Material Enolatos USP

QFL-5928 - Sntese Orgnica
10. Enolatos - Parte 1
8. Enolatos
8.1. Formao de Enolatos

8.2. Reaes de Alquilao
8.3. Reaes de Alquilao Assimtrica
8.4. Reaes Aldlicas
8.5. Reaes de Acilao
8.6. Adies Conjugadas de Enolatos
Excelente material sobre alquilao assimtrica e reaes aldlicas:

http://www.chem.harvard.edu/groups/myers/page8/page8.html
Bibliografia
9 Substncias Carboniladas e Derivados, P. Costa, R. Pilli, S. Pinheiro, M.
Vasconcellos, Bookman, So Paulo, 2003, p. 155-178; 288-299; 301-305; 326339; 347-354.
9 Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford,
Oxford, 2001, cap. 27, 28, 29.
9 Classics in Total Synthesis II
More Targets, Strategies, Methods, K. C.
Nicolaou e S. A. Snyder, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, p. 33 at Scheme 5.

9 Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis,
Synthesis F.
F A.
A Carey,
Carey R.
R
J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, 5th ed., cap. 1 e 2.
9 Organic Synthesis, Michael B. Smith, McGraw-Hill, New York, 1994, cap. 9.
Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2004
8.1. Formao de Enolatos
A acidez do reagente ir determinar qual base pode ser utilizada na gerao

do nion. Em geral, as reaes podem ser realizadas em condies na qual o enolato
est
em equilbrio
com o seu cido
conjugado ou em condies na qual o reagente

completamente convertido a sua base conjugada. A ltima normalmente a melhor
alternativa.
Os valores de pKa em DMSO so normalmente maiores do que em gua,

pois a gua estabiliza nions de maneira mais efetiva por ligao de hidrognio do
que o DMSO.
Uma cetona no simtrica pode formar dois enolatos regio-isomricos na

desprotonao. Controle nesta regiosseletividade vital nas reaes. As condies
experimentais podem favorecer um dos regioismeros. A composio do enolato
pode ser governada por fatores cinticos ou termodinmicos.
Regio- e Estereosseletividade na Formao de Enolatos
Fatores
importantes
na
determinao
da
regiosseletividade
(cintico/termodinmico) e estereosseletividade (Z/E):

9 Fora da base;
9 Identidade do ction;
9 Natureza do solvente;
9 Presena de aditivos.
Enolato Cintico
9 Condies para controle cintico so aquelas na qual a desprotonao rpida,
quantitativa e irreversvel.
9 Ltio um melhor contra-on do que sdio ou potssio, pois mantm uma
coordenao mais forte com o oxignio, reduzindo a velocidade de troca do
prton.
9 Solvente aprtico essencial, pois o solvente prtico permite a equilibrao do
enolato por uma protonao/desprotonao reversvel, levando formao do
enolato termodinmico.
termodinmico
9 Excesso da cetona deve ser evitado, pois tambm catalisa a equilibrao pela
troca de prton.
9 A desprotonao realizada a baixa temperatura, tipicamente 78 C.
Enolato Cintico
O uso de bases fortes e estericamente impedidas (LDA, LiHMDS e
NaHMDS, por exemplo) em solventes aprticos favorece a formao do enolato
cintico, que normalmente o menos substitudo. A remoo do hidrognio
menos impedido mais rpida por questes estricas.
Enolato Cintico
Enolato Termodinmico
9 Em condies em que possvel equilibrao, ocorre a formao do enolato
termodinmico, que normalmente o mais substitudo.
9 Equilibrao tambm favorecida pela presena de agentes aditivos dissociantes,
tal como HMPA.
Enolato Termodinmico: Mecanismo do Exemplo
Enolatos Termodinmico e Cintico
9 Se os grupos alquilas so suficientemente ramificados, interferindo na

solvatao, pode ocorrer uma exceo e o enolato termodinmico vai ser o
menos substitudo.
substitudo
Enolatos Termodinmico e Cintico
9 A presena de um grupo fenila torna o hidrognio mais cido, o que sobrepe

o efeito estrico, resultando em um enolato conjugado que favorecido tanto
em termos cinticos quanto termodinmicos.
termodinmicos
Enolatos Termodinmico e Cintico: Cetonas Cclicas

9 Ciclo-hexanonas substitudas na posio 2 so desprotonadas na posio 6
cineticamente, enquanto que o enolato mais substitudo de C2 normalmente o
termodinmico.
Enolatos Termodinmico e Cintico: Cetonas Cclicas

9 No caso de cetonas cclicas, efeitos conformacionais podem influenciar na
composio dos possveis enolatos. A previso do enolato termodinmico pode ser
mais complicada.
Enolatos Z e E
9 Muitos enolatos podem existir como ismeros Z e E. A geometria do enolato
muito importante na estereosseletividade de muitas reaes. Na desprotonao da
2-pentanona, a formao do enolato Z favorecida quando HMPA est presente.
O efeito do HMPA solvatar o on Li+, reduzindo a importncia da coordenao do

Li+ com o oxignio carbonlico. Neste caso, a reao ocorre via um estado de
transio diferente que leva ao enolato Z.
Enolatos Z e E
9 LiHMDS e outras bases favorecem a formao do enolato Z.
9 A adio de 1 equiv de LiBr aumenta a proporo E:Z de 10:1 para 60:1 na

desprotonao da 3-pentanona com LiTMP.
Enolatos Z e E
A seletividade Z parece estar associada principalmente com a reduzida basicidade
do on amideto. Acredita-se que a mudana para a Z-estereosseletividade o
resultado de um looser TS, no qual os efeitos estricos da cadeira no estado de
transio so reduzidos.
Enolatos Z e E: Mais um Exemplo
10
Estado de Transio de Ireland
Aumenta conforme
Constante
aumenta o tamanho de
independente de R!
R!
Preferencial para
Preferencial para R=Et
R=t-Bu, Ph, i-Pr.
Desprotonao de Cetonas ,-Insaturadas:

Enolato Cintico
A desprotonao cintica de cetonas a,b-insaturadas normalmente ocorre
preferencialmente
p
a
no
o carbono
a bo o
.
11
Desprotonao de Cetonas ,-Insaturadas:

Enolato Termodinmico
Em condies termodinmicas, o enolato formado o correspondente da
desprotonao na posio . O enolato mais estvel totalmente conjugado,
enquanto que o sistema do
d outro enolato
l
tem uma conjugao
cruzada.
d
Alm
l
disso, a carga negativa est distribuda em dois tomos, enquanto no sistema
totalmente conjugado em trs.
Formao Enantiosseletiva de Enolatos com Bases Quirais
Bases utilizadas na discriminao entre dois hidrognios enantiotpicos.
12
Formao de Enolatos pela Clivagem

de Enol teres e Enol Acetatos
9 A clivagem de trimetilsilil enol teres ou enol acetatos com MeLi leva a formao
de enolatos. t-BuOK tambm pode ser utilizado, mas leva a uma equilibrao ao
enolato
l
termodinmico.
d
TBAF uma outra alternativa
l
para gerar o enolato,
l
embora tambm leva a equilibrao.
Ligao Si-F: 142 Kcal/mol
Preparao de Trimetilsilil Enol teres
Alguns mtodos para a preparao de trimetilsilil enol teres:

9 TMSCl e amina terciria: favorece o enol ter termodinmico.
9 TMSOTf: enol ter menos substitudo.

9 TMSCl, LDA (ou LOBA, amideto de ltio da t-octil-t-butilamina), -78 C: enol
ter menos substitudo.
substitudo
13
Efeito do Ction na Reatividade
A reatividade dos enolatos afetada pelo contra-on. Dentre os mais utilizados,

a ordem de reatividade Mg2+ < Li+ < Na+ < K+. Os ctions menores e mais duros
Mg2+ e Li+ ficam mais firmemente associados com o enolato do que Na+ e K+. A
coordenao mais forte diminui a reatividade do enolato e fornece espcies mais
associadas.
8.2. Reaes de Alquilao

8.2.1. Consideraes Gerais sobre Reaes de Alquilao
8.2.2. Alquilao de Enolatos Altamente Estabilizadas
8 2 3 Outras Reaes de Alquilao
8.2.3.
8.2.4. Estereosseletividade em Substratos Acclicos
8.2.5. Estereosseletividade em Compostos Cclicos
14
8.2.1. Consideraes Gerais sobre Reaes de Alquilao

Reaes de alquilao so tipicamente reaes de SN2 na qual um nuclefilo
de carbono desloca um haleto ou outro grupo de partida com inverso de
configurao. Reaes de alquilao podem ser realizadas diversos compostos
carbonlicos, principalmente aldedos, cetonas, steres e amidas. Fatores importantes
em uma reao de alquilao:
9 Condies para a gerao do nuclefilo de carbono;
9 O efeito das condies de reao na estrutura e reatividade do nuclefilo;
9 Anlise da aspectos de regio- e estereosseletividade.
Reaes de alquilao anlogas podem ser realizadas com os anlogos de

nitrognio, chamados muitas vezes de aza-enolatos. A imina alquilada pode ser
hidrolisada para a correspondente cetona.
15
Enolatos so nuclefilos ambidentados. C-Alquilao predomina com haletos

de alquila.
Haletos de metila, de alila, de benzila, primrios e, mesmo, secundrios,

podem ser utilizados como alquilantes. Grupos arlicos e tercirios no podem ser
introduzidos por uma reao de SN2.
16
Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilao

A reao de alquilao mais rpida em solventes polares aprticos.
Solventes polares aprticos possuem excelente coordenao com o ction
metlico, de forma que podem solvatar e dissociar o enolato e outros carbnions
dos pares inicos e clusters.
Reao
com n-BuBr
Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilao

Apesar da reatividade dos enolatos agregados no ser to grande, THF e
DMF so os solventes mais comumente utilizados em reaes de alquilao. Eles
so os mais apropriados para a gerao do enolato cintico e tm vantagens em
termos de isolamento e purificao dos produtos. A reatividade pode ser acentuada
pela adio de aditivos como HMPA, DMPU, TMEDA e teres coroas.
A natureza do solvente determina o grau de par inico e de

agregao,
o que afeta a reatividade.
17
Solventes polares aprticos (DMSO, DMF, HMPA) favorecem O-alquilao.

Solventes prticos favorecem C-alquilao. Exemplo:
As maiores propores de C/O-alquilao so obtidas com iodetos de

alquila.
Exemplo:
18
8.2.2. Alquilao de Enolatos Altamente Estabilizadas
Compostos 1,3-dicarbonlicos podem ser facilmente alquilados com bases

como carbonatos, hidrxidos e alcxidos. Exemplo:
19
Alquilao de Dinions
possvel promover a formao e alquilao de dinions de compostos 1,3dicarbonlicos. Exemplo:
Sntese de cidos Carboxlicos com o ster Malnico

(Malonic ester Synthesis)
steres malnicos so materiais de partida teis para a sntese de cidos

carboxlicos substitudos. A primeira etapa uma alquilao:
Informaes adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 272-273

Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis,
Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.
20
Sntese de cidos Carboxlicos com o ster Malnico

(Malonic ester Synthesis)
Aps a alquilao feita uma hidrlise seguida de descarboxilao. Estas
etapas podem ser feitas em meio cido ou bsico.
Sntese de Metilcetonas com ster Acetoactico

(Acetoacetic Ester Synthesis)
Analogamente o ster acetoactico pode ser utilizado para a obteno de
metil cetonas. Exemplo:
Informaes adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 2-3

Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis,
Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.
21
8.2.3. Outras Reaes de Alquilao

O desenvolvimento de condies para a formao estequiomtrica tanto
do enolato termodinmico quanto cintico tem permitido o grande uso de reaes
de alquilao na sntese de molculas complexas. Mtodos via alquilao, hidrlise
e descarboxilao so menos utilizados atualmente.
A alquilao tem a preferncia estereoeletrnica para aproximao do
eletrfilo perpendicular ao plano do enolato. O principal fator na determinao da
estereosseletividade a diferena em impedimento estrico entre as duas faces do
enolato.
enolato
A alquilao de aldedos e de cetonas com bases como EtONa, costuma

levar a uma mistura de produtos. Exemplo:
22
Este problema pode ser evitado utilizando uma base mais forte como o LDA
em um solvente aprtico, como THF. Exemplo:
Preparao
do LDA:
Outras bases muito utilizadas so LiN(SiMe3)2 (LHMDS), LiN(c-C6H11),

LICA, LTMP, NaH e KH. Exemplo:
23
A entrada do eletrfilo costuma ocorrer pela face menos impedida do

enolato. Exemplo:
possvel fazer a alquilao assimtrica com catalisadores quirais de

transferncia de fase. Exemplo:
24
Exemplo da utilizao de teres enlicos de silcio em reaes de

alquilao:
Alquilao de Enaminas
Uma maneira eficiente para realizar a alquilao de aldedos, evitando
auto-condensao, consiste em efetuar a alquilao via uma enamina. Este mtodo
tambm tem sido utilizado na alquilao de cetonas, j que problemas com polialquilaes so diminudos. Exemplos:
25
Mecanismo:
Regiosseletividade na alquilao de cetonas: ocorre a formao do

produto menos substitudo. Exemplo:
26
Uma desvantagem no uso de enaminas a possibilidade de alquilao no

nitrognio. Exemplo:
steres, amidas tercirias e cidos carboxlicos podem ser alquilados com

bases fortes, como LDA. Exemplo:
alquilao
de
nitrilas
nitroalcanos
tambm
rotineiramente
empregada. Exemplo:
27
8.2.4. Estereosseletividade em Substratos Acclicos

O modelo utilizada na previso das reaes de epoxidao pode ser utilizado
para interpretar a diastereosseletivdade da reao de alquilao mostrada a seguir.
28
A transformao de um composto acclico em um cclico pode ser uma

alternativa para realizar uma reao estereosseletiva. Exemplo:
8.2.5. Estereosseletividade em Compostos Cclicos

Exemplo:
Qual a conformao cadeira do produto da reao acima? E no

caso da reao abaixo? O que indicam estes resultados?
29
A aproximao do eletrfilo em reaes de alquilao de enaminas e de

enolatos de ciclo-hexanonas ocorre perpendicular ligao dupla, ou seja, de
maneira axial. Este ataque axial ocorre preferencialmente via o estado de transio
mais estvel, o que explica a diastereosseletividade das reaes mostradas no slide
anterior.
t i
Em enonas, aps a adio conjugada, o eletrfilo tambm adicionado na

posio axial. Exemplo:
30
Na reduo de octalonas nas condies de Birch ocorre a formao

regiosseletiva de um enolato que pode ser alquilado.
Octalona
A alquilao do enolato ocorre de forma axial, como exemplificado a seguir:
Contudo, excees podem ocorrer como no exemplo abaixo.
Por que neste caso no ocorreu o ataque axial? Qual a diferena com
relao reao do slide anterior?
31
Alguns sistemas possuem faces bem definidas. No exemplo abaixo, o

enolato reage com o CNCO2Me somente pela face convexa.
Reao de alquilao em anis de quatro membros:
Mecanismo:
32
8.3. Reaes de Alquilao Assimtrica
8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans

8.3.2. Alquilao de Enaminas Quirais
8.3.3. Alquilao com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders
8.3.4. Alquilao Assimtrica de Myers
8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans
33
34
35
Ocorre a formao do enolato Z. Pq?
36
Oxazolidinonas Quirais de Evans em Reaes de Alquilao
A mistura de diastereoismeros pode ser purificada antes da remoo do

auxiliar quiral, levando ao produto final de forma (quase) enantiomericamente
pura. Exemplo:
37
Obteno do cido oticamente ativo e recuperao do auxiliar quiral:
38
39
8.3.2. Alquilao de Enaminas Quirais

Enaminas quirais podem ser uma boa estratgia para a obteno de
aldedos e de cetonas oticamente ativos. Exemplo:
40
8.3.3. Alquilao com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders

9 Enders, 1976.
9 O auxiliar quiral SAMP pode ser obtido a partir da (S)-prolina em 4 etapas. O
auxiliar quiral RAMP pode ser obtido a partir do cido (R)-glutmico em 6 etapas.
9 Outros auxiliares quirais foram desenvolvidos: SADP, SAEP, SAPP e RAMBO.
Alquilao Assimtrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP:

Mecanismo
41
Alquilao Assimtrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP

Exemplo:
42
Alquilao Assimtrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP
9 Classics I, Nicolaou, p. 703-704.

9 Alquilao de Evans e Oppolzer no forneceram bons resultados na obteno de
117.
8.3.4. Alquilao Assimtrica de Myers
43
Alquilao Assimtrica de Myers: Esquema Geral
Alquilao Assimtrica de Myers:

Mecanismo
44
45
46
47
Alquilao Assimtrica de Myers: Exemplos em Sntese Total
48

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10. Enolatos - Parte 1

8.1. Formao de Enolatos

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