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Farmacocintica I

Dr. Alexis Mejas Delamano


Tercera Ctedra de Farmacologa
Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires

Farmacologa. Definiciones
La Farmacologa es la ciencia biolgica que estudia las acciones y propiedades de
los frmacos en los organismos.
Un frmaco es toda sustancia qumica utilizada en el tratamiento, la curacin, la
prevencin o el diagnstico de una enfermedad, o para evitar la aparicin de un
proceso fisiolgico no deseado.
La farmacocintica estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de
frmaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biolgico en cada
momento, a partir de la aplicacin del frmaco sobre el organismo vivo.

La farmacodinamia estudia las acciones y los efectos de los frmacos.


La Farmacologa Clnica es la disciplina que analiza las propiedades y el
comportamiento de los frmacos cuando son aplicados a un ser humano sano o
enfermo.

La Farmacologa Teraputica establece las pautas de tratamiento racional que


deben seguirse en los diversos procesos patolgicos.

Farmacologa. Introduccin
Todo medicamento, cualquiera sea su va de administracin,
cumple necesariamente con una fase farmacutica, una fase
farmacocintica y una fase farmacodinmica.
Fase farmacutica

Fase farmacocintica

Concentracin de droga en biofase


Fase farmacodinmica

acciones

efectos

Consecuencia teraputica (eficacia, ineficacia, toxicidad)

Farmacocintica. Definicin
La Farmacocintica es un conjunto de procesos que
determina la concentracin de las drogas en la biofase, como
as tambin el estudio de cada uno de estos procesos.
La farmacocintica es un proceso dinmico, donde todos los
procesos ocurren simultneamente.

Absorcin
Distribucin
Metabolismo

Excrecin

Farmacocintica

Vas de Administracin
Existen dos tipos generales de vas de administracin de frmacos: vas enterales
(oral, sublingual, rectal) y vas parenterales (intravenosa, intraarterial, intramuscular,
subcutnea). Adems, existen otras vas de administracin de los frmacos tales
como la inhalatoria, drmica, nasal, etc.
Cada una de estas vas de administracin presentan ventajas y desventajas que
condicionan su eleccin. Asimismo, los frmacos presentan determinadas vas de
administracin de acuerdo a su tipo de absorcin, propiedades fisicoqumicas y sus
preparaciones farmacuticas.

Vas Enterales
VIA ORAL
La absorcin de un frmaco administrado por va oral se produce en el estomago y
en el duodeno.
Las ventajas de la va oral es la comodidad en la administracin, bajo costo,
dependencia unipersonal y una mayor adherencia al tratamiento por parte de los
pacientes.
Las desventajas incluyen la imposibilidad de la administracin en pacientes
inconscientes, con dificultades en la deglucin, presencia de vmitos y nauseas o
una intervencin quirrgica reciente en el tracto gastrointestinal.
Existen formas farmacuticas especiales para asegurar una adecuada absorcin de
los frmacos (preparados con cubierta entrica, capsulas osmticas, etc.)

Vas Enterales
VIA SUBLINGUAL

Al utilizar esta va de administracin, el frmaco depositado debajo de la lengua se


absorbe por la mucosa sublingual accediendo por la vena cava inferior a la aurcula
derecha.
Evita el paso metablico heptico e intestinal, con un efecto teraputico mas rpido,
til en situaciones de emergencia.
VIA RECTAL
Es una va de administracin incomoda, con una tasa de absorcin errtica, lenta e
incompleta.
Se utiliza para administrar frmacos que producen irritacin gastrointestinal, que
son destruidos por el pH acido del estomago o las enzimas digestivas, tener un olor
o sabor desagradable o para evitar total o parcialmente el primer paso heptico.
Tambin es utilizada como alternativa de la va oral en pacientes que presentan
vmitos, con antecedentes quirrgicos digestivos recientes o que se encuentren
inconscientes.

Vas Parenterales
VIA INTRAVENOSA

Es la va de administracin de eleccin en situaciones medicas de emergencia.


Dentro de sus ventajas se destacan la rapidez de accin y la precisin de las
concentraciones plasmticas que se alcanzan (evitan los procesos de absorcin).
Permite reducir los efectos irritantes y administrar grandes volmenes de droga.
Las desventajas incluyen la necesidad de personal especializado para su aplicacin y
el riesgo de reacciones adversas graves (embolias, infecciones, etc.).
VIA INTRAMUSCULAR

Es utilizada para la administracin de frmacos que por va oral se absorben mal,


son degradados por va oral o tienen un primer paso heptico muy importantes.
Tambin se utiliza para asegurarse el cumplimiento teraputico o como una opcin
a la va oral y/o rectal en pacientes con vmitos o intervenciones quirrgicas
digestivas recientes.

Parmetros Farmacocinticos
En los frmacos en los que el efecto depende directamente de la concentracin
alcanzada en la biofase y en los que esta concentracin esta en equilibrio con la
concentracin plasmtica, es posible establecer una relacin entre el curso temporal
de las concentraciones plasmticas y los efectos teraputicos. Se utilizan diversos
parmetros farmacocinticos para determinar el efecto de los frmacos:
1. Concentracin Mnima Eficaz (CME): aquella por encima de la cual se observa el efecto

2.

3.

4.

5.

teraputico.
Concentracin Mnima Toxica (CMT): aquella por encima de la cual se observan efectos
txicos. El ndice teraputico consiste en el cociente entre la CMT y la CME, mientras mayor
sea este ndice teraputico, mas fcil es conseguir efectos teraputicos sin generarse efectos
txicos.
Periodo de Latencia (PL): es el tiempo que transcurre desde la administracin del frmaco
hasta el comienzo del efecto farmacolgico, o sea hasta que alcanza la concentracin mnima
eficaz (CME).
Intensidad del efecto (IE): para algunos frmacos se relaciona con la concentracin mxima
que se alcanza, pero la concentracin en los tejidos puede variar debido a la unin a la
protenas plasmticas, flujo sanguneo regional o la afinidad del frmaco por los receptores.
Duracin de la accin: es el tiempo transcurrido entre el momento en el que se alcanza el
CME y el momento en que desciende por debajo de esta.

Parmetros Farmacocinticos

Concentracin Mnima Eficaz (CME) - Concentracin Mnima Toxica (CMT) - Periodo de Latencia (PL) - Intensidad del efecto
(IE) - Duracin de la accin o tiempo eficaz (TE) Tiempo cuando se alcanza la Concentracin Mxima (Tmax)
Concentracin Mxima (Cmax)

Absorcin. Definicin y Caractersticas


La absorcin comprende los procesos de liberacin del frmaco de su forma
farmacutica, su disolucin, la entrada de los frmacos en el organismo desde el
lugar de administracin, los mecanismos de transporte y la eliminacin
presistmica.
El conocimiento de las caractersticas de absorcin de un frmaco es til para
seleccionar la va de administracin y la forma farmacutica ptima, conocer las
repercusiones que pueden tener sobre la respuesta teraputica, la existencia de
factores que alteran la velocidad de absorcin o la cantidad absorbida.
La absorcin de un frmaco depende de diversas caractersticas:
- Caractersticas fisicoqumicas del frmaco
- Caractersticas de la preparacin farmacutica
- Caractersticas del lugar de absorcin
- Eliminacin presistmica y fenmeno del primer paso heptico

Mecanismos de pasaje de membranas


Todos los procesos farmacocinticos de absorcin, distribucin y eliminacin

requieren el pasaje de las molculas del frmaco a travs de las membranas


biolgicas formadas por una doble capa de lpidos en la que se intercalan protenas.

Las molculas de pequeo tamao atraviesan las membranas por difusin pasiva,

por difusin facilitada o por transporte activo. Las molculas de gran tamao lo
hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis.

La velocidad de difusin a travs de la bicapa lipdica depende del tamao de la

molcula, de su liposolubilidad y de su grado de ionizacin:

- las molculas pequeas y no polares son las que difunden con mayor rapidez
- las molculas polares sin carga elctrica difunden con rapidez si son pequeas y con lentitud si
son mayores
- las molculas ionizadas, por pequeas que sean, no atraviesan la barrera lipdica

Mecanismos de pasaje de membranas


Las molculas que pasan dificultosamente a travs de la bicapa lipdica utilizan

protenas especficas que actan como canales o como sistemas transportadores:

- los canales dejan pasar molculas de un tamao y una carga determinadas a favor
de un gradiente electroqumico
- las protenas transportadoras fijan la molcula y la transfieren a travs de la
membrana
Cuando el transporte es a favor del gradiente electroqumico, no requiere energa
(ATP) y se denomina difusin facilitada; cuando se realiza contra un gradiente
electroqumico, consume energa y se denomina transporte activo.

Mecanismos de pasaje de membranas

El pasaje de los frmacos a travs de membranas biolgicas puede


efectuarse por diferentes mecanismos:
- Difusin simple
- Difusin facilitada
- Transporte de pares inicos
- Transporte sodio dependiente
- Transporte activo
- Ultrafiltracin
- Endocitosis

Mecanismos de pasaje a travs de membranas


Difusin Simple: Es la movilizacin, sin consumo de ATP ni utilizacin de
mecanismos de transporte, de las molculas de una droga desde el sitio de mayor
al de menor concentracin, a travs de los lpidos de la membrana. Es el
mecanismo por el cual la inmensa mayora de las drogas atraviesan las membranas
celulares.

Difusin Facilitada: Es un proceso por el cual las sustancias prcticamente


insolubles en lpidos se unen a una estructura de la membrana denominada
portador o carrier, el complejo droga-portador difunde de acuerdo a las leyes de
la difusin simple. A este mecanismo se lo denomina difusin facilitada.
Las caractersticas ms importantes de la difusin facilitada son:
-Saturabilidad. Existe una velocidad mxima de pasaje de membrana, correspondiente a la
ocupacin por la droga de la totalidad de los portadores.
-Selectividad. Los portadores son selectivos para molculas de determinadas caractersticas.
-Competicin. 2 drogas pueden competir al utilizar el mismo portador.
-Reversibilidad. La unin droga-portador es reversible.
-Bidireccionalidad. La fusin facilitada se realiza siempre a favor de un gradiente de
concentracin. El sentido de la misma depende exclusivamente de dicho gradiente y es
independiente del mecanismo transportador (portador).

Mecanismos de pasaje a travs de membranas


Ultrafiltracin: Algunas barreras epiteliales, como el glomrulo renal y los capilares
tisulares (con excepcin del SNC), tienen poros intercelulares, a travs de los cuales
pueden pasar casi todas las drogas, excepto las macromolculas. Cuando hay un
gradiente de presin hidrosttica entre ambos lados de la membrana, el agua se
desplaza a favor de ese gradiente y, con el agua, pasan todos los solutos cuyo
tamao sea inferior al de los poros, manteniendo constante su concentracin en el
agua que arrastra. A este proceso se lo llama ultrafiltracin.

Difusin a travs de poros: Es el pasaje por difusin de una droga a travs poros.
Se diferencia de la ultrafiltracin en que no hay movimiento de agua, aunque en
muchos capilares los procesos de ultrafiltracin y difusin pueden estar asociados.
La difusin a travs de poros es el principal fenmeno que ocurre durante la
hemodilisis.
Transporte Na+ Dependiente: Es un transporte contra gradiente de una droga,
que utiliza un portador y cuya fuente de energa es el gradiente de sodio entre
ambos lados de la membrana. Cuando la droga y el sodio se transportan en el
mismo sentido se habla de cotransporte; si lo hacen en sentido contrario de
contratransporte.

Difusin simple
La difusin simple es el mecanismo de transporte de frmacos ms
frecuente. La mayor parte de los frmacos tienen un tamao pequeomediano que permite su pasaje a travs de las membranas por difusin a
favor de un gradiente de concentracin cuando no estn ionizados.
La velocidad del pasaje de las drogas, segn la Ley de Fick, ser mayor
cuanto mayor sea el gradiente de concentracin del frmaco, cuando el
tamao de la molcula sea menor y su liposolubilidad sea mayor. A su vez,
la liposolubilidad depende del grado de ionizacin: la forma ionizada
difunde en forma dificultosa a travs de la membrana plasmtica, mientras
que la forma no ionizada difundir fcilmente hasta que se equilibre la
concentracin de la droga a ambos lados de la membrana.

Factores determinantes de la Difusin Simple


a) Liposolubilidad

Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusin simple es directamente proporcional a
la liposolubilidad de la droga.
Para medir la liposolubilidad, se coloca una droga en una mezcla de un solvente no polar y un solvente
polar. Se dejan separar las 2 fases y se mide la concentracin de la droga en cada una de ellas. El cociente
de ambas concentraciones se denomina Coeficiente de Particin lpido/agua.
Cuanto ms alto es el coeficiente de particin, ms liposoluble es el frmaco.

b) Tamao molecular

Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusin es inversamente proporcional al


tamao molecular: las molculas de bajo peso molecular (molculas pequeas) difunden ms
rpidamente que las de mayor tamao.

c) Ionizacin molecular

La mayora de las drogas son cidos o bases dbiles, pudiendo presentarse en parte ionizadas y en parte
no. Las molculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser ms hidrosolubles, mientras que las no
ionizadas son ms liposolubles.
La fraccin no ionizada de los frmacos determinan la velocidad de pasaje de una droga a travs de las
membranas: manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fraccin no ionizada, mayor
es la velocidad de pasaje de un frmaco a travs de una membrana.
Para calcular la fraccin no ionizada de una droga se necesita conocer:

- Si la droga es un cido o una base


- pKa de la droga: valor de pH en el cual una droga presenta un el 50% de sus molculas ionizadas y el otro
50% en estado no ionizado.
- pH del medio orgnico

Ionizacin molecular
Un cido dbil aumentar el nmero de sus molculas no ionizadas a medida que el
pH del medio tiende a incrementar la acidez, es decir sea inferior a su pKa y por el
contrario ese cido dbil aumentar la proporcin de molculas ionizadas a medida
que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base dbil.

El pH de la solucin en la que est disuelta la droga tiene gran importancia para los
procesos de absorcin. Por eso los cidos dbiles se absorben bien en el estmago,
donde el pH es cido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es
alcalino.

Atrapamiento Inico
Cuando existe una diferencia de pH entre un lado y otro de una membrana
plasmtica, cualquier sustancia cida o bsica, cuyas molculas no ionizadas
difundan a travs de la misma, alcanzar estados estacionarios con distinta
concentracin en cada compartimiento lquido.

Se denomina atrapamiento inico al estado estacionario en el cual las


concentraciones de las drogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la
membrana plasmtica, y adems la droga alcanzar mayor concentracin total en el
compartimiento en el que haya mayor fraccin ionizada.

Absorcin de drogas
Se dice que una molcula de droga llega a la circulacin sistmica,
cuando llega a las venas pulmonares. Al conjunto de elementos ubicados
entre el sitio de absorcin y las venas pulmonares, se lo denomina
compartimiento presistmico. En el compartimiento presistmico, cada
molcula de droga puede o no ser extrada, acumulada, biotransformada
y/o excretada, por lo que no necesariamente toda la droga absorbida
llega a la circulacin general.

Se denomina absorcin al pasaje de una droga desde un compartimiento


en comunicacin con el exterior a la sangre del compartimiento
presistmico.
De la dosis administrada de una droga en una superficie en contacto con el
exterior, una cierta cantidad puede ser inactivada antes de la absorcin. Se
habla de inactivacin local. La droga que llega a la circulacin general se
denomina droga biodisponible.

Distribucin. Definicin
La distribucin de los frmacos permite su acceso a los rganos en los que debe
actuar, los rganos que los van a eliminar y adems, condiciona las concentraciones
que alcanzan en cada tejido. La distribucin est en el centro de todos los procesos
farmacocinticos.

A la droga disuelta en el agua del plasma se la denomina droga libre a diferencia


de la droga unida a protenas o clulas sanguneas. La droga libre en plasma pasa a
lquido intersticial y luego, pasa o no a las clulas, pudiendo acumularse en algunas
de ellas. El pasaje al lquido intersticial se efecta a travs de poros, pero en algunos
tejidos existen barreras de caractersticas especiales (SNC, placenta, testculos). Cabe
destacar que la droga libre es la responsable de generar los efectos
teraputicos.
Se distinguen dos fases en el proceso de distribucin. Una fase inicial en donde
esta involucrado el gasto cardiaco y el flujo sanguneo regional. El corazn, hgado,
riones, encfalo y otros rganos con riego vascular abundante reciben gran parte
del frmaco en los primeros minutos despus de absorberse. Una vez que se
alcanza el equilibrio en las concentraciones del frmaco en los principales rganos,
comienza la segunda fase de la distribucin que se encuentra limitada por el flujo
sanguneo e incluye una mayor fraccin de masa corporal.

Distribucin de frmacos
El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del
gradiente de concentracin. Este pasaje de la droga depende de las caractersticas
del frmaco (tamao de la molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin), de su
grado de unin a las protenas plasmticas, del flujo sanguneo del rgano, de la luz
capilar y de las caractersticas del endotelio capilar.
Un frmaco muy liposoluble acceder ms fcilmente a los rganos muy irrigados,
como el cerebro, el corazn, el hgado o los riones, ms despacio en el msculo e
ingresar con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las
vlvulas cardacas.
Cuando la concentracin plasmtica disminuye, el frmaco pasa de nuevo de los
tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentracin.

Unin a protenas
Cuando una droga entra al compartimiento plasmtico, interacciona con las
protenas plasmticas. La unin droga-protena puede ser lbil y reversible (la
mayor parte de las drogas) o irreversible (agentes alquilantes). Existen fenmenos
de competicin entre 2 drogas que se unen a la misma protena, teniendo
diferentes consecuencias clnicas.

La fraccin de droga unida a protena es muy variable, pudiendo ser desde casi
nula hasta prcticamente el 100% segn la droga y su concentracin. Generalmente,
el porcentaje de unin a protena tiene importancia clnica cuando es mayor del
80%.
Existen protenas especficas para algunas drogas que son sustancias propias del
organismo (por ejemplo, transcortina para los glucocorticoides, transferrina para el
hierro).
Las drogas cidas y neutras se unen fundamentalmente a la albmina.
Las drogas bsicas se unen a la albmina, a las 1-glicoprotenas cidas y a otras
protenas; la unin a las glicoprotenas es de alta afinidad pero de menor capacidad
que la unin a albmina. Debido a la alta afinidad por las 1-glicoprotenas cidas,
una droga bsica puede saturarlas a concentraciones muy bajas (incluso,
subteraputicas) y, a concentraciones ms altas, se encuentra la mayor parte de la
droga unida a albmina (debido a su mayor capacidad).

Unin a protenas
Albumina

Acidas

Bsicas

Protenas

Glicoprotena Acida

Unin a protenas

Del total de las molculas de la droga, la fraccin plasmtica que se une a la


protena depende de la concentracin plasmtica de la droga, el numero y su
afinidad por los sitios de unin de las protenas plasmticas.

La unin de un frmaco a las protenas plasmticas limita su concentracin en los


tejidos y en el sitio de accin ya que solamente la droga libre puede estar en
equilibrio en ambos lados de la membranas plasmticas. La unin a protenas
limita la filtracin glomerular. Sin embrago, no se encuentra limitada la secrecin
tubular renal ni la biotransformacin de las drogas.

Distribucin de frmacos
La mayora de los frmacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en

los que alcanzan concentraciones ms altas que en el resto del organismo, aunque
estn poco irrigados, como es el caso la acumulacin de los frmacos liposolubles
en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. Otros tejidos
donde se pueden acumular las drogas pueden ser el tejido conectivo, dientes,
lquidos oftlmicos, musculo estriado, corazn.

Un frmaco acumulado en un tejido particular puede generar un deposito o

reservorio que prolonga su accin en ese tejido o un sitio distante cuando es


llevado a travs de la circulacin.

Redistribucin
Suponiendo que se administra un frmaco muy liposoluble por va
intravenosa a un individuo en reposo, la droga, en primer lugar, se
diluir en la sangre e ir distribuyndose, pero no llega rpidamente
a un estado estacionario porque

- inicialmente, alcanza mayores niveles en los rganos con mayor


flujo sanguneo absoluto (por ejemplo: cerebro, rin, pulmn) que
en los de menor flujo (por ejemplo: celular subcutneo).
- a medida que pasa el tiempo, tender a aproximarse a un estado
estacionario pasando desde los tejidos mencionados al plasma y, del
plasma, a otros tejidos. A este proceso se lo llama redistribucin.
La redistribucin de una droga puede significar el fin de su efecto
teraputico (por ejemplo: Tiopental). El concepto de redistribucin
es aplicable, tambin, a drogas administradas por va bucal (por
ejemplo: benzodiazepinas.

Biotransformacin de drogas
Se denomina biotransformacin o metabolismo a la modificacin de una
molcula por medio de una reaccin qumica catalizada por enzimas.
Las caractersticas lipoflicas que facilitan el pasaje de los frmacos a travs de las
membranas plasmticas y su posterior acceso al sitio de accin, obstaculiza su
eliminacin del organismo. La excrecin de la droga intacta (sin modificaciones) por
va renal interviene poco en la eliminacin de la mayora de los medicamentos
porque al ser lipoflico son filtrados por el glomrulo y reabsorbido a nivel tubular.
Por eso mismo, la biotransformacin de los frmacos en metabolitos inactivos y
mas hidroflicos para poder ser eliminados del cuerpo.
La mayor parte de los frmacos se metabolizan en el organismo humano a
metabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metaboliza
cada frmaco, la variedad de sus metabolitos y su concentracin dependen del
patrn metablico genticamente establecido en cada individuo y de la influencia
de numerosos factores fisiolgicos, patolgicos y iatrognicos. De hecho, las
diferencias en el metabolismo de los frmacos es el factor que ms contribuye a
que dosis iguales den lugar a niveles plasmticos distintos en diferentes individuos.

Biotransformacin de drogas

Las principales reacciones de biotransformacin de drogas se clasifican segn sean de


funcionalizacin (Fase I) o de biosntesis (Fase II). Las reacciones de fase I introducen o exponen un
grupo funcional del frmaco original, generando la perdida de la actividad farmacolgica. Las
reacciones de fase II culminan con la formacin de un enlace covalente entre un grupo funcional en el
compuesto original y el cido glucurnido, sulfatos, aminocidos o acetato generando compuestos
altamente polares, inactivos y que son excretados rpidamente por orina y heces.
Reacciones de Fase 1 (No Sintticas)

Oxidorreduccin
Hidrlisis
Reacciones de Fase 2 (Sintticas)

Conjugacin con cido Glucurnido


Conjugacin con Glicina
Conjugacin con cido Actico

El hgado es el rgano ms importante de biotransformacin de frmacos. La mayor parte de los


frmacos que se eliminan por biotransformacin, son metabolizados en este rgano. El rin es un
rgano importante para la biotransformacin de drogas peptdicas (interferones, gonadotrofinas,
insulina, etc.), para la activacin metablica de la vitamina D y en la inactivacin o activacin
metablicas de frmacos. La mucosa intestinal, el pulmn, la piel, las bacterias intestinales, las
neuronas, son otros sitios importantes para la biotransformacin de ciertas drogas.

Biotransformacin de drogas

Generalmente, las reacciones de biotransformacin generan metabolitos inactivos


mas polares, que son fcilmente excretables del organismo. Sin embargo, en
ocasiones se generan metabolitos con una actividad biolgica mas potente o con
propiedades toxicas.

Los metabolitos son ms polares, ms hidrosolubles y menos liposolubles que la


droga original, facilitando la eliminacin de estos metabolitos del cuerpo.
Frecuentemente, los metabolitos son inactivos o mucho menos activos que la droga
original.

Las prodrogas son drogas inactivas que pueden activarse y sus metabolitos ser los
activos. Las prodrogas se caracterizan por ser inactivas si se aplican localmente o In
Vitro, si no est presente el sistema enzimtico activador. Esto se conoce como
activacin metablica o bioactivacin. El hgado, la mucosa intestinal y el plasma
son sitios importantes de activacin de prodrogas.

Un metabolito de una droga puede ser menos efectivo pero ms txico que la
droga madre (la induccin enzimtica puede resultar en un aumento de la toxicidad
de la droga). Ejemplo: el pretratamiento con Fenobarbital aumenta la conversin de
Meperidina (opiceo) en Normeperidina, menos activa y ms txica.

Biotransformacin de drogas

Metabolismo Microsomal

El metabolismo microsomal de drogas incluye los procesos catalizados por las


monooxigenasas de funcin mixta y la UDP-glucuroniltransferasa. Estas enzimas se
localizan en la fraccin microsmica, que corresponde a las membranas que
conforman el retculo endoplsmico liso: por lo tanto, para llegar hasta estas
membranas e interactuar con el sistema de monooxigenasas, los frmacos deben
ser lipoflicos.

Su funcin fisiolgica es el metabolismo de sustancias xenobiticas y endgenas


como bilirrubina y hormonas. Este sistema es el ms utilizado en el metabolismo de
frmacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el
nmero de frmacos que lo utilizan.

Aproximadamente, el 60% de los frmacos son metabolizados a travs de este


sistema enzimtico.

Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a la


estructura membranosa del retculo. Utilizan una molcula de O2, pero slo
emplean un tomo para la oxidacin del sustrato (por ello se denominan
monooxigenasas), mientras que el otro se reduce para formar agua (por ello se
designan oxidasas mixtas).

Citocromos P-450

Con el trmino citocromo P-450 se denomina a un grupo de hemoprotenas que


forman un complejo que absorbe la luz a 450 NM cuando se combinan con
monxido de carbono. Las diversas formas de citocromo P-450 se encuentran
ampliamente representadas en la naturaleza.

En su mayor parte son monooxigenasas. Se han clasificado en familias, subfamilias


y formas individuales de acuerdo a su homologa secuencial.

La mayora de los procesos metablicos de los frmacos utilizan slo unas pocas
formas de citocromo P-450. CYP3A4 es la ms importante (50%), seguida por CYP2
D6 (20%), CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a CYP2E1
CYP2A6, CYP1A2 y otras enzimas del citocromo P450.

Todas estas enzimas son inducibles excepto CYP2D6. Es til conocer la forma
requerida por un determinado frmaco para prever la influencia de otros
compuestos sobre su metabolismo. Por ejemplo, si una droga es metabolizada por
CYP3A4, su metabolismo puede ser incrementado por barbitricos y dexametasona
e inhibido por macrlidos, anticipando de este modo la existencia de interacciones
con repercusin clnica.

Biotransformacin de drogas
Induccin enzimtica: es el aumento de la concentracin de las enzimas
biotransformadoras, lo cual incrementa la velocidad de reaccin enzimtica. El
aumento de concentracin puede ser debido al aumento de la sntesis o a la
disminucin de la degradacin de las enzimas.

Represin enzimtica: Es la disminucin de la velocidad de reaccin enzimtica


debido a la disminucin de la concentracin de enzima.
Estimulacin enzimtica: La estimulacin enzimtica es el incremento de la
velocidad de reaccin enzimtica sin aumentar la concentracin enzimtica.
Inhibicin enzimtica: es la consecuencia de la inhibicin efectuada por los
frmacos sobre la actividad enzimtica.

Biotransformacin de drogas
Inductores e inhibidores enzimticos
A continuacin se listan las sustancias inductoras e inhibidoras del citocromo P-450

Excrecin de frmacos. Conceptos

La excrecin es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los
frmacos y sus metabolitos (excrecin renal y biliar) sin que se modifique mas que
su estructura qumica.

Los frmacos o sus metabolitos son eliminados del organismo mediante dos
mecanismos fundamentales: eliminacin heptica (el frmaco es metabolizado en
el hgado y excretado por las vas biliares) y excrecin renal (los medicamentos
pueden ser retirados de la circulacin por filtracin glomerular o secrecin tubular
activa o reabsorcin tubular pasiva).

Los frmacos se eliminan del organismo, ya sea en forma inalterada (molculas de la


fraccin libre) o modificados como metabolitos inactivos o activos. Los rganos
eliminan con mayor eficiencia los compuestos polares (hidroflicos) que aquellas
sustancias no polares con mayor liposolubilidad. Por lo tanto, los frmacos
liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados a compuestos mas
polares.

Los frmacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por la va urinaria,


va biliar-entrica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.

Excrecin renal de drogas


La es la va ms importante de excrecin de los frmacos, siendo
particularmente relevante cuando se eliminan en forma exclusiva por esta
va, en forma inalterada (molculas de la fraccin libre) o como metabolitos
activos.
El nefrn es el principal sistema de excrecin de las drogas. La excrecin es
el resultado de la combinacin de los procesos de ultrafiltracin,
reabsorcin y secrecin tubular. Adems, se llevan a cabo procesos
metablicos y de acumulacin.

Filtracin glomerular - Glomrulo Renal


En el glomrulo se produce la ultrafiltracin del plasma. La filtracin
glomerular se produce en los capilares del glomrulo renal, que poseen
abundantes poros intercelulares por donde pasan todas las molculas,
excepto las de gran tamao y las unidas a las protenas plasmticas. Como
consecuencia, la filtracin aumenta cuando disminuye la unin de los
frmacos a las protenas plasmticas.
El glomrulo renal solamente filtra las molculas de droga libre en plasma,
sin que se produzca disociacin del complejo droga-protena. Como el
peso molecular de la mayora de las drogas es inferior a 6.000 Kd, el
tamao molecular no constituye una barrera para la filtracin.
Cuando una droga se excreta por filtracin glomerular en forma exclusiva,
su clearance renal no es disminuido por la administracin concomitante de
bloqueantes competitivos de la secrecin tubular.

Secrecin tubular
La secrecin tubular es el pasaje de la droga desde el plasma a
la luz tubular, a travs del epitelio del tbulo.
La secrecin tubular puede ser activa o pasiva. El transporte
activo utiliza protenas transportadoras de sustancias
endgenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones
orgnicos (penicilina, probenecid, salicilatos o cido rico) que
pueden competir entre s y otro para cationes orgnicos que
compiten igualmente entre s. La secrecin pasiva se realiza en
la parte ms proximal del tbulo renal a favor de un gradiente
de concentracin. El segmento 2 del tbulo proximal es el
principal sitio de secrecin tubular.

Reabsorcin tubular
Se habla de reabsorcin cuando una droga biodisponible pasa a un
compartimiento de excrecin (tbulo renal, colon) y es nuevamente
absorbida desde l. Una molcula reabsorbida puede o no volver a la
circulacin sistmica.
La reabsorcin tubular se produce principalmente por difusin simple
cuando la reabsorcin de agua en el tbulo proximal aumenta la
concentracin de frmaco en su luz, invirtiendo el gradiente de
concentracin. La reabsorcin tubular es pH dependiente.
La reabsorcin pasiva depende de la liposolubilidad del frmaco y, por lo
tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionizacin. La
alcalinizacin de la orina aumenta la eliminacin de cidos dbiles, como
barbitricos o salicilatos, mientras que la acidificacin de la orina favorece
la eliminacin de bases dbiles, como las anfetaminas o quinidina.

PH urinario y excrecin de drogas


La mayor parte de los frmacos se reabsorbe por difusin simple.
Tanto el tbulo proximal como el distal tienen la capacidad de modificar el
pH urinario; como consecuencia, pueden variar la fraccin no ionizada, la
reabsorcin y la excrecin de las drogas.

Si se alcaliniza la orina, aumenta la excrecin de cidos (por ejemplo: barbitricos,


salicilatos), porque aumenta su fraccin ionizada, por lo que disminuye su
reabsorcin tubular y se incrementa la droga eliminada.

Si se acidifica la orina, disminuye la reabsorcin de bases (por ejemplo: anfetaminas,


cocana) ya que incrementa la fraccin ionizada y su consecuente eliminacin.

La efectividad de las modificaciones del pH urinario en el tratamiento de


las intoxicaciones medicamentosas depende del pKa y la liposolubilidad de
la droga.

Excrecin renal de drogas


A nivel del tbulo renal pueden desarrollarse dos procesos
adicionales de excrecin de frmacos: acumulacin y
biotransformacin de drogas.
La cantidad final de frmaco excretado se puede calcular
como:
FE= (FG+FST) (FRT+FAT+FBT)
FE= frmaco excretado
FG= frmaco filtrado
FST= frmaco secretado por el tbulo proximal
FRT= frmaco reabsorbido
FAT= frmaco acumulado en las clulas tubulares
FBT= frmaco retenido y degradado por las clulas tubulares

Gracias por su atencin!!


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