Anda di halaman 1dari 35

Form A

Studi Pustaka
Output : Desain Bentuk Sediaan Obat
PT KITA, Tbk
Padang, Sumatra Barat
1.

Identifikasi Obat
a. Struktur Molekul

.Hcl
b. Rumus Molekul
C4H11N5. Hcl
c. Bobot Molekul
165,6
d. Pemerian
Serbuk hablur putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau, higroskopik
2. Sifat fisiko kimia obat
a. Ttitik lebur
225C
b. pKa
12,4
c. Koofisien partisi (oktanol/air)
d. Stabilitas
Metformin HCl bersifat higroskopis, dekomposisi termal terjadi pada suhu
lebih dari 230oC. Jika terpapar alkalin akan membentuk amonia dan
dimetilamin
e. Kelarutan
Mudah larut dalam air praktis tidak larut dalam eter dan dalam kloroform,
sukar larut dalam etanol
3.

Data farmakokinetik obat

a. Absorbsi
Bioavailabilitas absolute setelah pemberian metformin 500 mg pada kondisi
puasa sekitar 50-60%. Adanya makanan mengurangi tingkat absorbsi dan
sedikit memperlambat absorbs metformin.
b.
Distribusi
Cepat didistribusikan ke jaringan tubuh perifer dan cairan, terutama organ
pencernaan (GI tract).
c.
Metabolisme
Tidak dimetabolisme dalam hati atau organ pencernaan dan tidak
dieksresikan kedalam empedu.
d.

4.

Ekskresi
Ekskresi melalui urin (sekitar 35-52%) dan feses (20-33%). Dieliminasikan

dalam bentuk tidak berubah.


Data farmakodinamik obat
a.
Indikasi
Diabetes tipe 2 dengan kelebihan berat badan maupun dengan berat badan
b.

normal dan apabila diet tidak berhasil.


Mekanisme kerja
Metformin menurunkan produksi glukosa oleh hati, menurunkan penyerapan

c.

glukosa diusus dan memperbaiki sensitivitas insulin.


Efek samping
Gejala-gejala saluran pencernaan seperti diare, mual, muntah, perut

kembung dan anoreksia.


Kontraindikasi
Gagal ginjal, penyakit hati kronis, hipersensitif.
e.
Interaksi
Kemungkinan terjadi hipoglikemia pada penggunaan bersama dengan
d.

sulfonylurea dan insulin, metformin dapat menurunkan penyerapan vitamin


5.

B12, dan pemberian dengan cimetidine dapat menurunkan klirens ginjal


Produk inovator
a.
Merek
Glucophage
b.
Nama pabrik
Merk
c.
Bentuk sediaan
Tablet SR
d.
Kekuatan sediaan

e.

500 mg
Indikasi
Terapi awal untuk pengidap diabetes onset dewasa yang baru didiagnosa
dengan BB berlebih atau normal dan mengalami kegagalan untuk diatasi
melalui diet. Monoterapi pada individu dengan kegagalan terapi primer dan
sekunder sulfonilurea. Terapi tambahan untuk mengurangi kebutuhan insulin
pada IDDM

f.

Aturan pakai
3 kali sehari 1 tablet
g.
Kemasan
Tablet 500 mg x 10 x 10
h.
Golongan
Keras
6.

Produk Kompetitor ( sumber buku ISO terbaru)


a.

7.

Bentuk sediaan lain yang beredar ( dengan zat yang sama)


Adecco ( Phapros) 10 x 10 tablet.
Harga terendah yaitu Rp 80.000,- merek Forbetes (pabrik Sanbe farma).
Harga tertinggi yaitu Rp 267.387,/ 120 tablet merek Glucophage XR (pabrik

Merck serono).
Bentuk sediaan obat (BSO) yang dirancang berdasarkan data diatas
a.
Bentuk sediaan obat
Tablet sustained release
b.
Alasan pemilihan Bentuk Sediaan Obat
1.
Pertimbangan farmasetik
Sediaan sustained release dirancang untuk melepaskan suatu dosis
terapetik awal obat (dosis muatan) dengan segera untuk memberikan
respon farmakologi yang diinginkan. Kemudian diikuti oleh pelepasan
obat yang lebih lambat sehingga akan mempertahankan konsentrasi
puncak obat dalam darah, sehingga obat yang dieliminasi diganti secara
2.

konstan di dalam tubuh.


Pertimbangan farmakokinetik
Metformin merupan obat diabetes tipe II yang digunakan untuk
menurunkan kadar glukosa dalam darah yang bioavailibilitasnya kurang
maksimal sehingga perlu suatu bentuk sediaan obat yang menjamin
ketersediaan obat dalam darah. Dengan bentuk sediaan obat ini, maka

konsentrasi obat dalam darah akan dipertahankan sehingga obat


3.

dieliminasi secara konstan.


Pertimbangan farmakodinamik
Metformin hidroklorida yang merupakan obat hipoglikemia oral
golongan biguanida, bekerja dengan memperbaiki sensitivitas hepatik
dan periferal terhadap insulin tanpa menstimulasi sekresi insulin serta
menurunkan absorpsi glukosa dari saluran lambung-usus. Dosis
metformin HCl adalah 500 mg, 850 mg, 1000 mg, dua sampai tiga kali
sehari dengan waktu paruh yang pendek yaitu 2 jam, maka sediaan
dibuat dalam bentuk sediaan salut lepas lambat karena pada umumnya
obat yang paling sesuai untuk diformulasi dalam bentuk sediaan lepas
lambat adalah obat yang memiliki waktu paruh singkat,. Sediaan lepas
lambat banyak disukai karena sediaan lepas lambat efek terapeutik dapat
dipertahankan dalam jangka waktu yang panjang dan efek samping obat

lebih kecil.
Kekuatan sediaan
500 mg
d.
Kemasan
Blister
e.
Rencana nama merek
Merforyuo
c.

8.

Formula teoritis
a. Formula
No
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Nama zat
Metformin HCl
HPMC K 15
PVP K 30
Magnesium stearat
Talkum
MCC

Jumlah
500 mg
4%
5%
3%
2%
Qs

b. Fungsi masing-masing zat tambahan


Nama Zat Tambahan
HPMC K 15
PVP K 30
Magnesium stearat

Fungsi
Polimer
Pengikat
Lubricant

Talkum
MCC
9.

Lubricant
Pengisi

Pembuatan produk skala lab


Tablet aminofilin 750 mg
Fase dalam : 95% x 750 mg = 712,5 mg

Metformin

500 mg

HPMC

712,5 mg x 4% = 28,5 mg

PVP

712,5 x 5% = 35,625 mg

MCC

qs

Fase Luar : 5 % x 750 mg = 37,5 mg

Magnesium stearat

Talcum

37,5 x 3% =1,125 mg

37,5 x 2 % = 0,75 mg

Penimbangan skala Labor 1000 tablet


Metformin
HPMC
PVP
Mg stearat
Talcum

500 mg x 1000 = 500.000 mg = 500 g


28,5 mg x 1000 = 28.500 mg = 28,5 g
35,625 mg x 1000 = 35.635 mg = 35,625 g
1,125 mg x 1000 = 1.125 g
0,75 x 1000 = 750 mg

Cara kerja
Buat polimer HPMC terlebih dahulu. Lalu buat campuran metformin, MCC, dan PVP yang
sudah diayak dengan ayakan berukuran 1150 m. lalu campuran tersebut digranulasi dengan
menggunakan isopropyl alcohol dan di ayak dengan ayakan berukuran 100m dan keringkan
pada suhu 50C selama dua jam hingga didapat kadar air sisanya 2-3% b/b. granulasi kering
yang sudah didapat diayak dengan ayakan berukuran 250m dan dicampur dengan mg stearat
dan talcum selama 2 menit. semua granul ditimbang untuk menyesuaikan berat akhir dari
masing-masing tablet kemudian tablet di cetak dengan alat.

10. Evaluasi produk skala lab


Evaluasi Granul
a. Kandungan air (Voigt, 1995)
Mengukur kandungan air dilakukan dengan menggunakan alat
infrared moisture balance. Caranya: ditimbang 5 gram granul dan diletakkan

pada piring timbangan sebelah kiri dan posisi lampu diletakkan pada
ketinggian 6 cm sehingga bisa mencapai suhu 105o C. Perhatikan skala kadar
air pada posisi nol, kemudian lampu dihidupkan. Perhatikan jika granul mulai
mengering, skala kesetimbangan akan berubah. Dengan bantuan knop
indikator, skala kesetimbangan dapat digerakkan agar tercapai kesetimbangan
kembali. Bila indikator kesetimbangan sudah kembali, maka granul benarbenar kering dan skala dapat dibaca. Atau granul kering ditimbang dan
kandungan air dihitung dengan rumus :
Kandungan air =

x 100 %

Dimana W1 = Berat granul awal (gram)


W2 = Berat granul yang sudah kering (gram)
b. Kecepatan alir (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)
Ditimbang 30 gram granul dan masukkan ke dalam corong yang
bagian bawahnya ditutup. Pada saat yang bersamaan tutup dibuka dan
stopwatch dihidupkan. Dicatat waktu yang dibutuhkan granul untuk mengalir
seluruhnya dari corong dan dihitung kecepatan alirnya dengan rumus :
Kecepatan alir =

Hubungan Kecepatan Alir dengan Sifat Aliran Serbuk (Aulton, 1988).


Kecepatan Alir (g/detik)

Sifat Aliran

>10

Sangat baik

4-10

Baik

1,6-4

Sukar

<1,6

Sangat sukar

c. Sudut istirahat (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)


Ditimbang 30 gram granul dan dimasukkan dalam corong yang bagian
bawahnya ditutup. Kemudian tutup dibuka dan dibiarkan granul mengalir
seluruhnya dari corong dimana granul ditampung menggunakan kertas grafik.

Lalu diukur diameter dasar granul dan tinggi kerucut yang terbentuk dengan
penggaris. Kemudian diukur sudut istirahatnya dengan rumus :
Tg =

Dimana h = tinggi tumpukan granul


r = jari-jari
Hubungan Sudut Istirahat dengan Sifat Aliran (Aulton, 1988)
Sudut istirahat (Tg )

Sifat aliran

<25

Sangat baik

25-30

Baik

30-40

Cukup

>40

Sangat buruk

d. Bobot jenis nyata (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Ditimbang 30 gram granul (Wo), masukkan dalam gelas ukur 100 mL.
dan diamati volumenya (Vo). Bj nyata dihitung dengan rumus :
Bj nyata =
e. Bobot jenis mampat (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)
Ditimbang 30 gram granul (Wo), masukan ke dalam gelas ukur 100
mL dan diukur volumenya (Vt). Kemudian diletakkan pada alat tap density
tester dengan pengetukan sebanyak 1250 kali dan dicatat volumenya (Vt1).
Jika selisih antara Vt dan Vt1 tidak lebih dari 2 mL, maka dipakai Vt. Bobot
jenis mampat dihitung dengan rumus :
Bj mampat =
f. Bobot jenis benar (Lachman dkk, 1994; Voigt,1995)
Menggunakan piknometer dan pelarut paraffin. Caranya : ditimbang
piknometer kosong (a) dan ditambah paraffin sampai penuh (b), lalu

ditimbang kembali. Piknometer kosong ditambah 2 gram granul, dan


ditimbang (c), kemudian ditambah paraffin sampai penuh dan ditimbang
kembali (d). Bobot jenis benar dihitung dengan rumus :
Bj pelarut ( ) =
Bj benar =
g. Kompresibilitas (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)
Kompresibilitas =
Hubungan Kompresibilitas dengan Sifat Aliran Serbuk (Aulton, 1988)
Kompresibilitas (%)

Sifat Aliran

5-15

Sangat baik

12-17

Baik

18-22

Cukup

23-33

Kurang

34-38

Sangat kurang

>38

Sangat buruk

h. Porositas (Voigt, 1995)

Porositas = 1 -

i. Faktor Hausner (Lachman dkk, 1994)

Faktor Hausner =

Faktor Hausner : < 1,25 Aliran baik

> 1,5 Aliran buruk


j.

Persentase fines/sebuk halus (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)


Dilakukan dengan metode pengayakan. Caranya : 30 gram granul
diletakkan di atas ayakan dan diayak. Granul yang masih tertinggal diayakan
ditimbang. Persentase fines dihitung dengan rumus :
% Fines =

x 100%

Pengesahan
Disusun oleh
Bagian formulasi
Disetujui oleh
Manager R&D

FORM B
Pengembangan Metoda Analisis
Output : Metode Uji Mutu Produk Ruahan

PT KITA Farma, Tbk


Padang, Sumatera Barat

1.

Uji waktu hancur


a.

Persyaratan
Kecuali dinyatakan lain semua tablet harus hancur tidak lebih dari 15 menit
untuk tablet tidak bersalut & tidak lebih dari 60 menit untuk tablet salut

selaput. Alat : Disintegration tester. (Sumber: Farmakope Ed.IV)


b.
Cara penetapan :
Dimasukkan 5 tablet ke dalam tabung berbetuk keranjang, kemudian
diturunnaikkan tabung secara teratur 30 kali setiap menit dalam medium air
dengan suhu antara 36-38 derajat celcius. Tablet dinyatakan hancur jika tidak
ada bagian tablet yang tertinggal di atas kaca. Dicatat lama waktu
2.

hancur tablet (Anonim, 1979).


Uji Kekerasan
a. Persyaratan :
Ukuran yang didapat per tablet minimal 4 kg/cm2, maksimal 10 kg/cm2.
Alat : hardness tester.
b.
Cara penetapan
Ambil 20 tablet ukur kekerasan menggunakan alat hardness tester
hitung rata-rata dan Standard Deviation (SD).

3.

Uji Keseragaman Bobot


a.
Persyaratan
Tidak boleh lebih dari dua tablet yang bobotnya menyimpang lebih dari 5%
bobot rata-ratanya dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang lebih
dari 10% bobot rata-ratanya.
b.
Cara Penetapan
Timbang 20 tablet, dihitung bobot rata2 tiap tablet jika ditimbang satu-

4.

persatu, hitung bobot rata-rata tablet.


Uji kerapuhan
a. Persyaratan
Nilai F dinyatakan baik jika < 1%, jika F > 1% maka tablet dapat diperbaiki
dengan cara meningkatkan/menambah kekerasan tablet
Alat : Friabilator
b. Cara Penetapan
Ambil 20 tablet bersihkan dari serbuk halus, timbang masukkan ke
dalam alat uji friabilator putar sebanyak 100 putaran keluarkan
tablet, bersihkan dari serbuk yang terlepas, timbang kembali hitung %.

5.

Uji Keseragaman Ukuran


a. Persyaratan
Kecuali dinyatakan lain, tidak lebih dari 3x diameter tablet dan tidak kurang
dari 4/3x tebal tablet.
Alat : Jangka sorong
b. Cara Penetapan
Menggunakan 20 tablet ukur diameter dan ketebalannya menggunakan jangka
sorong hitung rata-rata dan SD nya.

6.

Uji Penampilan
Tablet diamati secara visual meliputi : warna (homogenitas), bentuk (bundar,
permukaan rata/cembung), cetakan (garis patah, tanda, logo, pabrik), dll.

7.

Uji disolusi tablet

a. Persyaratan
Toleransi dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 70% metformin
yang tertera pada etiket.
b. Cara penetapan
Penyiapan larutan uji
Media disolusi: 1000 ml larutan kalium fospat mono basa P 0,68% atur pH 6,8
dengan penambahan natrium hidroksida1N. Alat tipe 1: 100rpm waktu 5
menit Dengan prosedur lakukan penetapan jumlah metformin yang terlarut
dengan mengukur serapan filtrat larutan uji, jika perlu di encerkan dengan
media disolusi dan serapan larutan baku metformin hidroklorida BPFI dalam
media yang sama pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang
233nm. Toleransi dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 70%
metformin yang tertera pada etiket.
8.

Penetapan kadar

Cara penetapan
a.
b.

Timbang seksama dan serbukan 20 tablet


Kocoksejumlah serbuk tablet yang mengandung 100 mg metformin
hidroklrida dalam 70 ml air selama 15 menit, saring, buang 20 ml filtrat
pertama. Encerkan 10 ml larutan ini dengan air hingga 100 ml.

c.

Larutan baku timbang seksama sejumlah metformin larutkan dan encerkan


dengan air hingga kadar lebih kurang 14 g per ml. Kur serapan larutan uji
dan larutan baku menggunakan air sebagai blanko pada panjang gelombang
maksimum232 nm.

Pengesahan
1

Disusun oleh Bagian Metoda


Analisis/ Uji Stabilitas

Disetujui

oleh

QA / QC

Form C
Pengembangan Kemasan
Output : Desain Kemasan

Manager

PT STIFI Farma
Padang, Sumatra Barat

1. Desain Kemasan primer

2. Desain Kemasan Sekunder

METFORTOU
Tablet SR

Diproduksi oleh :
PT. KITA FARMA

METFORYOU
Tablet

Komposisi :
Metformin.......... 500 mg

1 strip @ 10 tablet

Indikasi : Diabetes tipe 2 dengan


kelebihan berat badan maupun

dengan berat badan normal dan

METMIN
Tablet

apabila diet tidak berhasil.

Komposisi :
Tablet mengandung
Metformin......................................................500 mg
Farmakologi:
METFORYOU mengandung metformin yang merupakan
zat antihiperglikemik oral golongan biguanid. Mekanisme
kerja Metformin menurunkan kadar gula darah dan tidak
meningkatkan sekresi insulin. Metformin tidak mengalami
metabolisme di hati, diekskresikan dalam bentuk yang tidak
berubah terutama dalam air kemih dan sejumlah kecil dalam
tinja.
Indikasi:
Diabetes tipe 2 dengan kelebihan berat badan maupun
dengan berat badan normal dan apabila diet tidak berhasil.
Efek samping:
Gangguan gastrointestinal, anoreksia, mual, muntah, diare.
Aturan pakai:
3 x sehari 1 tablet,
Peringatan dan Perhatian
Gangguan fungsi ginjal.

3. Desain Brosur Kemasan


blister @ 10 tablet
No Reg

: DKL 1413701410 A1
Simpan di tempat terlindung cahaya
Diproduksi oleh
PT STIFI-Farma
Padang-Indonesia

Pengesahan
1

Disusun oleh
Bagian kemasan/registrasi

Disetujui oleh
Manager R&D

Form D
Uji Stabilitas
Output: Metode Uji StabilitasUJI STABILITAS
PT KITA Farma, Tbk
Padang, Sumatra Barat

1.

Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban)


a. Alat
Alat yang digunakan yaitu climatic chamber untuk menjaga agar suhu ekstrim
dan kelembaban nisbi terkendali
b. Kondisi uji
Untuk produk baru biasanya pengujia dilakukan pada suhu ekstrim yang
dikendalikan ( 40C 20 C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75%5%,
kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah
(5C2C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60%5%. Rentang waktu
pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0,1,2,3, dan 6.
Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

2.

Jumlah Sampel Uji


Setiap formula sediaan yang sudah dikemas dimasukkan ke dalam botol

cokelat 100 ml Setiap botol cokelat diisi 18tabletl @2 tablet dari sembilan
formula yang berbeda pengamatan dilakukan setiap minggu sampai 12 minggu (3
bulan) siapkan 12 botol Botol yang berisi tablet disimpan di dalam climatic
chamber dengan suhu (402) C dan RH (755)% selama 3 bulan (lihat criteria pada
tabel) Seminggu sekali tablets diukur kadar bahan obat dan kadar airnya termasuk
pada minggu ke-0, yaitu bersamaan dengan dimasukkannya tablets ke dalam climatic
chamber.
3. Metode Uji
Metoda uji yang digunakan yaitu metoda uji dipercepat
4. Analisis Data dan perhitungan umur simpan obat
Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika orde I adalah 94
unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x105jam-1pada suhu kamar 250C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan bahwa jika

kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik
dari pasaran. Hitung kadaluwarsa obat tsb

Pengesahan
1
2

Disusun oleh
Bagian metode analisis/uji stabilitas
Disetujui oleh
Manager R&D

Form E
Uji BE
Output: Protokol Singkat Uji BE
PT STIFI Farma, Tbk
Padang, Sumatra Barat
1.

PENDAHULUAN

Metformin merupakan antidiabetik oral yang termasuk ke dalam golongan


biguanida. Tiga senyawa lain yang termasuk golongan biguanida adalah fenformin
dan buformin, tetapi fenformin telah ditarik dari peredaran karena sering
menyebabkan asidosis laktat. Saat ini golongan biguanida yang banyak digunakan
adalah metformin.

Metformin

menurunkan

produksi glukosa dihepar

dan

meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan adiposa terhadap insulin.


Metformin hidroklorida diindikasikan untuk terapi diabetes mellitus tipe II
yang tidak terkontrol dengan memuaskan oleh diet dan obat lain, pengobatan utama
dan tambahan, dan biasa digunakan dalam bentuk pengobatan tunggal ataupun
kombinasi dengan insulin atau golongan sulfonylurea. Produk obat inovator yang
mengandung metformin hidroklorida diproduksi oleh PT. Merck dengan nama
dagang Glucophage berupa sediaan tablet lepas lambat (extendedrelease) atau
Glucophage XR yang tersedia dengan dua macam dosis, 500 mg dan750 mg
metformin hidroklorida. Oleh karena itu, uji disolusi terbanding tablet lepas lambat
Metformin yang mengandung 750 mg metformin hidroklorida dilakukan dengan
menggunakan produk inovator Glucophage XR sebagai pembanding.
Bioavailabilitas ( ketersediaan hayati)
Persentase

dan kecepatan

zat aktif dalam suatu produk obat yang

mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian


produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari
ekskresinya dalam urin. Bioavailabilitas absolut: bila dibandingkan dengan sediaan
intravena yang bioavailabilitasnya 100%. Bioavailabilitas relatif : bila dibandingkan
dengan sediaan bukan intravena.Tujuan untuk mempelajari bioavailabilitas adalah:

Menentukan rute pemberiaan obat(khusus untuk obat baru)


Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan menjamin

efektivitas
Untuk pengembangan formula
Cara pemberiaan obat yang baik

Bioekivalensi

Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi


farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga
efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.Jika bioavailabilitasnya
tidak memenuhi kriteria bioekivalen kedua produk obat tersebut disebut
bioinekivalensi.

Tujuan

untuk

mempelajari

biekivalensi

adalah

untuk

membandingkan suatu obat dari berbagai produk obat.


DESAIN DAN PELAKSANAAN UJI BIOEKIVALENSI
Studi bioekivalensi (BE) adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif yang
dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk
obatcopy) dengan produk obat inovator / pembandingnya. Caranya dengan
membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk-produk obat
yang dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan studi
BE harus mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk harus
lolos Kaji Etik(Oleh karena studi BA / BE dilakukan pada subyek manusia (suatu uji
klinik) maka protokol studi harus lolos Kaji Etik terlebih dahulu sebelum studi dapat
dimulai).
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang)
untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi
kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi
untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode
untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).
Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agar efek
urutan (order effect) maupun efek waktu (period effect), bila ada, dibuat
seimbang.Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang cukup untuk
eliminasi produk obat yang pertama diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu paruh
eliminasi yang dominan dan/atau waktu paruh terminal dari obat, atau lebih lama jika
mempunyai metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang. Karena itu,
untuk obat dengan waktu paruh yang panjang, dapat dipertimbangkan penggunaan
desain 2 kelompok paralel.

Pada umumnya, studi dosis tunggal sudah cukup, tetapi studi dalam keadaan
tunak (steady-state) mungkin diperlukan untuk :
obat dengan kinetik yang non-linear (eliminasinya bergantung pada dosis atau
mengalami kejenuhan pada dosis terapi), mis. difenilhidantoin, fluoksetin,
paroksetin.
obat dengan

kinetik

yang

bergantung

pada

waktu

pemberian

obat

(kronofarmakologi), mis. kortikosteroid, siklosporin, teofilin.


Beberapa bentuk sediaan lepas lambat / terkendali (studi dosis tunggal lebih
sensitif untuk menjawab pertanyaan utama BE, yakni penglepasan zat aktif dari
produk obat ke dalam sirkulasi sistemik, karena itu studi keadaan tunak
umumnya tidak dianjurkan oleh FDA, bahkan jika kinetiknya nonlinear
sekalipun).
Dapat dipertimbangkan untuk :
obat dengan kadar plasma atau kecepatan eliminasi intra-subyek yang sangat
bervariasi sehingga tidak memungkinkan untuk menunjukkan bioekivalensi
dengan studi dosis tunggal, sekalipun pada jumlah subyek yang cukup

banyak, dan variasi ini berkurang pada keadaan tunak.


obat yang metode penetapan kadarnya dalam plasma tidak cukup sensitive.
Untuk mengukur kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis tunggal
(sebagai alternatif dari penggunaan metode penetapan kadar yang lebih
sensitif), mis. loratadin. Pada studi keadaan tunak, jadwal pemberian obat
harus mengikuti aturan dosis lazim yang dianjurkan. Pada studi ini,
menurunnya

kadar

obat

yang

pertama

terjadi

bersamaan

dengan

meningkatnya kadar obat yang kedua, sehingga periode washout dapat


diperpendek menjadi sedikitnya 3 x waktu paruh eliminasi obat.
SUBYEK
Kriteria seleksi
Kriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan dengan jelas dalam protokol :
Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek
Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita, pertimbangkan risiko pada

wanita subur.
umur antara 18-55 tahun.
Berat badan dalam kisaran normal (IMT = = 18 - 25)TB2 (m)

Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis yang baku (hematologi


rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan urinalisis), riwayat penyakit, dan
pemeriksaan fisik. Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan sebelum, selama
dan setelah studi selesai, bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan obat yang
diteliti. Misalnya, untuk obat dari kelas fluorokuinolon yang diketahui dapat
memperpanjang interval QT, harus dilakukan pemeriksaan EKG.

Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10 batang


sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi harus

didiskusikan.
Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau penyalah

gunaan obat.
Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat yang diuji.
Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan sehat
(mis. sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan indikasi

yang sesuai.
optional.- Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg), Hepatitis C (antiHCV) dan HIV (anti-HIV)

Jumlah subyek
Jumlah subyek yang dibutuhkan dihitung berdasarkan parameter bioavailabilitas yang utama, yakni AUC atau luas area di bawah kurva kadar obat dalam
darah terhadap waktu, yang menunjukkan jumlah obat yang masuk peredaran darah
sistemik.Untuk desain menyilang 2-way, jumlah subyek yang dibutuhkan ditentukan
oleh :
perbedaan nilai rata-rata AUC antara produk uji (test = T) dan produk
pembanding (reference = R) yang sesuai dengan kriteria bioekivalen, yakni
rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T / (AUC)R = 1.00 dengan 90% CI =

0.80 1.25.
batas kemaknaan , diambil 5% (2-arah).
power, yakni probabilitas untuk menerima bioekivalensi dengan benar,

diambil 90% (1 arah).


koefisien variasi (coefficient of variation = CV) intrasubyek dari AUC obat
yang diteliti. Dengan ketentuan a), b) dan c) tersebut diatas, maka jumlah

subyek tergantung dari CV intrasubyek sbb. (umumnya, CV intrasubyek <


20).
Parameter pengujian sebagai berikut

2.

data plasma ( Cp max, t max, laju eliminasi, AUC)


data urin
pengamatan klinis
efek farmakologi akut

TUJUAN PENELITIAN

Menentukan rute pemberiaan obat(khusus untuk obat baru)


Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan menjamin

efektivitas
Untuk pengembangan formula
Cara pemberiaan obat yang baik untuk membandingkan suatu obat dari
berbagai produk obat.

3.

METODE PENELITIAN
DISAIN
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang)
untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi
kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi
untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode
untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).
SUBYEK
Sukarelawan : penelitian melibatkan 10 sukarelawan laki-laki sehat, berumur
20-31 tahun, dengan berat badan 49-68 kg. Sukarelawan tidak mempunyai riwayat
gangguan gastrointestinal, penyakit jantung, hepar maupun ginjal. Pemeriksaan
laboratorik terhadap fungsi ginjal, fungsi hepar, hematologi dan kimia darah
menunjukkan hasil yang normal.
4. ANALISIS OBAT
Obat uji dan cara pemberian : tablet lepas lambat Metformin yang
mengandung 750 mg metformin hidroklorida dilakukan dengan menggunakan produk
inovator Glucophage XR sebagai pembanding.

kemudian ditetapkan konsentrasi AUC rata-rata yang dinyatakan dalam tabel,


kemudian dihitung :
Bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan dengan produk inovator
Bioavailabilitas absolut tablet
5. PERHITUNGAN PARAMETER BIOAVAILABILITAS OBAT DALAM
DARAH
Bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan dengan larutan oral
F = AUC zat uji
AUC zat standar
F = dosis standar
dosis zat uji
6.

ANALISA STATISTIK
Dari data darah
Parameter bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi
adalah AUC, Cmax dan tmax
Cara menghitung AUC0t ; AUC0 ; ke , t
Data yang bergantung pada kadar, yakni AUC dan Cmax , harus ditransformasi
logaritmik (ln) terlebih dulu sebelum dilakukan analisis statistik, karena
kinetik obat mengikuti kinetik first order sehingga dalam skala logaritmik
akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen.
Selanjutnya nilai-nilai ln AUC ke-2 produk dibandingkan menggunakan
analisis varians (ANOVA) untuk desain menyilang 2-way yang
memperhitungkan sumber-sumber variasi berikut :
produk obat yang dibandingkan (Test dan Reference),
periode pemberian obat (I dan II),
Dari data urin
Parameter yang dibandingkan adalah Ae dan (dAe/dt)max

Pengesahan
1

Disusun oleh
Bagian metode analisis/uji stabilitas
Disetujui oleh
Manager R&D

Form F
Registrasi obat
Output: Nomor Registrasi Obat
PT KITA Farma, Tbk
Padang, Sumatra Barat

1. Registrasi Obat
1

10

11

12

13

14

15

2.

Penjelasan masing-masing digit


Digit 1

: D = Dagang

Digit 2

: Kekuatan / Golongan obat :


Keras (K)

Digit 3

: Jenis produksi :
Lokal (L)

Digit 4, 5

: Tahun pendaftaran obat jadi

ke Depkes (tahun keluarnya

nomor registrasi), diambil dari angka terakhir pada tahun


tersebut.
Digit 6, 7, 8

: Nomor urut pabrik di Indonesia.

Digit 9, 10, 11 :

Nomor urut obat jadi pada suatu pabrik yang disetujui

Depkes.
Digit 12, 13

: Bentuk sediaan obat jadi: tablet

Digit 14

: - Kekuatan sediaan obat jadi yang disetujui (sesuai dosis

obat).
- Lebih tinggi / rendah dari yang didaftarkan berikutnya.
A = kekuatan obat jadi 1 yang disetujui.
Digit 15

: Kemasan, 1 = untuk kemasan utama

Pengesahan
1

Disusun oleh

Bagian kemasan/registrasi
2

Disetujui oleh
Manager R&D

Form G
Trial Skala Produksi
Output : Catatan Pengolahan Bets

Disusun oleh :
Seksi Formulasi

No. :
CATATAN
Tanggal berlaku
PENGOLAHAN BETS
Mengganti,
Tablet Metformin 500
No. :
mg
Tanggal berlaku
Disetujui oleh :
Manager Produksi
Manager QC

Tanggal :

Tanggal :

PT. KITA Farma, Tbk


Padang, Sumatera Barat

Kode
Produk

Nama Produk
Metforyou

No. Bets

Kemasan
Blister

Tanggal mulai pengolahan

Tanggal :

Besar Bets

Bentuk sediaan
Tablet SR

Tanggal selesai pengolahan

Komposisi
Metformin 500 mg
Spesifikasi
Tablet Metformin
Pemerian
Bahan Bahan

: butir atau serbuk, putih, rasa pahit


: semua bahan baku yang dipakai harus memenuhi spesifikasi
yang terbaru.

Peralatan
Peralatan yang digunakan terbuat dari bahan inert.
Mesin pengaduk (share granulator)
Alat pengering (Fluid Bed Drier)
Mesin pengayak (Oscillating granulator)
Mesin pencetak tablet (Manesty)
Mesin pengemas strip
Desintergration tester
Strong cobb
Roche friabilator
Disolution tester
Alat-alat gelas
Pernyataan: Peralatan yang digunakan harus dalam keadaan bersih
Bahan
Zat Aktif
Zat Pengisi
Bahan Pengikat
Bahan Pelincir
Anti adheren dan Glidant

: Metformin
: MCC
: larutan PVP
: lubrikan (Mg stearat)
: talk

Penimbangan
Bahan
Metformin
HPMC
PVP
MCC
Mg. Strearat
Talk

Jumlah
Satu Unit
Satu Bets
Ditimbang
500 mg
1000
50 g
28,5 mg
1000
28,5 g
35,625 mg
1000
35,625 g
Qs
1000
qs
1,125 mg
1000
1,125 g
0,75 mg
1000
750 mg
Penimbangan ini harus dilebihhkan 10 %

Prosedur Pengolahan untuk 1000 tablet


Buat polimer HPMC terlebih dahulu. Lalu buat campuran metformin, MCC, dan
PVP yang sudah diayak dengan ayakan berukuran 1150 m. lalu campuran tersebut
digranulasi dengan menggunakan isopropyl alcohol dan di ayak dengan ayakan
berukuran 100m dan keringkan pada suhu 50C selama dua jam hingga didapat kadar
air sisanya 2-3% b/b. granulasi kering yang sudah didapat diayak dengan ayakan
berukuran 250m dan dicampur dengan mg stearat dan talcum selama 2 menit. semua
granul ditimbang untuk menyesuaikan berat akhir dari masing-masing tablet kemudian
tablet di cetak dengan alat dan lakukan evaluasi.

Form H
Trial Skala Produksi
Output : Catatan Pengemasan Bets

PT. KITA
FARMA, Tbk
Padang,
Sumatera Barat

Disusun Oleh :
Bagian
Formulasi

Mengganti
No :
Tanggal Berlaku :

Tablet Metformin 500 mg


Disetujui Oleh :
Manager Produksi

Tanggal :
Tanggal :
Kode Produk

Kemasan

No :
Tanggal Berlaku :

CATATAN PENGEMASAN
BETS

Nama Produk

Manager QC

Tanggal :
No.Bets

Tanggal Mulai Pengemasan

Besar Bets

Bentuk
sediaan

Tanggal selesai Pengemasan

Penerimaan bahan pengemas


Kode
bahan

Catatan :

Nama
Bahan
Pengemas

Jumlah
Dibutuhka
Diterima
n

Diperiksa Oleh
Manager Produksi
Tanggal :

Prosedur pengemasan primer

No
QC

Jumlah
Dipakai Diterima

Paraf

Disetujui Oleh
Manager Pengawasan Mutu
Tanggal :

Prosedur Pengisian

Paraf

1. Pengisian dan Penutupan Blister


2. Pengambilan Contoh
Peosedur pengemasan sekunder
Prosedur Pengemasan sekunder
Paraf
1. pencetakan kode bets pada label
Kebersihan mesin cetak diperiksa
Cetak nomor bets dan tanggal
kadaluarsa pada tiap label dengan
memakai mesin pencetak.
Pengawasan selama proses
Periksa cetakan nomor bets

dan

tanggal kadaluarsa
Catat jumlah label yang sudah dicetak
dilaporkan pencetakan nomor bets.
2. pencetakan dus lipat
Kebersihan mesin cetak diperiksa
tanggal.... oleh....
Cetak nomor bets pada tiap dus lipat
degan memakai mesin cetak
Pengawasan selama proses
Periksa cetakan nomor bets

dan

tanggal kadaluarsa
Catat jumlah dus lipat yang sudah
dicetak

dilaporkan

nomor bets
3. melipat brosur
Kebersihan mesin

cetak

pencetakan

diperiksa

tanggal...oleh.....
Cetak nomor bets pada tiap dus lipat
dengan memakai mesin pencetak
Pengawasan selama Proses
Catat jumlah brosur yang sudah dilipat

dilaporkan pencetakan nomor bets


atau pelipatan.
4. pencetakan laber luar
Cetak nomor bets

dan

tanggal

kadaluarsa diatas tiap label luar


secara manual
Pengawasa Selama proses
Periksa nomor bets dan

tanggal

kadaluarsa pada label luar


Catat jumlah label luar yang sudah
dicetak

dilaporkan

pencetakan

nomor bets.
5. pengemasan akhir
Kemas 10 blister ke dalam dus
bersama dengan sebuah brosur.
Kemas 50 dus ke dalam master box
Tandai master box dengan label luar
Pengawasan selama proses
Catat jumlah blister yang selesai
dikemas
Catat jumlah dus lipat dan label luar
yang sudah dicetak tetapi tidak
terpakai dan dimusnahkan
Dus yang tidak terpakai...buah
Label ang tidak terpaka...buah
6. pengiriman ke gudang
Catat pengiriman nomor .... jumlah...
tanggal.... oleh...
Hasil obat jadi
Hasil
Untuk dijual
Contoh pertinggal
Ditolak
Hasil teoritis

Kemasan

Jumlah

Satuan

.......

Hasil Nyata
.......
Batas 99,5 100% dari hasil teoritis
.......
Jika hasil nyata diluar batas tersebut diatas, lakukan
penyidikan terhadap kegagalan dan berikan penjelasan
dibawah ini
Penjelasan :
Pelulusan oleh pengawasan mutu
No.....Tanggal....
Catatan
Pemeriksaan Proses Pengemasan
Bets
Bagian Formulasi
Tanggal

Peninjauan Catatn Pengemasan

Manajer Produksi
Tanggal

Manajer QC
Tanggal

Pengesahan
No
Uraian
Nama
1
Disusun Oleh anggota Nova jumaynah,S.Farm
seksi formulasi
Noviana Dewi, S.Farm
Mariza wahyuni, S.Farm
Tomi kurnia putra, S.Farm
Irna mustika, S.Farm
2

Disetujui oleh kepala Drs. H. Firmansyah, MS, Apt


seksi formulasi

Tanda Tangan