Farmacologia

Eduardo Antunes Martins

Farmacologia
UNIDADE V
CAPTULO 8

ANSIOLTICOS
A ansiedade nem sempre foi considerada uma patologia, e muitas vezes usava-se o lcool como forma de
ameniz-la. Em 1912 foi descoberta a substncia Fenobarbital (Gardenal) e a partir desta se derivaram outros
medicamentos, como os barbitricos. Os barbitricos foram usados por muitas dcadas, porm, na dcada de 60 sua
prescrio foi reduzida.
Existem trs grandes classes de depressores do SNC, sendo elas:
1. Benzodiazepnicos: so os ansiolticos propriamente ditos;
2. Barbitricos;
3. Agentes sedativos e hipnticos.

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importante atentar para o fato de que um agente sedativo muito distinto de um agente hipntico. O
agente sedativo age no sentido de deprimir o SNC, deprimir a atividade motora, moderar a excitao e acalmar o
paciente. J o hipntico capaz de produzir sonolncia, facilitar o incio e a manuteno do sono, ou seja, age para
que o sono do paciente se aproxime o mximo possvel de um sono normal. Na prtica, muito difcil distinguir a
atividade hipntica da sedativa.
A ansiedade pode ser caracterizada como um estado de tenso, apreenso, desconforto, os quais se
originam a partir de uma sensao de perigo interno ou externo iminente. Os ansiolticos agem no sentido de diminuir
essas sensaes.
Os neurotransmissores podem se ligar em diversos locais, como um canal inico, protena G pr-sinptica,
protena G ps-sinptica, podem ir para clulas da glia e at mesmo voltarem para as clulas que os secretaram. O
GABA um neurotransmissor do SNC, que se liga ao canal inico cloreto, causando inibio e agindo no
autocontrole.
O receptor GABA um receptor ps-sinptico especfico. Quando o GABA se liga a este receptor capaz de
causar uma inibio a nvel de crtex, substncia negra e ncleo caudado. Existem trs tipos de receptores GABA,
os quais so:
GABA-a: Canal cloro ligando;
GABA-b: Protena G;
GABA-c: Canal inico controlado por transmissor.
no receptor GABA-a que os ansiolticos se ligam. Esse receptor possui subunidades (2 Alfa, 2 Beta e 1
Gama). O GABA se liga mais especificamente nas subunidades Alfa. Os ansiolticos, quando ligados, no funcionam
como agonistas de receptor, mas fazem com que o neurotransmissor e o receptor trabalhem melhor.
Ansiolticos Benzodiazepnicos
Encontram-se entre os medicamentos mais prescritos. Possuem ao ansioltica, tranquilizante,
hipntica/sedativa, anticonvulsivante e relaxante muscular. A escolha do benzodiazepnico depende do tempo de
incio da ao, da intensidade e da durao do efeito. De forma geral, os ansiolticos possuem alta potncia e tempo
de meia-vida longo. Entre os principais benzodiazepnicos encontram-se:

Alprazolam;
Lorazepam (lorax);
Diazepam;
Midazolam (dorminid, indutor anestsico);
Clonazepam (rivotril: efeito anticonvulsivante);
Bromazepam.

Mecanismo de Ao
J sabemos que o GABA se liga s subunidades Alfa do receptor GABA-a, e que este receptor possui canal
de cloro. Os benzodiazepnicos se ligam entre o GABA e a subunidade Alfa, aumentando a afinidade entre o receptor
e o GABA, fazendo com que o GABA aja melhor. Essa maior afinidade durante a ligao aumenta a frequncia de
abertura dos canais de cloro, promovendo aumento na durao de abertura desses canais, evidenciando ainda mais
a ao inibitria do GABA.
Farmacocintica
So administrados e absorvidos via oral. O clorazepato precisa sofrer ao do suco gstrico para se
transformar em nordazepam, que ento absorvido.
Os benzodiazepnicos possuem tempo de meia vida varivel, sendo que este tempo no depende apenas do
frmaco em si, mas tambm dos prprios metablicos do frmaco. Os benzodiazepnicos podem ser classificados de
acordo com a durao de sua ao em:

Agentes de ao curta: tempo de meia-vida inferior a 6h (midazolam);

JUMES, Ariana P. de Campos; MARTINS, Eduardo A.

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Agentes de ao intermediria: tempo de meia-vida entre 6-24h (estazolam e termazepam);

Agentes de ao longa: tempo de meia-vida superior a 24h (flurazepam e diazepam). Vale
salientar que o flurazepam em si possui tempo de meia-vida de apenas 2-3h, porm, transformase num metablito ativo com tempo de meia-vida de 47-100h.

Os benzodiazepnicos se ligam de forma varivel s protenas plasmticas

(alprazolam:
70% e diazepam: 99%). Todos so muito lipossolveis, alcanando primeiramente o crebro e outros rgos mais
perfundidos, aps isso, so redistribudos para a gordura e msculos, sendo que essa redistribuio pode cessar o
efeito do medicamento, que pode ficar retido nestes locais.
A posologia varivel. Para a sedao noturna, por exemplo, o regime posolgico se relaciona com a
lipossolubilidade (diazepam) e a existncia de circulao ntero-heptica. Um aspecto importante que todos os
benzodiazepnicos cruzam a barreira hematoencefliza e a barreira placentria.
Os benzodiazepnicos sofrem metabolismo heptico de fase I e fase II. Na fase I esto envolvidas as enzimas
CYP 3 A 4 e a CYP 2 C 19. Ainda a fase I pode ser subdividida em duas etapas, sendo a 1 uma etapa rpida e uma
reao de desalquilao e a 2 uma etapa lenta de hidrolisao. A fase II se caracteriza pela conjugao com o
cido glicurnico, tornado o medicamento mais hidrossolvel. Ambas as fases, I e II, dependem da estrutura do
benzodiazepnico. O diazepam, por exemplo, sofre as duas etapas da fase I e a fase II.
Os benzodiazepnicos no so indutores enzimticos, isto , no atrapalham a ao e a metabolizao de
outros frmacos, porm, podem ser atrapalhados por outros frmacos e outras substncias, como etanol, cimetidina,
fenitona e anticoncepcionais orais.
Em relao s propriedades farmacolgicas, esses medicamentos possuem ao perifrica, causando
vasodilatao coronariana (aps doses IV) e bloqueio neuromuscular (aps doses muito altas). Possuem ao pranestsica, reduzindo a presso sangunea e aumentando a frequncia cardaca. Quando administradas doses muito
altas podem deprimir a respirao. Alm disso, so capazes de melhorar distrbios do TGI relacionados ansiedade.
Dificilmente um benzodiazepnico leva a bito, talvez possa induzir o coma.
Aplicao Clnica
So indicados para quadros de ansiedade, insnia e tratamento adjuvante do alcoolismo. Entre as principais
indicaes encontram-se:

Alprazolam: ansiedade e agorafobia;

Clonazepam: convulso e alcoolismo;
Diazepam: ansiedade, epilepsia, relaxamento muscular, pr-anestsico;
Flurazepam: insnia;
Triazolam: insnia.

Efeitos Adversos
Entre os efeitos mais comuns esto a fraqueza, dores de cabea, viso borrada, diarreia e vertigem. Quando
administrados com doses para causar efeito hipntico podem causar delrio, amnsia, sonolncia diurna, falta de
coordenao motora e lentido. Deve alertar o paciente quanto ao risco de se tomar o medicamento e dirigir. Existem
pacientes que podem apresentar paradoxais, como pesadelos, euforia, fala ao dormir, sonambulismo, paranoia,
depresso e pensamento suicida.
O uso crnico dos benzodiazepnicos pode gerar dependncia. E a interrupo abrupta pode causar
sndrome de abstinncia, sendo que o paciente pode apresentar irritabilidade, disforia, anorexia, tremor e tontura. O
uso de forma inadequada frequente, como o caso do flunitazepam, usado no chamado boa noite cinderela.
Doses muito altas podem induzir ao coma, porm, no causam efeitos fatais. Nestes casos pode-se usar um
antagonista de benzodiazepnicos, como o Flumazenil, o qual compete pela ligao do GABA com receptor.
O frmaco deve ser retirado aos poucos, a fim de evitar reincidncia, efeito rebote (quando os sintomas
sentidos pelo paciente voltam de forma mais agressiva) e sndrome de abstinncia. Por isso, o frmaco deve ser
retirado aos poucos.

JUMES, Ariana P. de Campos; MARTINS, Eduardo A.

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Vale citar que o lcool aumenta a taxa de absoro destes frmacos, aumentando o efeito depressor a nvel
de SNC. Alm disso, deve-se ter cautela quando receitar o uso para idosos e pacientes com DPOC. So
contraindicados na para pacientes com sndrome da apneia obstrutiva do sono.
Compostos Z
Os compostos Z so derivados dos benzodiazepnicos. Atualmente existem apenas dois compostos Z:
Zolpidem (Stilnox) e Zopiclona (Imovane), sendo que o de interesse clnico no Brasil o Zolpidem.
O Zolpidem prolonga o efeito do sono total para pacientes com insnia. Quando administrado em doses
normais no causa efeitos residuais. absorvido por via oral, sendo que a presena de alimento reduz sua absoro,
sofre metabolismo de primeira passagem. Possui biodisponibilidade de 70% e tempo de meia-vida de 2h.
Barbitricos
Os barbitricos surgiram em 1903, a partir do cido barbitrico. O principal composto conhecido o
fenobarbital (gardenal), o qual no um ansioltico propriamente dito. Alm do gardenal tambm se tem o Tiopental
(Thiopentax), que possui um efeito hipntico e anestsico.
O mecanismo de ao dos barbitricos tem como finalidade intensificar a ligao do GABA com a
subunidade Alfa do receptor. Com isso, ocorre uma potencializao da corrente de cloro, prolongando os perodos de
abertura dos canais.
Quando administrados os barbitricos so capazes de promover efeitos no SNC, como leve sedao e at
mesmo anestesia geral. So capazes de intensificar a inibio pelo GABA atravs da supresso do disparo neuronal
repetitivo de alta frequncia que inibe os canais de sdio. Diminuem o nmero de despertares durante o sono, alm
de prolongarem o sono REM. A repetio das doses pode causar tolerncia e menor efeito sobre o sono do paciente.
No sistema respiratrio so capazes de deprimir os impulsos respiratrios e os mecanismos responsveis
pelo ritmo respiratrio. Por isso, deve haver uma margem de segurana quando se pretende usar um barbitrico para
efeito de anestesia geral, j que pode haver depresso respiratria perigosa. Alm disso, podem provocar leve queda
da presso arterial.
Farmacocintica
Sofrem metabolismo de fase I e fase II, sendo que na fase I sofrem ao das enzimas CYP 1 A 2, CYP 2 C 9,
2 C 19 e 3 A 4. So indutores enzimticos hepticos e so excretados via renal.
Causam sonolncia, alterao de humor, comprometem a habilidade motora fina. Podem causar nusea,
vmito, reao alrgica e excitao paradoxal (sensao de embriaguez). Quando associados com outros
depressores podem causar depresso grave.
Outros Frmacos Sedativos
Entre estes frmacos se encontram o paraldedo, capaz de causar agresso mucosa. Tambm h o hidrato
de cloral, que possui efeito nocauteante. Meprobamato, age como relaxante muscular, conhecido como Mioflex, e
uma combinao de paracetamol, diclofenaco e carisoprodol. Alm disso, h o etomidato, que um anestsico
intravenoso.
Referncias
HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman As Bases Farmacolgicas da Teraputica. McGraw
Hill, 12 ed. 2012.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 8 Ed. RJ: Guanabara Koogan, 2010.
www.anvisa.gov.br/bularioeletronico/

JUMES, Ariana P. de Campos; MARTINS, Eduardo A.

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