Farmacologia

Curso: Farmcia e Bioqumica 03

Farmacologia I: 6 termo / 2 sem 2011
Farmacologia II: 7 termo / 1 sem 2012
Prof Liliam Fernandes (responsvel pela UC)
Prof. Richardt Landgraf

Fisiopatologia

Farmacologia

Qumica Farmacutica

Farmacologia I: estrutura da UC
Farmacocintica
-Princpios gerais: absoro/distribuio/biotransformao/excreo
-Farmacocintica de cada grupo de frmacos em estudo
Farmacologia Molecular

-Princpios gerais do mecanismo de ao dos frmacos

-Interao Droga-Receptor
Farmacodinmica
-Farmacologia do Sistema Nervoso Autnomo e Central

Farmacologia II: estrutura da UC

Farmacodinmica
Farmacologia do Sistema Cardiovascular
Anti-inflamatrios esteroidais e no esteroidais
Farmacologia do Sistema Endcrino
Farmacologia do Sistema Respiratrio
Farmacologia do Sistema Digestrio
Quimioterapia

Farmacologia I e II: Sistemas de Avaliao

A nota final ser computada com base
na mdia aritmtica das
notas obtidas nas provas parciais.
As avaliaes sero compostas de questes discursivas
e/ou testes de mltipla escolha,
a critrio do docente responsvel pela sua elaborao.
Haver uma prova substitutiva destinada somente aos alunos
que perderam uma das provas parciais.
A prova substitutiva ser realizada no final do perodo
e ter contedo cumulativo.

BIBLIOGRAFIA:
BSICA:

GOODMAN
&
GILMAN.
As
Bases
Farmacolgicas da Teraputica. 11a edio. Editora
McGrawHill Interamericana, 2007. 1821 pp.
DE LUCIA R, OLIVEIRA F RM & PLANETA C.
Farmacologia Integrada. 3 edio. Editora
Revinter, 2007. 720 pp.

COMPLEMENTAR:

FARMACOLOGIA I - 2 SEM/2011

DATA

AULA

04/ago Apresentao do curso / Farmacocintica 1

DOCENTE
Richardt

11/ago Farmacocintica 2 / Fatores que influenciam ao de frmacos / Interaes medicamentosas Richardt

18/ago Farmacologia Molecular

Liliam

25/ago Receptores Farmacolgicos e Sistemas de Transduo

Liliam

01/set P1
08/set Bases farmacolgicas da Neurotransmisso

Liliam / Richardt

15/set Adrenrgicos e Antiadrenrgicos

22/set Colinrgicos, anticolinrgicos e anticolinestersicos

Liliam

29/set Farmacologia do Gnglio

06/out Juno Neuromuscular / Anestsicos locais

Liliam

13/out P2

Liliam / Richardt

20/out SCUD
27/out Ansiolticos e Hipnticos / Anestsicos Gerais

Liliam

Liliam

Liliam

Liliam

03/nov Antidepressivos
10/nov Antipsicticos / Opiides

Liliam

17/nov Farmacologia de Doenas Neurodegenerativas / Estimulantes de ao Central

24/nov Farmacodependncia

Liliam

01/dez P3

Liliam / Richardt

15/dez EXAME FINAL

Liliam / Richardt

Liliam

Liliam

ABSORO E
DISTRIBUIO DOS
FRMACOS

Referncias Bibliogrficas
-

De Lucia et al. - Farmacologia Integrada 3 ed.

Rang e Dale - Farmacologia - 6 ed.
Goodman Guilman As bases farmacolgicas da teraputica 11 ed
Katsung Farmacologia Bsica e Clnica 10 ed.

Prof Dr Richardt G Landgraf

FARMACOLOGIA
pharmakon + logos cincia que estuda os frmacos

FARMACODINMICA
Efeitos e Mecanismos de ao dos frmacos

Farmacocintica
Absoro

Distribuio

Metabolizao

Excreo

Nvel plasmtico (efeito)

Tempo

tempo
Aps uma dose de um frmaco,
os nveis plasmticos
aumentam, comeam a
aparecer os efeitos

Depois, com a queda dos

nveis plasmticos, os
efeitos comeam a
diminuir
10

 A ao de qualquer frmaco exige uma

concentrao adequada nos tecidos-alvo.

Processos fundamentais que determinam a

concentrao de um frmaco nos tecidos-alvo
so:
Translocao das molculas do frmaco
(absoro e distribuio);
Transformao qumica (metabolizao).

11

www.esadi.com.br/images/orgaos_intestino_d.jpg

Absoro:
passagem de um frmaco de seu local de
administrao para o plasma (definio clssica)
12

Translocao das molculas do

frmaco

As molculas de frmacos movem-se de duas maneiras pelo

organismo:

Por transferncia pelo fluxo de massa (na corrente

sangunea);
Por transferncia difusional (molcula por molcula,
por curtas distncias).

13

Para alcanar seu local de ao, o frmaco precisa

atravessar diversas membranas biolgicas

Transporte de Frmacos
Transporte mediado por transportadores
Difuso passiva
Endocitose

14

Transporte mediado por

transportadores
FACILITADA

Mol.
transportadora

15

Transporte mediado por

transportadores
ATIVO

16
http://clientes.netvisao.pt/freiremj/t_med_tactivo.html

Transporte mediado por

transportadores
O transporte mediado por transportadores
apresenta caracterstica de SATURAO, com
stios transportadores tornando-se saturados
com altas concentraes de ligante, e a
velocidade de transporte no aumenta alm
deste ponto.
Pode ainda ocorrer INIBIO COMPETITIVA
do transporte se houver um segundo ligante
que se liga ao transportador.

17

Transporte mediado por

transportadores

Uniporte

Simporte

Antiporte

Transporte Ativo

Quanto ao tipo de transporte

Transportadores de 1 nica substncia

Transportadores de 2 ou mais substncias no mesmo
sentido ex.: on NO3- e H+
Transportadores de 2 ou mais substncias em sentidos
18
opostos bomba de sdio-potssio ATPase

Transporte mediado por

transportadores
Para Farmacocintica, o transporte mediado por
transportadores s importante na
Barreira hematoenceflica;
Tbulo renal;

Trato gastrointestinal;
Placenta;
Trato biliar;

19

Endocitose e Exocitose
Fagocitose

Pinocitose

20

Endocitose e Exocitose

Importante na secreo de histamina (mastcitos),

acetilcolina (juno neuromuscular), noradrenalina
(sinapse adrenrgica), entre outros.
21

Difuso Passiva

DIFUSO SIMPLES
PELA FASE LIPDICA

DIFUSO ATRAVS DE
PORO AQUOSO

22

Difuso Simples

depende:
-

da rea,

do gradiente de concentrao,

da lipossolubilidade

da polaridade

do peso molecular

23

- Substncias no polares penetram as membranas celulares

livremente por difuso simples pela fase lipdica
substncias lipossolveis
Coeficiente de permeabilidade

nmero molculas cruzam a membrana / unidade

rea e tempo
Dois fatores qumicos contribuem para o coeficiente de
permeabilidade:
-

solubilidade na membrana coeficiente de partio

difusibilidade = medida da mobilidade das molculas

no interior do lipdio
24

 Coeficiente de partio:
indica a proporo do frmaco solvel na fase aquosa
e na fase orgnica.

CP =

quantidade dissolvida em leo (apolares)

quantidade dissolvida em gua (polares)

Corg

Caq
25

solvente orgnico
H2O

CP 9:1

1g

?L

?L

1L
1L

900mg
100mg

CP 1:1

Frmacos com maior

coeficiente de partio,
apresentam maior afinidade
pela fase orgnica e, portanto,
tendem a ultrapassar com

1g

?1LL
1L

?L

500mg
500mg

maior facilidade as
membranas na fase lipdica
26

 Que outros fatores podem influenciar o processo de

difuso simples e consequentemente a absoro???

27

Difuso de frmacos grau de ionizao

A maioria dos frmacos so cidos ou bases

fracas, podendo existir na forma ionizada ou no
ionizada, variando a razo entre as duas formas
com o pH.

28

Difuso de frmacos grau de ionizao

Os frmacos cidos (HA) liberam H+ causando formao de

um nion, carregado negativamente (A-)
29

Difuso de frmacos grau de ionizao

As bases (BH+) so aceptoras de prtons. A perda do prton

libera a base neutra (B)
30

 Um frmaco atravessa membranas

mais facilmente quando na forma
no-ionizada.

Formas ionizadas (BH+ ou A-) possuem

lipossolubilidade baixa, sendo
praticamente incapazes de
atravessar as membranas, exceto
quando existe um mecanismo de
transporte especfico.

31

O pH local determina se as molculas estaro

ionizadas ou no ionizadas

Ionizado

No ionizado

os cidos fracos se ionizam (H+ + A-) em pH alcalino

as bases fracas se ionizam (BH+ ) em pH cido
A relao entre as 2 formas determinada pelo pH local e
pela fora do cido, ou da base, que representada pelo
pKa.
pKa (constante de dissociao) a medida da fora da
interao de um composto com um prton.
32

pKa = pH
(1 f.ionizada:1 f.molecular)

Elsevier. Rang et al: Pharmacology 6e

Quanto mais baixo o valor do pKa de um cido, mais forte ele .

33

Quanto mais alto o valor do pKa de uma base, mais forte ela .

pKa do frmaco x pH do meio

Frmaco
bsico

Frmaco
cido
Meio
cido

HA

H+ + A-

H+ H + H+ H+ H+ H+ H + H+ H+

Meio
bsico

HA

H+ + A -

OH- OH- OH- OH- OH- OH-

BH+

B + H+

H+ H + H+ H+ H+ H+ H + H+ H+

BH+

B + H+

OH- OH- OH- OH- OH- OH34

Equao de Henderson - Hasselbalch

pode ser empregada na previso do comportamento
farmacocintico de frmacos

Frmaco de origem cida

pH - pKa = log

[ons]

HA

H+ + A-

[mol]
aspirina pKa = 3,5
em pH estmago = 1,5

aspirina pKa= 3,5

em pH intestino = 6,5

1,5 3,5 = Log [on] / [mol]

- 2 = Log [on] / [mol]
10-2 = on/mol
1/102 = on/mol

6,5 -3,5 = Log [on] / [mol]

3,0 = Log [on] / [mol]
103 = on/mol
103/1 = on/mol

1 on para cada 100 mol

1000 on para cada 1 mol

Predomnio forma molecular

Predomnio forma ionizada

35

Equao de Henderson - Hasselbalch

Frmaco de origem bsica

pH - pKa = log

[mol]

BH+

B + H+

[ons]
diazepam pKa = 3,4
em pH estmago = 1,5

diazepam pKa = 3,4

em pH intestino = 6,5

1,5 3,4 = Log [mol] / [on]

- 1,9 = Log [mol] / [on]
10-1,9 = mol/on
1/101,9 = mol/on

6,5 3,4 = Log [mol] / [on]

1 mol para cada (aprox.)79 ons

1259 mol (aprox.) para cada 1 on

Predomnio forma ionizada

3,1 = Log [mol] / [on]

103,1 = mol/on
103,1/1 = mol/on

36

Predomnio forma molecular

Compartimentalizao ou
aprisionamento inico
Compartimento 1 pH cido

AH

H+ + A-

Por diferenas de pH
entre os compartimentos

Compartimento 2 pH mais alcalino

AH

H+ + A-

Aprisionamento inico Frmacos cidos em meio com pH bsico

Frmacos bsicos em meio com pH cido
37

ALGUNS FATORES QUE AFETAM A ABSORO

DE FRMACOS
Fatores relacionados s caractersticas fsico-qumicas
dos frmacos
1) Solubilidade
Polaridade

lipossolvel
hidrossolvel
polares
apolares

Grau de ionizao

forma ionizada
forma molecular
- pH
- pKa

2) Peso molecular: tamanho e volume da molcula

38

3) Formas farmacuticas

Forma fsica de apresentao do medicamento

Slida: cpsulas, comprimidos, drgeas, vulos, etc.
Semi-slida: cremes, pastas, pomadas, etc
Lquida: emulses, colutrios, poes, xarope, etc

Interferem na velocidade e local da absoro

soluo

absoro

corrente
sangunea
39

Ex.: formas farmacuticas para uso oral

Soluo
Drgeas

Comprimidos

soluo

Cpsulas

absoro

corrente
sangunea

40

3) Formas farmacuticas (cont)

Formas de liberao controlada

Temporal: ex.: nifedipina oros (bomba osmtica)

Espacial: para controle do local de liberao
(revestimento entrico) ex.: diclofenaco sdico

4) Forma qumica:
Ex.: sal sdico do fenobarbital tem velocidade de
dissoluo maior do que o fenobarbital puro (cido)
cloridrato de lidocana tem velocidade de dissoluo
maior do que a lidocana pura (base)
41

 Fatores relacionados ao indivduo

1) Tempo de trnsito do trato gastrointestinal (adm oral)

neuropatia diabtica - estase gstrica absoro + lenta

diarria diminui absoro
2) Presena de alimentos

efeitos variados
- complexos insolveis: pectina e digitlicos
- modificao do pH do TGI: altera absoro

3) Fluxo de sangue

quanto maior o fluxo, mais rpida a absoro

hipovolemia e insuficincia cardaca pode absoro!!
42

 Fatores relacionados via de administrao

1) rea da superfcie absortiva

2) Via de administrao

43

FATORES QUE DETERMINAM A ESCOLHA

DA VIA DE ADMINISTRAO

Rapidez de ao desejada
Natureza do medicamento
Perfil/estado do paciente

44

Vias De Administrao
Enteral: oral, sublingual, bucal, retal
Parenteral

iv*, im, sc

Peritoneal

Intra-tecal: anestsicos (raquianestesia), ...

Intra-drmico: teste sensibilidade

Pulmonar inalatrio (anestsicos,

broncodilatadores)

Tpico: conjuntival, nasal, vaginal, cutnea

45

VIA ORAL
- 75% do frmaco so absorvidos em 1 a 3 horas
- tradicionalmente chamada de uso interno
Vantagens
Muitas vezes permite a remoo do medicamento (intoxicao);
Comodidade; Economia; Fcil administrao; Indolor; Propcia
para pr-frmacos

Desvantagens
Irritao da mucosa gstrica; Requer cooperao do paciente;
Pacientes com nuseas/vmitos; Grau de absoro varivel (ex.:
presena de alimentos); Destruio de frmacos por enzimas
digestivas; Proporciona reduo da biodisponibilidade*
46

BIODISPONIBILIDADE
Parmetro farmacocintico que avalia a quantidade
e velocidade de droga que chega a circulao
Sistmica na forma quimicamente inalterada
Destruio
TG
Ex.: dose
administrada
(vo)

Destruio
TI

Metabolizao
heptica

Circulao
arterial
(forma
inalterada)

Estudo de biodisponibilidade so importantes para determinar:

A proporo de droga e a velocidade na qual a droga chega

a circulao sistmica

A relao entre nveis sanguneos dos frmacos e eficcia

47
clnica ou efeitos txicos

BIODISPONIBILIDADE
Alguns fatores que Interferem na Biodisponibilidade

Metabolismo heptico de primeira passagem

Solubilidade do frmaco e grau de absoro
Degradao por enzimas

Vias de administrao
Quantidade de frmaco disponvel no organismo para
utilizao.

Absoro adequada no garante biodisponibilidade.

Afeta diretamente resposta clnica, escolha de doses e
vias de administrao.
48

BIODISPONIBILIDADE
Parmetros farmacocinticos para avaliao ou
comparao de biodisponibilidade
Pico (Cmax)
Tempo no qual ocorre o
pico de concentrao
mxima (Tmax)
rea sob a curva de
concentrao srica (Tmax)

Frmacos com mesma indicao, administrados na mesma dose e via

de administrao possuem igual biodisponibilidade so chamados
49
BIOEQUIVALENTES

Metabolismo de primeira passagem ou

metabolismo heptico pr-sistmico
fgado

tecido

Diminuio da concentrao do frmaco (ativo) absorvido

antes de seu acesso circulao sistmica
Vasodilatadores
Nitroglicerina oral 3 a 20 mg
Nitroglicerina sublingual 0,3 a 0,6 mg

50

Metabolizao
heptica

51

VIA SUB-LINGUAL
VANTAGENS
Rpida absoro Efeito rpido e intenso; til para uso
pontual de substncias instveis em pH gstrico ou que
sejam extensamente metabolizadas pelo fgado
DESVANTAGENS
Imprpria para substncias irritantes e de sabor desagradvel

52

VIA RETAL
- Permite efeito local ou sistmico
VANTAGENS
Usada quando a ingesta no possvel

DESVANTAGENS
Imprpria para substncias
irritantes; Desconforto;
Absoro irregular e
incompleta

53

VIA INTRA-VENOSA
NO H ABSORO

Vantagens
Administrao de grandes volumes; Uso de substncias
irritantes e hipertnicas; Uso em emergncia; Controle
exato da dose; Uso em pacientes inconscientes

Desvantagens
Superdosagem relativa (exceo para injeo em blus);
Imprpria para solventes oleosos ou insolveis (embolia);
Irritao do endotlio; Reaes mais severas por esta via;
Custo (equipo e mo de obra)
54

VIA INTRA-VENOSA

Injees em bolo
(administrao muito rpida) alcana-se
imediatas e altas concentraes, indutoras de

efeitos adversos, no relacionados aos

frmacos e sim a estas altas concentraes
teciduais

Ex: Aprotinina reduz sangramento em cirurgias

graves (cardaca e transplantes)

55

VIA INTRAMUSCULAR
Vantagens
Efeito rpido;
Uso em pacientes inconscientes;
Maior volume que a s.c.
Tempo de absoro varivel:
sol. aquosa absoro + rpida
sol. oleosa - absoro + lenta

VIA SUBCUTNEA
Vantagens
Auto-administrao;
Absoro lenta, mas constante
(efeito mantido)

Desvantagens
Dor, leso tecidual/necrose;
No permite administrao de
grandes volumes
Velocidade de absoro depende do
. fluxo sanguneo
. difuso tecidual

56

VIA RESPIRATRIA
Regio nasofarngea
Regio traqueobronquiolar

Efeito rpido

Regio alveolar

Uso p/efeito local (ex.

broncodilatador) ou sistmico (ex.
anestsico geral)

Eficcia do aerossol teraputico depende de:

Amplitude de metabolizao do frmaco no pulmo
Tamanho da partcula dispersas no meio gasoso (2 a
5m)
57

VIA
VIA TPICA:
TPICA: CUTNEA
CUTNEA
Tpica
- usada para efeitos locais (pouco ou
nenhum efeito sistmico)

Percutnea

Uso tpico

Barreira lipoflica
a camada crnea responsvel
pela resistncia difuso passiva.
Velocidade lenta

Percutnea
-Absoro atravs da pele (a droga deve
ser lipossolvel)
-Administrao de AINEs, antianginoso,
antiemtico, etc

58

VIA TPICA: CUTNEA

Vantagens
+ Quando usada para efeitos locais, minimiza a ocorrncia de
efeitos adversos sistmicos
+ Evita o efeito de primeira passagem
+ Fcil aplicao e indolor
+ Favorvel para pacientes com distrbios do TGI
Desvantagens
- Irritao local e alergias
- Fotossensibilidade
- Apenas para molculas lipoflicas e pequenas
59

Distribuio a passagem/translocao reversvel do

frmaco do sangue para outros fluidos ou tecidos.
oral

sublingual

via retal

mucosa
bucal

mucosa
retal

fgado
intestino

intravenosa

Corrente
sangunea

crebro

LCR
pele

msculo

pulmo
intratecal

subcutnea

intramuscular

inalao

60

DISTRIBUIO
ao das drogas

concentrao adequada no
fluido tecidual

A velocidade e extenso de distribuio dependem:

fluxo sanguneo local
lipossolubilidade

pH e propriedades fsico-quimicas
permeabilidade atravs das barreiras especiais
ex.: barreira hematoenceflica

protenas plasmticas (albumina, lipoprotenas, 1-glicoprotena

cida, etc)
61

Fluxo sanguneo/pH/lipossolubilidade
Frmacos lipossolveis
membrana endotelial;

atravessam

FACILMENTE

Quanto MAIOR a taxa de perfuso MAIOR a velocidade

de distribuio;

Distribuio inicialmente para os rgos e tecidos de

maior fluxo sanguneo.
Frmacos
Lipossolveis

62

Natureza Qumica dos Frmacos

Frmacos
polares
e
de
alto
peso
molecular
DIFICILMENTE atravessam a membrana endotelial e a
velocidade de distribuio limitada pela taxa de
difuso.

63

DISTRIBUIO BARREIRA HEMATOENCEFLICA

MSCULO LISO VASCULAR

droga

ENDOTLIO

Fluxo
sanguneo
ENDOTLIO

RGOS
Endotlio vascular = junes gap permitem a

passagem de pequenas molculas

SNC = endotlio contnuo !!!

64

DISTRIBUIO BARREIRA HEMATOENCEFLICA

65

DISTRIBUIO BARREIRA HEMATOENCEFLICA

Drogas Apolares; Lipossolveis;
Tamanho molecular reduzido (lcool-Poro Aquoso);
coeficiente de partio leo/gua (Barbitricos e
Anestsicos Gerais).

66

DISTRIBUIO BARREIRA HEMATOENCEFLICA

Meningite: ruptura da integridade da BHE,
possibilitando a entrada, no crebro, de
substncias normalmente impermeantes

possibilita o uso sistmico da penicilina no

tratamento da meningite bacteriana.
Bk e encefalinas (opiide endgeno) tambm
aumentam a permeabilidade da BHE

67

LIGAO DAS DROGAS S PROTENAS PLASMTICAS

Livre (permite ao farmacolgica)
Sangue: droga
ligada a protenas (inerte, inativo)
plasmticas

Droga + protena

droga livre = disponvel

Ligao instantnea e reversvel

Sempre que parte da frao abandona o plasma proporo

correspondente se desliga das protenas

68

LIGAO DAS DROGAS S PROTENAS PLASMTICAS

Albumina (cidos fracos), -globulinas (bases fracas)

equivale a um depsito temporrio que, apesar de reduzir a

intensidade do efeito, prolonga a durao deste, pois retarda
a eliminao.

69

Baixa ligao protica

Baixa ligao a protenas

- Efeito (+) intenso e de (-) durao
- Rpida eliminao

70

Alta ligao protica

Alta ligao a protenas

- Eliminao mais lenta
- Efeito (-) intenso e (+) duradouro

Ligao s protenas plasmticas

determina:

intensidade de efeito
71
e a velocidade de eliminao

ALGUNS FATORES QUE INTERFEREM NA DISPONIBILIDADE

DE FORMA LIVRE DE FRMACOS

Hipoalbuminemia
(desnutrio)
Envelhecimento
Hepatopatia e Nefropatia

AUMENTO
DA
FORMA LIVRE

Competio entre frmacos

Efeito mais intenso
Importante para frmacos com alto percentual de
ligao protica

72

Exemplo de competio entre frmacos

Droga
deslocada

Droga
deslocadora

Tolbutamida Fenilbutazona
(hipoglicemiante oral)

Provvel
consequncia
clnica
hipoglicemia

(antiinflamatrio)

Ligao de drogas s protenas plasmticas

Fenilbutazona (Antiinflamatrio) 99%
Varfarina (Anticoagulante) 97%
Tolbutamida (hipoglicemiante) 95 a 99%
Cefalotina (Antibitico) 50%
Terbutalina (broncodilatador) 25%
Cefalexina (Antibitico) 15%

73

VOLUME DE DISTRIBUIO APARENTE (Vd)

Vd = Q / Cp

Parmetro farmacocintico que avalia a extenso da

distribuio da substncia ativa, alm do plasma

Relaciona a quantidade de droga no organismo (Q ) com sua

concentrao no sangue (Cp) (Katsung, 2001)

74

VOLUME DE DISTRIBUIO APARENTE (Vd)

Quando Vd pequeno, a captao pelos tecidos limitada.
ex.: heparina

molcula grande, pesada e com alta ligao

protica praticamente confinada ao compartimento
plasmtico Vd entre 0,05 e 0,1 L/kg

Quando Vd elevado, indica ampla distribuio pelos tecidos

ex.: morfina

molcula lipossolvel Vd entre 2 a 5 L/kg

75

Tecido como reservatrio de drogas

Armazenamento das drogas
Associao das drogas a elementos teciduais;
Tecidos mais comumente envolvidos Tecido sseo e
adiposo;
Formao de depsitos Prolongamento do efeito.
Anestsicos gerais / Inseticidas
Armazenamento:
tecido adiposo

Flor / Chumbo / Tetraciclinas

Armazenamento:
tecido sseo durante a fase
de mineralizao

Obesos demoram mais a voltar

de anestesias
Pode ocorrer acmulo de
organofosforados

Quelantes de clcio, contraindicados para crianas, mulheres

grvidas
Promovem m formao ossos e
dentes
76