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ANTICUERPOS ANTI-NEURONALES (AAN): Comentarios a informes

En los ltimos 20 aos se han descrito los anticuerpos anti-neuronales

(AAN) y se ha incrementado el nmero de anticuerpos identificados y los
sndromes asociados a ellos; conduciendo a una visin totalmente cambiante
de su significado e implicaciones diagnsticas. Estos anticuerpos ayudan en el
diagnstico y pronstico de los sndromes clnicos, as como, en la
identificacin del tumor asociado. Pueden dirigirse contra antgenos
intracelulares o contra antgenos de la superficie de las neuronas o de
membrana, tales como receptores sinpticos o componentes de complejos
proteicos trans-sinpticos. Los hallazgos obtenidos hasta ahora, sugieren que
los anticuerpos dirigidos contra los antgenos intracelulares no son patognicos
y se asocian a sndromes neurolgicos paraneoplsicos (SNP). Mientras que
los que se dirigen contra componentes de la superficie neuronal son
patognicos y responsables directos de la disfuncin neuronal, pueden estar o
no asociados a sndrome neurolgico paraneoplsico y en general, responden
bien a inmunoterapia.

Comentarios comunes a los AAN

Se identifican por el patrn de distribucin inmunocitoqumico visto mediante el
anlisis por inmunofluorescencia indirecta y se confirma mediante pruebas
adicionales tales como, inmunotransferencia con antgenos purificados o
recombinantes,

clulas

transfectadas

con

menos

frecuencia

enzimoinmunoensayo e inmunoprecipitacin. Se recomienda que un resultado

positivo se confirme por dos tcnicas diferentes. Las diluciones recomendadas
para la semi-cuantificacin son 1/10 y 1/100.
La mayor parte de los AAN intracelulares son de tipo IgG y se pueden
encontrar a ttulos altos en suero (muestra preferente) y lquido cefalorraqudeo
(LCR). Los ttulos no se correlacionan con la severidad de la enfermedad.
Sin embargo, los AAN de superficie se detectan mejor en LCR debido a la
mayor concentracin de estos anticuerpos en este medio, que adems es ms
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Dra. Concepcin Gonzlez Rodriguez
Dra. Inmaculada Alarcn Torres
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simple y favorece al anlisis. No obstante,

tambin, se pueden utilizar

muestras de suero. No es necesaria la titulacin del anticuerpo y no es de

utilidad su deteccin en el seguimiento de la enfermedad.

Comentarios a los AAN intracelulares

El anlisis por inmunofluorescencia indirecta se realiza habitualmente
sobre un sustrato de cerebelo de primate (puede utilizarse cerebelo de
rata con un pretratamiento determinado) y se confirma mediante
inmunotransferencia en lnea. En la actualidad, no estn disponibles
comercialmente todos los AAN intracelulares descritos.
Los AAN intracelulares asociados a SNP incluyen a los anticuerpos AntiYo (PCA-1), Anti-Tr, Anti-Hu (ANNA-1), Anti-Ri (ANNA-2), AntiCRMP5/CV2, Anti-Ma2 (PNMA2), anti-anfifisina, anti-recoverina y antiZic4
En este grupo tambin se encuentran otros anticuerpos intracelulares,
como los anti-SOX1 y los anti-GAD, asociados o no a SNP.

Los AAN intraneuronales asociados a SNP predicen con una elevada

frecuencia (>70%) la presencia de un tumor subyacente. Adems,
permiten establecer que un desorden neurolgico es un SNP definitivo.

En un porcentaje elevado de pacientes, hasta un 70-80%, los

anticuerpos y el SNP preceden al diagnstico del tumor y ser
diagnosticado a raz de ellos.
Los AAN intracelulares y particularmente, los anticuerpos anti-Hu, CV2 y
anfifisina asociados al cncer de pulmn de clulas pequea (CPCP),
pueden ser detectados en pacientes con cncer pero sin SNP.
Los anticuerpos anti-Yo (PCA-1) y anti-Tr poseen una especificidad
elevada para la degeneracin cerebelosa paraneoplsica (DCP) y se
asocian a tumores en el 90-98% de los casos. Los anti-Yo (PCA-1) se
detectan fundamentalmente en mujeres, asociados a tumores de ovario
y en menor medida, de mama. Los anti-Tr se detectan principalmente
en varones y asociados a linfomas de Hodgkin y excepcionalmente, a
linfomas no Hodgkin.
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Los anticuerpos Anti-Hu (ANNA-1), Anti-Ri (ANNA-2), Anti-CV2/CRMP5,

Anti- MA2 (PNMA2) y anti-anfifisina poseen una baja especificidad para
un SNP determinado y pueden coexistir en un mismo paciente.
Los anticuerpos anti-Hu (ANNA-1) se asocian clnicamente a neuropata
sensorial (54%), encefalomielitis extensa multifocal (11%), encefalitis
lmbica (10%) o encefalitis del tronco del encfalo (16%), entre otras.
Posee una elevada sensibilidad para SNP (80-98%) y se detectan
fundamentalmente en varones con CPCP. La presentacin ms habitual
es de varones con anticuerpos anti-Hu, neuropata perifrica y CPCP.
Los anticuerpos anti-Ri (ANNA-2) se detectan en la encefalopata del
tronco cerebral. Una manifestacin caracterstica de estos anticuerpos
es la opsoclona mioclona. Pueden detectarse tambin en la
degeneracin cerebelosa paraneoplsica. El tumor que se asocia con
ms frecuencia es el de mama, tambin se pueden encontrar cnceres
ginecolgicos y CPCP. Posee una sensibilidad para el SNP prxima al
97%
Los anticuerpos anti-CRMP5/CV2 se detectan en las neuropatas
perifricas (59.6%), en la ataxia cerebelosa (51.1%), en las uveitis y
neuritis ptica (17%), en las encefalitis lmbica (15%) y en otros
sndromes, como la corea paraneoplsica. Se asocian a la presencia de
un tumor en un 95% de los casos y los ms frecuentes son el CPCP
(60%), timomas (13%) y con menor frecuencia, tumores extratorcicos.
La presentacin ms frecuente es la de un varn con este marcador
asociado a neuropata perifrica y CPCP.
Los anticuerpos anti-Ma2 (PNMA2) se asocian clnicamente a encefalitis
lmbica y del tronco del encfalo. En varones jvenes (< 50 aos), el
tumor subyacente ms frecuente es el carcinoma testicular y en
especial, el carcinoma de clulas germinales. En mayores de 50 aos y
en mujeres, el ms frecuente es el CPCP y el cncer de mama,
respectivamente. La sensibilidad para el tumor y SNP es prxima al
95%.
Los anticuerpos anti-anfifisina son el antgeno principal en el sndrome
de la persona rgida paraneoplsico. Puede presentarse tambin como
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encefalomielitis paraneoplsica, neuropata sensorial o mielopata

subaguda severa asociados a CPCP y cncer de mama.
Los anticuerpos anti-recoverina se asocian a tumor subyacente en un
95% de los casos, especialmente CPCP y en menor medida, de
endometrio, timoma y prstata. El sndrome ms frecuente es la
retinopata asociada al cncer.
Los anticuerpos anti-Zic4 presentan una fuerte asociacin con el CPCP y
la principal alteracin neurolgica asociada es la degeneracin
cerebelosa paraneoplsica y en menor frecuencia, la encefalitis
paraneoplsica.
Los anticuerpos anti-SOX1 pueden detectarse en pacientes con o sin
cncer; pero en el sndrome miasteniforme de Lambert Eaton predice el
CPCP y ayuda a diferenciar las formas idiopticas y paraneoplsica.
Puede asociarse tambin a degeneracin cerebelosa paraneoplsica. El
tumor subyacente ms frecuente es el CPCP.
Los

anticuerpos

anti-GAD

son

anticuerpos

contra

antgenos

intracelulares en los que el tumor est presente solo en el 8% de los

sndromes neurolgicos. Pueden detectarse en diferentes tipos de
tumores (CPCP, cncer de pulmn, timo, prstata, mama y colon) y
asociado a degeneracin cerebelosa, encefalitis lmbica y sndrome de
la persona rgida.

Comentarios a los anticuerpos contra AAN de la superficie neuronal o

sinapsis
Habitualmente se analizan mediante inmunofluorescencia indirecta sobre
un corte de hipocampo y ensayos de clulas transfectadas con un vector
de expresin eucaritica (plsmido) que codifica el antgeno (prueba
confirmatoria).
Pueden asociarse a tumores y SNP pero con prevalencias inferiores al
70%.
Incluyen los anti-VGCC, anti-protena 1 inactivada del glioma rica en
leucina (anti-LGI-1), anti-protena 2 asociada a contactina (AntiCASPR2), anti-receptores ionotrpicos del glutamato [anti-receptor de NAutores:
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metil-D-aspartato (anti-NMDAR) y anti receptor AMPA (anti-AMPAR)],

anti-subunidad B1 del receptor B del cido-gamma amino butrico (antiGABABR) y anti-receptores metabotrpicos del glutamato (anti-mGluR1 y
anti-mGluR5).
En los anticuerpos anti-VGCC existe tumor subyacente en un 50-55% de
los casos, principalmente el CPCP. El sndrome neurolgico que
producen es el sndrome miasteniforme de Lambert Eaton y con menor
frecuencia degeneracin cerebelosa paraneoplsica (DCP). Cuando se
asocian a DCP, la mayora de los pacientes son varones, fumadores
habituales y generalmente, con un CPCP como neoplasia oculta.
Pueden asociarse a anticuerpos anti-Hu (23%).
Los anticuerpos anti-LGI-1 y anti-CASPR2 se dirigen contra dos
protenas diferentes que se asocian a los canales de potasio
dependientes de voltaje (VGKC). Inicialmente estaban incluidos dentro
de los denominados anticuerpos anti-VGKC.
Los anticuerpos anti-LGI-1 no se asocian a tumores y no van a originar
un SNP. Originan una encefalopata autoinmune sinptica (encefalitis
lmbica).
Los anticuerpos anti-CASPR2 se detectan en el 79% de los pacientes
con sndrome de Morvan y con menos frecuencia, en pacientes con
encefalitis lmbica o neuromiotona. A menudo, se asocian a timomas,
tambin a CPCP y cncer de mama. Se asocian a tumor y SNP en el 2531% de los casos.
Los anticuerpos anti-NMDAR se identifican en pacientes con encefalitis y
frecuente

presentacin

psiquitrica.

La

prevalencia

de

tumores

subyacentes es muy variables (10-56%). Cuando se asocia a tumores,

se detectan habitualmente en mujeres jvenes, entre 18 y 30 aos, con
teratoma de ovario en ms del 50% de los casos. La prevalencia del
teratoma ovrico disminuye en pacientes ms jvenes (inferior al 10%
en menores de 12 aos). En los casos no paraneoplsicos los niveles de
anticuerpos son significativamente menores.

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Los anticuerpos anti-AMPAR causan encefalitis y encefalitis lmbica que

se asocian a tumores y SNP en algo menos del 70%. Los tumores ms
frecuentes son CPCP, carcinoma de mama, timoma.
Se han descrito casos aislados de anticuerpos contra los receptores
metabotrpicos del glutamato: anti-mGluR1 y anti-mGluR5. Estos se
asocian a linfoma de Hodgkin y presentan enfecalitis lmbica (antimGluR5) o ataxia cerebelosa (anti-mGluR1)
En el caso de los anticuerpos anti-GABABR existe un tumor subyacente,
en aproximadamente un 47%, especialmente CPCP. Se asocian a
encefalitis lmbica.

Bibliografa
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