
necesarios para abordar el tema.
El Sistema Inmune: su funcin esencial.
Todo ser vivo, para conservarse y desarrollarse, debe, como requisito insoslayable, garantizar su
identidad propia. Esta condicin slo se obtiene mediante mecanismos capaces de mantener en
forma relativamente estable, la composicin molecular del organismo, tanto de los territorios
celulares, como humorales.
La Homeostsis o equilibrio del medio interno, que rodea a las clulas de los organismos
pluricelulares, requiere de la integracin funcional de los sistemas Nervioso, Endocrino e Inmune.
El Sistema Nervioso se ocupar preferentemente de la relacin del organismo con el medio

externo y de identificar estmulos cognitivos, evaluando y comparando la informacin recibida con


la almacenada previamente (Sistema Lmbico), para luego integrar esta informacin con la
proveniente del medio interno y ajustar importantes funciones, como la actividad simptica y la
secrecin endocrina (Hipotlamo o Cerebro Visceral) y a travs de ellas regular la funcin
inmunitaria.
Sin embargo, el Sistema Neuroendocrino carece de los receptores adecuados para conocer
determinados estmulos no-cognitivos, capaces de alterar la estabilidad de las configuraciones
moleculares del organismo y de disturbar la Homeostsis. Estos estmulos internos no cognitivos
pueden ser de la ms variada ndole: bacterias, virus, hongos, parsitos, clulas envejecidas o
malignizadas y ... trasplantes de clulas, tejidos u rganos. El Sistema Inmune si posee receptores
capaces de reconocer a estos elementos y transmitir informacin al Sistema Neuroendocrino,
coordinando con ste la respuesta adecuada, emplea para ello un lenguaje molecular comn.
La funcin esencial del Sistema Inmune es la de integracin y estriba en mantener la composicin
molecular de lo propio. Para ello, especialmente a partir de los vertebrados, se ha desarrollado
un sistema de control centralizado y/o centralizador, que es el Sistema Inmune. Este sistema no es
el nico con estas caractersticas y tambin el Sistema Nervioso Central y el Endocrino responden
a esta forma de integracin anatmica y funcional. A su vez, estos sistemas funcionan
interrelacionados y con una elevada coherencia que garantiza la Homeostsis.
La defensa frente a las infecciones, se deriva de la funcin integradora del Sistema Inmune. Las
Inmunodeficiencias, las enfermedades autoinmunes y al menos en parte, otros procesos
patolgicos como el cncer, representan fallos de la Homeostsis y una imposibilidad del
potencial inmune para mantener el equilibrio del Medio Interno.
Organizacin anatmica del Sistema Inmune.
El sistema inmune est integrado por clulas distintas y con una distribucin ubicuitaria en el
organismo. Este conjunto de clulas, integrado funcionalmente, se denomina "Sistema
linforeticular" y se encuentra situado estratgicamente en los mas diversos tejidos. Si bien las
clulas inmunolgicas que lo integran se encuentran en la sangre, linfa y lquidos intersticiales;
existen acumulados mas o menos definidos en los denominados rganos linfoides: timo, mdula
sea (como sitio de produccin celular), el bazo, los ganglios linfticos (sistema secretor interno) y
en las amigdalas, el apndice cecal y en las placas de Peyer (sistema secretor externo).
Las mucosas de los aparatos respiratorio, gastrointestinal y genito-urinario (sistema secretor
externo) contienen acumulos de clulas inmunitarias y constituyen una unidad funcional con
caractersticas particulares.
Las clulas inmunolgicas que integran este sistema son: las clulas fagocticas, especialmente:
clulas mononucleares, neutrfilos y eosinfilos. Otras clulas como las mesangiales (rin),
gliales (S.N.C.), langerhans (piel), dendrticas (espacios intersticiales), tambin forman parte de
este tipo de clulas fagocticas, que a la vez ejercen una importante funcin de procesamiento y
presentacin de antgenos (clulas presentadoras de antgenos o CP.A) y de produccin de
diferentes citocinas.
Los linfocitos y clulas plasmticas.
En su conjunto el tejido linfoide puede dividirse de la siguiente forma:
1. Componentes centrales:

Mdula sea.

Timo.

Bolsa de Fabricio en las aves.


2. Componentes perifricos:

Ganglios linfticos.
Bazo.
Tejido linfoide asociado a las mucosas.

La Bolsa de Fabricio, sitio de maduracin de los linfocitos B en las aves, no existe en el hombre;
su equivalente funcional parece ser, la propia mdula sea.
Fisiologa de la respuesta inmune
No existe otro fenmeno en el cual la Dialctica de los procesos naturales sea ms evidente que
en la respuesta inmune. Es expresin de esto, la contradictoria reaccin ante el estmulo
antignico, donde al unsono se desencadenan vectores de signo contrario, unos positivos o
estimuladores, y otros negativos o supresores. Se establece a la vez, una interaccin recproca
entre las distintas clulas que componen el Sistema Inmune: linfocitos de distintas clases,
macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno, clulas asesinas naturales y
polimorfonucleares. Un conjunto de molculas informacionales, producidas por las clulas que
participan en la respuesta inmune, y la presencia en sus membranas celulares de receptores
especficos para estas molculas, sirve de base material a esta armnica organizacin en sistema.
Esas mismas molculas y otras, clsicamente atribuida su produccin exclusiva, a los sistemas
Nervioso y Endocrino, vinculan funcionalmente al Sistema Inmune con los dos ltimos sistemas
referidos, integrando sus acciones con ellos.
Dentro de la respuesta inmune, pueden distinguirse dos tipos o clases:
1. - Respuesta inmune innata o inespecfica.
2. - Respuesta inmune adquirida o especfica.
En ambas pueden identificarse dos tipos de mecanismos:
1. - Humoral
2. - Celular
La respuesta inmune innata o inespecfica es la primera que surge en el desarrollo filognetico, se
expresa en los mecanismos inflamatorios y tiene como elemento funcional celular a la fagocitosis,
no en su finalidad nutricional original sino en la integradora y defensiva. La respuesta inmune
innata se repite con similares caractersticas en diferentes contactos con el mismo antgeno
(generalmente este ltimo de bajo peso molecular, < de 5 000) es decir, no deja memoria. Es ms
burda y no es eficiente frente a diversos antgenos bioqumicamente ms complejos. Carece de
especificidad.
Sus componentes humorales ms importantes son: el complemento srico, protena C reactiva,
las lisozimas y algunas citocinas (IL-1, IL-12, IL-4, etc.). Como componentes celulares, los
polimorfonucleares, los macrfagos, clulas gliales, mesangiales renales y otras clulas
presentadoras de antgeno a los linfoncitos.
En una concepcin ms profunda y actual, la inmunidad innata o inespecfica desempea una
importante funcin estrechamente vinculada a la inmunidad adquirida o especfica, esta consiste
en su papel determinante en la inclinacin de la balanza hacia la estimulacin o hacia la
supresin, como tendencia fundamental de la inmunidad especfica, fenmeno al cual nos
referiremos ms adelante.
Debe sealarse que clulas que anteriormente se consideraban como testigos inocentes de las
reacciones inmunes, como las clulas endoteliales, fibrocitos, miocitos, e incluso clulas
parenquimatosas de los diferentes rganos, pueden transformar su patrn funcional y producir y
segregar diferentes citocinas, factores de crecimiento y quimioactivos al interaccionar con clulas
que participan en los fenmenos inflamatorios e inmunes. De esta interaccin puede depender que
las lesiones de un determinado rgano o tejido evolucionen o no hacia la cronicidad, por el
establecimiento de una fibrosis incontrolada por mecanismos fisiolgicos.

La inmunidad adquirida o especfica de surgimiento ms reciente en el desarrollo filogentico,


posee dos caractersticas distintivas principales:
1. - Especificidad
2. - Memoria
El carcter estructural complementario del antgeno de un lado, y del anticuerpo (o de los
receptores de clulas T) de otro, determina que la respuesta inmune se dirija especficamente
contra un antgeno y no otro. Adems, un segundo encuentro con el mismo antgeno genera una
respuesta inmune secundaria ms rpida, ms intensa, ms especfica que la primera.
La inmunidad especfica o adquirida puede ser tambin dividida en humoral y celular.
Inmunidad especfica humoral: Esta basada en la produccin de anticuerpos por las clulas
plasmticas, estas son linfocitos B transformados por el estmulo antignico especfico. Es
patrimonio de los animales vertebrados.
Inmunidad especfica celular: Surge primero en el desarrollo filogentico y desempea una funcin
esencial en los procesos integradores y de defensa del organismo. Posee funciones de regulacin
positiva y negativa de los fenmenos inmunes y tambin funciones efectoras.
La produccin de diferentes citocinas es capaz de estimular o de inhibir a otras clulas
pertenecientes al sistema inmune y tambin a otras que forman parte de diferentes sistemas,
rganos y tejidos.
La produccin de anticuerpos por ejemplo, requiere en la mayor parte de los casos, la cooperacin
entre linfocitos B y T. Esta cooperacin se establece en base a patrones de citocinas segregadas
por los linfocitos Th y que pueden ser estimuladores o inhibidores de la produccin de
inmunoglobulinas. En general el patrn de citocinas Th2 es estimulador de la rama humoral de la
inmunidad, en tanto el Th1 lo es de la inmunidad celular. Ambos patrones se inhiben
recprocamente.
Los linfocitos T citotxicos ejercen las funciones efectoras de la inmunidad celular, as como
tambin los linfocitos T de hipersensibilidad retardada. Ambos tipos de linfocitos actan
directamente, por contacto clula a clula, agrediendo y eliminando a las clulas contra cuyos
antgenos estn especficamente dirigidos. La inmunidad inespecfica y la especfica no se
excluyen, sino por el contrario, interactan recprocamente, sus mecanismos tanto celulares como
humorales forman una estrecha red, slo desentraable mediante el anlisis terico. In vivo
ambas vertientes de la inmunidad se comportan como una unidad indisoluble.
Los macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno captan, procesan y presentan en forma
optima los antgenos a los linfocitos T y B, estimulan mediante citocinas (IL-1) a los linfocitos Th, a
los cuales, conjuntamente con el antgeno ptimamente presentado, contribuyen a activar. El
complemento srico, adems, de su funcin efectora directa de lisis y opsonizacin, es un factor
de atraccin de polimorfornucleares, macrfagos y linfocitos a los sitios de inflamacin. Ello
contribuye al desencadenamiento de los fenmenos inmunes especficos.
La inmunidad especfica, y especialmente los linfocitos Th, influye a su vez sobre la inmunidad
inespecfica y a travs de sus citocinas posibilita la atraccin al sitio de inflamacin y la activacin
de polimorfonucleares y macrfagos. Se crea as un ciclo de interacciones entre ambos tipos de
inmunidad, cuya espiral ascendente debe ser controlada por mecanismos reguladores del propio
sistema inmune (supresin especfica e inespecfica) y del sistema neuroendocrino
(glucocorticoides entre otros).
El fenmeno inflamatorio no se restringe al mbito del sistema inmune y la IL-1 (y otras citocinas)
acta sobre el sistema neuroendocrino, y ste por medio de sus hormonas y neurotransmisores,
estimula la dilatacin de las vnulas postcapilares y la expresin en stas de molculas de

adhesin, con lo que el arribo de clulas inflamatorias al sitio de la agresin tisular es favorecido.
A lo anterior se suma la redistribucin cuantitativa y cualitativa de los linfocitos y sus
subpoblaciones por las acciones del Sistema Neurovegetativo sobre las paredes de los vasos que
irrigan a los ganglios linfticos, el bazo y otros rganos linfoides, los cuales vierten su contenido de
clulas blancas al torrente circulatorio en forma controlada centralmente, segn las necesidades
fisiolgicas.
Fenmeno de supresin y el paradigma Th1 / Th2:
El concepto sobre la existencia de una subpoblacin de clulas T con funciones supresoras, (Ts)
con el advenimiento de la Biologa Molecular y sus mtodos, dej para muchos de tener vigencia.
Cmo explicar los fenmenos de supresin inmune, sin dudas existentes, tan necesarios para la
regulacin fisiolgica del sistema inmune?. Sobre que bases se sustentan estos mecanismos de
control?
El no ser posible caracterizar ni marcadores moleculares de membrana celular, ni secuencias de
DNA que los codifiquen, ni molculas supresoras, debilit el concepto de linfocito T supresor. A ello
se suma el descubrimiento de la existencia de linfocitos T helper con produccin de patrones de
citocinas diferentes y con una accin preferente sobre la inmunidad celular (Th1) o sobre la
humoral (Th2). La supresin recproca entre ambos tipos de patrones funcionales, es aceptada por
muchos como la base de los fenmenos de supresin inmune.
Sistema inmune como sistema integrador:
Los tres sistema integradores del organismo lo son: el Nervioso Central, el Endocrino y el Inmune.
Un conjunto de pptidos comunes es producido por los tres, y de otro lado en cada uno de estos
sistemas existen receptores para estas sustancias.
En esta caracterstica reside la base de la interrelacin recproca entre esos sistemas, de tal
manera que para muchos componen un "Suprasistema Integrador" de todas las funciones del
organismo.
La unidad mente/cuerpo, aceptada por todos, se sustenta en esta interaccin entre los sistemas
integradores y permite comprender la influencia recproca de los factores psquicos y los orgnicos
tanto en situaciones fisiolgicas como en el estrs y en mltiples enfermedades como la Ulcera
Pptica, la Hipertensin Arterial, la Colitis Ulcerativa Idioptica y el Graves Basedow, entre otras
muchas.
Los linfocitos activados no slo son capaces de producir interleucinas, tambin pueden elaborar
distintas hormonas peptdicas y neurotransmisores, de la misma forma las clulas del Sistema
Nervioso Central y endocrino pueden producir interleucinas. Por esta razn las sustancias
producidas por los linfocitos, macrfagos y otras clulas que participan en la respuesta inmune, y
que sirven para mantener el equilibrio dentro del Sistema Inmune, no pueden considerarse
aisladamente, sino en su interaccin con los sistemas Nervioso y Endocrino
El Hipotlamo produce ante la estimulacin por la IL-1, elaborada por los macrfagos, una
neurohormona, la CRH (hormona estimuladora de la secrecin de corticotropina), la cual acta
sobre las clulas baslilas de la Hipfisis Anterior, y las estimula a producir ACTH. La ACTH
acciona a su vez sobre la corteza suprarrenal y la induce a producir corticosteroides. Esta ltima
hormona, acta sobre los macrfagos y disminuye la produccin de IL-1. Se constituye as un
sistema de alimentacin y retroalimentacin, que permite ajustar la produccin de estas sustancias
a las necesidades del organismo en su conjunto, en cada momento. La ruptura de esta armona,
por disrupciones de estos mecanismos integradores, puede conducir a enfermedades inflamatorias
crnicas como el Lupus Eritematoso Diseminado y la Artritis Reumatoide.

Gentica de la respuesta inmune


La respuesta inmune est genticamente controlada. Las clulas que participan en la respuesta
inmune se interrelacionan y se regulan recprocamente a travs de un conjunto de molculas que
se encuentran en la membrana celular y/o en forma soluble. Receptores antignicos en linfocitos T
y B, antgenos de histocompatibilidad (HLA), molculas de adhesin, factores de crecimiento,
factores quimotcticos entre otras molculas de membrana, son capaces de unirse
especficamente a sus ligandos correspondientes, ya sea por contacto clula-clula o a los que se
encuentran en forma soluble en los lquidos extracelulares.
Tanto estos receptores como sus ligandos (generalmente de naturaleza peptdica), estn
codificados genticamente.
Dentro de esta complejidad de las caractersticas genticas de la respuesta inmune, existe
objetivamente un orden, que requiere ser puesto de manifiesto para su mejor comprensin. Es
necesario para ello distinguir entre genes de Inmunorespuesta (Ir) asociados al Complejo Mayor
de Histocompatibilidad (brazo corto del 6to par de cromosomas) y el resto de los genes, que de
una forma u otra intervienen en la respuesta inmune, y que estn codificados por secuencias de
DNA situadas fuera de este complejo. Por ejemplo, los genes que controlan el procesamiento
antignico por parte de los macrfagos (genes de Biozzi), permitieron clasificar a ratones salvajes
en altos, bajos y medios respondedores frente a eritrocitos de carnero (antgeno complejo). La
respuesta de estos ratones sigui una distribucin Gaussiana. Luego, se obtuvieron cepas de
ratones bajos y altos respondedores frente a ese mismo antgeno, pareando entre s a los bajos
respondedores y haciendo lo mismo con los altos respondedores. Al cabo de 20 generaciones se
obtuvieron cepas de altos y bajos respondedores puros, que cuando se cruzaron entre s dieron
lugar a medianos respondedores. Se demostr as, la determinacin gentica de la respuesta
inmune y en otros modelos experimentales, se puso de manifiesto que los genes que controlan
esta caracterstica, se expresan a nivel del procesamiento y presentacin de estos antgenos por
los macrfagos.
Como los anteriores, otros genes codifican al receptor de los linfocitos T al receptor
inmunoglobulnico de los linfocitos B y en una concepcin mas general se comportan por lo tanto
como genes Ir. Los genes que codifican a estos receptores se localizan en diferentes cromosomas,
pero se expresan en una sola molcula, lo que exige de un acoplamiento final del producto de
estos genes (reordenamiento). Pero las caractersticas ms sofisticadas de la respuesta inmune,
que permiten distinguir diferencias de solo un aminocido entre antgenos, por otra parte idnticos,
reside en los genes que se encuentran en el Complejo Mayor de Histocompatibilidad y que
codifican a los antgenos mayores de histocompatibilidad (HLA en el hombre, H2 en el ratn), tanto
clase I como clase II. Estas molculas glicoproteicas son la expresin de los genes Ir, asociados al
Sistema Mayor de Histocompatibilidad. Si un pptido antignico dado, no puede unirse con cierto
grado de especificidad a una molcula de este sistema en los organelos citoplasmticos de una
CPA, no podr ser reconocida por el receptor de clulas T, de algn o algunos clonos celulares T,
del repertorio del que consta un determinado individuo. No se desarrollar por ello la respuesta
inmune frente a este pptido antignico. De ah la importancia especial de este set de genes Ir,
para la inmunidad celular y la produccin de anticuerpos T dependientes.
El control gentico de las caractersticas ms sofisticadas de la respuesta inmune, se lleva a cabo
por los Ir situados en el Complejo Mayor de Histocompatibilidad y cuya expresin molecular son
los HLA. Este control se lleva a cabo en dos niveles principales:
En el Timo: En la seleccin del repertorio de linfocitos T.
En la Periferia: En la presentacin antignica al receptor de linfocitos T.
Esta concepcin de los HLA es importante para la comprensin de la gentica de la respuesta
inmune normal y la asociacin de determinados antgenos HLA con algunas enfermedades; por
ejemplo, el B27 con la Espondilitis Anquilosante.
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El estrs, su relacin con el sistema inmune


De las diferentes definiciones que existen del estrs pudiramos tomar aquella que lo considera
como: "una presin del ambiente que nos impone demandas fsicas y/o emocionales (tensin) lo
que requiere de reajustes, tanto fisiolgicos como psicolgicos en el individuo sometido a esa
situacin".
Esta definicin, como todas, es incompleta y solo abarca a las situaciones ambientales externas y
no comprende a aquellas internas (orgnicas o psquicas) que pueden necesitar de reajustes
similares.
En lo que al estrs quirrgico respecta, a los estresores fsicos y emocionales pueden agregarse
los denominados estresores inflamatorios que a partir de tejidos agredidos por una noxa, pueden
generar estmulos que producen cambios, tanto orgnicos como psquicos, en el individuo
afectado.
Distintos tipos de agentes agresores son capaces de inducir cambios estructurales y funcionales
en el tejido afectado, denominndose a esta situacin "estrs tisular". Los procesos inflamatorios
de diferentes etiologas constituyen causas y a la vez expresin de estrs tisular.
El denominado estrs quirrgico es la combinacin de al menos tres factores estresores:
emocionales, fsicos e inflamatorios.
Toda intervencin quirrgica determina, por simple que sea, un estado de tensin psquica en cada
paciente, que ser refractado de una u otra forma, segn el prisma de la personalidad de cada
cul.
As los cambios psicofisiolgicos que puedan producirse, quedarn entre los lmites de la
normalidad (euestrs) o los rebasarn en una forma mas o menos importante (distres). A lo
anterior se sumar el estresor fsico que significa la propia accin quirrgica. En los pacientes
politraumatizados, los estresores tanto fsicos como psquicos, seran an ms intensos. Una serie
de cambios tanto perifricos (adaptacin perifrica), como conductales (adaptacin conductal) se
producirn como respuesta a estos estresores.
En ellos participarn diferentes estructuras del Sistema Neuroendocrino, como la corteza cerebral,
el sistema lmbico, el hipotlamo, la pituitaria anterior y la corteza suprarrenal.
Entre los cambios conductales, se encontrarn: estados de alerta y atencin incrementados,
reflejos ms rpidos, supresin de la alimentacin y de la conducta sexual.
La adaptacin perifrica incluye, variaciones metablicas, redistribucin de energa, con
incremento del flujo de oxgeno y nutrientes al cerebro, corazn y msculos, detoxicacin
aumentada de los productos metablicos del estrs y cardiovasculares, con aumento del pulso y la
presin arterial. Tambin se producen cambios inmunolgicos, como una redistribucin
cuantitativa y cualitativa de los linfocitos y otras clulas de estirpe blanca entre los distintos
compartimentos extracelulares, adems de una liberacin de citocinas, hormonas peptdicas y
neurotransmisores.
Las vas principales a travs de las cules se verifican estas transformaciones, tanto perifricas
como conductales, serian de un lado, la que parte de las clulas CRH y del otro las del Sistema
Simptico LC-NE (Locus Coeruleus-norepinefrina), ambos centros interrelacionados, ejerciendo
una potenciacin positiva recproca. La produccin de glucocorticoides y de catecolaminas,
respectivamente, culminan las vas sealadas. Estas sustancias a su vez determinan en lo
esencial, los cambios adaptativos tanto perifricos como conductales, que se producen durante el
estrs.

No podemos, sin embargo, olvidar la participacin del Sistema Inmune, tanto en los cambios
adaptativos perifricos como en los conductales. En la adaptacin perifrica, los glucocorticoides
producidos, inciden por su accin inmunosupresora y antinflamatoria, sobre la funcin del Sistema
Inmune, inhibindola. Al mismo tiempo, estas hormonas actan, ya sea directamente o travs de
la inhibicin ejercida sobre la produccin de la neurohormona CRH, sobre la corteza cerebral,
induciendo cambios conductales en el individuo sometido a una situacin de estrs.
Debe tenerse en cuenta tambin por el cirujano y por el clnico que atiende al paciente quirrgico,
que estados inflamatorios existentes desde el perodo pre-quirrgico, o instaurados despus del
acto operatorio, pueden comportarse como estresores y potenciar a estresores fsicos y
psicolgicos que ya afectan a estos pacientes.
Las clulas que participan en las reacciones inmunolgicas, tanto inespecficas como especficas,
son capaces de producir una serie de sustancias como IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, TGF-, TNF-a,
que pueden accionar sobre el sistema Neuro-Endocrino y estimular en l los cambios
psicofisiolgicos propios del estrs.
Glosario de trminos inmunolgicos utilizados.
Una serie de definiciones son necesarias para la comprensin de este complejo tema:
Antgeno.
Es una molcula capaz de ser reconocida por una inmunoglobulina o un receptor de clulas T y
por ello de servir de blanco a una respuesta inmune.
Los antgenos extraos son sustancias con propiedades qumicas diferentes a las que constituyen
un organismo dado, lo que le otorga la posibilidad de provocar una respuesta inmune por parte de
ese organismo, cuando esta sustancia se introduce en l. A esta caracterstica se le denomina
inmunogenicidad. El organismo puede responder en forma inespecfica, especfica, frente a
estas sustancias dependiendo de las caractersticas qumicas y fsicas del antgeno de que se
trate. La respuesta especfica se puede expresar con la produccin de anticuerpos o de linfocitos
con receptores especficos o ambos.
Existen antgenos llamados haptenos que pueden ser reconocidos por los receptores
correspondientes de las clulas del Sistema Inmune, pero que no inducen por si mismos una
respuesta, ya que carecen de inmunogenicidad.
Inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas o anticuerpos son molculas proteicas constituidas por cuatro cadenas, dos
pesadas idnticas, de peso molecular aproximado de 50 000 cada una y dos cadenas ligeras,
tambin idnticas, de peso molecular de 25 000 cada una. Estas cadenas estn unidas entre s por
puentes disulfuro.
La molcula de inmunoglobulina posee 3 fragmentos, dos de ellos exactamente iguales,
denominados Fab (Fragment Antigen Binding) donde se lleva a cabo la unin especfica al
antgeno. El tercer fragmento llamado Fc (Fragmento cristalizable) es en el cual residen las
propiedades biolgicas de la inmunoglobulina, de que se trata. Ejemplo: capacidad de fijacin del
complemento o para atravesar barreras biolgicas o de fijarse a diferentes clulas, como
macrfagos y polimorfonucleares.
Existen 5 clases distintas de Inmunoglobulinas diferentes denominadas: G, A, M, D y E. Hay
tambin diferentes subclases de Inmunoglobulina G (IgG 1, IgG2, IgG3, IgG4) y de Inmunoglobulina
A (IgA1 y IgA2).
La IgG es la ms abundante de estas molculas, y es capaz de atravesar las membranas
biolgicas, por lo que su distribucin en los lquidos orgnicos extracelulares es la ms

generalizada. La IgM, es de localizacin intravascular y es un pentmetro con 5 unidades de la


estructura bsica de una inmunoglobulina. La IgE se vincula a procesos de defensa,
principalmente contra parsitos y a procesos de hipersensibilidad. La IgD se localiza en la
membrana de los linfocitos B y se asocia a procesos de maduracin de estas clulas. La IgA se
encuentra principalmente en la mucosa de los tractos respiratorios, digestivo y urinario, y se ocupa
de la defensa de estas vas de entrada al organismo.
Complemento srico
El Sistema Complemento srico esta compuesto por unas 20 protenas distintas presentes en
forma inactiva en suero. Cuando estas protenas son activadas, se inicia una cascada de
reacciones, cuyo resultado es la produccin de una serie de sustancias biolgicamente activas.
Las funciones principales de estas sustancias son las siguientes:
1. Quimiotaxia de polimorfonucleares y linfocitos hacia los sitios donde se produce la noxa.
2. Revestimiento de agentes infecciosos, clulas envejecidas o transformadas, lo cual facilita
la fagocitosis de estos elementos (opsonizacin).
3. Activacin de los ltimos componentes de la cascada del complemento (C8 y C9), que
forman un complejo macromolcular de ataque a la membrana celular, que abre orificios en
ella, lo que posibilita la entrada a la clula de agua y sodio, con su ulterior lisis. Esta funcin
citotxica del complemento puede afectar a bacterias, hongos, parsitos, virus, clulas
tumorales y envejecidas.
El Sistema Complemento puede activarse por dos vas distintas:
1)
Alternativa: Activable por polisacridos de las membranas bacterianas y otros
componentes como peptidoglicanos, clulas tumorales, virus (como el de la Influenza),
hongos y parsitos. Comienza con la unin del componente C 3b a una clula blanco,
combinndose en el llamado Factor B.
2)
Clsica: Se desencadena con la unin antgeno y su anticuerpo correspondiente y
donde el C1q se une al fragmento Fc de las IgG o IgM. Ambas vas tienen una va final
comn y comienzan con un nmero limitado de molculas que va amplindose a millones
de estos elementos.
Va Clsica
C1Q
C1R
C1S
C4
C2
C3

Va Alternativa
Factor B
Factor D
C3

Va de ataque a la membrana
C5
C6
C7
C8
C9

Factores de regulacin
Inhibidor C1
Factor H
Factor I
Properdina
Protena S

Linfocitos:
Clulas sanguneas de estirpe blanca, que hasta hace varias dcadas eran consideradas por
muchos como clulas tontas, sin una funcin definida. Actualmente son reconocidas como el
centro de la llamada Inmunidad Especifica. No constituyen una poblacin celular homognea,

como se desprenda de su apariencia al microscopio de luz, por el contrario, estn compuestas de


varias subpoblaciones con caractersticas estructurales y funcionales diferentes:

Linfocitos B: Producidos en la mdula sea, sus formas inmaduras se dirigen, en las aves, a
un rgano linfoide situado en el extremo caudal del tubo digestivo, denominado Bolsa de
Fabricio. En este rgano, los linfocitos B sufren un proceso de maduracin, y diferenciacin lo
que los capacita para sus funciones. En el hombre se considera, al no existir esta Bolsa de
Fabricio, que es en la propia mdula sea, donde se verifica este proceso. Una vez maduros
los linfocitos B van, a los rganos linfticos perifricos (ganglios, bazo, amgdalas), donde ante
la eventual estimulacin por parte de los antgenos especficos, se transforman en Clulas
Plasmticas, principales productores de anticuerpos. La inmunidad humoral especfica,
descansa en estas clulas.

Linfocitos T: Producidos en la mdula sea, sus formas inmaduras se dirigen al timo, donde
sufren un proceso de maduracin y de seleccin (positiva-negativa) para luego dirigirse a los
rganos linfoides perifricos. La inmunidad celular especfica se basa en estas clulas.
Estn a su vez integrados por varias subpoblaciones:
Linfocitos T Helper Contribuyen a la estimulacin de la inmunidad celular o de la humoral,
segn se trate respectivamente de:

a)
Linfocitos T Helper 1: Producen un patrn de citocinas integrado por las siguientes:
IL-2
IFN-Gamma
TNF-Beta
TNF-Alfa
IL-6
IL-8
Los linfocitos Th1 son estimulados a su vez por la IL-12, producidas por macrfagos y
monocitos (inmunidad innata).
Actan estimulando a la rama celular de la inmunidad, especialmente a las clulas T
citotxicas y NK. En general estimulan a la hipersensibilidad retardada y a la citotoxicidad,
aunque tambin a la produccin de IgG2a.
b)
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
IL-13

Linfocitos T Helper 2: El patrn de citocinas que produce es el siguiente:

TGF-beta
Son estimuladas por la IL-4 producida por los linfocitos T NK1.1 (inmunidad innata).
Las Th2 a su vez estimulan a la rama humoral de la inmunidad, especialmente la IgG1 y la
IgE. Tambin ejerce accin inductora de la funcin de eosinfilos y basfilos.
De gran importancia funcional es la accin inhibitoria recproca que se ejerce entre linfocitos Th1 y
Th2. El Interfern Gamma producido por las TH1, inhibe a las Th2 y las interleucinas IL-4 e IL-10,
especialmente la segunda, ejerce una accin de control negativo sobre la Th1.

10

Entre los linfocitos Th1 y Th2 existe una interaccin mutua negativa, de manera tal que el INF
Gamma producido por las Th1 inhibe a las Th2 y viceversa, las IL-10 y IL-4 producidas por las Th2
inhiben a los linfocitos Th1. Se comportan as como clulas supresoras las unas con respecto a las
otras, llenando as el vaco dejado por las clulas T supresoras, cuya existencia no pudo ser
demostrada por los mtodos de la Biologa Molecular.
Linfocitos T Citotxicos:
Son clulas efectoras capaces de segregar, al contacto especfico con clulas blanco, toxinas que
daan y matan a estas ltimas.
Los linfocitos poseen estructuras en sus membranas plasmticas, generalmente proteicas, que los
caracterizan. El llamado CD3 es una molcula accesoria presente en todos los linfocitos T
maduros y est ligada, tanto espacial como funcionalmente, al receptor de la clula T (TCR).
Sin embargo, un tipo de linfocito T CD3 positivo posee otra molcula accesoria en su membrana,
el CD4 (T Helper). De otro lado, el linfocito T Citotxico posee la molcula CD8 que lo distingue.
Por ello se considera a las molculas CD4 y CD8 como marcadores de estas subpoblaciones de
linfocitos T.
Con relacin a las poblaciones T helper 1 y 2, es slo recientemente que comienzan a identificarse
marcadores que las distinguen.
Clulas NK o Clulas Asesinas Naturales.
Denominadas tercera poblacin son grandes linfocitos con caractersticas que los diferencian de
los T y de los B y que presentan en su citoplasma grnulos. Las clulas NK son capaces de matar
clulas infectadas por virus y clulas terminales. Estas clulas participan en las defensas frente a
infecciones virales y al cncer. Las clulas a diferencia de los linfocitos T, no estn restringidas a
reconocer a los antgenos en el contexto de las molculas MHC.
Su actividad frente a las clulas malignas es espontnea y pueden tambin matar a clulas
cubiertas de anticuerpos (citotoxicidad mediada por clulas dependientes de anticuerpos o ADCC).
Estas clulas NK poseen un marcador de superficie que las caracteriza, el CD16.
Receptores de clulas T:
Caracterizada su estructura slo hace menos de un decenio, sta molcula de la membrana
celular de los linfocitos T, sirve a estos para reconocer al antgeno. Compuesto por dos cadenas
peptdicas, aunque presenta similitudes con el receptor inmunoglobulnico de los linfocitos B, no
est codificado por los mismos genes. Hay dos tipos de receptores T, segn las caractersticas de
las cadenas que los constituyen, los alfa-beta que son los predominantes en el adulto; y los
gamma-delta que distinguen a linfocitos T de caractersticas funcionales particulares. Los linfocitos
T con receptor alfa-beta slo reconocen a los pptidos antignicos, en el contexto de los antgenos
clsicos del Sistema Mayor de Histocompatibilidad (MHC). A diferencia de los linfocitos T
anteriormente sealados, aquellos con receptor gamma-delta, pueden reconocer antgenos no
peptdicos (carbohidratos y lpidos) en forma soluble (como lo hacen los linfocitos B), y tambin en
el contexto de molculas MHC "no clsicas". Estos ltimos linfocitos T se enmarcan en un terreno
intermedio (o comn) entre las inmunidades natural y adquirida.
Antgenos de Histocompatibilidad:
Son estructuras glicoproteicas de la membrana de las clulas nucleadas del organismo, de los
vertebrados, codificadas por genes que en el hombre se localizan en el brazo corto del 6 to par de
cromosomas. En esta especie se denominan HLA (Human Leucocyte Antigens).
Estos antgenos constituyen un sistema de extraordinario polimorfismo, donde se distinguen dos
clases principales:

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Antgenos Clase I y Clase II, los cuales tienen una distribucin diferente, los primeros en todas las
clulas nucleadas del organismo, los segundos ms restringidos a las clulas que participan en la
respuesta inmune.
Estos HLA se comportan como molculas presentadoras de pptidos antignicos a los linfocitos T,
cuyo receptor reconoce el conjunto formado por el pptido antignico (extrao) y el antgeno de
histocompatibilidad (propio). Los HLA poseen una estructura tridimensional en la que existe una
especie de gruta o bolsillo donde se aloja un pptido antignico. Este pptido antignico puede ser
"exgeno", producto de la captacin y procesamiento por parte de la CPA (macrfago, clula
dendrtica, clula de lagerhans, etc.) de un antgeno complejo, que luego es expresado en su
membrana en unin a un antgeno de histocompatibilidad clase II. Este conjunto de antgeno de
histocompatibilidad Clase II y el pptido exgeno en aquel contenido, es reconocido por el receptor
de clulas T helper o CD4+. Otros pptidos antignicos, como aquellos de origen viral son
codificados por la maquinaria gentica de la clula infectada y luego unidos en los organelos
celulares citoplasmticos a molculas de HLA recin producidos. Este conjunto pptido endgeno
y antgeno de histocompatibilidad clase I es reconocido por el receptor de los linfocitos T
citotxicos o CD8+.
Citocinas:
Constituyen un conjunto de protenas reguladoras de bajo peso molecular segregadas por
diferentes tipos de clulas entre ellas, las clulas blancas y otras clulas hematopoyticas. Las
clulas endoteliales, fibroblastos y en general las clulas parenquimatosas de cualquier rgano o
tejido son capaces, en determinadas circunstancias, de producir estas sustancias.
Las citocinas desempean un importante papel en la comunicacin intercelular, tanto en el seno
del sistema inmune, como en las interacciones entre este y los sistemas nervioso y endocrino. Las
citocinas poseen un rol primordial en el trabajo de integracin que ejercen estos tres sistemas
sobre el resto de las funciones orgnicas. En general las citocinas, a diferencia de las hormonas
peptdicas actan localmente, slo la IL-1, IL-6 y el INF lo hacen a distancia como aquellas. En
otras palabras, las citocinas actan preferencialmente en forma autocrina o paracrina y no de
manera endocrina.
Las citocinas poseen caractersticas de accin complejas, estas son:
Pleiotropia: Una citocina acta sobre varios tipos de clulas.
Redundancia: Varias citocinas pueden tener acciones similares sobre un tipo de clula.
Sinergismo: Diferentes citocinas pueden ejercer acciones similares sobre una misma
clula.
Antagonismo: Dos citocinas pueden tener acciones opuestas sobre una clula.
Si a lo anterior se suma la existencia de receptores especficos para cada citocina y formas
solubles de dichos receptores, la complejidad de la red de citocinas se hace an mayor.
Una caractersticas de las citocinas a diferencia de lo denominados factores de crecimiento es que
estos tienden a ser producidos en forma constitutiva, mientras que la produccin de citocinas es
cuidadosamente regulada a concentraciones picomolares.
No slo las clulas inmunitarias son capaces de producir interleucinas, las clulas
mesenquimatosas y parenquimatosas de los diferentes tejidos y rganos pueden bajo
determinadas circunstancias producirlas. Todas las clulas nucleadas del organismo poseen la
misma dotacin gentica y la desrepresin de genes que codifican a las interleucinas presentes en
clulas no inmunitarias, posibilita un cambio fenotpico en ellas, con la consiguiente produccin
de estas sustancias.

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Las clulas endoteliales, las mensangiales, los fibroblastos, las clulas epiteliales renales por
ejemplo, son capaces de producir diferentes interleucinas y otras citocinas y factores de
crecimiento y quimiotcticos ante agentes que producen inflamacin tisular. Se derrumba as un
concepto arraigado clsicamente, de la participacin de estas estructuras slo como testigos
inocentes en las enfermedades inflamatorias.
Existen hasta el momento 18 interleucinas identificadas y caracterizadas
Molculas de adhesin:
Son molculas proteicas que posibilitan la adhesin entre clulas, y entre estas y la matriz celular.
Estas molculas no slo sirven para hacer ms estrecho el contacto fsico entre clulas, sino
incrementa la fuerza de las interacciones biolgicas que se producen entre ellas. En el primer caso
facilitan a los distintos tipos de leucocitos el adherirse a las clulas endoteliales y luego pasar
entre ellas para acudir a los sitios de inflamacin, y en el segundo, la interaccin recproca entre
clulas presentadoras de antgeno, linfocitos T helper y linfocitos B entre otras, posibilitando el
intercambio bidireccional de seales.
Existen tres familias de molculas de adhesin: 1) la superfamilia de las inmunoglobulinas, 2) las
selectinas y 3) las integrinas con estructuras y funciones, en muchos casos complementarias.
Las molculas de adhesin son en unos casos expresadas por las clulas en forma constitutiva y
en otras en respuesta a cambios en gradientes de concentracin locales de citocinas producidas
en procesos fisiolgicos e inflamatorios. Se entrelazan y la red de clulas inmunolgicas y no
inmunolgicas, molculas de adhesin y citocinas, lo cual hace posible el control central de los
procesos fisiolgicos o de una parte importante de ellos, que ejerce el suprasistema neuroendocrino-inmune.
PREGUNTAS :
1- )Cules son los tipos o clases de respuesta inmune y sus mecanismos?
2- )Cules son los sistemas integradores del organismo y como se relacionan?
3- )Qu es un antgeno?
4- )Cuntos tipos de linfocitos hay?
5- )Qu es una inmunoglobulina o anticuerpo y cules son las clases principales?

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