Malignant hyperthermia

From Wikipedia, the free encyclopedia

Jump to: navigation, search

Malignant hyperthermia
Classification and external resources

Abnormalities in the Ryanodine receptor 1 gene are

commonly detected in malignant hyperthermia
ICD-10
T88.3
ICD-9
995.86
14560015427515427660046760188760
OMIM
1888
DiseasesDB 7776
MedlinePlus 001315
MeSH
D008305
GeneReview
s

Malignant Hyperthermia
Susceptibility

Malignant hyperthermia (MH) or malignant hyperpyrexia[1] is a rare life-threatening

condition that is usually triggered by exposure to certain drugs used for general anesthesia,
specifically the volatile anesthetic agents and the neuromuscular blocking agent, succinylcholine.
In susceptible individuals, these drugs can induce a drastic and uncontrolled increase in skeletal
muscleoxidative metabolism, which overwhelms the body's capacity to supply oxygen, remove
carbon dioxide, and regulate body temperature, eventually leading to circulatory collapse and
death if not treated quickly.
Susceptibility to MH is often inherited as an autosomal dominant disorder, for which there are at
least 6 genetic loci of interest,[2] most prominently the ryanodine receptor gene (RYR1). MH
susceptibility is phenotypically and genetically related to central core disease (CCD), an
autosomal dominant disorder characterized both by MH symptoms and myopathy. MH is usually

revealed by anesthesia, or when a family member develops the symptoms. There is no simple,
straightforward test to diagnose the condition. When MH develops during a procedure, treatment
with dantrolene sodium is usually initiated; dantrolene and the avoidance of anesthesia in
susceptible people have markedly reduced the mortality from this condition.

Contents

1 Classification

2 Signs and symptoms

3 Causes
o 3.1 Genetics

4 Pathophysiology
o 4.1 Disease mechanism
o 4.2 Animal model

5 Diagnosis
o 5.1 During an attack
o 5.2 Susceptibility testing
o 5.3 Criteria

6 Prevention

7 Treatment

8 Prognosis

9 Epidemiology

10 History

11 In other animals

12 References

13 External links

Classification
This condition is known by a number of names, including malignant hyperthermia (MH),
malignant hyperthermia syndrome (MHS), and malignant hyperpyrexia.[1]

Signs and symptoms

The typical symptoms of malignant hyperthermia are due to a hypercatabolic state, which
presents as a very high temperature, an increased heart rate and breathing rate, increased carbon
dioxide production, increased oxygen consumption, acidosis, rigid muscles, and rhabdomyolysis.
[1]

The symptoms usually develop within one hour after exposure to trigger substances, but may
even occur several hours later in rare instances.[citation needed]

Causes
Malignant hyperthermia is most commonly due to volatile anesthetic gases, such as halothane,
sevoflurane, desflurane, isoflurane, enflurane or the depolarizing muscle relaxants
suxamethonium and decamethonium used primarily in general anesthesia.[1] Other drugs that
have been suspected of causing MH include ketamine, catecholamines, phenothiazines, and
monoamine oxidase inhibitors. There are also few reports of MH being triggered by nitrous
oxide administration. [3] In rare cases, the biological stresses of physical exercise or heat may be
the trigger.[1]
Other anesthetic drugs are considered safe.[citation needed] These include local anesthetics (lidocaine,
bupivicaine, mepivacaine), opiates (morphine, fentanyl), ketamine, barbiturates, nitrous oxide,
propofol, etomidate, benzodiazepines.
The nondepolarizing muscle relaxants pancuronium, cisatracurium, atracurium, mivacurium,
vecuronium and rocuronium also do not cause MH.

Genetics
Malignant hyperthermia's inheritance is autosomal dominant.[1] The defect is typically located on
the long arm of chromosome 19 (19q13.1) involving the ryanodine receptor.[1] More than 25
different mutations in this gene are linked with malignant hyperthermia.[1] These mutations tend
to cluster in one of three domains within the protein, designated MH1-3. MH1 and MH2 are
located in the N-terminus of the protein, which interacts with L-type calcium channels and Ca2+
. MH3 is located in the transmembrane forming C-terminus. This region is important for

allowing Ca2+
passage through the protein following opening.[citation needed]
Chromosome 7q and chromosome 17 have also been implicated. It has also been postulated that
MH and central core disease may be allelic and thus can be co-inherited.

Pathophysiology
Disease mechanism
In a large proportion (5070%) of cases, the propensity for malignant hyperthermia is due to a
mutation of the ryanodine receptor (type 1), located on the sarcoplasmic reticulum (SR), the
organelle within skeletal muscle cells that stores calcium.[4][5] RYR1 opens in response to
increases in intracellular Ca2+
level mediated by L-type calcium channels, thereby resulting in a drastic increase in intracellular
calcium levels and muscle contraction. RYR1 has two sites believed to be important for reacting
to changing Ca2+
concentrations: the A-site and the I-site. The A-site is a high affinity Ca2+
binding site that mediates RYR1 opening. The I-site is a lower affinity site that mediates the
protein's closing. Caffeine, halothane, and other triggering agents act by drastically increasing
the affinity of the A-site for Ca2+
and concomitantly decreasing the affinity of the I-site in mutant proteins. Mg2+
also affect RYR1 activity, causing the protein to close by acting at either the A- or I-sites. In MH
mutant proteins, the affinity for Mg2+
at either one of these sites is greatly reduced. The end result of these alterations is greatly
increased Ca2+
release due to a lowered activation and heightened deactivation threshold.[6][7] The process of
sequestering this excess Ca2+
consumes large amounts of adenosine triphosphate (ATP), the main cellular energy carrier, and
generates the excessive heat (hyperthermia) that is the hallmark of the disease. The muscle cell is
damaged by the depletion of ATP and possibly the high temperatures, and cellular constituents
"leak" into the circulation, including potassium, myoglobin, creatine, phosphate and creatine
kinase.
The other known causative gene for MH is CACNA1S, which encodes an L-typevoltage-gated
calcium channel -subunit. There are two known mutations in this protein, both affecting the
same residue, R1086.[8][9] This residue is located in the large intracellular loop connecting
domains 3 and 4, a domain possibly involved in negatively regulating RYR1 activity. When these
mutant channels are expressed in human embryonic kidney (HEK 293) cells, the resulting
channels are five times more sensitive to activation by caffeine (and presumably halothane) and
activate at 510mV more hyperpolarized. Furthermore, cells expressing these channels have an
increased basal cytosolic Ca2+
concentration. As these channels interact with and activate RYR1, these alterations result in a
drastic increase of intracellular Ca2+
, and, thereby, muscle excitability.[10]

Other mutations causing MH have been identified, although in most cases the relevant gene
remains to be identified.[2]

Animal model
Research into malignant hyperthermia was limited until the discovery of "porcine stress
syndrome" (PSS) in Danish Landrace and other pig breeds selected for muscling, a condition in
which stressed pigs develop "pale, soft, exudative" flesh (a manifestation of the effects of
malignant hyperthermia) rendering their meat less marketable at slaughter. This "awake
triggering" was not observed in humans, and initially cast doubts on the value of the animal
model, but subsequently, susceptible humans were discovered to "awake trigger" (develop
malignant hyperthermia) in stressful situations. This supported the use of the pig model for
research. Pig farmers use halothane cones in swine yards to expose piglets to halothane. Those
that die were MH-susceptible, thus saving the farmer the expense of raising a pig whose meat he
would not be able to market. This also reduced the use of breeding stock carrying the genes for
PSS. The condition in swine is also due to a defect in ryanodine receptors.[11]
Gillard et al. discovered the causative mutation in humans only after similar mutations had first
been described in pigs.[4]
Horses also suffer from malignant hyperthermia. A causative mutated allele, ryanodine receptor 1
gene (RyR1) at nucleotide C7360G, generating a R2454G amino acid substitution.[12] has been
identified in the American Quarter Horse and breeds with Quarter Horse ancestry, inherited as an
autosomal dominant[13][14] It can be caused by overwork, anesthesia, or stress. [15] In dogs, its
inheritance is autosomal recessive.[1]
An MH mouse has been constructed, bearing the R163C mutation prevalent in humans. These
mice display symptoms similar to human MH patients, including sensitivity to halothane
(increased respiration, body temperature, and death). Blockade of RYR1 by dantrolene prevents
adverse reaction to halothane in these mice, as with humans. Muscle from these mice also shows
increased K+
-induced depolarization and an increased caffeine sensitivity.[16]

Diagnosis
During an attack
The earliest signs are early masseter muscle contracture following administration of
succinylcholine, a rise in end-tidal carbon dioxide concentration (despite increased minute
ventilation), unexplained tachycardia, and muscle rigidity.[1] Despite the name, elevation of body
temperature is often a late sign. Other signs may include acidosis, tachypnea (in a spontaneously
breathing patient), cyanosis, hypertension, cardiac dysrhythmias and hyperkalemia. Core body
temperatures should be measured in any patient undergoing general anesthesia longer than 20
minutes.

Malignant hyperthermia is diagnosed on clinical grounds, but various investigations are

generally performed. This includes blood tests, which may show a raised creatine kinase level,
elevated potassium, increased phosphate (leading to decreased calcium) andif determined
raised myoglobin; this is the result of damage to muscle cells. Metabolic acidosis and respiratory
acidosis (raised acidity of the blood) may both occur. Severe rhabdomyolysis may lead to acute
renal failure, so kidney function is generally measured on a frequent basis. Patients may also get
cardiac arrythmias (PVCs) due to the increased levels of potassium released from the muscles
during episodes.[citation needed]

Susceptibility testing
In those who have experienced an episode of MH, further testing is not usually useful, as even a
normal test does not mean there is no risk of recurrence. The exception would be if it is unclear
whether the initial attack was due to a different medical problem, such as sepsis.[citation needed]
Muscle testing
The main candidates for testing are those with a close relative who has suffered an episode of
MH or has been shown to be susceptible. The standard procedure is the "caffeine-halothane
contracture test", CHCT. A muscle biopsy is carried out at an approved research center, under
local anesthesia. The fresh biopsy is bathed in solutions containing caffeine or halothane and
observed for contraction; under good conditions, the sensitivity is 97% and the specificity 78%.
[17]
Negative biopsies are not definitive, so any patient who is suspected of MH by their medical
history or that of blood relatives is generally treated with nontriggering anesthetics, even if the
biopsy was negative. Some researchers advocate the use of the "calcium-induced calcium
release" test in addition to the CHCT to make the test more specific.[citation needed]
Less invasive diagnostic techniques have been proposed. Intramuscular injection of halothane 6
vol% has been shown to result in higher than normal increases in local pCO
2 among patients with known malignant hyperthermia susceptibility. The sensitivity was 100%
and specificity was 75%. For patients at similar risk to those in this study, this leads to a positive
predictive value of 80% and negative predictive value of 100%. This method may provide a
suitable alternative to more invasive techniques.[18] A 2002 study examined another possible
metabolic test. In this test, intramuscular injection of caffeine was followed by local
measurement of the pCO
2; those with known MH susceptibility had a significantly higher pCO
2 (63 versus 44 mmHg). The authors propose larger studies to assess the test's suitability for
determining MH risk.[19]
Genetic testing
Genetic testing is being performed in a limited fashion to determine susceptibility to MH.[1] In
people with a family history of MH, analysis for RYR1 mutations maybe useful.[2]

Criteria

A 1994 consensus conference led to the formulation of a set of diagnostic criteria. The higher the
score (above 6), the more likely a reaction constituted MH:[20]

Respiratory acidosis (end-tidal CO

2 above 55 mmHg/7.32 kPa or arterial pCO
2 above 60 mmHg/7.98 kPa)

Heart involvement (unexplained sinus tachycardia, ventricular tachycardia or ventricular

fibrillation)

Metabolic acidosis (base excess lower than -8, pH <7.25)

Muscle rigidity (generalized rigidity including severe masseter muscle rigidity)

Muscle breakdown (CK >20,000/L units, cola colored urine or excess myoglobin in urine
or serum, potassium above 6 mmol/l)

Temperature increase (rapidly increasing temperature, T >38.8C)

Other (rapid reversal of MH signs with dantrolene, elevated resting serum CK levels)

Family history (autosomal dominant pattern)

Prevention
In the past, the prophylactic use of dantrolene was recommended for MH susceptible patients
undergoing general anesthesia.[21] However, multiple retrospective studies have demonstrated the
safety of trigger-free general anesthesia in these patients in the absence of prophylactic
dantrolene administration. The largest of these studies looked at the charts of 2214 patients who
underwent general or regional anesthesia for an elective muscle biopsy. About half (1082) of the
patients were muscle biopsy positive for MH. Only five of these patients exhibited symptoms
consistent with MH, four of which were treated successfully with parenteraldantrolene, and the
remaining one recovered with only symptomatic therapy.[22] After weighing its questionable
benefits against its possible adverse effects (including nausea, vomiting, muscle weakness and
prolonged duration of action of nondepolarising neuromuscular blocking agents[23]), experts no
longer recommend the use of prophylactic dantrolene prior to trigger-free general anesthesia in
MH susceptible patients.[21]
Anaesthesia for known MH susceptible patients requires avoidance of triggering agents (all
volatile anaesthetic agents and succinylcholine). All other drugs are safe (including nitrous
oxide), as are regional anaesthetic techniques. Where general anaesthesia is planned, it can be
provided safely by removing vaporisers from the anaesthetic machine, placing a new breathing
circuit on the machine, flushing the machine and ventilator with 100% oxygen at maximal gas
flows for 2030 minutes, and inducing and maintaining anaesthesia with nontriggering agents

(e.g.: propofol).[23] Modern anaesthetic machines have more rubber and plastic components
which provide a reservoir for volatile anaesthetics, and should be flushed for 60 minutes.[24]

Treatment

Dantrolene sodium, the only available medical treatment for malignant hyperthermia
The current treatment of choice is the intravenous administration of dantrolene, the only known
antidote, discontinuation of triggering agents, and supportive therapy directed at correcting
hyperthermia, acidosis, and organ dysfunction. Treatment must be instituted rapidly on clinical
suspicion of the onset of malignant hyperthermia.[23]
Dantrolene is a muscle relaxant that appears to work directly on the ryanodine receptor to
prevent the release of calcium. After the widespread introduction of treatment with dantrolene,
the mortality of malignant hyperthermia fell from 80% in the 1960s to less than 10%. Dantrolene
remains the only drug known to be effective in the treatment of MH.[21]
Its clinical use has been limited by its low water solubility, leading to requirements of large fluid
volumes, which may complicate clinical management. Azumolene is a 30-fold more watersoluble analogue of dantrolene that also works to decrease the release of intracellular calcium by
its action on the ryanodine receptor. In MH susceptible swine, azumolene was as potent as
dantrolene.[25] It has yet to be studied in vivo in humans, but may present a suitable alternative to
dantrolene in the treatment of MH.
Research in mouse models suggests that azumolene "is likely uncoupling the efficiency of a Ca2+
-dependent RyR1 signal coupled directly or indirectly to the [store-operated calcium entry]
machinery." There may be two different pathways of store-operated calcium entry: one, RyR1reliant and the other, RyR1-non-reliant (see Disease Mechanism section above for RyR1
description). Furthermore, elucidating earlier ideas on the pathogenesis of malignant
hyperthermia, researchers point out that it may be "as much a syndrome of exaggerated Ca2+
entry as it is of exaggerated Ca2+
release."[26]
Azumolene has also been shown to be as effective as dantrolene at preventing and reversing
contracture in in vitro experiments with human skeletal muscle.[27]

Prognosis
Prognosis is poor if this condition is not aggressively treated.[1] In the 1970s, mortality was
greater than 80%; with the current management, however, mortality is now less than 5%.[1]

Epidemiology
The incidence is between 1:5,000 to 1:50,000100,000 procedures involving general anaesthesia.
[1]
This disorder occurs worldwide and affects all racial groups. Most cases, however, occur in
children and young adults, which might be related to the fact many older people will have
already had surgeries and thus would know about and be able to avoid this condition.[citation needed]

History
The syndrome was first recognized in Australia in an affected family by Denboroughet al. in
1962.[28]Denborough did much of his subsequent work on the condition at the Royal Canberra
Hospital.[29] Similar reactions were found in pigs.[30] The efficacy of dantrolene as a treatment was
discovered by South African anesthesiologist Gaisford Harrison and reported in a 1975 article
published in the British Journal of Anaesthesia.[31] After further animal studies corroborated the
possible benefit from dantrolene, a 1982 study confirmed its usefulness in humans.[32]

In other animals
Other animal including certain pig breeds, dogs, and horses are susceptible to malignant
hyperthermia.[1] In dogs its inheritance is autosomal recessive.[1]

1. +Fitri
2. Search
3. Images
4. Maps
5. Play
6. YouTube
7. News
8. Gmail
9. Drive
10. Calendar
11. More
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.

1. FitriNurrahmi
2.

3.
Share

4.

Translate

Hipertermia ganas (MH) atau hiperpireksia ganas [1] adalah kondisi yang mengancam jiwa
langka yang biasanya dipicu oleh paparan obat tertentu yang digunakan untuk anestesi umum,
khususnya agen anestesi volatil dan agen memblokir neuromuskuler, succinylcholine. Pada
individu yang rentan, obat ini dapat menyebabkan peningkatan drastis dan tidak terkendali dalam
metabolisme oksidatif otot rangka, yang menguasai kapasitas tubuh untuk memasok oksigen,
menghilangkan karbon dioksida, dan mengatur suhu tubuh, akhirnya mengarah ke peredaran
darah dan kematian jika tidak ditangani dengan cepat.
Kerentanan terhadap MH sering diwariskan sebagai gangguan autosomal dominan, yang
setidaknya ada 6 lokus genetik yang menarik, [2] yang paling menonjol yaitu gen reseptor
ryanodine (RYR1). Kerentanan MH fenotip dan genetik berhubungan dengan penyakit inti pusat
(CCD), gangguan autosomal dominan ditandai baik oleh gejala MH dan miopati. MH biasanya
diungkapkan oleh anestesi, atau ketika seorang anggota keluarga mengembangkan gejala. Tidak
ada yang sederhana, tes mudah untuk mendiagnosa kondisi. Ketika MH berkembang selama
prosedur, pengobatan dengan dantrolene natrium biasanya dimulai, dantrolene dan menghindari
anestesi pada orang yang rentan telah nyata mengurangi mortalitas dari kondisi ini.

Klasifikasi
Kondisi ini dikenal dengan sejumlah nama, termasuk hipertermia ganas (MH), sindrom
hipertermia ganas (MHS), dan hiperpireksia ganas. [1]
Tanda dan gejala
Gejala khas hipertermia ganas karena keadaan hypercatabolic, yang menyajikan sebagai suhu
yang sangat tinggi, peningkatan denyut jantung dan laju pernapasan, peningkatan produksi
karbon dioksida, peningkatan konsumsi oksigen, asidosis, otot kaku, dan rhabdomyolysis. [1]
Gejala biasanya berkembang dalam waktu satu jam setelah terpapar memicu zat, tetapi bahkan
dapat terjadi beberapa jam kemudian dalam kasus langka. [Rujukan?]
Penyebab
Hipertermia ganas ini paling sering disebabkan oleh gas anestesi volatile, seperti halotan,
sevofluran, desfluran, isoflurane, enflurane atau relaksan otot depolarizing suxamethonium dan
decamethonium digunakan terutama dalam anestesi umum [1] Obat lain. Yang telah diduga
menyebabkan MH termasuk ketamin , katekolamin, fenotiazin, dan monoamine oxidase
inhibitors. Ada juga beberapa laporan MH dipicu oleh administrasi nitrous oxide. [3] Dalam
kasus yang jarang terjadi, tekanan biologis latihan fisik atau panas mungkin menjadi pemicunya.
[1]
Obat bius lainnya dianggap aman. [Rujukan?] Ini termasuk anestesi lokal (lidokain, bupivicaine,
mepivacaine), opiat (morfin, fentanyl), ketamin, barbiturat, nitrous oxide, propofol, etomidate,
benzodiazepin.
The nondepolarisasi relaksan otot pancuronium, cisatracurium, atrakurium, mivacurium,
vecuronium dan rocuronium juga tidak menyebabkan MH.
Genetika
Warisan ganas hipertermia adalah autosomal dominan [1] cacat ini biasanya terletak pada lengan
panjang dari kromosom 19 (19q13.1) yang melibatkan reseptor ryanodine. [1] Lebih dari 25
mutasi yang berbeda dalam gen ini terkait dengan hipertermia ganas.. [ 1] Mutasi ini cenderung
mengelompok dalam salah satu dari tiga domain dalam protein, ditunjuk MH1-3. MH1 dan MH2
terletak di N-terminus dari protein, yang berinteraksi dengan saluran kalsium tipe L dan Ca2 +
. MH3 terletak di transmembran membentuk C-terminus. Wilayah ini penting untuk
memungkinkan Ca2 +
perjalanan melalui pembukaan berikut protein [rujukan?].
Kromosom 7q dan kromosom 17 juga telah terlibat. Ini juga telah menduga bahwa MH dan
penyakit inti pusat mungkin alel dan dengan demikian dapat diwariskan.
Patofisiologi
Mekanisme Penyakit
Dalam sebagian besar (50-70%) kasus, kecenderungan untuk hipertermia ganas adalah karena

mutasi dari reseptor ryanodine (tipe 1), yang terletak di retikulum sarkoplasma (SR), organel
dalam sel otot rangka yang menyimpan kalsium [4] [5] RYR1 terbuka dalam menanggapi
peningkatan Ca2 + intraseluler.
tingkat dimediasi oleh saluran kalsium tipe L, sehingga mengakibatkan peningkatan drastis kadar
kalsium intraseluler dan kontraksi otot. RYR1 memiliki dua situs diyakini penting untuk bereaksi
terhadap perubahan Ca2 +
konsentrasi: A-situs dan I-situs. A-situs adalah afinitas tinggi Ca2 +
situs pengikatan yang menengahi RYR1 pembukaan. I-situs adalah situs afinitas yang lebih
rendah yang menengahi penutupan protein. Kafein, halotan, dan agen memicu lainnya bertindak
dengan drastis meningkatkan afinitas dari A-situs untuk Ca2 +
dan secara bersamaan mengurangi afinitas I-situs dalam protein mutan. Mg2 +
juga mempengaruhi RYR1 aktivitas, menyebabkan protein untuk menutup dengan bertindak baik
pada A-atau I-situs. Dalam MH protein mutan, afinitas untuk Mg2 +
pada salah satu dari situs tersebut sangat berkurang. Hasil akhir dari perubahan ini sangat
meningkat Ca2 +
melepaskan karena aktivasi diturunkan dan tinggi ambang penonaktifan [6] [7] proses eksekusi
ini kelebihan Ca2 +.
mengkonsumsi sejumlah besar adenosin trifosfat (ATP), pembawa energi utama sel, dan
menghasilkan panas yang berlebihan (hipertermia) yang merupakan ciri khas dari penyakit. Sel
otot rusak oleh penurunan ATP dan mungkin suhu tinggi, dan konstituen seluler "bocor" ke
dalam sirkulasi, termasuk potasium, myoglobin, creatine, creatine kinase dan fosfat.
Yang lain gen penyebab dikenal MH CACNA1S, yang mengkodekan L-jenis tegangan-gated
calcium channel -subunit. Ada dua mutasi dikenal dalam protein ini, baik mempengaruhi residu
yang sama, R1086. [8] [9] Residu ini terletak di lingkaran besar yang menghubungkan domain
intraseluler 3 dan 4, domain mungkin terlibat dalam mengatur negatif RYR1 kegiatan. Ketika
saluran mutan disajikan dalam ginjal embrio manusia (HEK 293) sel, yang dihasilkan saluran
adalah lima kali lebih sensitif terhadap aktivasi oleh kafein (dan mungkin halotan) dan aktifkan
5-10mV lebih hyperpolarized. Selanjutnya, sel mengekspresikan saluran ini memiliki sitosolik
basal meningkat Ca2 +
konsentrasi. Sebagai saluran ini berinteraksi dengan dan mengaktifkan RYR1, perubahan ini
menghasilkan peningkatan drastis Ca2 + intraseluler
, Dan, dengan demikian, rangsangan otot [10].
Mutasi lain yang menyebabkan MH telah diidentifikasi, meskipun dalam kebanyakan kasus gen
terkait masih harus diidentifikasi. [2]
Model hewan
Penelitian hipertermia ganas terbatas sampai penemuan "sindrom stres babi" (PSS) dalam
Landrace Denmark dan keturunan babi lainnya dipilih untuk muscling, suatu kondisi di mana
menekankan babi mengembangkan "pucat, lunak, eksudatif" daging (manifestasi dari efek
hipertermia ganas) render daging mereka kurang berharga pada pembantaian. Ini "terjaga
memicu" tidak diamati pada manusia, dan pada awalnya meragukan nilai dari model hewan,
tetapi kemudian, manusia rentan ditemukan untuk "terjaga memicu" (mengembangkan
hipertermia ganas) dalam situasi stres. Ini mendukung penggunaan model babi untuk penelitian.
Peternak babi menggunakan kerucut halotan di pekarangan babi untuk mengekspos anak babi

untuk halotan. Mereka yang mati adalah MH-rentan, sehingga menghemat petani biaya
membesarkan babi yang dagingnya ia tidak akan bisa ke pasar. Hal ini juga mengurangi
penggunaan saham pemuliaan membawa gen untuk PSS. Kondisi pada babi juga karena
kerusakan reseptor ryanodine. [11]
Gillard et al. menemukan penyebab mutasi pada manusia hanya setelah mutasi serupa yang
pertama kali dijelaskan pada babi. [4]
Kuda juga menderita hipertermia ganas. A bermutasi alel penyebab, ryanodine reseptor 1 gen
(RyR1) di C7360G nukleotida, menghasilkan substitusi asam amino R2454G. [12] telah
diidentifikasi dalam Quarter Horse Amerika dan keturunan dengan keturunan Quarter Horse,
diwariskan sebagai autosomal dominan [13] [ 14] Hal ini dapat disebabkan oleh terlalu banyak
pekerjaan, anestesi, atau stres. [15] Pada anjing, warisan adalah resesif autosomal. [1]
Mouse MH telah dibangun, bantalan mutasi R163C lazim pada manusia. Tikus-tikus ini
menunjukkan gejala yang mirip dengan pasien MH manusia, termasuk kepekaan terhadap
halotan (peningkatan respirasi, suhu tubuh, dan kematian). Blokade RYR1 oleh dantrolene
mencegah reaksi negatif terhadap halotan pada tikus ini, seperti dengan manusia. Otot dari tikustikus ini juga menunjukkan peningkatan K +
Diinduksi depolarisasi dan sensitivitas kafein meningkat. [16]
Diagnosa
Selama serangan
Tanda-tanda awal adalah awal contracture otot masseter setelah pemberian suksinilkolin,
peningkatan konsentrasi karbon dioksida end-tidal (meskipun peningkatan ventilasi menit),
takikardia dijelaskan, dan kekakuan otot. [1] Meskipun nama, peningkatan suhu tubuh sering
merupakan akhir tanda. Tanda-tanda lain mungkin termasuk asidosis, takipnea (pada pasien
bernapas spontan), sianosis, hipertensi, detak jantung tak beraturan dan hiperkalemia. Suhu inti
tubuh harus diukur dalam setiap pasien yang menjalani anestesi umum lebih dari 20 menit.
Hipertermia ganas didiagnosis berdasarkan gejala klinis, namun berbagai investigasi umumnya
dilakukan. Ini termasuk tes darah, yang mungkin menunjukkan creatine kinase tingkat
mengangkat, kalium tinggi, peningkatan fosfat (yang menyebabkan penurunan kalsium) dan jika
mioglobin ditentukan-dibesarkan, ini adalah hasil dari kerusakan sel-sel otot. Asidosis metabolik
dan asidosis pernafasan (keasaman mengangkat darah) mungkin keduanya terjadi.
Rhabdomyolysis parah dapat menyebabkan gagal ginjal akut, sehingga fungsi ginjal umumnya
diukur secara sering. Pasien juga bisa mendapatkan arrythmias jantung (PVC) karena
peningkatan kadar kalium yang dilepaskan dari otot selama episode. [Rujukan?]
Uji kerentanan
Pada mereka yang telah mengalami episode MH, pengujian lebih lanjut biasanya tidak berguna,
karena bahkan tes normal tidak berarti tidak ada risiko kekambuhan. Pengecualian akan jika
tidak jelas apakah serangan awal adalah karena masalah medis yang berbeda, seperti sepsis.
[Rujukan?]
Pengujian otot

Para calon utama untuk pengujian adalah mereka dengan kerabat dekat yang telah menderita
episode MH atau telah terbukti rentan. Prosedur standar adalah "test kontraktur kafein halotan",
CHCT. Biopsi otot dilakukan pada pusat penelitian disetujui, di bawah anestesi lokal. Biopsi
segar bermandikan solusi yang mengandung kafein atau halotan dan diamati untuk kontraksi,
dalam kondisi yang baik, sensitivitas 97% dan spesifisitas 78% [17] biopsi negatif tidak definitif,
sehingga setiap pasien yang dicurigai MH oleh mereka. riwayat medis atau kerabat darah
umumnya diobati dengan nontriggering anestesi, bahkan jika biopsi negatif. Beberapa peneliti
menganjurkan penggunaan "kalsium disebabkan rilis kalsium" test selain CHCT untuk membuat
tes lebih spesifik. [Rujukan?]
Teknik diagnostik kurang invasif telah diusulkan. Injeksi intramuskular halotan 6 vol% telah
terbukti menghasilkan lebih tinggi dari kenaikan normal dalam PCO lokal
2 antara pasien dengan ganas kerentanan hipertermia dikenal. Sensitivitas adalah 100% dan
spesifisitas 75%. Untuk pasien dengan risiko serupa dengan yang dalam penelitian ini, hal ini
mengarah pada nilai prediksi positif 80% dan nilai prediksi negatif 100%. Metode ini dapat
memberikan alternatif yang cocok untuk teknik yang lebih invasif. [18] Sebuah studi tahun 2002
diperiksa tes metabolik lain mungkin. Dalam tes ini, intramuskular injeksi kafein diikuti dengan
pengukuran lokal PCO
2; mereka dengan MH kerentanan dikenal memiliki PCO signifikan lebih tinggi
2 (63 vs 44 mmHg). Para penulis mengusulkan penelitian yang lebih besar untuk menilai
kesesuaian tes untuk menentukan risiko MH. [19]
Pengujian genetik
Pengujian genetik sedang dilakukan secara terbatas untuk menentukan kerentanan terhadap MH
[1] Pada orang dengan riwayat keluarga MH, analisis RYR1 mutasi mungkin berguna [2]..
Kriteria
Sebuah konferensi konsensus 1994 menyebabkan perumusan seperangkat kriteria diagnostik.
Semakin tinggi skor (di atas 6), semakin besar kemungkinan merupakan reaksi MH: [20]
Asidosis respiratorik (CO end-tidal
2 di atas 55 mmHg/7.32 kPa atau PCO arteri
2 di atas 60 mmHg/7.98 kPa)
Keterlibatan jantung (takikardia sinus dijelaskan, takikardia ventrikel atau fibrilasi ventrikel)
Asidosis metabolik (base excess rendah dari -8, pH <7,25)
Otot kekakuan (rigiditas umum termasuk kekakuan otot masseter parah)
Kerusakan otot (CK> 20.000 unit / L, cola urine berwarna atau kelebihan mioglobin dalam
urin atau serum, kalium di atas 6 mmol / l)
Kenaikan suhu (temperatur meningkat pesat, T> 38,8 C)
Lainnya (pembalikan cepat MH tanda-tanda dengan dantrolene, meningkat beristirahat kadar
CK serum)
Riwayat keluarga (pola dominan autosomal)
Pencegahan
Di masa lalu, penggunaan profilaksis dantrolene direkomendasikan untuk MH pasien rentan

menjalani anestesi umum. [21] Namun, beberapa studi retrospektif telah menunjukkan keamanan
anestesi umum memicu bebas pada pasien ini dalam ketiadaan administrasi dantrolene
profilaksis. Yang terbesar dari penelitian ini melihat grafik dari 2.214 pasien yang menjalani
anestesi umum atau regional untuk otot elektif biopsi. Sekitar setengah (1082) dari pasien biopsi
otot positif MH. Hanya lima dari pasien ini menunjukkan gejala yang konsisten dengan MH,
empat di antaranya berhasil diobati dengan dantrolene parenteral, dan yang tersisa pulih dengan
hanya terapi simtomatis. [22] Setelah menimbang manfaat dipertanyakan terhadap kemungkinan
efek yang merugikan (termasuk mual, muntah, kelemahan otot dan durasi berkepanjangan aksi
nondepolarising agen memblokir neuromuskuler [23]), para ahli tidak lagi merekomendasikan
penggunaan dantrolene profilaksis sebelum anestesi umum memicu bebas di MH pasien rentan.
[21]
Anestesi untuk MH pasien rentan dikenal memerlukan penghindaran agen memicu (semua agen
anestesi volatil dan suksinilkolin). Semua obat lain yang aman (termasuk nitrous oxide), seperti
teknik anestesi regional. Dimana anestesi umum direncanakan, dapat diberikan dengan aman
dengan menghapus vaporizer dari mesin anestesi, menempatkan sirkuit pernafasan baru pada
mesin, pembilasan mesin dan ventilator dengan 100% oksigen pada aliran gas maksimal selama
20-30 menit, dan merangsang dan mempertahankan anestesi dengan agen nontriggering
(misalnya: propofol). [23] Modern mesin anestesi memiliki lebih karet dan komponen plastik
yang menyediakan reservoir untuk anestesi volatile, dan harus memerah selama 60 menit.
treatment
Perlakuan saat ini pilihan adalah pemberian intravena dantrolene, hanya dikenal penangkal,
penghentian agen memicu, dan terapi suportif ditujukan mengoreksi hipertermia, asidosis, dan
disfungsi organ. Pengobatan harus dilembagakan dengan cepat pada kecurigaan klinis timbulnya
hipertermia ganas. [23]
Dantrolene adalah relaksasan otot yang muncul untuk bekerja secara langsung pada reseptor
ryanodine untuk mencegah pelepasan kalsium. Setelah pengenalan luas pengobatan dengan
dantrolene, mortalitas hipertermia ganas turun dari 80% pada tahun 1960 menjadi kurang dari
10%. Dantrolene tetap satu-satunya obat yang diketahui efektif dalam pengobatan MH. [21]
Penggunaan klinis telah dibatasi oleh kelarutan air yang rendah, menyebabkan kebutuhan
volume cairan yang besar, yang dapat mempersulit manajemen klinis. Azumolene adalah analog
lebih larut dalam air 30 kali lipat dari dantrolene yang juga bekerja untuk mengurangi pelepasan
kalsium intraseluler oleh aksinya pada reseptor ryanodine. Dalam MH babi rentan, azumolene
sama manjurnya dengan dantrolene. [25] Ini belum dipelajari secara in vivo pada manusia, tetapi
dapat menyajikan alternatif yang cocok untuk dantrolene dalam pengobatan MH.
Penelitian pada model tikus menunjukkan azumolene bahwa "kemungkinan uncoupling efisiensi
Ca2 a +
. Tergantung sinyal RyR1 digabungkan langsung atau tidak langsung kepada [kalsium masuk
toko yang dioperasikan] mesin "Mungkin ada dua jalur yang berbeda dari entri kalsium tokodioperasikan: satu, RyR1-bergantung dan yang lainnya, RyR1-non-bergantung (lihat Penyakit
Mekanisme bagian atas untuk RyR1 deskripsi). Selanjutnya, mengelusidasi ide-ide sebelumnya
tentang patogenesis hipertermia ganas, peneliti menunjukkan bahwa mungkin "sebanyak

sindrom Ca2 berlebihan +

entri seperti Ca2 + berlebihan
melepaskan. "[26]
Azumolene juga telah terbukti efektif sebagai dantrolene untuk mencegah dan membalikkan
contracture pada eksperimen in vitro dengan otot rangka manusia. [27]
Prognosa
Prognosis buruk jika kondisi ini tidak diobati secara agresif [1] Pada 1970-an, kematian lebih
besar dari 80%,. Dengan manajemen saat ini, bagaimanapun, kematian sekarang kurang dari 5%
[1].
Epidemiologi
Kejadian adalah antara 1:5.000 sampai 1:50,000-100,000 prosedur yang melibatkan anestesi
umum. [1] Kelainan ini terjadi di seluruh dunia dan mempengaruhi semua kelompok ras.
Kebanyakan kasus, bagaimanapun, terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, yang mungkin
berkaitan dengan fakta banyak orang tua akan telah memiliki operasi dan dengan demikian akan
tahu tentang dan dapat menghindari kondisi ini. [Rujukan?]
Sejarah
Sindrom ini pertama kali diakui di Australia dalam keluarga yang terkena dampak oleh
Denborough et al. pada tahun 1962. [28] Denborough melakukan banyak pekerjaan berikutnya
pada kondisi di Canberra Rumah Sakit Royal. [29] Reaksi serupa ditemukan pada babi. [30]
Kemanjuran dantrolene sebagai pengobatan ditemukan oleh ahli anestesi Afrika Selatan Gaisford
Harrison dan dilaporkan dalam sebuah artikel 1975 yang diterbitkan dalam British Journal of
Anaesthesia. [31] Setelah studi hewan lebih lanjut menguatkan kemungkinan manfaat dari
dantrolene, sebuah studi 1982 dikonfirmasi kegunaannya pada manusia. [32]
Pada hewan lain
Hewan lain termasuk keturunan tertentu babi, anjing, dan kuda rentan terhadap hipertermia
ganas. [1] Pada anjing warisan adalah resesif autosomal
Google Translate for Business:TranslatorToolkitWebsiteTranslatorGlobal Market Finder
Turn off instant translationAbout Google TranslateMobilePrivacyHelpSend feedback