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C. lamo
F. Lpez-Muoz
J. A. Guerra

Bases neurobiolgicas del empleo


de antiepilpticos en el trastorno bipolar

Departamento de Farmacologa
Facultad de Medicina
Universidad de Alcal de Henares
Madrid

Los frmacos antiepilpticos constituyen en la actualidad una alternativa teraputica al litio en el abordaje del
trastorno bipolar. Entre ellos, la carbamazepina, el valproato
y la lamotrigina han sido autorizados para el tratamiento,
bien de las fases manacas o para la prevencin de episodios
depresivos. En el presente trabajo revisaremos los mecanismos
de accin de estos frmacos como agentes eutimizantes, a pesar de que an no han sido completamente dilucidados.
A nivel sinptico, los agentes anticonvulsivantes pueden actuar bloqueando el canal de sodio dependiente de voltaje,
con la consecuente estabilizacin de la membrana neuronal
y la inhibicin de la liberacin de neurotransmisores excitatorios, modulando los mecanismos de neurotransmisin
glutamatrgicos al actuar sobre los receptores de N-metilD-aspartato (NMDA), kainato o cido propinico -amino3-hidroxi-5-metil-4-isixazol (AMPA), o potenciando los
gabrgicos (incremento de la accin de la enzima descarboxilasa del cido glutmico (DAG), inhibicin de la enzima
-aminobutrico (GABA)-transaminasa, inhibicin selectiva
de la recaptacin de GABA o potenciacin de las acciones
agonistas del receptor GABA). Con respecto a los complicados mecanismos moleculares relacionados con la transduccin de seales en las neuronas postsinpticas y al efecto
sobre ellos de los antiepilpticos, nicamente se dispone de
datos relevantes con carbamazepina y valproato. Los sistemas de transduccin de la seal de segundos mensajeros
ms estudiados son los referentes a la adenilatociclasa y a
las vas del fosfoinositol, que incluyen a las proteincinasas A
y C, respectivamente. En relacin con los eutimizantes, la
hiptesis ms discutida es la de la deplecin del mioinositol,
que frena toda una cascada de efectos de transduccin, en los
que estn implicados la fosfolipasa C, segundos mensajeros
como el diacilglicerol y el inositol-trifosfato, la proteincinasa C, la protena MARCKS (myristoylated alanine-rich C kinase
substrate) y los genes de respuesta inmediata c-jun, c-fos
o Egr-1. Finalmente se comentarn los efectos de los eutimizantes sobre la va de la glucgeno-sintetasa-cinasa-3 y

Correspondencia:
Cecilio lamo Gonzlez
Jess Aprendiz, 10-C, 5.o A
28007 Madrid
Correo electrnico: cecilioalamo@hotmail.com

otras vas de transduccin intracelulares relacionadas con


los fenmenos de neuroplasticidad, que estn cobrando cada
vez mayor importancia en la fisiopatologa del trastorno bipolar. Entre los factores neurotrficos relacionados con el mecanismo de accin de los reguladores del humor cabe mencionar
el BDNF, el ERK o el CREB, as como la protena bcl-2, dotada
de propiedades neuroprotectoras y antiapoptsicas.
Palabras clave:
Antiepilpticos. Trastorno bipolar. Fisiopatologa. Mecanismo de accin. Vas de transduccin. Neuroproteccin.

Actas Esp Psiquiatr 2008;36(Suppl. 3):3-21

Neurobiological basis of the use


of antiepileptics in bipolar disorder
Currently, antiepileptic drugs are a therapeutic alternative to lithium when treating bipolar disorder. Among
these, carbamazepine, valproate and lamotrigine have
been authorized both for the treatment of manic phases
and for the prevention of depressive episodes. In this paper, we will review the mechanisms of action of these
drugs as euthymic agents, despite they have not been
completely elucidated yet. At a synaptic level, the anticonvulsivant agents might act blocking the sodium voltage-depending channel with the subsequent stabilization of the neuronal membrane and the inhibtion of the
release of excitatory neurotransmitters, modulating the
glutamatergic mechanisms of neurotransmission. This
is due to the action exerted on the NMDA, kainate or
AMPA receptors or potentiating the gabergic mechanisms
(increase of action of DAG enzyme, inhibition of GABAtransaminase, selective GABA recaptation or potentiation of GABA receptors agonist actions). With regard to
the complicated molecular mechanisms associated to the
signal transduction in postsynaptic neurones and their
effect on antiepileptics, there are only significant data
on carbamazepine and valproate. The most studied signal transduction systems of secondary messengers are
those referring to adenylate ciyclase and to the phosphoinositol ways, which include A and C proteincinases,
respectively. Regarding the euthymics, the most discussed hypothesis is the mioinositol depletion. It holds back
a whole sequence of transduction events, where the phos-

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polipase C, secondary messengers such as the diacylglycerol and the inositol triphosphate, the proteincinase C,
the protein MARCKS and the immediate early response
genes c-jun, c-fos or Egr-1 are involved. Lastly, we will
discuss the euthymics effects on the glycogen synthase
kinase 3s way and other intracellular transduction ways
related to the neuroplasticity phenomena which are gradually acquiring a higher significance in the bipolar disorder physiopathology. Among the neurotrophic factors
associated to the mechanism of action of the mood regulators we should mention the BDNF, ERK or CREB, as
well as the protein bcl-2 which presents neuroprotective
and antiapoptotic properties.
Key words:
Antiepileptics. Bipolar disorder. Phisiopathology. Mechanism of action. Transduction ways.
Neuroprotection.

INTRODUCCIN
El trastorno bipolar es una de las entidades psiquitricas
que ms atencin est recibiendo en los ltimos aos en la literatura cientfica, como hemos puesto de manifiesto en un
reciente estudio bibliomtrico (Lpez-Muoz et al., 2006). Se
trata de un trastorno del humor grave, de carcter crnico,
caracterizado por la aparicin, de forma continua o irregular,
de episodios alternativos de mana/hipomana con eutimia/
episodios depresivos (Vieta, 2005). El trastorno bipolar, conocido clsicamente como enfermedad o psicosis maniacodepresiva, presenta una importante morbimortalidad (Bauer y
Pfenning, 2005), estimndose que su prevalencia a lo largo de
la vida est comprendida entre el 1-2% de la poblacin mayor de 20 aos (Goodwin y Jamison, 1990). Pese a esta gran
relevancia clnica, el arsenal farmacoteraputico de este trastorno ha sido muy limitado. En la ltima dcada la irrupcin
de nuevos agentes farmacolgicos, fundamentalmente antipsicticos atpicos y anticonvulsivantes, ha creado nuevas
perspectivas en el tratamiento de los pacientes bipolares.
El descubrimiento de las propiedades antimanacas de las
sales de litio en 1949 por parte del psiquiatra australiano
John Cade abri la puerta del trastorno bipolar a la teraputica farmacolgica (Cade, 1949). Sin embargo, a pesar de las
interesantes perspectivas que apuntaba el trabajo de Cade,
considerado por muchos autores como el punto de arranque
de la denominada revolucin de la farmacologa psiquitrica (Lpez-Muoz et al., 2000), las sales de litio no llegaron
a ser ampliamente utilizadas en psiquiatra hasta mediados
de la dcada de 1960 al demostrarse, mediante diversos estudios abiertos, controlados con placebo y de diseo doble
ciego, los efectos profilcticos del tratamiento prolongado
con litio en los trastornos manacos recurrentes y depresivos
(Schou, 1996). De esta forma, la Food and Drug Administration aprob finalmente este frmaco en 1970, 21 aos
despus del clsico artculo de Cade, y hoy da, a pesar de
sus limitaciones teraputicas y efectos adversos, el litio sigue formando parte del armamentarium del trastorno bipolar (Lpez-Muoz et al., 2006).
4

La posterior incorporacin de la carbamazepina y el valproato como agentes reguladores del humor, de forma altamente emprica, ya que se justificaba por el clsico aforismo de Hipcrates, quien sealaba que los melanclicos
frecuentemente se hacen epilpticos y los epilpticos melanclicos, abri el campo del empleo de antiepilpticos
en el tratamiento de los pacientes bipolares. Sin embargo,
con estos tres agentes farmacolgicos: litio, carbamazepina
y valproato, a pesar de los progresos conseguidos, quedaban
problemas por resolver: muchos pacientes eran refractarios
al tratamiento convencional y otros manifestaban problemas de tolerabilidad debido a los frecuentes efectos adversos de estos frmacos. Asimismo, estos agentes son ms
eficaces corrigiendo la fase manaca que la depresiva y los
cuadros de ciclacin rpida y de mana mixta (disfrica)
respondan mal al tratamiento (Dadennes et al., 1995;
Keck y McElroy, 1996; Macritchie et al., 2001). Estos dficits motivaron la investigacin de nuevos agentes en este
trastorno. As pues, desde 1993 con la introduccin clnica de los nuevos antiepilpticos y antipsicticos el tratamiento del trastorno bipolar ha experimentado un importante impulso (Wang et al., 2003; Lpez-Muoz et al.,
2006).
Aunque la carbamazepina ya se vena utilizando en Europa como sustituto del litio o en combinacin en casos resistentes, el gran auge de la utilizacin de estos frmacos en el
campo del trastorno bipolar vino con la demostracin de la
eficacia antimanaca del valproato, en su forma bivalente
(divalproato) (Pope et al., 1991), y su comercializacin en
Estados Unidos como antimanaco a mediados de la dcada de
1990. Ello estimul la evaluacin de los antiepilpticos
de tercera generacin en el tratamiento del trastorno bipolar, mxime cuando se haba demostrado en el terreno de la
epilepsia que estaban dotados de un mejor perfil de efectos
secundarios, interacciones, toxicidad y teratogenia. De entre
ellos, nicamente la lamotrigina, un antiepilptico derivado
de la feniltriazina, ha sido autorizada en este trastorno psiquitrico, fundamentalmente para la prevencin de los episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar (Bowden et al., 2003; Calabrese et al., 2003).
El hilo conductor que utilizaremos en este trabajo para
realizar un acercamiento al mecanismo de accin de los antiepilpticos como eutimizantes son las sales de litio, que
son consideradas, a nivel de investigacin, como el patrn
de oro o patrn estndar de los eutimizantes. El litio es la
primera sustancia de la que se demostraron propiedades
normotmicas, con la que ms experiencia se tiene y de la
que mayor evidencia contrastada se posee sobre su eficacia
en la profilaxis de las recadas del trastorno bipolar, siendo,
adems, la ms conocida y estudiada desde la perspectiva de
su mecanismo de accin eutmico. Las publicaciones sobre el
mecanismo de accin de este frmaco se han ido incrementando, sobre todo en la ltima dcada, hecho particularmente unido a los avances que se han producido en el mayor conocimiento de la etiopatogenia del trastorno bipolar
(Lpez-Muoz et al., 2006).

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MECANISMOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS


ANTIEPILPTICOS COMO AGENTES EUTIMIZANTES
Desde la perspectiva histrica, las primeras hiptesis sobre el mecanismo de accin de los agentes eutimizantes se
fundamentaron en una posible modificacin del transporte
inico (de sodio, bsicamente) y en la facultad de alterar las
propiedades electrofisiolgicas de las membranas neuronales, dado que el nico agente teraputico eficaz disponible
era el litio, esto es, un catin. Posteriormente con el descubrimiento de los mecanismos de neurotransmisin en el sistema nervioso central (SNC), ampliamente distribuidos a
nivel del sistema lmbico, ncleo estriado y circuitos corticoprefrontales, relacionados con las manifestaciones propias de la enfermedad maniacodepresiva, se concedi mayor
trascendencia a diversos aspectos relativos a estos mecanismos: su influencia sobre el transporte de colina y aminocidos o bien su capacidad de alterar la transmisin monoaminrgica, colinrgica o gabrgica (Alamo et al., 1997; Cuenca
et al., 2000; Chen y Manji, 2006). En esta lnea se centraron
los primeros estudios que analizaron los efectos eutimizantes de los frmacos antiepilpticos, fundamentalmente en la
modulacin de la neurotransmisin gabrgica y glutamatrgica.
Sin embargo, la mayor parte de las lneas de investigacin en
los ltimos aos van encaminadas a comprender los mecanismos moleculares relacionados con la transduccin de seales en
las neuronas postsinpticas. El sistema de transmisin neuronal

Tabla 1

y la transduccin de seales es una complicada cascada, altamente regulada, de acontecimientos bioqumicos en el que convergen mltiples sistemas de neurotransmisin, como el metabolismo de los fosfoinositoles o la va de la adenilatociclasa (AC).
De esta forma, se ha profundizado en el estudio de la influencia
de los frmacos eutimizantes sobre las distintas fracciones de
las protenas G (PG) (Waldmeier, 1990), lo que promueve la activacin de factores de transcripcin gnica a nivel nuclear (Iknomov y Manji, 1999; Silva, 2001; Quiroz et al., 2004; Tamayo et
al., 2004; Chen y Manji, 2006), as como la sntesis de factores
de crecimiento neuronal, abriendo las puertas a un posible papel neuroprotector, que en el caso del litio ya fue apuntado por
DMello et al. (1994) y Volonte et al. (1994) con sus estudios en
cultivos celulares (Wada et al., 2005).
No obstante, a pesar de los avances que han tenido lugar
en los ltimos aos, el conocimiento del mecanismo de accin eutimizante de los agentes anticonvulsivantes viene tropezando con varios problemas, como la inexistencia de un
modelo animal homologado de esta patologa o el desconocimiento y la complejidad de la fisiopatologa del trastorno bipolar, en el que coparticipan numerosas vas de neurotransmisin que parecen estar disreguladas (Smith, 1990; Manji et
al., 1995; Lenox et al., 1998). De hecho, a ttulo de ejemplo, la
carbamazepina, un derivado iminodibenclico con una estructura qumica muy parecida a la de los antidepresivos tricclicos, exhibe una serie de acciones comunes al litio que podran
estar implicadas en su efecto eutimizante, pero a la vez muestra acciones contrarias a las producidas por el ion (tabla 1), lo

Modificaciones bioqumicas inducidas por litio, carbamazepina y valproato

Parmetro

Litio

Carbamazepina

Valpropato

Respuesta de prolactina a triptfano


Funcionalismo serotoninrgico
Respuesta de receptores 5-HT2
Funcin receptor GABAB
Recaptacin de noradrenalina
Respuesta c-AMP a noradrenalina
Respuesta c-AMP a dopamina
Produccin de c-GMP
Niveles de tiroxina
Secrecin de TSH
Acciones sustancia P
Flujo de calcio
Actividad protenas G
Niveles IP3
Actividad inositol-fosfatasa
Actividad PKC
Actividad MARCK
Actividad GSK3
Niveles CREB
Actividad AP-1

Aumentada
Aumentado
Disminuida
Aumentada
Aumentada
Disminuida
Disminuida
Disminuida
Disminuidos
Aumentada
Aumentadas
Aumentado
Disminuida
Aumentados
Inhibida
Disminuida
Disminuida
Disminuida
Aumentados
Aumentada

Aumentada
Aumentado
Aumentada
Aumentada
Disminuida
Disminuida
Disminuida
Disminuida
Disminuidos
Disminuida
Aumentadas
Disminuido
Disminuida
Disminuidos
Aumentada
Disminuida

Disminuidos

Aumentado
Aumentada
Aumentada
Disminuida
Disminuida

Disminuidos
No afectada
Disminuida
Disminuida
Disminuida

Aumentada

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Efectos sinpticos implicados


en el mecanismo de accin eutimizante
de los frmacos antiepilpticos

que hablara a favor de mecanismos de accin diferenciados


entre ambos eutimizantes. Es ms, existen agentes anticonvulsivantes introducidos en clnica cuyo mecanismo de accin antiepilptico es an completamente desconocido,
como el caso del levetiracetam.

Adems del conocido papel que desempean las monoaminas en el funcionalismo cerebral, cada vez se est
prestando mayor atencin a la funcin neurotransmisora de
los aminocidos, sustancias que se caracterizan por ejercer
su accin de forma rpida y ser destruidas tambin rpidamente una vez que son liberadas a la hendidura sinptica.
Estos aminocidos pueden ser de naturaleza inhibidora o
excitadora; los principales neurotransmisores excitadores
del SNC son el aspartato y el glutamato, mientras el principal neurotransmisor inhibidor es el cido -aminobutrico
(GABA). Dado que el glutamato es un importante neurotransmisor excitador y el GABA el principal neurotransmisor
inhibidor, el equilibrio entre las actividades de estas dos sustancias es fundamental para mantener una correcta funcin
cerebral. De este modo, una alteracin de este equilibrio
puede estar detrs, desde la perspectiva bioqumica, de algunos trastornos neuropsiquitricos, como el propio trastorno bipolar, en la medida en que los frmacos antiepilpticos actan, bsicamente, modulando el funcionalismo de
estos sistemas de neurotransmisin (fig. 1).

Pese a lo expuesto, a continuacin citaremos algunos de


los datos publicados en relacin con el mecanismo de accin de los frmacos antiepilpticos, haciendo hincapi en
las dianas directas demostradas en el caso de estos agentes,
en las modificaciones observadas tras tratamiento crnico
y en las acciones que comparten con el litio, que no slo es
el patrn de referencia de los reguladores del humor en la
evaluacin de la eficacia teraputica, sino tambin el agente eutimizante que dispone de ms estudios especficos relativos al conocimiento de su mecanismo ntimo de accin.
Sin embargo, a pesar de los avances producidos en los ltimos aos, el mecanismo de accin antimanaca de los frmacos anticonvulsivantes no est an bien determinado y
no existen pruebas de si coincide o no con su mecanismo de
accin antiepilptico. De hecho, los antiepilpticos, como se
ha comentado, afectan de forma diferente a algunos aspectos bioqumicos implicados en el hipottico mecanismo antimanaco del litio (tabla 1).

Valproato
Zonisamida
Lamotrigina

Neurotransmisin inhibidora

Neurotransmisin excitadora
Canal Ca++ tipo T
Estmulo

Na+

Canal
voltaje-dependiente

Estmulo

ELEMENTO PRESINTICO

GLUTAMATO
FAE clsicos
Lamotrigina
Topiramato
Zonisamida
Oxcarbazepina

Gabapentina

GAD

GABA-T

Vigabatrina

Tiagabina

HENDIDURA SINPTICA
GABA

Canal Na+
AMPA/KA

Canal Ca++
NMDA

Canal Cl
GABAA

Topiramato

Topiramato
Pregabalina

Felbamato
ELEMENTO POSTSINPTICO

Figura 1
Mecanismos de accin a nivel sinptico de los frmacos antiepilpticos sobre los sistemas de neurotransmisin
glutamatrgico y gabargico. GABA: cido -aminobutrico; AMPA: cido propinico -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol;
NMDA: N-metil-D-aspartato.
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Adems, algunos agentes antiepilpticos tambin estn


dotados de actividad sobre el funcionalismo aminrgico, lo
que puede suponer un cierto papel en su mecanismo de accin eutimizante. Tal es el caso de la lamotrigina, capaz de
bloquear los receptores postsinpticos serotoninrgicos 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) (Ketter et al., 1997). En este sentido, la lamotrigina parece tener tambin un papel regulador
de la recaptacin de monoaminas, bsicamente de serotonina y slo a concentraciones elevadas, que podra llegar a
traducirse clnicamente en un incremento de la neurotransmisin serotoninrgica. Esta modulacin de la neurotransmisin
serotoninrgica podra contribuir tambin a explicar la utilidad de la lamotrigina en la estabilizacin de los episodios
manacos y/o mixtos (incluyendo cicladores rpidos), as como su eficacia en el tratamiento de la depresin bipolar y
unipolar (Southam et al., 1998). Otras teoras proponen que
lamotrigina puede potenciar el funcionalismo dopaminrgico, as como tambin ocasionar una regulacin a la baja
(down regulation) de la densidad de los receptores -adrenrgicos, una propiedad tpica de los frmacos antidepresivos (Southam et al., 1998).
Con respecto a la carbamazepina, tambin se han descrito una serie de efectos sobre los sistemas de neurotransmisin aminrgicos, como una disminucin del recambio de
dopamina, una disminucin de la liberacin de noradrenalina o un incremento en los niveles sinpticos de serotonina
(Post et al., 1992). Asimismo, el valproato ocasiona un
aumento de la disponibilidad de noradrenalina en la hendidura
sinptica por un aumento de la liberacin de esta catecolamina y un incremento de la neurotransmisin serotoninrgica
merced a la hiposensibilizacin de los receptores 5-HT1A
(Shiah et al., 1997). En el caso concreto de este ltimo frmaco, se ha observado que su administracin se asocia con
una disminucin de las concentraciones de factor liberador
de corticotrofina (CRF) en la amgdala y el hipocampo, mecanismo que puede estar relacionado tambin con su efecto
eutimizante (Tamayo et al., 2004).
Por otro lado, en las ltimas dcadas se ha concedido
gran importancia al papel de los canales inicos presentes
en las membranas neuronales en la etiopatogenia de diversas patologas psiquitricas. Algunos canales inicos forman
parte de un tipo de receptores, denominados ionotrpicos,
que integran unos complejos proteicos, responsables de la
generacin y mediacin de seales de y entre membranas
celulares excitables, como es el caso de las membranas de
las neuronas. Suelen denominarse en funcin de su permeabilidad y selectividad para un determinado ion (p. ej., canal
de sodio o de cloro) y responden a cambios en el potencial
de membrana, a ligandos extracelulares y a segundos mensajeros. Son ejemplos de canales inicos dependientes de
voltaje los canales de calcio, potasio y sodio, y ejemplos
de canales relacionados con ligandos extracelulares, el canal de
calcio ligado al receptor glutamatrgico N-metil-D-aspartato (NMDA) o el canal de cloro relacionado con el receptor
del GABAA. Un ejemplo de canal ligado a un segundo mensajero es el canal de calcio ligado a inositol-trifosfato. En

este sentido tambin los canales inicos desempean un papel importante en el mecanismo de accin de los frmacos
antiepilpticos: de hecho existen agentes que inhiben los canales de sodio dependientes de voltaje, frmacos que facilitan
la accin del GABA sobre el canal de cloro y agentes que
inhiben el efecto del glutamato sobre el receptor NMDA, e
incluso frmacos que combinan algunas de estas propiedades, como el topiramato (Corbella et al., 2000).

Disminucin del funcionalismo del sistema


de aminocidos excitatorios
El glutamato, principal neurotransmisor excitador cerebral, es un aminocido que se encuentra a concentraciones
elevadas dentro del tejido nervioso y se caracteriza por producir, incluso a dosis muy bajas, una excitacin de la membrana neuronal en preparaciones in vitro. El glutamato se
origina a partir de una variedad de sustancias precursoras,
incluidas la glucosa y el aminocido glutamina, en las mitocondrias, organelas muy abundantes en las terminaciones
nerviosas. La liberacin del glutamato a partir de las neuronas parece ser un fenmeno dependiente del calcio, aunque
in vitro tambin se ha demostrado su liberacin en respuesta a otros estmulos, tales como niveles elevados de potasio.
Una vez liberado de la neurona presinptica, el glutamato
es rpidamente eliminado, principalmente mediante su captacin por los astrocitos, donde el glutamato se transforma
otra vez en el aminocido glutamina. Cuando existe una alteracin de la eliminacin del glutamato, ste tiende a acumularse dentro del espacio sinptico y a concentraciones
elevadas es neurotxico. El glutamato acta sobre dos tipos
de receptores: unos receptores ionotrpicos ligados a canales, que incluyen al receptor NMDA, kainato y cido propinico -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA), y otros
receptores metabotrpicos (mGlu), de los cuales existen al
menos ocho subtipos clasificados en tres grupos.
El receptor NMDA es un complejo relacionado con el canal sodio/calcio que presenta muchos loci moduladores: un
locus para el NMDA, otro para el cinc, dos loci situados en el
canal ionforo, uno para el magnesio y otro para la fenciclidina, una estructura para poliaminas y un locus para la glicina. Igual que otros receptores glutamatrgicos, como el
receptor AMPA y el receptor para el kainato, est formado
por cinco subunidades. El canal de calcio del receptor NMDA
no se activa en la transmisin sinptica normal, ya que est
bloqueado por iones de magnesio. El glutamato slo activa
el canal de calcio del receptor NMDA cuando la neurona se
ha despolarizado parcialmente, desplazando a los iones de
magnesio. Se ha dado una gran importancia a los receptores
NMDA en el desarrollo de frmacos antiepilpticos, ya que
el aumento del tono glutamatrgico es convulsionante y su
disminucin suele ser anticonvulsionante. La reduccin del
tono glutamatrgico en el receptor NMDA puede conseguirse antagonizando competitivamente la accin del glutamato sobre el receptor, antagonizando competitivamente el sitio de la glicina y antagonizando de forma no competitiva

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la apertura del canal. Sin embargo, algunas de estas estrategias no han tenido efecto anticonvulsionante en humanos o
lo han tenido, pero con un ndice teraputico inaceptable.
En la atrofia y muerte neuronal observada en el hipocampo ante situaciones sostenidas de estrs, uno de los factores etiopatognicos ms vinculados a los trastornos del
humor, tambin influye la accin de los aminocidos excitatorios sobre el receptor NMDA. Es conocido, adems, que el
estrs continuado produce atrofia de dendritas apicales de
neuronas piramidales CA3 (Duman, 2000; Manji et al., 2000).
Este efecto parece secundario al incremento de aminocidos
excitatorios en el hipocampo y es bloqueado por el antiepilptico fenitona, que bloquea la liberacin de glutamato y
los canales T del calcio, estimulados durante la liberacin
del citado aminocido (McEwen y Magarinos, 1997). En este
sentido parece ser que el estrs actuara impidiendo la recaptacin de glutamato ms que facilitando o incrementando su liberacin. Sea cual fuere la causa del incremento
sinptico de glutamato, el bloqueo de receptores NMDA
previene la atrofia dendrtica producida por el estrs y podra asociarse a efectos teraputicos positivos en pacientes
con trastorno bipolar.
La importancia del receptor NMDA en el espectro bipolar
viene dada, adems, por la capacidad que exhiben diversos
antidepresivos de modular este receptor (Skolnick et al.,
1996). Por otra parte destaca que existen interrelaciones
importantes entre el receptor NMDA y el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF; brain-derived neurotrophic
factor). Es de hecho conocido que esta neurotrofina ejerce
un efecto protector neuronal y que, por el contrario, el receptor NMDA, mediante la facilitacin de la entrada de calcio en la clula, ejerce un efecto agresivo sobre la neurona.
Los antidepresivos incrementan, va CREB, los niveles de
BDNF, y se ha podido demostrar que la exposicin de clulas
granulares a BDNF reduce los niveles de protena y del
ARNm del receptor NMDA-2A y NMDA-2C. Adems, las modificaciones receptoriales NMDA inducidas por el BDNF se
acompaan de una disminucin de la entrada de calcio en
la neurona, de modo similar a como lo realizan los antagonistas del receptor NMDA (Dildy y Leslie, 1989; Brandoli et
al., 1998).
Otra va explorada en relacin con los aminocidos excitatorios es la administracin de agentes capaces de actuar
sobre otros receptores de estos neurotransmisores. El canal
de sodio del receptor glutamatrgico AMPA participa en la
transmisin normal del estmulo excitador. Este canal no era
una diana importante para la bsqueda de antiepilpticos.
Sin embargo, al descubrirse que las alteraciones en alguna
de sus subunidades permiten la entrada de calcio, el inters
por este canal ha aumentado notoriamente. De hecho, la lamotrigina, al contrario que el valproato y el litio, incrementa la expresin de las subunidades GluR1 y GluR2 del receptor AMPA, de forma dependiente de la dosis, en cultivos de
neuronas de hipocampo (Du et al., 2007). Estos hechos, junto con la observacin de que la imipramina y la fluoxetina
8

en tratamiento prolongado aumentan la expresin de GluR1


del receptor AMPA, se han relacionado con las propiedades
antidepresivas de la lamotrigina y con las antimanacas del
valproato en el marco del trastorno bipolar. Del mismo modo, ha cobrado inters el canal de sodio del receptor del kainato, muy similar al AMPA, y se han buscado frmacos que
sean capaces de antagonizarlo. El topiramato es un ejemplo
en este sentido.
Tanto la carbamazepina como el valproato son agentes
antiepilpticos capaces de disminuir el funcionalismo glutamatrgico, bien actuando directamente sobre este tipo de
receptores (NMDA, AMPA y kainato) o aumentando el metabolismo de este neurotransmisor mediante la activacin de
la enzima glutamino-sintetasa a nivel de las clulas de gla
(Li et al., 2002; Tamayo et al., 2004). En concreto, la carbamazepina, a ttulo de ejemplo, inhibe la liberacin de glutamato inducida por veratridina (Olpe et al., 1985) y 4-aminopiridina (Cramer et al., 1994), disminuye, a concentraciones
teraputicas, la despolarizacin neuronal producida por la
activacin del receptor NMDA (Lancaster y Davies, 1992) y reduce las lesiones cerebrales perinatales inducidas por NMDA
en la rata (Martin y Regan, 1988).
Del mismo modo, se han descrito posibles efectos positivos de algunos nuevos antiepilpticos, como lamotrigina,
topiramato y gabapentina, en la modulacin de este sistema
de aminocidos excitatorios. La lamotrigina inhibe la liberacin de glutamato al bloquear los canales de sodio y calcio
(Stefani et al., 1996; Wang et al., 1996) en la neurona presinptica, como despus se comentar, pero tambin atena
la neurotoxicidad inducida por la inyeccin intraestriatal de
kainato (McGeer y Zhu, 1990). Con respecto al topiramato,
es conocido su papel antagonista de los receptores AMPAkainato (Rosenfeld, 1997), pero tambin es capaz de disminuir la liberacin presinptica de glutamato (Hanaya et al.,
1998), mientras que la gabapentina reduce la despolarizacin de la membrana ocasionada por la administracin exgena de glutamato (Calabresi et al., 1999).

Potenciacin de la neurotransmisin gabrgica


El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del
SNC. Precisamente, la unin del GABA a los receptores de la
membrana postsinptica genera un potencial inhibidor postsinptico. En otras palabras, el GABA hace menos sensible a
la activacin a la neurona postsinptica. El GABA, que se
encuentra en casi todos los rganos de la anatoma, se sintetiza en las neuronas por descarboxilacin del glutamato
gracias a la enzima descarboxilasa del cido glutmico
(DAG). La gabapentina, un frmaco antiepilptico anlogo
estructural del GABA, acta incrementando su sntesis al
potenciar la accin de esta enzima DAG, aumentando, secundariamente, la tasa de este neurotransmisor inhibidor en
la hendidura sinptica (Goldlust et al., 1995). Un efecto parecido ha sido postulado tambin para el valproato (Loscher,
1999).

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La liberacin del GABA, como la del glutamato, parece ser


dependiente de calcio. Adems, al igual que el glutamato, el
GABA es eliminado de la sinapsis mediante su captacin por
parte de los astrocitos. En el interior de stos es transaminado
por la enzima GABA-transaminasa y luego oxidado para formar succinato. La inhibicin de la GABA-transaminasa produce una acumulacin de GABA a nivel de la sinapsis, con la consecuente inhibicin de la actividad cerebral. Precisamente este
sistema de inhibicin de la GABA-transaminasa, conocido en
el caso del valproato (Loscher, 1999), es uno de los mecanismos de accin investigados en el desarrollo de nuevos frmacos antiepilpticos, como es el caso de la vigabatrina. As pues,
en este sentido, el cido valproico y su sal sdica (valproato)
son agentes anticonvulsivantes cuyo mecanismo de accin,
aunque parcialmente desconocido, parece basarse en el incremento de los niveles de GABA (Loscher, 1999), al igual que el
topiramato (Kuzniecky et al. 1998).
El receptor del GABA es una estructura bioqumica compleja, aunque muy bien caracterizada, en la que se encuentra tambin el receptor para las benzodiazepinas y barbitricos, sustancias que se pueden considerar imitadoras y
potenciadoras de los efectos inhibidores del GABA. Este
complejo receptorial pertenece a una superfamilia de receptores ligados a canales inicos de respuesta rpida. El receptor GABAA est constituido por un complejo protenico
de cinco subunidades, alineadas simtricamente, formando
en su seno un canal que atraviesa la membrana neuronal
por el que penetra el cloro (Bormann, 2000). Mediante estudios de clonacin se ha podido determinar la presencia de
mltiples subunidades diferentes, denominadas , , , , ,
que podran dar lugar a ms de 10.000 posibles combinaciones de receptores GABAA. En concreto, la estimulacin del
receptor GABAA aumenta la entrada del ion cloro al interior
de la clula, lo que ocasiona una hiperpolarizacin de la
membrana neuronal (Alamo et al., 2000). El valproato potencia las acciones agonistas del receptor GABAA (Olpe et
al., 1998) e incrementa la densidad de receptores GABAB en
el hipocampo (Motohashi, 1992). En relacin con los nuevos
agentes antiepilpticos, como la gabapentina y la pregabalina, al actuar potenciando mecanismos gabrgicos (fundamentalmente potenciando la liberacin de GABA) es asumible su potencial eficacia en pacientes con trastorno bipolar.
El funcionalismo del sistema gabrgico tambin ha sido
explorado en otros sentidos, como es la inhibicin selectiva
de la recaptacin de GABA (Lydiard, 2003). En este sentido,
la tiagabina es el nico antiepilptico disponible en teraputica que acta inhibiendo el transportador de membrana GAT-1 del GABA. De esta forma, su eficacia antimanaca
terica se justificara en el efecto antikindling secundario a
la potenciacin del funcionalismo gabrgico.
Movimientos inicos implicados en el mecanismo
de accin eutimizante de los antiepilpticos
El canal de sodio dependiente de voltaje es el responsable
de generar los potenciales de accin en respuesta a la des-

polarizacin parcial de la membrana neuronal. Desde el


punto de vista bioqumico, este canal est formado por una
subunidad , una subunidad 1 y una subunidad 2. La subunidad es operativa por s sola, mientras que las subunidades 1 y 2 parecen tener un papel modulador; la 1 es
necesaria para la inactivacin del receptor y la 2 posee un
papel modulador menor (Errington et al., 2005). Este canal
es el lugar de accin de la mayor parte de los frmacos antiepilpticos clsicos, como la carbamazepina y el valproato,
as como de algunos nuevos, como la lamotrigina, la oxcarbazepina o el topiramato, que al inhibir este canal estabilizan la membrana, ocasionando, de esta forma, una inhibicin de la liberacin presinptica de neurotransmisores
excitatorios (glutamato y aspartato) (Wang et al., 1996).
Adems, en el caso concreto de la lamotrigina y de la carbamazepina se ha demostrado que este efecto slo tiene lugar
cuando el frmaco acta sobre neuronas hiperexcitadas, careciendo de efecto sobre aquellas otras que presentan una
actividad electrofisiolgica normal (Ketter et al., 1997). Se
tratara, pues, de una especie de efecto antikindling o antiencendido, fenmeno caracterizado por la aparicin de respuestas conductuales o convulsivas tras la repeticin de estmulos subumbrales continuados. Este mecanismo de accin
podra explicar parte de la eficacia de lamotrigina en el manejo del trastorno bipolar, aunque el mecanismo exacto del
efecto eutimizante es an desconocido (Farber et al., 2002).
Por su parte, la activacin de los canales de calcio dependientes de voltaje se acompaa del aumento del calcio intracelular y la disminucin del calcio extracelular. Este canal
se ha asociado con la liberacin de neurotransmisores, con
la despolarizacin sostenida de la neurona, con fenmenos
de potenciacin prolongada, con los fenmenos de autoencendido (kindling) y con fenmenos de excitotoxicidad (Post,
2002). La entrada de calcio en las neuronas a nivel presinptico facilita la liberacin de neurotransmisores; a nivel postsinptico produce la despolarizacin mantenida que se observa en los cambios paroxsticos de despolarizacin de las
clulas que actan como marcapasos. Se han descrito, al
menos, cinco tipos de canales de calcio: L, N, T, P y Q, que se
diferencian en su conductancia, duracin de la corriente y
velocidad de inactivacin. En concreto, tanto la lamotrigina
como el valproato se caracterizan por disminuir la entrada
intraneuronal de calcio, actuando especficamente sobre
canales de tipo T (Post et al., 1992; Stefani et al., 1996; Tamayo et al., 2004). Un fenmeno comn observado con diferentes reguladores del humor, como las sales de litio, la
carbamazepina, el valproato, el topiramato o la lamotrigina,
adems de otros frmacos, como los antagonistas del calcio,
es la disminucin de la entrada de calcio en la neurona, lo
cual puede ser realizado a travs de diferentes mecanismos
que llevan todos a la disminucin de la entrada del ion. La
carbamazepina ejerce esta disminucin de la entrada de calcio por su accin directa sobre el receptor NMDA.
Finalmente, el canal de potasio dependiente de voltaje
participa en la repolarizacin e hiperpolarizacin de la
membrana neuronal y sus alteraciones pueden provocar un

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estado de hiperexcitabilidad neuronal. En el caso concreto


de la carbamazepina se ha descrito un aumento de la conductancia del potasio, lo que se ha asociado a sus efectos
anticonvulsivantes (Post et al., 1992).
Pese a que el litio utiliza en pequea proporcin la bomba Na+/K+ ATPasa dependiente, esta relacin ha sido ampliamente estudiada como mecanismo posible de accin del
ion. En este sentido se ha podido detectar una disminucin
de la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa eritrocitaria en
pacientes bipolares (Hokin-Neaverson y Jefferson, 1989a),
que se normaliza tras tratamiento crnico con litio (HokinNeaverson y Jefferson, 1989b; Dubovsky, 1995). Adems,
experimentalmente en un mtodo de conducta motora, que
puede constituir un buen modelo de trastorno bipolar, se ha
observado que la oubana, inhibidor de esta bomba, disminuye
la actividad motora en la rata, fenmeno que se pueden prevenir con el pretratamiento continuado con litio (Li et al., 2002).
Los datos expuestos parecen sugerir la implicacin de la
bomba Na+/K+ dependiente en la fisiopatologa de la enfermedad bipolar, as como en el mecanismo de accin del litio. De esta forma, el dficit de la citada bomba provocara,
por un lado, un aumento de la excitabilidad neuronal, que
sera responsable del proceso manaco y, por otro, una disminucin de la liberacin de neurotransmisores, que se correspondera con la fase depresiva (El-Mallakh y Wyatt,
1995). Sin embargo, no debemos olvidar que la hiptesis cita-

da se basa en un modelo perifrico, el eritrocito, o en estudios


experimentales en SNC de rata y por tanto la extrapolacin
de estos datos a los humanos puede ser especulativa (Lenox
et al., 1998). Esta cautela viene avalada por la observacin
de que la expresin gentica de subunidades de esta bomba
no es idntica en todos los tejidos, existiendo incluso diferencias regionales dentro del propio SNC (Arystarkhoua et
al., 1996; Lecuona et al., 1996; Malick et al., 1996).

Eventos intraneuronales implicados


en el mecanismo de accin eutimizante
de los frmacos antiepilpticos
La investigacin bioqumica sobre los mecanismos responsables del efecto eutimizante de diferentes frmacos, fundamentalmente del litio, se centr en la cascada de acontecimientos que participan en la transduccin de las seales,
desde los estudios a nivel de primeros mensajeros, como la
interaccin neurotransmisor-receptor, hasta, ms recientemente, los de mecanismos de transduccin de la informacin
ms all de los receptores, que involucran el acoplamiento de
los receptores con los transductores de la seal (fig. 2). En este
sentido, la familia de PG heterotrimricas es un punto crucial
de convergencia en la transmisin de seales a partir de varios
primeros mensajeros hasta una serie de acontecimientos celulares en cascada: enzimas intracelulares efectoras como segundos mensajeros y canales inicos.

N1

N2

1.er mensajero
R

Gi

R
Gx

Gs

PIP2

AC

CA++
PLC

ATP

2.o mensajero

IP3

DAG

AMPc
FDEs

5-AMP
CA++
3.er mensajero
4.o mensajero

PKA

C-Jun
CREB
FOS

PKC

PKCaM

Acciones trficas
Supervivencia neuronal
Remodelado sinptico

Figura 2
Mecanismos receptoriales y vas de transduccin intraneuronales asociadas a los sistemas de la adenilatociclasa, los fosfoinositoles y mediadas por calcio relacionadas con el mecanismo de accin de los frmacos eutimizantes.

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De todos los agentes reguladores del humor, el litio es,


sin lugar a dudas, el frmaco ms estudiado a este nivel y
del que ms datos se dispone en relacin a sus efectos bioqumicos intraneuronales. Por este motivo discutiremos los
mecanismos compartidos, as como los diferenciales, del ion
con los frmacos anticonvulsivantes, fundamentalmente con
la carbamazepina y el valproato, ya que los efectos postsinpticos de los nuevos antiepilpticos son prcticamente
desconocidos, salvo datos puntuales, como en el caso de la
lamotrigina (Li et al., 2002).
Aunque an se desconoce el mecanismo neuroqumico
exacto que subyace en los efectos teraputicos eutimizantes
del litio y de los clsicos anticonvulsivantes, las teoras ms
recientes postulan la alteracin de la transduccin de la seal neuronal ms all de los receptores de membrana, lo
que explicara el efecto regulador del humor a largo plazo
de estos frmacos, sobre todo en lo referente a la prevencin de episodios manacos y/o depresivos. En 1988 se inform por primera vez que las PG participaban en el mecanismo bioqumico que subyace a la accin teraputica del litio
(Avissar et al., 1988). La inhibicin por este ion de la funcin
de los receptores -adrenrgicos y muscarnicos acoplados a
las PG se sugiri como un locus molecular para los efectos
teraputicos antimanacos y antidepresivos del mismo
(Avissar et al., 1988). Es importante resaltar que la interaccin del litio con las PG es la ms contrastada hiptesis
acerca del mecanismo de su actividad teraputica como estabilizador del estado de nimo. En este sentido se postula
que el litio estabilizando las PGs actuara como antimanaco
y por el contrario estabilizando las PGi se comportara como
antidepresivo. Adems, se ha constatado que otros tratamientos empleados en el trastorno bipolar, como la carbamazepina o la terapia electroconvulsiva, afectan tambin a
la funcin de las PG (Schreiber y Avissar, 2003).
Por otra parte existen teoras basadas en los efectos del litio
sobre los sistemas de transduccin de la seal de segundos
mensajeros, que comprenden la AC y las vas del fosfoinositol,
que incluyen a las proteincinasas A y C (PKA y PKC, respectivamente) (Williams y Harwod, 2000). Asimismo, el litio inhibe de
forma directa a la glucgeno-sintetasa-cinasa-3 (GSK3), una
cinasa que acta contracorriente y pertenece al grupo de las
cinasas distales activadas por mitgenos (MAP-cinasas). Esta
cinasa, que funciona como intermediaria en numerosas vas
intracelulares que participan en diferentes funciones del SNC,
es la diana tambin de otros estabilizadores del humor, como
el valproato, y por ello el objetivo de investigacin para nuevos eutimizantes (Stambolic et al., 1996; Cuenca et al., 2000;
Gould et al., 2002; Quiroz et al., 2004; Gould et al., 2003;
Gould, 2006).

El papel de las protenas G


La va de transduccin asociada a PG est regulada por
un punto regulador proximal, que es el propio receptor que
se acopla a la PG, y un punto regulador distal que se corres-

ponde con la actividad de la enzima glutamiltranspeptidasa


(GTPasa). Recientemente se ha confirmado que ambos puntos reguladores pueden guardar relacin con la fisiopatologa de los trastornos del estado de nimo y podran ser diana del mecanismo de accin de los antidepresivos. Casi
todos los receptores acoplados a protenas G (GPCR) estn
estrictamente regulados por un mecanismo desensibilizante
comn. ltimamente se ha podido establecer que la fosforilacin del receptor por las cinasas de receptores acoplados a
PG (GRK) es el paso inicial y crtico en el desacoplamiento
del receptor de la PG, que conduce a la atenuacin o desensibilizacin de la sealizacin GPCR. Tras la fosforilacin por
las GRK, los GPCR se unen a una familia de protenas solubles, denominadas arrestinas porque arrestan la sealizacin GPCR. Las arrestinas se unen a las regiones de GPCR
que tambin son los determinantes principales para la interaccin con la PG, desacoplando as el GPCR de las PG.
Cuando este tema se ha estudiado desde un enfoque genmico funcional se han identificado una serie de genes
candidatos involucrados en la patogenia de los trastornos
del estado de nimo, entre los que destaca el que codifica la
cinasa-3 del receptor acoplado a la PG (GRK3), que tambin
est disminuido en lneas de clulas linfoblastoides procedentes de un subgrupo de pacientes con trastorno bipolar
(Niculescu et al., 2000). Recientemente se ha encontrado
que un polimorfismo de nucletido nico en la regin promotora de la GRK3 se asocia con el trastorno bipolar (Barrett et al., 2003).
As pues, cada vez existen ms evidencias que sugieren
que las PG estn involucradas en la patogenia de los trastornos del estado de nimo, incluyendo el trastorno bipolar
(Schreiber y Avissar, 2003). Estas evidencias se basan en varios puntos, como los efectos clnicos del litio y de otros frmacos en pacientes con trastorno bipolar o las alteraciones
en la densidad y/o la funcin de las PG en elementos de
sangre perifrica, observndose un aumento de ambos parmetros en los pacientes con trastorno bipolar. Tambin las
alteraciones en los niveles de PG en los tejidos obtenidos de
autopsias de pacientes con trastorno bipolar apoyan esta
relacin.
Por otro lado, las protenas reguladoras de la sealizacin
de la PG (RGS) forman una familia de sealizacin multifuncional. Un papel importante de estas protenas es la modulacin de la sealizacin a travs de las vas de la PG, mediante la
adherencia a las PG que se unen a la GTP y acortan la duracin de la sealizacin de la PG, actuando sobre todo como protenas activadoras de la GTPasa (GAP). As, estas protenas reducen la duracin de la sealizacin intracelular de
muchos GPCR pertenecientes a sistemas de neurotransmisin tan diversos como el dopaminrgico, el gabrgico o el
glutamatrgico, por lo que tambin podran participar en
el mecanismo de accin eutimizante de aquellos agentes
antiepilpticos que actan sobre dichos sistemas de neurotransmisin.

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Acciones de los antiepilpticos sobre el sistema


de la adenilatociclasa
El mecanismo por el cual el litio inhibe in vitro la AC parece ser directo, actuando sobre la unidad cataltica de la
enzima, ya que inhibe la estimulacin producida por dos
agentes que actan a travs de mecanismos diferentes: un
anlogo estable de la GTP, que activa la subunidad , el
guanil-imidodifosfato, as como por el complejo calciocaldmodulina. Puesto que in vitro estos efectos son antagonizados por el magnesio, podra decirse que el litio competira directamente con aquel ion por la unin en un punto de
la unidad cataltica de la AC (Mork y Geisler, 1989; Mork et
al., 1992; Manji et al., 1995). La carbamazepina tambin es
capaz de ejercer una inhibicin directa de la AC (Chen et al.,
1996).
La complejidad del mecanismo de accin de los eutimizantes a este nivel es manifiesta, ya que existen datos que
indican que las acciones a largo plazo sobre la AC pueden
ser opuestas a las observadas tras su administracin aguda.
Colin et al. (1991) han demostrado que en tratamiento crnico el litio aumenta la expresin de algunas de las formas
de la AC (tipos I y II) y sus correspondientes ARNm. Este incremento podra significar una sensibilizacin del sistema
generador de adenosina-monofosfato cclico (AMPc) y podra, dentro del terreno de las hiptesis, explicar el alto riesgo de recadas manacas tras la suspensin del tratamiento
con litio (Manji et al., 1995).
El efecto global del litio sobre la produccin de AMPc depender de la preponderancia de los distintos subtipos de
PG y AC en las diferentes zonas del SNC y de la capacidad
del ion de afectar a los mismos, a las concentraciones alcanzadas en el SNC. De hecho, su efecto sobre la AC estimulada
por la hormona antidiurtica o por la hormona liberadora
de tirotropina es manifiesto, incluso clnicamente, pero su
accin inhibidora sobre la acumulacin de AMPc, inducida
por varios neurotransmisores y hormonas en el SNC, parece
producirse a concentraciones ms elevadas que las necesarias para afectar al sistema de fosfoinositol (Lenox et al.,
1998). En este sentido, se ha podido constatar que la administracin crnica de litio disminuye la actividad de AMPc
por dos vas diferentes: disminuyendo la actividad de la PGs
y aumentando la concentracin de PGi (Ebstein et al., 1976;
Post et al., 1992; Nestler et al., 1995; Belmaker, 2004). La
carbamazepina tambin disminuye la actividad del AMPc,
tanto basal como estimulada (Lewin y Bleck, 1977). Sin embargo, la administracin crnica de carbamazepina (2128 das) disminuye la actividad de la PGi y la PGs (Lesch et
al., 1991; Post et al., 1992), pero incrementa los niveles de
AMPc especficamente en la corteza frontal, lo que indica
tambin una variabilidad regional en los efectos de este frmaco (Wiborg et al., 1997).
Resulta interesante destacar tambin que la carbamazepina, al igual que el litio, es capaz de inhibir la actividad de
la AC basal y, en mayor medida, la estimulada por forskolina
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a travs de un mecanismo de accin directo sobre la AC o


sobre factores ntimamente ligados a la misma, sin afectar a
las PG (Chen et al., 1996). Estos datos sugieren la cooperacin de la inhibicin de la AC en el mecanismo de accin de
los reguladores del humor.
Finalmente debe comentarse que la carbamazepina, al
contrario que el litio y el valproato, inhibe la actividad del
factor de transcripcin CREB (Manji et al., 1996) y disminuye la expresin de c-fos inducida por forskolina (Divish et
al., 1991), lo que resalta la importancia de la va de sealizacin del AMPc como diana de accin de la carbamazepina.
Sin embargo, tampoco hay que descartar su papel a travs
de la va de los fosfoinositoles, en tanto que en cultivos de
astrocitos ocasiona una regulacin al alza (up regulation)
de los receptores de adenosina tipo 1 (Biber et al., 1999).

Hiptesis de la deplecin del mioinositol (inositol)


Entre las mltiples hiptesis propuestas para explicar el
mecanismo de accin del litio, la que implica los niveles de
mioinositol (inositol ismero de la glucosa presente de forma ubicua en el interior celular) es una de las ms populares
y se basa en la capacidad del litio para inhibir de forma directa y a concentraciones compatibles con dosis teraputicas
(0,6-1,2 nM) (Layden et al., 2000) algunas de las enzimas fosfomonoesterasas implicadas en el ciclo del fosfoinositol
(Manji et al., 1999: Cuenca et al., 2000; Quiroz et al., 2004;).
Esta accin tambin ha sido descrita para el valproato
(ODonnell et al., 2000), lo que permite apuntalar el inters
de esta hiptesis.
La inositol-monofosfato-fosfatasa (IMPasa) y la inositolpolifosfato-1-fosfatasa (IPPasa) son enzimas implicadas en
la sntesis de novo y en el reciclaje del inositol, componente
necesario en la va de transduccin del fosfoinositol. La bifosfato-nucleotidasa (BPNasa) hidroliza al inositol-1-4bifosfato, de forma similar a como lo realiza la IPPasa, por lo
que se postula un papel similar en el mecanismo de accin
del ion. Por otra parte, esta enzima, denominada tambin
PAP fosfatasa, acta sobre nucletidos bifosforilados, como
el 3-fosfoadenosina-5-fosfato (PAP), produciendo adenosina-5-fosfato (AMP). La inhibicin de esta enzima por el litio
parece inhibir diversas sulfotransferasas que regulan la homeostasis del sodio, por lo que parece estar implicada en la
diabetes inspida observada con el tratamiento crnico con
litio (Spiegelberg et al., 1999; Cuenca et al., 2000; Agam et
al., 2003; Quiroz et al., 2004). Todas estas enzimas tienen en
comn una pequea cadena de aminocidos y una estructura terciaria que capta iones metlicos y participa en la
funcin cataltica de la enzima (Alamo et al., 1997; Cuenca
et al., 2000; Quiroz et al., 2004; Berry et al., 2004).
La va de los fosfoinositoles est relacionada con una serie de receptores de membrana acoplados a la protena Gq11,
como el 5-HT2, 1 y los muscarnicos M1, M3 y M5, as como
las vas relacionadas con las neurotrofinas, y con los recep-

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tores de tirosincinasas (TkR), cuya estimulacin provoca la


activacin de la fosfolipasa C (PLC). Esta enzima media en la
hidrlisis del fosfolpido de membrana, fosfoinositol 4,5 bifosfato (PIP2) para formar los segundos mensajeros: diacilglicerol y el inositol trifosfato (IP3), que son los encargados
de modular una amplia gama de eventos intracelulares. El
IP3 debe ser desfosforilado, lo que hacen las IPPasa, para
formar inositol, precursor indispensable para la sntesis y reciclaje del PIP2 de las membranas, lo que mantiene activo el
ciclo de fosfoinositoles, ya que el inositol no se encuentra libre a nivel celular. El paso limitante en este reciclaje es la
IMPasa, que convierte el IP3 en inositol (Cuenca et al., 2000;
Quiroz et al., 2004). En relacin con la carbamazepina, se ha
descrito que es capaz de disminuir los niveles de IP3 (Li et al.,
2002), lo que podra tener cierta relevancia en relacin con
su posible efecto antimanaco.
El litio, a concentraciones teraputicas (Hallcher y Sherman,
1980), inhibe de forma directa y no competitiva la IMPasa
(Parthasarathy et al., 1993) y secundariamente la IPPasa,
provocando una deplecin de mioinositol (Berridge et al.,
1982; Silva, 2001) y un acmulo de diacilglicerol en el SNC
(Allison y Stewart, 1971). En consecuencia, ante la carencia
de inositol tiene lugar una disminucin de la formacin de
PIP2, lo que impide que se active la cascada de efectos secundarios a la estimulacin de los citados receptores acoplados a la PGq11 (Quiroz et al., 2004). Sin embargo, al contrario que el litio, la carbamazepina parece incrementar la
actividad de la IMPasa (Post et al., 1992), lo que hace pensar
en otras vas paralelas en relacin a su mecanismo de accin.
El tejido cerebral es especialmente sensible al litio por la
incapacidad de las neuronas de captar inositol al encontrarse protegidas por la barrera hematoenceflica. El hecho de
que la inhibicin de la IMPasa por el litio sea de tipo no
competitivo sugiere que el ion se une al complejo enzimasustrato y que un incremento del sustrato no slo no supera
la inhibicin, sino que la incrementa. Este hecho explica que
el efecto del litio sea ms importante en los sistemas con alto recambio de fosfoinositol y prcticamente neutro en los
normofuncionantes (Nashorski et al., 1991). Por tanto, segn esta hiptesis, la accin del litio estara mediada por la
carencia de inositol libre y su selectividad se debera a su accin preferencial en las vas neuronales ms activas.

Mecanismos de transduccin relacionados


con el ciclo de los fosfoinositoles
La hiptesis de la deplecin del inositol no explica por s
sola las propiedades estabilizadoras del humor del litio, por
lo que la deplecin de inositol se interpreta como un efecto
inicial que pone en marcha una cascada de seales que estaran en relacin con los efectos teraputicos retardados
del ion (Manji et al., 1996; Silva, 2001).
La activacin de las vas de los fosfoinositoles desempea
un papel fundamental en la transduccin de seales secun-

darias al estmulo de diversos GPCR. As, mediante la PGq11


se activa la PLC, que se encarga de la hidrlisis del PIP2 de
membrana, producindose los segundos mensajeros IP3 y
diacilglicerol (Cuenca et al., 2000; Gould y Manji, 2002; Quiroz et al., 2004). El IP3, el primero de los segundos mensajeros
de la cascada de los fosfoinositoles, se une a sus receptores intracelulares, especialmente del retculo endoplasmtico, liberando el calcio intracelular, que se acopla a la caldmodulina (CaM), estimulando a la proteincinasa dependiente de
caldmodulina (PKCaM), responsable de regular la actividad
de protenas presentes en canales inicos, protenas estructurales, as como partcipe en la regulacin de la apoptosis y
de diversos factores de transcripcin (Soderling, 2000; Quiroz et al., 2004). Si se produce la deplecin del inositol por
el litio, al inhibir de forma directa a la IMPasa y la IPPasa, no
se produce el recambio del fosfoinositol y, por tanto, se frena toda esta cascada de efectos de transduccin (Quiroz et
al., 2004).
El incremento inicial en los niveles de IP3 por el litio
a concentraciones teraputicas es debido tambin a un
aumento en la liberacin de glutamato por inhibicin de la
protena recaptadora del mismo, lo cual permite un incremento en los niveles de calcio intraneuronal y secundariamente la activacin de la PKC y la elevacin de los niveles
de IP3. Antagonistas glutamatrgicos que bloquean la permeabilidad de los canales asociados al receptor NMDA, como dizocilpina, ketamina y magnesio, inhiben en forma selectiva la acumulacin de IP3 a pesar de la administracin
de litio (Dixon et al., 1994). Este efecto glutamatrgico inicial podra ser de relevancia en los efectos antidepresivos
del litio, pero surge la pregunta de cmo puede esta accin
ser conciliada con el control de los episodios manacos y su
profilaxis. Dixon y Hokin (1997) plantean que la elevacin
crnica del IP3 puede hiporregular (down regulation) los receptores de este compuesto ubicados a nivel de la membrana del retculo endoplasmtico, disminuyendo la liberacin
intracelular de calcio y, por tanto, la actividad de la PKC. Estos mismos autores probaron posteriormente que la administracin de litio en ratas por espacio de 1 a 2 semanas
produca una hiperregulacin (up regulation) de las protenas recaptadoras de glutamato. Este efecto modulador adems parece ser dependiente de los niveles plasmticos del
catin y ofrecera, segn los autores, una explicacin al mecanismo eutimizante del litio.
La hiptesis de la deplecin de inositol por el litio tiene
sus puntos de apoyo, pero tambin algunas contradicciones.
Entre los primeros, basados en diversos estudios, tanto en
cultivos celulares como en modelos animales, nos encontramos con la disminucin de niveles de inositol en cerebro de
roedores y de mioinositol en humanos bajo tratamiento con
litio. Asimismo, dosis elevadas de inositol pueden inhibir la
conducta motora inducida por el litio en la rata y las convulsiones inducidas por el litio asociado a pilocarpina (Belmaker et al., 1996). Adems, algunos estudios sugieren la
atractiva posibilidad de que otros eutimizantes, en especial
el valproato y la carbamazepina, regulen tambin la cascada

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de seales del ciclo del fosfoinositol. En este sentido se sabe


que estos eutimizantes disminuyen la expresin y la funcin
del ARNm del SMIT1 (transportador de alta afinidad del
miosinositol), que en la actualidad constituye una nueva
diana para el estudio de potenciales reguladores del humor
(van Calker et al., 2000; Quiroz et al., 2004). Asimismo, en
cultivos celulares especficos para valorar la estabilidad de
conos de crecimiento neuronal se ha podido comprobar que
los tres eutimizantes comentados inhiben el colapso de estos conos y adems aumentan la superficie del rea de crecimiento de los mismos, siendo estos efectos revertidos por
el inositol (Williams et al., 2002). Esta hiptesis explicara las
propiedades estabilizadoras de los reguladores del humor en
pacientes manacos en los que el nivel de mioinositol es superior al observado en los controles (Cecil et al., 2002; Davanzo et al., 2003).
Sin embargo, esta teora tiene algunas matizaciones. En
estudios iniciales se sealaba que el litio a niveles plasmticos teraputicos provocaba en animales de laboratorio una
disminucin en la concentracin del PIP2, el IP3 y el diacilglicerol. Sin embargo, estudios ms recientes han demostrado que este efecto inhibidor del litio se manifiesta, en particular, en presencia de altas concentraciones de agonistas
colinrgicos y, por tanto, en un sistema hiperfuncionante.
Sin embargo, en condiciones basales se observa un efecto
opuesto, permitiendo la acumulacin de IP3. Del mismo modo parece discrepante la observacin de que algunos efectos crnicos del mioinositol sean similares a los observados
con litio (Manji et al., 1996). Por otra parte, ratones carentes (knockout) del transportador de inositol (SMIT1) y por
tanto con niveles bajos de inositol intracelular presentan niveles de PIP2 normales (Berry et al., 2004). Adems, parece
paradjico que los niveles de inositol se encuentren reducidos, no incrementados, en la corteza frontal de pacientes
bipolares post mortem (Moore et al., 1997). Asimismo, la hiptesis de la deplecin del inositol no ha podido probarse en
humanos por la ausencia de inhibidores especficos de la
IMPasa que penetren a travs de la barrera hematoenceflica y que acten a nivel del SNC (Quiroz et al., 2004). De hecho, estudios recientes de neuroimagen por resonancia
magntica, en pacientes con depresin bipolar, ponen de
manifiesto que el tratamiento prolongado con litio no modifica los niveles de mioinositol debido, probablemente, a
una regulacin al alza de la IMPasa (Patel et al., 2006).
El diacilglicerol es el otro de los dos segundos mensajeros
implicados en el ciclo de los fosfoinositoles. La importancia
de este mensajero viene dada por la capacidad que tiene de
actuar sobre su diana primaria, la PKC, la cual ha sido objeto de mltiples investigaciones sobre su papel en el trastorno bipolar y en el mecanismo de accin del litio y otros
eutimizantes. La PKC es una enzima ampliamente distribuida en el cerebro, donde tiene un papel fundamental por su
capacidad de fosforilar numerosos sustratos proteicos. Si
bien su papel fisiolgico en la regulacin del humor no est
dilucidado, se sabe que la actividad de la PKC est aumentada de forma significativa en pacientes manacos en relacin
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a sus niveles en sujetos sanos, pacientes con depresin mayor o en pacientes esquizofrnicos. Adems, tanto el valproato como el litio reducen su actividad a travs de diferentes
mecanismos, lo que deja entrever un papel importante de la
PKC en la patologa bipolar (Cuenca et al., 2000; Sela, 2004).
La protena MARCKS es un sustrato primario de la PKC.
La MARKCS se une a la caldmodulina, fenmeno dependiente del calcio, y enlaza la actina con la membrana plasmtica,
participando en los fenmenos de reestructuracin del citoesqueleto (Watson y Lenox, 1996). La administracin crnica de litio a concentraciones compatibles con las teraputicas
disminuye la fosforilizacin de la MARCKS, mediada por la
PKC, y es capaz de hiporregularla en el hipocampo (Lenox et
al., 1996). Este efecto puede ser prevenido y revertido con
altas concentraciones de inositol, por lo que se postula que
es un fenmeno secundario a la inhibicin de la IMPasa y de
la IPPasa por el ion (Watson y Lenox, 1996). Por tanto, la hiporregulacin de la MARCKS inducida por el litio influye en
procesos de tanta trascendencia como la reestructuracin
del citoesqueleto, que puede intervenir en los cambios
adaptativos relacionados con la transduccin de la seal y la
liberacin de neurotransmisores (Lenox et al., 1996). La aplicacin de valproato a cultivos celulares tambin ocasiona
una regulacin a la baja de los niveles de MARCKS, e incluso
de forma ms rpida que con el litio, aunque parece que los
mecanismos bioqumicos responsables de este efecto son diferentes, ya que el valproato no acta a travs de la va del
PIP2 (Watson et al., 1998).
La capacidad de modulacin de la actividad enzimtica
de la PKC es un efecto farmacolgico descrito con diversos
agentes teraputicos, incluidos la mayor parte de los frmacos eutimizantes, que de esta forma pueden regular la actividad de genes de respuesta temprana y de diversos factores
de transcripcin, como la protena activadora 1 (AP-1). Tanto el litio como el valproato regulan la unin de la AP-1 al
ADN dependiendo del tiempo de administracin y de las
concentraciones cerebrales alcanzadas (Yuan et al., 1998).
Un estudio especfico realizado en cultivo de clulas de neuroblastoma humano puso de manifiesto que el prototipo de
eutimizante, el litio, era capaz de reducir un 40% la actividad de la AP-1 estimulada por carbacol, cifras superadas
por la carbamazepina, que la redujo en un 46% (Pacheco y
Jope, 1999). La carbamazepina tambin ha confirmado una
supresin de la expresin de protenas Fos inducidas por
metanfetamina en un modelo experimental de mana (Lee
et al., 2000).
El valproato es el anticonvulsivante ms estudiado en relacin con su capacidad de regulacin de la expresin gnica. As, se ha confirmado que incrementa la expresin de los
genes de respuesta inmediata c-jun y c-fos (Asghari et al.,
1998), y en tratamiento crnico reduce la activacin de
otros factores de transcripcin de genes de respuesta rpida, como el Egr-1, tambin ligado como la AP-1, a la va de
la PKC (Grimes y Jope, 1999). Wang et al. (1999) han puesto
de manifiesto que tanto el valproato como la carbamazepi-

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depende de la va que acte sobre ella, as como de su localizacin celular y regional (Manji et al., 1999; Quiroz et al.,
2004; Chen y Manji, 2006). Adems de los comentados,
otros sistemas efectores que dependen de la inactivacin de
la GSK3 incluyen diversos factores de transcripcin (C/EBP
HSF-1, c-Jun, Myc, NFATc, C/EBP, CREB, MITF), protenas
ligadas a los microtbulos (APC, MAP1B, MAP2, human
dynamin-like protein, cadena ligera de cinesina, protena
tau), mediadores del ciclo celular (ciclina D, ninena humana), protenas estructurales (axina, presenilina-1), protenas
implicadas en la adhesin celular (-catenina, DF3, MUC1,
protena neural de adhesin celular), as como elementos de
regulacin del metabolismo (eIF2b, glucgeno-sintetasa,
ATP-citrato-liasa, cinasa dependiente de AMPc, piruvatodeshidrogenasa) (Gould et al., 2004; Quiroz et al., 2004).

na, pero no el litio, incrementan selectivamente la expresin


de una protena de la familia de las chaperonas, denominada protena reguladora de la glucosa (GRP78).

Accin de los anticonvulsivantes sobre las vas


de transduccin controladas por la
glucgeno-sintetasa-cinasa 3
La GSK3 es una serina-treonina-cinasa de amplia distribucin celular (citoplasma, mitocondrias, ncleo). Parecen
existir dos subtipos de GSK3, una forma y otra forma
(51 y 47 kDa, respectivamente), con funciones similares,
aunque no idnticas. La GSK3 est, en condiciones normales, fuertemente activada y es desactivada por mltiples vas
de transduccin. Entre stas destacan, por ser las mejor estudiadas, la va de la insulina/IGF1 y la de las neurotrofinas,
ambas utilizando la fosfoinositol-3-cinasa (PI3K), as como
la va de la Wnt, aunque sobre ella pueden actuar otros muchos inhibidores como la PKC, la PKA y la p90RSK (cinasa ribosomial S6). La desactivacin de la GSK3 por cualquiera de
estas vas influye a su vez sobre una gran variedad de sistemas efectores controlados por esta enzima (fig. 3). Es por
ello que la accin de la GSK3 a nivel celular es muy ubicua y

Los trastornos del humor estn muy relacionados con la


disfuncin de mecanismos serotoninrgicos. En este sentido,
estudios de neuroimagen, as como las respuestas neuroendocrinas por estimulacin de receptores 5-HT1A, ponen de
manifiesto una disminucin del funcionalismo serotoninrgico en pacientes depresivos unipolares o bipolares. La administracin de litio, merced a la disminucin de la sensibilidad de
los receptores somatodendrticos 5-HT1A, incrementa los ni-

BDNF

TRK

TRK

P
SOS
SRC

Membrana celular
P
2

P
GrB2

SH

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ISRS

PLC
GSK-3

Ras
SH2
PI-3K

SH2

Raf

TK

tau

Ciclina D

PKC
c-jun

MEK

p-catenina

PIP3
ERK 1, 2

ERK 1, 2

AKT

RSK

CREB
BAD

Apoptosis
Bcl-2
Bcl-xL

CREB

Bcl-2
Bcl-xL

Figura 3

BDNF

BDNF

Protenas sustrato para proteincinasa

Vas de sealizacin intraneuronales relacionadas con la GSK3 y con diversos factores neurotrficos.

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veles de serotonina en la hendidura sinptica (Hotta y Yamawaki, 1988; Tamayo et al., 2004), lo que podra explicar
la actividad del litio en la fase depresiva del trastorno bipolar. Este mecanismo tambin es compartido por la lamotrigina (Vinod y Subhash, 2002). Es de destacar que diversos
agentes farmacolgicos aumentan, al igual que lo hace el litio, los niveles de serotonina y ello se acompaa de un incremento de la fosforilizacin de la serina de la GSK3 y por
tanto su inhibicin. Este hecho parece indicar que los agentes que mejoran el humor a travs de mecanismos serotoninrgicos tienen un paso comn en la inhibicin de la GSK3
(Li et al., 2004).

nesis en el hipocampo, un efecto mediado, al menos en parte, por la activacin de la va ERK (Hao et al., 2004).

Por otra parte, la hiperactividad inducida por anfetaminas es considerada como un modelo de mana experimental,
que es mediado en gran parte por la actividad de la GSK3.
En este modelo, una serie de estabilizadores del humor, incluido el litio, antiepilpticos y antipsicticos, son capaces
de atenuar la citada hiperactividad (Beaulieu et al., 2004;
Gould et al., 2004). Estos datos apoyan la hiptesis de que la
inhibicin de la GSK3 est implicada tanto en el efecto antidepresivo de los eutimizantes como en su eficacia antimanaca y reguladora del humor (Quiroz et al., 2004).

Al efecto neuroprotector del valproato podran contribuir tambin otras modificaciones bioqumicas, como la inhibicin de la histona-deacetilasa (HCAD), enzima responsable de la ramificacin axonal durante el neurodesarrollo
(Phiel et al., 2001), o el incremento de la actividad de la va
ERK-MAP-cinasa tras la activacin de las protenas Ras y
Raf (Chen y Manji, 2006). La mayor funcionalidad de esta
va se ha asociado a un incremento de la diferenciacin y
crecimiento celular en general y a un crecimiento de las
prolongaciones dendrticas en particular.

Efectos neuroprotectores de los


reguladores del humor
Aunque los datos neuroanatmicos an son escasos,
existe la suficiente evidencia, procedente bsicamente de
estudios de neuroimagen, para soportar la hiptesis de la
existencia de alteraciones estructurales en pacientes con
trastorno bipolar que podran considerarse como manifestaciones de procesos de dao neuronal (Li et al., 2002). De
esta forma, la implicacin de las vas de transduccin intracelulares relacionadas con la neuroplasticidad estn cobrando cada vez mayor importancia en la fisiopatologa del
trastorno bipolar y en la explicacin del mecanismo de accin de los reguladores del humor (Goodwin y Jamison,
2007; Shaltiel et al., 2007). En este sentido, aunque ya se
conoca el efecto neuroprotector del litio, los clsicos antiepilpticos tambin parecen estar dotados de esta propiedad, gracias a la estimulacin de la sntesis de diversos factores neurotrficos, lo que contribuira a prevenir el proceso
de neurodegeneracin asociado al trastorno bipolar (fig. 3).
Entre los factores ms conocidos en este sentido cabe destacar el BDNF, el factor de crecimiento fibroblstico tipo 2
(FCF-2), el ERK (extracellular signal-regulated kinase) o el
CREB, este ltimo relacionado con los procesos de neurognesis en el hipocampo en sujetos adultos (Manji et al.,
2000). Tanto el BDNF como el ERK constituyen dos vas de
vital importancia en los fenmenos de plasticidad sinptica,
que han recibido una creciente atencin en relacin a la fisiopatologa del trastorno bipolar (Manji y Duman, 2001;
Chen y Manji, 2006; Shaltiel et al., 2007). El tratamiento
crnico con litio y valproato ocasiona un incremento de la
inmunorreactividad al BDNF en la corteza frontal de rata
(Einat et al., 2003) e incrementa el fenmeno de neurog16

Por otro lado, la modulacin de los niveles de glutamato ejercida por los agentes eutimizantes de tipo antiepilptico podra explicar tambin su accin neuroprotectora, extrapolable tambin al litio. En este sentido, Nonaka
et al. (1998) demostraron que la administracin crnica
de litio protegi a clulas neuronales embrionarias que
recibieron 100 veces las concentraciones de glutamato
observadas en estado de reposo y que usualmente producen apoptosis.

Estudios en cultivos celulares y en modelos animales


muestran las propiedades neuroprotectoras del litio frente a
diferentes estados nocivos para las neuronas, como pueden
ser la hiperactivacin del receptor NMDA por glutamato, la
deprivacin de factores de crecimiento nervioso, la disminucin de potasio o el aumento de calcio intraneuronal
(Manji et al., 1999; Quiroz et al., 2004). En este efecto neuroprotector interviene, al menos en parte, la capacidad inhibidora de la GSK3, como se pone de manifiesto por un incremento de la -catenina, efecto descrito tambin en el
caso del valproato (Chen et al., 1999; OBrien et al., 2004), y
una disminucin de la protena neurotxica -amiloide
(Phiel et al., 2003).
Estas mltiples dianas de la GSK3 la hacen, lgicamente,
participar en mltiples procesos celulares, como la sntesis
del glucgeno, de donde procede su denominacin, la transcripcin gentica, efectos relacionados con la plasticidad sinptica, la apoptosis, la resistencia celular, as como en los
ritmos circadianos. Estos aspectos tienen un gran inters, ya
que el estudio conjunto de datos experimentales indica que
la apoptosis de diversos tipos de neuronas guarda relacin
con la activacin de la GSK-3. Por el contrario, la inhibicin
de la misma actuara como factor preventivo de la apoptosis, aumentara la plasticidad sinptica y la resistencia celular. En definitiva, la inhibicin de la GSK-3 se traducira por
un efecto fundamentalmente neuroprotector (Gould et al.,
2004; Gould 2006). Por otra parte, existen evidencias que
sugieren la existencia de una relacin entre trastornos del
humor y alteraciones de la neuroplasticidad y resistencia
celular, manifestadas tanto en estudios post morten como
in vivo, en los que se observan prdida de clulas gliales y/o
neuronas, as como atrofia en determinadas zonas cerebrales (Manji et al., 1999; Quiroz et al., 2004).

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En este contexto desde el ao 1996 se sabe que el litio es


un inhibidor directo de la GSK3 (Klein y Melton, 1996;
Stambolic et al., 1996) al competir con el magnesio (Ryves y
Harwood, 2001). El litio aumenta la fosforilizacin de la serina 9 de la regin aminoterminal de la enzima, lo que produce su inhibicin. Cabe destacar que este efecto se produce a concentraciones compatibles con las alcanzadas en
clnica humana, lo que habla a favor de su trascendencia teraputica desde el punto de vista de la neuroproteccin.
Adems, el efecto in vivo del litio se ve amplificado al
aumentar la actividad de la PKC y de la Akt, inhibidoras de
la GSK3 al fosforilar la serina (Kirshenboim et al., 2004).
Tambin el valproato ejerce un efecto inhibidor de la GSK3
a concentraciones teraputicas (Chen et al., 1999), al igual
que la lamotrigina (Li et al., 2002). Por el contrario, la carbamazepina carece de efectos directos o indirectos sobre la
actividad GSK3 (Harwood y Agam, 2003).
Por otro lado, tanto el litio como el valproato aumentan
los niveles de factores de transcripcin como el CREB y de
bcl-2, una protena dotada de propiedades neuroprotectoras y antiapoptticas (Chen et al., 1999). Ambos agentes,
adems, inhiben la protena proapopttica p53, que activa a
su vez a la protena BAX relacionada con la muerte celular a
travs de la va de las caspasas (Yuan et al., 2001). Asimismo,
los niveles de BDNF tambin se encuentran incrementados en
ratas tratadas con litio (Fukumoto et al., 2001).
En estudios de laboratorio, mediante cultivo de clulas corticales del cerebro de rata, se ha comprobado que el valproato,
al igual que el litio, posee efectos directos sobre la neurognesis, incrementado el nmero de neuronas BrdU-positivas (Hao
et al., 2004). Desde la perspectiva clnica, Moore et al. (2000)
han confirmado, mediante el empleo de resonancia magntica
espectroscpica, que el litio aumenta los niveles cerebrales de
N-acetil-aspartato, un marcador de viabilidad neuronal, en
sujetos diagnosticados de trastorno bipolar, efecto correlacionado con un aumento del volumen de la sustancia gris. Sin
embargo, estos resultados no han podido ser replicados en pacientes tratados con valproato (Silverstone et al., 2003).
Finalmente, en relacin con los nuevos agentes antiepilpticos, los datos disponibles son muy limitados, destacando nicamente los resultados obtenidos en estudios de dao
cerebral con lamotrigina y topiramato. Los efectos neuroprotectores de estos dos frmacos se han puesto de manifiesto en modelos animales de isquemia (Smith y Meldrum,
1995; Yang et al., 1998), y en el caso concreto de la lamotrigina, en estudios experimentales sobre dao neuronal inducido por excitotoxinas (Adams et al., 1996) y por toxinas mitocondriales (Schulz et al., 1996).

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