DOPAMINA

1. Sntesis
La sntesis del neurotransmisor tiene
lugar en las terminales nerviosas
dopaminrgicas donde se encuentran en
alta
concentracin
las
enzimas
responsables, la tirosina hidroxilasa (TH)
y la descarboxilasa de aminocidos
aromticos o L-DOPA descarboxilasa.
Los trabajos de Nagatsu y cols y de
Levitt y cols demostraron que la
hidroxilacin del aminocido L-tirosina
es el punto de regulacin de la sntesis
de catecolaminas en el SNC y que en
consecuencia la TH es la enzima
limitante de la sntesis de la dopamina,
la noradrenalina y la adrenalina. La TH
es un pptido de 498 aminocidos (56
KDa) presente de manera predominante
en la fraccin citoslica de las terminales
catecolaminrgicas. La enzima es una
oxidasa que utiliza Ltirosina y oxgeno
como sustratos y tetrahidrobiopterina
(BH4 ) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminocido para formar
L-DOPA.
2. Sistemas Dopaminrgicos:
Los sistemas dopaminrgicos han sido estudiados principalmente mediante
tcnicas de fluorescencia e inmunocitoqumica, y los grupos neuronales han sido
denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasificacin de Fuxe elaborada
en 1965, basada en estudios de histofluorescencia.
Las neuronas dopaminrgicas y sus proyecciones pueden agruparse en 3
sistemas principales:
1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema est formado por las clulas
dopaminrgicas del bulbo olfatorio (A16), en tanto que un segundo sistema lo
componen las neuronas interflexiformes (similares a las amcrinas) presentes
entre las capas plexiformes interna y externa de la retina (grupo A17).
2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) el sistema tuberohipofisiario, con
origen en las c- lulas dopaminrgicas localizadas en los ncleos hipotalmicos
arqueado y periventricular (grupo A12), cuyos axones terminan en el lbulo
intermedio de la hipfisis y en la eminencia media; b) neuronas localizadas en el
hipotlamo dorsal y posterior (A13 y A14), que envan proyecciones al hipotlamo
dorsal anterior y a los ncleos septolaterales; y c) el grupo periventricular medular,
que incluye a las neuronas dopaminrgicas localizadas en la periferia de los

ncleos del tracto solitario y motor dorsal del nervio vago, as como a las clulas
dispersas en la prolongacin tegmental de la materia gris periacueductal (A15).
3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las neuronas de la regin retrorubral (A8),
del area tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta (A9), las que
envan proyecciones a tres regiones principales: el neoestriado (ncleos caudado y
putamen), la corteza lmbica (entorrinal, prefrontal medial y cngulo) y otras
estructuras lmbicas (el septum, el tubrculo olfatorio, el n- cleo accumbens, la
amgdala y la corteza piriforme). Dentro de este grupo se encuentran dos de las
vas dopaminrgicas ms importantes, la va nigroestriatal y la va mesolmbica.

3. Liberacin:
En las terminales dopaminrgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma
de donde puede ser liberada directamente al espacio sinptico o bien ser transportada
al interior de las vesculas sinpticas para ser liberada por exocitosis.

Liberacin por exocitosis:

En este proceso la dopamina contenida en vesculas es liberada al exterior al

fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presinptica. Este
mecanismo est constituido por varias etapas. Primeramente las vesculas transportan
el neurotransmisor a su interior mediante una protena transportadora con 12 dominios
transmembranales que utiliza un gradiente electroqumico generado por una bomba

(ATPasa) de protones (H+). La mayor parte de las vesculas sinpticas (~90%) que
contienen al neurotransmisor no estn libres en el citoplasma sino que se encuentran
unidas al citoesqueleto de la terminal presinptica mediante la interaccin de protenas
presentes en la membrana de la vescula (sinapsinas I y II) con protenas del
citoesqueleto. Caractersticamente las sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas
de protena que incluyen a la cinasas I y II dependientes de iones de Ca2+ y de la
protena calmodulina (CaMK I y CaMK II) y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA).
Cuando un potencial de accin alcanza la terminal nerviosa, el cambio en el potencial
de membrana activa a canales de Ca2+. Debido al gradiente electroqumico se genera
un influjo de iones de Ca2+ los que en conjunto con la calmodulina activan a las
cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la
sinapsina II (CaMK II). La adicin de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unin
de las vesculas sinpticas al citoesqueleto, facilitando as su transporte a la zona
activa.Una vez transportadas a la zona activa las vesculas se fijan a la misma (anclaje
o docking), donde experimentan un proceso que las hace competentes para la
exocitosis (maduracin o priming). Como se mencion antes, la llegada de un
potencial de accin despolariza a la terminal llevando su potencial desde -70 mV hasta
+20 o +30 mV, lo que permite la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje,
particularmente de aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto
umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La apertura de estos canales permite que
en su vecindad se formen zonas de alta densidad (nubes) de Ca2+ donde la
concentracin llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000 veces la concentracin
en reposo (100-200 nM).
El aumento de la concentracin de Ca2+ afecta a diversas protenas, entre ellas
aqullas involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una protena, la
sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+ que termina de manera
sbita el proceso de fusin de la vescula, una vez que se han formado complejos
formados por protenas como la sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a Netilmaleimida (NSF) y protenas de unin a NSF o SNAPs.

Liberacin independiente de Ca2+:

Este segundo tipo de liberacin de dopamina es caractersticamente inhibido por

frmacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la
terminal sinptica y cuya funcin es terminar la accin del neurotransmisor,
capturndolo hacia el interior de la terminal. Bajo ciertas condiciones el transportador
opera en sentido inverso liberando dopamina al exterior.

4. Receptores:
Los receptores para dopamina pertenece a la superfamilia de receptores (con ms de
100 miembros) acoplados a protenas G. En esta familia de receptores, el
reconocimiento del neurotransmisor y la molcula efectora (tpicamente una enzima
que produce un segundo mensajero difusible) son entidades diferentes, acopladas
entre s por una protena con capacidad para unir nucletidos de guanina (protena G).

Estructura:

Todos los receptores dopaminrgicos poseen 7 dominios transmembranales, de 20 a

25 residuos hidrofbicos cada uno, y estn acoplados a sistemas de transduccin
intracelulares mediante protenas G. Los 7 dominios intramembranales estn
conectados de forma alterna por asas citoplasmticas (i1, i2, i3) y extracelulares (e1,
e2, e3) y la regin amino terminal corresponde a un dominio extracelular glicosilado.
El tercer dominio citoplasmtico exhibe diferencias entre los diferentes tipos de
receptores, lo que parece ser la base de la interaccin selectiva con un tipo o familia
particular de protenas G, lo que se traduce en diferentes seales intracelulares.
El asa citoplasmtica i3 y la regin carboxilo terminal (tambin intracelular)
interaccionan con las protenas G responsables de los efectos de la activacin del
receptor. Los receptores D1 y D5 se caracterizan por tener un asa i3 corta y una regin
carboxilo terminal grande, que se acoplan a protenas Gs. En contraste, una estructura
inversa (i3 larga y un extremo carboxilo terminal corto) se observa en los receptores
D2,
D3 y D4, acoplados a protenas Gi.
El extremo carboxilo de los receptores de la familia D1 es rico en residuos de serina,
treonina y cistena, lo que no se observa en los receptores de la familia D2 (66). La
diferencia estructural entre las dos familias obedece a la ausencia de intrones en los
RNA mensajeros (RNAm) que codifican los receptores D1 y D5, y a su presencia en
los RNAm correspondiente a los subtipos D2, D3 y D4.

Clasificacin:

Con base en sus caractersticas moleculares se han descrito 5 subtipos de receptores

para dopamina, los cuales han sido agrupados en 2 familias farmacolgicas
denominadas D1 y D2, a partir del efecto de agonistas y antagonistas selectivos.
La familia D1 estimulan a la enzima adenilil ciclasa conduciendo a la produccin de
AMPc, en tanto que la activacin de los receptores pertenecientes a la familia D2
inhibe su formacin.

Las dos familias de receptores dopaminrgicos muestran tambin diferencias

importantes en sus caractersticas moleculares. Existe as una alta homologa de
secuencias entre los dos miembros de la familia D1 (subtipos D1 y D5), como existe a
su vez entre los miembros de la familia D2, donde se ubican los receptores D2, D3 y
D4.

5. Funciones:

Movimiento:

Una parte del cerebro llamado los ganglios bsicos regula el movimiento. Los ganglios
Bsicos a su vez dependen de una determinada cantidad de dopamina para funcionar
en la eficiencia mxima. La accin de la dopamina ocurre va los receptores de la
dopamina, D1-5.
La Dopamina reduce la influencia del camino indirecto, y aumenta las acciones del
camino directo dentro de los ganglios bsicos. Cuando hay una deficiencia en
dopamina en el cerebro, los movimientos pueden llegar a estar demorados y no
coordinados. En la parte negativa, si hay un exceso de la dopamina, el cerebro hace al
cuerpo hacer los movimientos innecesarios, tales como tiques repetidores.

Dopamina en comportamiento que busca de la recompensa del placer:

La Dopamina es la substancia qumica que media placer en el cerebro. Durante

situaciones agradables y estimula uno buscar la actividad o el empleo agradable. Esto
significa que la comida, el sexo, y varias drogas del abuso son tambin estimulantes
del desbloquear de la dopamina en el cerebro, determinado en reas tales como los
accumbens del ncleo y la corteza prefrontal.

Dopamina en memoria

Niveles de dopamina en el cerebro, especialmente la corteza prefrontal, ayuda en

memoria de trabajo mejorada. Sin Embargo, esto es un equilibrio y como los niveles
aumentan o disminuyen a los niveles anormales, una memoria delicada sufre.

Dopamina en la cognicin

La Dopamina en los lbulos frontales del cerebro controla el flujo de informacin de

otras reas del cerebro. Los desrdenes de la dopamina en esta regin llevan para
disminuir en las funciones neurocognitiva, especialmente memoria, atencin, y
solucin de problemas.
Los receptores D1 y los receptores D4 son responsables de los efectos de
cognoscitivo-aumento de la dopamina. Algunas de las medicaciones antipsicticas
usadas en condiciones como esquizofrenia actan como antagonistas de la dopamina.
Antipsicticos tpicos Ms Viejos, supuestos actan lo ms comn posible en los
receptores D2, mientras que las drogas anormales tambin actan en los receptores
D1, D3 y D4.

6. Patologas:

Esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad que incluye deficiencias en mltiples sistemas

cerebrales que alteran los pensamientos del individuo y sus interacciones con otros.
Las personas con esquizofrenia sufren alucinaciones, ilusiones y pensamientos
acelerados (sntomas positivos); adems, presentan apata, dificultad para enfrentar

situaciones nuevas y poca espontaneidad o motivacin (sntomas negativos). En todo

el mundo, cerca de 1 a 2% de la poblacin vive con esquizofrenia. Una combinacin
de factores genticos, biolgicos, culturales y psicolgicos contribuye a la enfermedad.
Gran cantidad de evidencia indica que una anomala en el sistema mesocortical es el
origen de la aparicin de al menos algunos sntomas de la esquizofrenia.
Al principio, la atencin se enfoc en la estimulacin excesiva de los receptores para
dopamina D2 lmbicos. La anfetamina, que induce la liberacin cerebral de dopamina y
noradrenalina, produce psicosis similar a esquizofrenia; se dice que en los
esquizofrnicos se incrementan los valores cerebrales de receptores D2 y hay una
clara correlacin entre la actividad antiesquizofrnica de muchos frmacos y su
habilidad para bloquear los receptores D2. Sin embargo, varios frmacos creados en
fecha reciente son antipsicticos eficaces, pero tienen unin limitada con los
receptores D2. En lugar de eso, se unen a los receptores D4 y, en este momento, se
realiza investigacin activa sobre la posibilidad de que estos receptores se encuentren
alterados en personas con esquizofrenia.

Parkinson:

El Parkinson es una enfermedad del cerebro en la que las clulas nerviosas

(neuronas) en la sustancia negra, que producen dopamina, comienzan a morir. La
dopamina cumple una funcin corporal importante y ayuda con el control muscular.
Cuando el 80 por ciento de las clulas nerviosas que producen dopamina mueren, los
sntomas del Parkinson comienzan a presentarse.

NORADRENALINA
1. Sntesis:
La dopamina por accin de la dopamina beta hidroxilasa en presencia de cobre,
oxgeno y fosfato ascrbico es convertida en la noradrenalina.

2. Sistemas noradrenrgicos:
La noradrenalina es el transmisor qumico presente en la mayora de las terminaciones
posganglionares simpticas. Se almacena en los botones sinpticos de las neuronas
que la secretan en pequeas vesculas caractersticas que tienen centro denso
(vesculas granuladas, vase antes). Las glndulas suprarrenales secretan
noradrenalina y su derivado metilo, adrenalina, pero la adrenalina no es un mediador
en las terminaciones simpticas posganglionares Cada neurona posganglionar
simptica tiene mltiples varicosidades a todo lo largo, y cada una de stas parece ser
un sitio en el cual se secreta noradrenalina.
Tambin hay neuronas secretoras de noradrenalina y de adrenalina en el cerebro.
Aquellas que secretan noradrenalina reciben el nombre apropiado de neuronas
noradrenrgicas,

Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen noradrenalina se ubican en el

locus ceruleus y otros ncleos del bulbo raqudeo y la protuberancia anular. Desde el
locus ceruleus, los axones de las neuronas noradrenrgicas forman el sistema de
dicho locus. Descienden a la mdula espinal, entran en el cerebelo y ascienden para
inervar los ncleos paraventricular, supraptico y periventricular del hipotlamo, el
tlamo y la base del telencfalo, as como toda la neocorteza.

3. Liberacin:
Su liberacin depende de la liberacin de calcio, y existen dos tipos de receptores, los
metabotrpicos y los inicos, aunque los ms importantes son los primeros: 1 (Beta1)
respuesta postsinptica; 2 (Beta2) respuesta postsinptica; 1 (Alfa1)
hiperpolarizacin y 2 (Alfa2) autorreceptores.
4. Receptores:
Los receptores noradrenrgicos son de dos clases: alfa y beta.
Receptores alfa:

Los receptores alfa-1 son excitadores y estn localizados en el cerebro, las

fibras musculares lisas vasculares e intestinales, y el msculo cardaco. Su
estimulacin produce aumento del calcio intracelular y activacin de los
sistemas del fosfatidilinosi-tol y de la protein-kinasa C.
Los receptores alfa-2 son inhibidores y se encuentran en el cerebro, las fibras
musculares lisas vasculares e intestinales, la terminal nerviosa y las plaquetas,
donde parece estar relacionado con el fenmeno de agregacin plaquetaria. Su
accin origina disminucin de la ade-nil ciclasa e inhibicin de los canales del

calcio. Este se corrporta como un autorreceptor, es decir, es el responsable de

la informacin de la retroalimentacin en la produccin de noradrenalina: su
excitacin produce disminucin de la liberacin del neurotransmisor, en tanto
que al ser bloqueado se produce mayor liberacin por parte de las neuronas
noradrenrgicas.
Receptores beta:
Los betarreceptores son denominados beta-1, beta-2 y beta-3 y su accin excitadora o
inhibitoria utiliza la va de la adenilciclasa.

Los receptores beta-1, estn localizados a nivel cardaco y son excitadores.

Los beta-2 tambin tienen accin excitadora y estn localizados en el msculo
liso, el msculo estriado, el hgado y los linfocitos.
Los receptores beta-3 se localizan en el tejido graso. Los antidepresivos
noradrenrgicos actan sobre los receptores beta del cerebro y de los linfocitos
produciendo una disminucin de la respuesta del receptor.

5. Funciones:

Neocrtex: controla las emociones y las capacidades cognitivas: memorizacin,

concentracin, autorreflexin, resolucin de problemas y la habilidad de escoger el
comportamiento adecuado. Tambin juega un papel importante en funciones como
la percepcin sensorial, la generacin de rdenes motrices, razonamiento espacial,
el pensamiento consciente y, en los humanos, en el lenguaje.

Tlamo: porcin del diencfalo que sirve como estacin de relevo de toda la
informacin sensorial que llega desde los sentidos con excepcin de la olfatoria.
Se encarga de retransmitir todos estos estmulos a la corteza cerebral.

Hipotlamo: gobierna procesos como la ingesta, la sexualidad, la temperatura

corporal, la secrecin hormonal y la sed, entre otras muchas funciones.

Lbulo temporal: desempea un papel importante en las tareas visuales

complejas. Se encarga del procesamiento y almacenamiento de la informacin
auditiva. Tambin se ocupa del lenguaje y contribuye al equilibrio. Regula
emociones como la ansiedad, el placer y la ira.

Locus coeruleus: est involucrado en la respuesta al pnico y al estrs, debido al

incremento en la produccin de noradrenalina. Virtualmente, es el origen de todas
las vas noradrenrgicas hacia el cerebro, cerebelo y mdula espinal.

Cerebelo: estructura relacionada con la coordinacin motora, la postura y el

equilibrio. Puede almacenar respuestas aprendidas.

Mdula espinal: es la encargada de llevar impulsos nerviosos a los 31 pares de

nervios raqudeos, comunicando el encfalo con el cuerpo mediante dos funciones
bsicas: la aferente, en la que son llevadas sensaciones sensitivas del tronco,
cuello y los cuatro miembros hacia el cerebro, y la eferente, en la que el cerebro le

ordena a los rganos efectores realizar una determinada accin, llevando estos
impulsos hacia el tronco, cuello y miembros.
6. Patologas:

Exceso:

Miedo, ansiedad alta y ataques de pnico.

Deficiencia:

Anulacin del placer sexual y los impulsos de ira