Epidemiologa

La verdadera incidencia del Sndrome de Cushing(SC) es desconocida. Hay

una subestimacin en el registro de casos de Cushing iatrognica y hay que
tener en cuenta la probable infravaloracin de los causados por secrecin
ectpica de ACTH. Tomando en cuenta que la incidencia del carcinoma
microcitico de pulmn (causante del 50% de los sndromes de ectpicos) es
de 33.000 casos por milln de habitantes/ao, y que al menos el 1% de
estos tumores producen ACTH, la incidencia de sndrome de secrecin
ectpica de ACTH se podra estimar en 660 por milln de habitantes por
ao. Sin embargo, la casustica conocida es inferior. La explicacin radica en
la agresividad del tumor, que enmascara el cuadro clnico del SC. El SC es
ms frecuente en mujeres que en hombres y se ha reportado una incidencia
de 0,7 a 2,4 casos por milln de habitantes al ao; sin embargo, si se
consideran poblaciones como diabticos y obesos en los cuales esta entidad
es bastante comn (2% a 5%), la incidencia podra llegar a ser mucho
mayor.
La enfermedad de Cushing, que es provocada principalmente en mujeres
entre 25 y 45 aos, quienes tienen 3 a 10 veces ms riesgo de desarrollar
enfermedad de Cushing, y alrededor de 4 a 5 veces ms riesgo de
desarrollar SC asociado a tumores adrenales, respecto a los hombres. En los
ltimos aos, la frecuencia de SC por tumor ectpico se ha equiparado en
ambos sexos. La edad de diagnstico del SC tambin vara con la etiologa.
En los tumores microciticos de pulmn la edad corre paralela a la del tumor,
con un aumento a partir de los 50 aos. En la edad infantil, la mitad de los
casos de SC se debe a carcinoma suprarrenal, mientras que la sexta parte
se debe a enfermedad suprarrenal benigna. En la mujer embarazada no es
habitual encontrar sndrome de Cushing. La enfermedad de Cushing causa
la gran mayora de los casos con SC, seguido del sndrome de secrecin
ectpica de ACTH y SC por enfermedad suprarrenal unilateral, a partes
iguales. El SC no dependiente de corticotropina ocurre en aproximadamente
el 20% de los casos. La mayora se debe a adenomas (10%), carcinomas
suprarrenales (8%.
Diagnstico
Los enfermos afectos de sndrome de Cushing producen cantidades
excesivas de cortisol durante perodos prolongados, aunque no siempre
continuos. Por esta razn, las determinaciones aisladas de ACTH y cortisol
tienen escaso valor, ya que pueden estar dentro de lmites normales; la
prdida de ritmo circadiano, constante en el sndrome de Cushing, es un
fenmeno muy precoz, cuya objetivacin contribuye a realizar el diagnstico
del mismo. Una vez descartada la causa exgena, el hipercorticismo
endgeno se demuestra por el hallazgo de:
a) un aumento de la excrecin de cortisol libre en orina, superior a 100
mg/24 h;
b) un valor de cortisol plasmtico a las 8:00 a.m. igual o superior a 1,8-2
mg/dL (50-55 nmol/L) tras la administracin oral de 1 mg de dexametasona
a las 23:00 h o, mejor, despus de la prueba de inhibicin dbil con 2 mg de
dexametasona durante 2 das, y c) valores de cortisol en saliva a las 12:00
de la noche superiores a 1,6 ng/mL (4,4 nmol/L).

Habitualmente es necesario realizar dos de las tres pruebas de cribado y

solicitar 2-3 determinaciones de cortisol en orina y saliva.
El diagnstico se confirma si al menos existen dos resultados
inequvocamente anormales. Si los resultados de estas pruebas son
normales se puede descartar el sndrome de Cushing, a menos que sea muy
leve o cclico. El cortisol libre en orina superior a tres veces el lmite superior
del rango normal se considera un resultado positivo irrefutable, mientras
que valores inferiores hacen incierto el diagnstico y requieren la realizacin
de otras pruebas. La determinacin de cortisol en orina mediante
cromatografa lquida y/o espectrometra de masas incrementa
significativamente la especificidad de esta prueba. La prueba de inhibicin
con 1 mg de dexametasona y, en mucho menor grado, la de inhibicin dbil
puede dar resultados falsamente positivos, sobre todo en grandes obesos,
alcohlicos, depresivos y pacientes tratados con frmacos que aceleran el
metabolismo de la dexametasona.
La determinacin de cortisol salival a medianoche es una prueba muy fiable,
que demuestra la prdida de ritmo circadiano. Tiene adems la ventaja de
no requerir ingreso hospitalario y permite realizar varias determinaciones en
diferentes das. En los pacientes con depresin grave, en los que las
pruebas mencionadas pueden sugerir hipercorticismo, el diagnstico
diferencial puede hacerse mediante la administracin de CRH tras
dexametasona (se produce inhibicin de la secrecin de cortisol a diferencia
de lo que ocurre en pacientes con sndrome de Cushing) o, con menor
frecuencia, mediante una hipoglucemia insulnica, en la que estos pacientes
presentan una elevacin normal del cortisol, frente a la ausencia de
respuesta observada en el hipercorticismo por sndrome de Cushing. En los
casos poco frecuentes de resistencia a los glucocorticoides el ritmo
circadiano es normal, aunque con valores altos, y la respuesta de cortisol a
la hipoglucemia insulnica, tambin. La administracin de dexametasona
normaliza, generalmente en dosis ms elevadas que las habituales, los
valores de ACTH, cortisol y andrgenos.
Diagnstico etiolgico
Una vez confirmado el diagnstico de hipercorticismo hay que establecer su
causa. Es preciso distinguir las formas de hipercorticismo dependiente
(hipofisario o ectpico) y no dependiente (tumores o hiperplasias primarias
micro- o macronodulares suprarrenales) de ACTH. En esta etapa diagnstica
deben efectuarse dos tipos de pruebas: unas que, a travs del examen del
eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal,
ayudan a establecer el origen de la hiperproduccin de cortisol y otras que
sirven para localizar la lesin.
La determinacin de ACTH (preferiblemente en 2-3 das diferentes) por un
mtodo sensible y especfico (IRMA), junto con la de cortisol plasmtico,
proporciona informacin muy til. En los sndromes de Cushing por tumores
suprarrenales productores de cortisol, y en las hiperplasias micro- o
macronodulares primarias, las concentraciones de ACTH son indetectables o
muy bajas (inferiores a 5 pg/mL [1,1 pmol/L]). En cuanto a la diferenciacin
de la secrecin ectpica de ACTH de la de los adenomas hipofisarios, las
concentraciones de ACTH pueden ser normales o elevadas en ambos casos
(en general superiores a 15-20 pg/mL o 3,3-4,4 pmol/L), pero suelen ser ms
altas en la produccin ectpica. Los tumores productores de ACTH ectpica

pueden secretar fragmentos de ACTH o big ACTH biolgicamente activos

que no son detectados por IRMA pero s por RIA. Por esta razn, las
determinaciones de ACTH por IRMA en los sndromes de produccin ectpica
pueden proporcionar valores engaosamente bajos. La prueba de
estimulacin con CRH puede ser til en la evaluacin etiolgica del
sndrome de Cushing y est especialmente indicada en casos en los que las
concentraciones de ACTH son menos concluyentes (5-20 pg/mL). Tambin
puede resultar til la prueba de inhibicin con dosis elevadas de
dexametasona sola o combinada con CRH. En pacientes con sndrome de
Cushing por ACTH ectpica de causa oculta en los que el hipercorticismo
puede preceder en muchos meses, e incluso en aos, al diagnstico de la
neoplasia, a veces es muy difcil su diferenciacin de una enfermedad de
Cushing, ya que las pruebas de laboratorio pueden dar resultados no
concluyentes.

Hernn E. Sorto, Giselle Girn, Ninoska Melndez, Vctor Alcides,

SNDROME DE CUSHING: Principios bsicos Cushings Syndrome.
Disponible en: http://www.bvs.hn/RFCM/pdf/2011/pdf/RFCMVol8-12011-7.pdf
FARRERAS-ROZMAN. Medicina Interna. Ediciones Elsevier. Barcelona, 2008.
HARRISON. Principios de Medicina Interna. Editorial Mc Graw-Hill, 2008.