Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr.

Fernando de la Serna

CAPITULO 3

EL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO EN LA INSUFICIENCIA

CARDIACA
La descripcin de aspectos anatmicos y fisiolgicos bsicos del Sistema Autnomo est ms
all de los alcances de este libro. En este captulo se estudiarn aspectos de la participacin del SNA en
la fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca (IC).
Ha sido dicho en el Cap. 2 (Introduccin a la
Fisiopatologa de la IC), que la secuencia de modificaciones
fisiopatolgicas puede ejemplificarse por las adaptaciones
observables cuando se produce una cada del volumen
minuto o una hipovolemia. La disminucin del VM genera por va de supresin de la inhibicin que fisiolgicamente
ejercen los barorreceptores (BR) - activacin del Sistema
Nervioso Simptico (SNS), que se pone de manifiesto por
mayor produccin de su neurotransmisor, la Nor-Adrenalina
(N-A); su sinnimo es Nor-epinefrina. El simptico y el
parasimptico (SNP);

integrantes del Sistema Nervioso

Autnomo (SNA), controlan la funcin cardiovascular.

Figura 3-1. Accin N-A sobre receptores pre y
postsinpticos. N-A formado a partir de tirosina,

DOPA intermedia. Facilitacin por la Ang II,

inhibicin por el receptor muscarnico. La
estimulacin de -2 presinptico inhibe
formacin de N-A. La estimulacin de -1
genera vasoconstriccin por medio de IP3
(inositol 3 fosfato)

EL SNS es un importante regulador de la funcin cardiaca

cuando hay mayor demanda metablica de los tejidos
perifricos, como ocurre durante el ejercicio. El corazn tiene
abundante inervacin simptica que le permite producir la
mayor parte de la N-A que utiliza. La N-A es sintetizada en
las terminaciones nerviosas, como producto final de una

cascada a partir de tirosina y luego dopamina. Queda almacenada en grnulos en la pre-sinpsis,

protegida del poder destructor de la monoaminooxidasa (MAO) que se ubica en la hendidura sinptica.
Solo una escasa cantidad de N-A es producida en la mdula suprarrenal (la suprarrenal produce
fundamentalmente adrenalina)[1-4]. Fig. 3-1 y 3-2
Ante un estmulo se libera N-A - que se liga al receptor ubicado en la membrana celular- que despus
de algunos pasos previos produce AMPc, activando ste a la Proten-Kinasa A, que fosforilando a
canales de Ca++ de la membrana celular (Ver ms adelante:Catecolaminas y receptores) promueve la
entrada de este in en la clula.
Puede decirse que el simptico da una seal activadora para el miocardio, que es contrabalanceada
por la actividad vagal muscarnica, que inhibe o atena el efecto adrenrgico. En el SNP el
neurotransmisor que acta sobre los receptores muscarnicos es la acetilcolina. Entre ambos modulan las
27

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

funciones lusitrpicas, inotrpicas y cronotrpicas del corazn. El SNS tambin participa en el

remodelado ventricular y en la hipertrofia ventricular.
En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de activacin simptica, la activacin de receptor
muscarnico disminuye el volcado de N-A, efecto no observable en pacientes con funcin ventricular
conservada, mientras que el bloqueo con atropina aumenta el volcado en aquellos con funcin ventricular
normal, sugiriendo que el tono parasimptico tiene efecto inhibidor sobre la actividad simptica en
normales. Pero ese efecto no se observa en casos de IC[5] .
Las terminaciones simpticas liberan adems

Cuadro3-1. Efectos adrenrgicos adversos en la IC

o

Vasoconstriccin perifrica arterial y venosa

al Neuropptido Y que interacta con sus

Aumento del trabajo cardiaco y consumo de

receptores (Y1 a Y5) , de los cuales varios se

oxgeno

encuentran en el corazn y vasos sanguneos[6].

Activacin del SRA

Estimulacin de la produccin de endotelina

Retencin de sodio y agua

Hipertrofia y remodelacin cardiaca

Taquicardia y otras arritmias

Tiene

efectos

inotrpicos

cronotrpicos

negativos, mediado por la activacin de la

protena Gai, y vasoconstrictor al potenciar a los
agonistas 1-adrenrgicos y a la Ang II. Estimula

Toxicidad miocrdica (sobrecarga de Ca ,

la hipertrofia mioctica y la angiognesis, y

apoptosis)

estimula el apetito. En miocitos de rata el NPY

++

aumenta la velocidad de la despolarizacin en el potencial de accin y reduce la duracin en el potencial

de accin de I(Ca-L), I(Na/Ca) e I(to), contribuyendo a la reduccin de la contraccin[7]. Estos efectos son
opuestos a los de la N-A sobre los canales inicos de los miocitos.
La hiperactividad simptica puede con el tiempo alterar la funcin cardiaca por diversos mecanismos,
dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de permeabilidad del sarcolema y
muerte mioctica. La mayora de los investigadores estiman que esos efectos son mediados por los
receptores

beta-adrenrgicos.

La

estimulacin

crnica de los receptores alfa-adrenrgicos provoca

cambios en el fenotipo mioctico[8]. Los cambios de
genes fetales se asocian con cambios recprocos en
la expresin de genes adultos involucrados en la
homeostasis del calcio, como por ejemplo el de
SERCA2a. .
En el SOLVD (Studies Of Left Ventricular
Figura 3-2. La N-A formada en la presinpsis pasa a la
hendidura sinptica dirigindose hacia sus receptores , beta-1
y beta-2. El beta-2 presinptico favore la formacin de N-A,
mientras que el alfa-2 presinptico la inhibe

Dysfunction)[9] se ha demostrado la presencia de

aumento temprano (del 35%) de la N-A en los casos
de disfuncin ventricular izquierda (DVI) asintomtica
y se ha visto adems mayor trfico adrenrgico hacia

[10]

los msculos. Rundquist

ha demostrado que en la IC hay un aumento de la actividad adrenrgica

cardiaca anterior al aumento de actividad simptica en todo el organismo o en el rin, sugiriendo que la

28

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

hiperactividad adrenrgica cardiaca es la respuesta neurohormonal ms precoz. Las catecolaminas

circulantes aumentan en relacin al grado de discapacidad, predominando netamente la N-A sobre la
adrenalina, confirmando el origen neuronal de los neurotransmisores. Contribuye el aumento del volcado
sinptico de N-A juntamente con disminucin de la recaptacin, por lo cual la actividad adrenrgica
incrementada es al menos parcialmente responsable de la alta N-A circulante.
La adrenalina (A) es sintetizada a partir de la N-A en una reaccin catalizada por la feniletanolamina
N-metiltransferasa (PNMT [siglas en ingls]). Esta va es la existente en el embrin, antes de la formacin
de A por las clulas cromafines (que es el sitio de la sntesis de A en adultos). Su concentracin
plasmtica en reposo es <80 pg/ml. La liberacin de A por la mdula suprarrenal sera una de las
primeras respuestas al ejercicio dinmico y a otros estresantes, aunque no es clara su participacin. La A
est concentrada en la mdula suprarrenal pero al mismo tiempo est presente en otros tejidos orgnicos
tales como el corazn y vasos sanguneos. Es potente agonista de los receptores 2-adrenrgicos. Segn
Bao y col., la A es requerida para las respuestas de la presin arterial y del llenado ventricular a los
estresantes, pero no participa en la taquicardia durante estrs o en la funcin cardiovascular normal
durante el reposo. La A mejora la vasodilatacin en ejercicio al estimular receptores 2-adrenrgicos . La
produccin suprarrenal de A disminuye con la edad[11].
En la modulacin central del tono simptico y regulacin autonmica de la circulacin perifrica, es
fundamental el rol del transportador de N-A (Nor-epinephrine transporter = NET). La casi totalidad de la
remocin de N-A cardiaca se produce a travs del NET[12].
La activacin del SNS genera vasoconstriccin, aumento de la frecuencia cardaca (FC) y de la
contractilidad miocrdica y estimulacin renal. Las concentraciones plasmticas de N-A estn tambin
influenciadas por cambios neuronales en su liberacin y recaptacin y alteraciones en su depuracin
metablica[13]. Como ha sido dicho ms arriba el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea
con los efectos adversos que la activacin adrenrgica produce[14].. Cuadro 3-I
Existe cierta coordinacin de la regulacin de la activacin del SNS y del Sistema Renina
Angiotensina (SRA). Sin embargo no existe una correlacin estricta entre niveles de N-A y gravedad de
alteraciones hemodinmicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronstico. La actividad
simptica muscular se correlaciona con el ndice de trabajo sistlico, pero no se correlaciona
inversamente con la Fraccin de eyeccin (Fr.Ey.)
Se ha constatado que la aldosterona se encuentra aumentada en el hipotlamo en ratas con IC
inducida por isquemia[15]. Adems se ha visto que la inhibicin de mineraloreceptores (MR) en el
hipotlamo reduce la expresin de Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA) y del receptor AT-1,
elementos esenciales del SRA cerebral, y reduce la generacin de ROS en el Ncleo Paraventricular
(regulador del SNS) en ratas con IC. Estos hallazgos indicaran que la aldosterona suprarrenal,
circulando paralelamente con la Angiotensina II, aporta seales al cerebro para que aumente la actividad
del SRA y a su vez del SNS, en IC.

29

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

[1-4]

Pese a que el tono simptico se encuentra elevado en la IC

, se observa disminucin de las

respuestas cardacas a la estimulacin adrenrgica. Es notoria la gran desorganizacin del sistema

nervioso autnomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardaca: la actividad vagal est
reducida, hay hiperactividad simptica y los barorreflejos no funcionan adecuadamente; estos muestran
luego de la inyeccin de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede
en condiciones normales y hay disminucin de la variabilidad de R-R en el paciente en reposo.
Existe disminucin de la modulacin vagal en los estudios sobre variabilidad de la FC (VFC)[14]. La
VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitores de mala evolucin.
En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and Dobutamine
or Nesiritide Therapy) se estudi la relacin entre la VFC y las neurohormonas, encontrndose que la
reduccin de la misma se asocia con niveles aumentados de N-A en pacientes con IC[16].
La anormalidad ms precoz de los barorreflejos es la reduccin del alargamiento del intervalo R-R del
ECG, cuando se producen elevaciones farmacolgicas de la presin arterial[4]. Puede adems observarse
vasodilatacin en vez de vasoconstriccin en vasos del antebrazo ante la prueba de basculacin con
cabeza arriba (head-up tilt) y falta de aumento de niveles de N-A, en caso de reduccin del volumen
circulante central.
[17]

Esler y col.

destaca tres jalones en la historia de la investigacin sobre la participacin del SNS en

la IC: El primero fue cuando se dijo que la concentracin del neurotransmisor N-A est disminuida en el
corazn insuficiente (se deca que haba una denervacin cardaca); el segundo cuando se demostr que
hay un aumento de la concentracin plasmtica de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la
activacin del SNS. Y el tercero cuando se lleg a la conclusin que el pronstico se correlaciona
directamente con la concentracin plasmtica de N-A, teniendo menor supervivencia los con mayores
concentraciones.
El flujo simptico no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u rganos con
activacin simptica aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida. El
aumento de los niveles plasmticos de N-A puede deberse a reduccin de su depuracin plasmtica, al
aumento de su produccin por facilitamiento presinptico, o a la regulacin regional no uniforme, con
aumento en la descarga simptica neural central a algunos rganos y tejidos pero no a otros. El aumento
de N-A plasmtica marca el incremento de la actividad simptica y del infllujo simptico a los msculos
esquelticos; esto en relacin con la gravedad de la IC

[18-24]

. Puede decirse entonces que las respuestas

simpticas no son iguales en todas las regiones, pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores
simpticos mientras otras no.
La hiperactividad simptica sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col.

[21]

, destacan el

efecto nocivo de esa hiperactividad en pacientes con IC severa y hacen hincapi en la posibilidad de
proteccin que podran ejercer los bloqueantes beta y los supresores centrales del SNS.

Es muy

probable que los grados mayores de activacin simptica cardaca que se observan en la IC grave
pueden ser una consecuencia refleja de las presiones de llenado elevadas

[22]

. La distensin de ciertos
30

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

mecanorreceptores cardacos puede provocar aumento del tono simptico cardaco. La distensin de la
aurcula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a travs de un reflejo vagalaferente simptico-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de hipertensin pulmonar
hay aumento de la actividad simptica a nivel muscular

[23]

Es importante la presencia del Factor de Crecimiento Nervioso (siglas en ingls NGF) pertenece a la
familia de la neurotrofina, fundamental en la diferenciacin, supervivencia y actividad sinptica del SNS
cardiaco: la falta de este factor como ocurre

V-HeFT II study: Relationship between plasma

norepinephrine and mortality
Cumulative mortality (%)
100

en

la

diabetes

sensorial
Los

causa

una

neuropata

[23]

mecanismos

dependientes

del

80

PNE >900 pg/ml

Sistema

60

PNE 600
600900 pg/ml

intervienen en la actividad del SNS (aSNS)

40

PNE <600 pg/ml

son

Two year
p<0.0001

20
0 0

12

18

24

Overall
p<0.0001

36
48
54
30
42
60
Months
VasodilatorVasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993)

Figura 3-4. Si bien hay incremento de la mortalidad a los

600 pg/ml, ste se hace muy notorio por arriba de 900 pg/ml

[23-25]

Nervioso

Central

(SNC)

que

: 1) El SNS muscular, que ejerce

una accin simpaticoexcitatoria en el SNC

(la Ang II impide la inhibicin del SNS
muscular). 2) Los aumentos de insulina
plasmtica

que

aumentan

la

actividad

simptica, residiendo esta accin en el SNC.

3) La presencia de opioides endgenos que inhiben los barorreflejos. 4) el xido ntrico (NO) que acta
en el SNC inhibiendo la aSNS.
El mecanismo de la activacin del SNS en la IC no est completamente esclarecido; probablemente
interviene una regulacin cardiovascular refleja anormal, y tambin pueden ser importantes mecanismos
vinculados a la produccin de Angiotensina II y NO[25]. La Ang II es estimulador del simptico en el SNC
en modelos animales de IC, mientras que el NO es inhibidor. Este efecto estimulante de la Ang II no pudo
ser demostrado en humanos por Goldsmith[26], aunque Clemson[27] demostr facilitacin de la liberacin
de N-A (en el antebrazo humano) por la Ang II.
En circunstancias de estrs psicolgico agudo recurrente y/o crnico aparentemente ocurre una
reaccin inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas proinflamatorias y cidos
grasos libres (provenientes de liplisis de grasa neutra). La N-A y A comienzan el proceso activando al
NF-B en los macrfagos, grasa visceral y clulas endoteliales, desencadenndo una cascada que
involucra la Reaccin de Fase Aguda del sistema inmunolgico y que va a terminar en el sndrome
metablico con resistencia a la insulina[28]. La grasa recibe un rico aporte sanguneo y nervioso y contiene
molculas proinflamatorias tales como TNF-, interleucina-6, leptina, resistina, adipocitoquinas y
protenas de fase aguda.
La N-A est aumentada en la IC en funcin a la gravedad de la perturbacin funcional
estadios precoces, cuando slo aparece disfuncin ventricular con

[20,21]

; en los

el ejercicio fsico, se observa

incremento de los niveles de N-A nicamente durante el mismo. En pacientes con IC, el entrenamiento
31

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con ejercicio disminuye la aSNS muscular[29,30].Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas estn
elevadas an en reposo guardando siempre relacin directa con la severidad del cuadro. El gran
aumento de la aSNS se acompaa de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las
catecolaminas, siendo mayores las de los vasos perifricos ante estmulos alfa-adrenrgicos y menores
las dependientes de la sensibilidad de los receptores-beta miocrdicos.
[31]

Cohn

ha sealado que los pacientes con niveles 900 pg/ml de N-A plasmtica tienen pobre

pronstico y expectativa de vida disminuida, mientras que los que tienen 400 pg/ml tienen un pronstico
mucho ms favorable. En la Figura 3-2 se ven resultados obtenidos en el estudio V-HeFT II.
En el SOLVD[9] se ha demostrado que la elevacin de catecolaminas precede al desarrollo de semiologa
tpica de IC en asintomticos, mientras que, en los pacientes con IC en evolucin, los anlisis seriados
muestran un progesivo incremento de la N-A. Aquellos con ms altos niveles de N-A son los que ms
beneficio obtendrn con el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.
Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simptico al corazn est fuertemente
activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto grado de estimulacin
simptica es indicador de mayor riesgo de muerte[32].

Barorreceptores (BR)
En el control del SNS sobre el corazn intervienen en forma fundamental los BR. Hay experimentos
que demuestran marcada alteracin funcional de los BR en la IC, que incluyen disminucin del control
Los pacientes con IC pueden mostrar
vasodilatacin en al antebrazo y disminucin
en vez de incremento de la FC con el
levantamiento de la cabeza (maniobra que
estimula al SNS), y en respuesta a
disminucin del volumen central puede no
observarse aumento de N-A y de actividad
simptica muscular y an descenso.

reflejo de la FC y disminucin de la actividad de los

aferentes arteriales

[2,33-40]

. La atenuacin de los reflejos

BR favorece la sobreactivacin del SNS.

En la IC clnica y experimental existe embotamiento
sensitivo de los BR, existiendo controversias sobre si
ese estado es reversible[33].

Las personas sanas tienen una fuerte inhibicin vagal y dbil estimulacin simptica de la actividad
cardaca - por lo que se logra disminucin del R-R con el bloqueo combinado colinrgico y betaadrenrgico - mientras que en pacientes con IC puede suceder exactamente lo contrario.
En la IC hay adems respuestas autonmicas paradojales a ciertos estmulos, tal como sucede al
descender la presin por succin en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen sanguneo),
obtenindose como respuesta vasodilatacin en vez de vasoconstriccin. Los pacientes con IC tienen en
condiciones basales niveles infranormales de trfico nervioso vagal como lo prueba como ha sido dicho
- el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor VFC.
Algunos estudios han mostrado mejoras hemodinmicas a travs de la recuperacin funcional de los
BR por medio de reduccin de la pre y poscarga[40,41] .
La activacin del baroreceptor carotdeo reduce el flujo simptico y aumenta el tono vagal.. Zucker y
col.[42] han investigado los efectos sobre la circulacin y sobre mortalidad de la estimulacin elctrica del
32

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

seno carotdeo en perros con IC crnica (provocada con marcapasos). La supervivencia de los perros
que recibieron estimulacin elctrica del baroreceptor fue significativamente mayor que la de los controles
(P<0,01) aunque la presin arterial, frecuencia cardiaca basal y presin intraventricular no fueron
diferentes a las de los controles. La N-A fue menor en los perros recibiendo la estimulacin elctrica del
seno carotdeo. La conclusin fue que la activacin crnica del baroreceptor carotdeo mejora la
supervivencia y suprime la activacin neurohumoral en la IC crnica experimental..
El control vagal de la actividad cardiaca est disminuido en la IC, segn Bibevski y Dunlap[43]. Estos
autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicara por trastornos en la rama eferente vagal,
pudiendo existir trastornos en la liberacin preganglionar de acetilcolina, trastornos de la dinmica de
degradacin de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotnico de la neurona postganglionar, etc.. Los
autores demostraron regulacin hacia abajo de la acetil-colinesterasa en la IC, con lo que se potenciaran
los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglin parasimptico es el sitio primario de defectos de
transduccin de los impulsos vagales en la IC.

Incompetencia cronotrpica
Hay incapacidad de incrementar adecuadamente la FC (Incompetencia cronotrpica) en el 30% de los
[33]

pacientes con IC crnica

, pero son pocas las diferencias entre quienes presentan esa alteracin y los

que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para ejercicio en la generalidad
de los pacientes. La disminucin de respuesta cronotrpica en la IC puede deberse a un aumento de la
protena G inhibitoria (ver ms adelante), pero tambin a disminucin de los receptores adrenrgicos
auriculares, a alteraciones de la respuesta simptica, o a taquicardia de reposo

[34]

. Una buena reserva

cronotrpica compensa una disminucin del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.

Disminucin de la VFC
La VFC y la variabilidad de la presin arterial, y la actividad simptica se observan
predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia ( 0,25 Hz)[34]. La
variabilidad de la actividad nerviosa simptica est ausente en pacientes con IC severa. Las
perturbaciones de las oscilaciones rtmicas del sistema autnomo sugieren un trastorno del control
nervioso central.
Los ndices de VFC estn significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y taquicardia
sinusal reactiva apropiada. Estos ndices no estaran relacionados especficamente con la IC, y pueden
ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatolgicas caracterizadas por activacin
neurohumoral[44].
Burger y Aaronson[16] sealan que la reduccin de la variabilidad de la FC puede estar asociada a
altos niveles sricos de N-A en pacientes con IC avanzada. En sus pacientes las mediciones de
modulacion vagal no se asociaron significativamente con niveles de neurohormonas. En pacientes con
IAM, SDANN (Desviacin estndar de todos los intervalos RR medidos cada 5 minutos) y SDNN
33

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

(Desviacin estndar de los intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes presagiadores de mortalidad
por IC y dan informacin pronstica independiente. SDNN y SDANN se correlacionan con el estado
clnico y hemodinmico del paciente.
Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo, aunque
puede haber regulacin hacia abajo de los receptores beta miocrdicos. La dilatacin de la cavidad y el
aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al ejercicio[45].
El disbalance sostenido del tono autonmico en las 24 horas promueve la progresin de la
insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte sbita (MS)[46]. En el
hombre normal hay prevalencia del componente de alta frecuencia mediado por el simptico durante el
da contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimptico durante la noche.
Se ha sealado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las 24 hs pero menor
variabilidad. Se ha demostrado asociacin entre la quimiosensibilidad perifrica y la alteracin del control
autonmico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una disminucin de la sensibilidad de los
barorreflejos arteriales (sBR)[47]. La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La funcin cardaca no se
relaciona con la VFC o con la sBR[48].
[49]

Osterziel y col.

evaluaron la influencia de ambos tonos, simptico (concentracin plasmtica de N-A)

y parasimptico (activacin de BR), en 20 pacientes que se mantuvieron vivos comparados con 15

pacientes que fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron actividad de renina plasmtica, y Ang II
significativamente menores y menor nivel de N-A que los que no sobrevivieron. La sBR fue menor en los
no sobrevivientes. La conclusin fue que el tono vagal bajo se correlaciona con mal pronstico en la IC.
La disminucin de la VFC, atribuida a mala modulacin parasimptica predice mejor la mayor mortalidad
[50]

que la Fr.Ey. en los meses subsiguientes a un IAM

Disminucin actividad refleja

Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simptica es la depresin del reflejo BR
[51]

arterial y del control reflejo cardaco de la actividad de los nervios simpticos. Zucker y col.

en su

propio trabajo y en la revisin de otras publicaciones de distintos laboratorios, documentan la presencia

de un control baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad de los nervios simpticos tanto en animales
como en humanos con IC. El mecanismo de la reduccin de la sBR se vincula con menor sensibilidad del
mismo asi como con influjos sobre el SNC provenientes de receptores cardacos que son
quimiosensibles.
La reduccin de la sBR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP) puede ser debida a

[52]

: 1)

Reduccin en la capacidad de respuesta del efector a los estmulos vagales y simpticos; 2) Disminucin
de la seal del receptor y 3) Alteracin de la integracin central del reflejo. La digital incrementa
marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y simptica
cardaca y las respuestas vasculares a la manipulacin de los BR. El aumento de la sBR favorece la
atenuacin de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC.
34

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

[53]

Segn Floras

los mecanismos reflejos propuestos para la activacin neurohormonal generalizada

en la IC incluyen una disminucin de entradas provenientes de vasos con aferentes de BR inhibitorios y

aumento de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de quimiorreceptores arteriales,
metbolo-receptores de msculos esquelticos o de los pulmones.
Wang y Ma[54], induciendo IC en perros por medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El reflejo
cardiaco simptico aferente est aumentado; 2) Las entradas cardiacas simpticas tnicas aferentes
juegan un importante papel en el tono simptico elevado de la IC, 3) los aferentes simpticos cardiacos
estn sensibilizados en la IC y 4) la ganancia del reflejo aferente est sensibilizada, probablemente por
aumento de la Ang II central y embotamiento de los mecanismos del NO.

Importancia pronstica de la hiperactividad simptica

No todos los pacientes con disfuncin de VI tienen aumento de la actividad simptica, pero la
magnitud de la activacin neurohormonal parece predecir independientemente la supervivencia. Esta
asociacin sugiere un mecanismo causal que liga la activacin simptica con la evolucin adversa y da
una oportunidad teraputica para mejorar el pronstico de los pacientes a travs de la inhibicin del
influjo simptico. La activacin simptica generalizada no es exclusiva de la IC y sus consecuencias
funcionales parecen ser estar ligadas a caractersticas de los rganos y de las condiciones existentes.
Hay activacin simptica en la hipertensin arterial, en la cirrosis heptica y durante el envejecimiento,
enfermedades o circunstancias sin el pronstico infausto de la IC.

Quimiorreceptores (QR)
Los quimiorreflejos perfricos y centrales son los mecanismos dominantes autonmicos que regulan la
ventilacin en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de intervencin de los
mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas por mecanismos
excitadores cardiacos perifricos, y por reflejos QR centrales[55,56] - pueden contribuir al aumento de la
descarga simptica en la IC.
Los QR perifricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La activacin
quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presin arterial y ventilacin pulmonar , pero es modificada
por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de seales al SNC por incremento de la
ventilacin o de la presin arterial inhiben las respuestas simpticas por activacin quimiorrefleja.
La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la IC puede deberse a una depresin de produccin del
xido ntrico (NO) en el cuerpo carotdeo afectando la sensibilidad aferente y un aumento de la Ang II
central afectando la integracin central de la seal quimiorreceptora[57]. El ejercicio fsico parece mejorar
la actividad quimiorreceptora. La disminucin de la variabilidad de la FC y el desgaste orgnico general
estn ligados al aumento de la quimiosensibilidad. El aumento de la quimiosensibilidad puede ser uno de
los mecanismos responsables del aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio[58].

35

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

Como se ha sealado la atenuacin de la sensibilidad barorrefleja en la IC presagia mala

evolucin[36,49]. Hay incapacidad de los BR para
Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el
corazn insuficiente

est relacionado con peor supervivencia en la IC y

Densidad receptores ( mol/mg)

80

despus de IAM. El SNS slo es parcialmente

Sin IC
Con IC

60

controlado por seales inhibitorias a partir de los BR, y

*p<0.05
**p
**p=NS

40

tambin recibe estmulos excitatorios. En los reflejos

**

20

incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto que

Figura 3-5. Marcada disminucin de los -1 en pacientes con

IC. Relativo aumento de los -2 en los pacientes con IC

excitatorios o estimulantes uno de los mas importantes

es el originado en los QR perifricos, los cuales estn
hiperactivos en la IC[57]. La sensibilidad aumentada de
los QR interviene en la generacin de oscilaciones

peridicas de la respiracin, acompaadas con ritmos lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que
muestran estos trastornos tienen un manejo simptico marcadamente hiperactivo y prevalencia
aumentada de taquicardia ventricular no sostenida.

Las catecolaminas y los receptores

Los neurotransmisores se ligan a receptores ubicados en las membranas celulares. Los receptores
especficos -adrenrgicos, -adrenrgicos, y muscarnicos colinrgicos constituyen el primer escaln
del sealamiento celular. Estos a su vez se conectan con protenas de la membrana celular y con vas
intracelulares que modifican, integran y transducen las seales del exterior. De esta forma las seales
autonmicas son reguladas por medio de los abundantes receptores de la superficie celular y moduladas
en mltiples puntos de las vas efectoras. El neurotransmisor se liga por unin directa a la protena del
receptor, cumpliendo el primer paso de lo que se denomina transduccin de seal o sea transmisin de
la informacin hacia el interior de la clula por un segundo mensajero siendo el 1er. mensajero el
neurotransmisor. Es probable que la afinidad de los receptores por sus sistemas efectores se regule por
[1]

cambios de conformacin estructural del receptor inducidos por la exposicin a ligandos .

El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinmica que tiene la propiedad de alterar su
conformacin y est dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana celular pudiendo
penetrar en el citosol; all puede perder su estructura, asi como tambin puede ser reconstruido en el
aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores adrenrgicos pueden cambiar su
conformacin, su nmero y la afinidad a la sustancia transmisora, por un proceso de autorregulacin,
evitando daos por excesos en la cantidad o en la frecuencia del estmulo transmisor. Es as que un
receptor con alta afinidad va mostrando una rpida disminucin de la misma ante agonistas, por
fosforilacin (inhibicin) del receptor por una kinasa especfica del receptor. Cuando se fosforila el
receptor se produce su secuestro dentro de la membrana y hacia el citoplasma

(internalizacin)

hacindose inalcanzable para el agonista. Asi es que el nmero de receptores en la membrana puede

36

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

aumentar o disminuir, en la llamada

"regulacin hacia arriba" o "hacia abajo" ("upregulation" y

"downregulation"). La regulacin hacia abajo se debe a internalizacin del receptor o a su degradacin o

inactivacin, y tambin a disminucin de su sntesis.

Receptores beta-adrenrgicos
Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los -AR con sus tres subtipos 1, 2 y 3 ; 2) la familia
de los -AR (con sus tipos 1 y 2). Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores
adrenrgicos[57-59]: 1, 2, 3, 1A, 1B y 1D . Los miocitos no parecen expresar 2 en la mayora de las
especies. Tanto los 1 como los 2 se acoplan a la protena Gs que lleva a activacin de la adenilciclasa y
produccin de AMPc. Por el contrario, 2 puede acoplarse a Gs y Gi .. Se han encontrado receptores 3 en
corazones humanos y de roedores, pero su funcin no es conocida. La activacin crnica de los 1
induce apoptosis mioctica, probablemente por activacin independiente de los canales L de calcio,
llevando a la activacin de la calmoduln kinasa; esta accin es bloqueada por la inhibicin de la proten
kinasa A. La activacin de los receptores 2 tiene efecto antiapopttico.
Hay distinta densidad de receptores 1 en el corazn, mostrando el ndulo sinusal 7 a 8 veces mayor
nmero de receptores que el msculo atrial o ventricular.
Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenrgicos (AR) -1, 2 y 3. El AR se acopla a la
adenilciclasa por medio de la protena G estimulante (Gs) y asi produce AMPc, quien a su vez se liga a
la protenkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales inicos y protenas que intervienen en el metabolismo
normal ; b) protenas contrctiles y c) enzimas metablicas. La fosforilacin de los canales de Ca
produce mayor entrada de Ca

++

en la clula el cual gatilla la liberacin de Ca

++

++

Tipo L

(CICR=Calcium Induced

Calcium Release) del retculo sarcoplsmico (RS) por activacin de receptores ryanodnicos (fosforilados
por la PKA). La mayor disponibilidad de Ca

++

para las protenas contrctiles aumenta la fuerza contrctil

del miocito y tambin se facilita la relajacin por fosforilacin de la troponina I y del fosfolambn (ste
++

deja de inhibir la bomba de Ca

++

aumenta el balance del Ca

del RS). Es decir que la activacin del -AR en el corazn normal

por mayor liberacin y mayor tasa de recaptacin Fig.3-7

Es fundamental recordar los pasos que siguen a la estimulacin simptica[6]: 1) Liberacin de N-A; 2)
Ligadura de N-A al receptor ; 3) Activacin de la protena G; 4) la protena G aumenta la actividad
cataltica de la adenilciclasa; 5) la adenilciclasa genera AMP cclico; 6) el AMPc activa la Proten Kinasa A
(PKA); 7) la PKA fosforila los canales de Ca++ ; 8) se incrementa la entrada de Ca++; 9) la entrada de Ca++
induce aumento de la liberacin del in (CICR) por los canales intracelulares; 10) esta liberacin de Ca++
intracelular se liga a la troponina; 11) el complejo Ca++-troponina-trombomoduln aumenta el nmero de
molculas de actina disponibles; 12) se aumenta el nmero de interacciones actina-miosina; 13) hay
aumento de la contractilidad; 14) Hay aumento del volumen sistlico (VS).
La excesiva activacin simptica en la IC produce un regulacin hacia abajo de los -ARs que va a dar
lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas. En una revisin de Bhm y Lohse

[60]

37

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

sobre receptores en IC se seala que la regulacin hacia abajo est gatillada por dos kinasas, la betareceptor kinasa (-ARK) y la proten-kinasa dependiente del AMPc (PKA). Estas modificaciones se deben
a la estimulacin excesiva de los 1 por la N-A y en menor grado por la estimulacion de 2. La ARK es
miembro de la familia de receptores de proten-kinasas acoplados a las protenas G (GPCR), juega un
papel importante en el desacoplamiento de los receptores . La activacin del -AR lleva a la fosforilacin
(activacin) de la ARK quien a su vez fosforila (inhibicin) al -AR. La inactivacin de ste por la ARK
involucra a una protena inhibitoria llamada -arrestina, quien bloquea la interaccin entre el -AR
fosforilado y la protena G. El ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la ARK est aumentado en la
IC, pero no la arrestina.
Las GRK (G-protein coupled Receptor Kinase) fosforilan a receptores ocupados por agonistas,
participando asi en la desensibilizacin especfica a agonistas y aumentan la afinidad del receptor a las arrestinas; estas ltimas impiden el acoplamiento de la G protena[61]. Las -arrestinas facilitan el
ensamblado de complejos proteicos tales como las kinasas reguladas por seales ERK y las tirosinokinasas. Las -arrestinas intervendran en la activacin por el

1AR del Factor de Crecimiento

Epidrmico (EGFR=Epidermal Growth Factor), de accin cardioprotectora en respuesta a la

administracin crnica de catecolaminas. Este ltimo proceso requiere la presencia de las GRKs. Los
fosfolpidos de fosfatildil-inositol tienen un rol importante en la regulacin hacia abajo de los receptores.
Es bien establecido que la funcin de los canales de Ca++ est regulada por la estimulacin
simptica[62]. La activacin de los AR lleva a la fosforilacin dependiente de las PkA de los canales L de
Ca++. Mientras que la estimulacin de los alfa adrenrgicos (AR) inhiben la respuesta de los canales de
Ca++[63].
El sistema de los AR est alterado en la IC. Hay disminucin de su capacidad de respuesta por
disminucin de la densidad de los receptores -1 ms disminucin de la sensibilidad, creando as una
regulacin hacia abajo de estos receptores, probablemente vinculada al aumento de la actividad de las
kinasas del receptor acopladas a la protena G.
La cuanta de la regulacin hacia abajo de los receptores se relacionan con la severidad del proceso,
habindose interpretado tradicionalmente este fenmeno como perjudicial para la comprometida funcin
del corazn insuficiente, por lo cual se propuso que la restitucin de la respuesta del receptor -1 podra
ser una estrategia para mejorar la funcin cardiaca. Sin embargo actualmente se piensa que debe
hacerse exactamente lo contrario. La estimulacin sostenida o la mayor expresin de receptores lleva
a hipertrofia, fibrosis y acentuacin de la IC, mientras que el bloqueo de los receptores -AR mejora la
supervivencia en la IC. La disminucin de respuesta de los receptores -1 es entonces un mecanismo
protector. Cuando hay expresin en exceso de la subunidad de la Gs hay aumento de la respuesta a
las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia mioctica, fibrosis e IC.
Tambin es de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la
hiperfosforilacin de los receptores ryanodnicos, llegndose por ese mecanismo a la IC. Estos resultados

38

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

experimentales explicara porqu la remocin aumentada del Ca++ intracelular en la distole por medio de
la fosforilacin ampliada del fosfolambn no llega a compensar la liberacin exagerada de Ca++ por el
RS[64].
En cuanto a los

receptores 3

estos se expresan abundantemente en el tejido adiposo[65]. Su

activacin produce liplisis en adipocitos blancos y termognesis en marrones. Su presencia se fortifica

por presencia de protenas de receptor 3 en los ventrculos de corazones con y sin insuficiencia. La
activacin de los 3 disminuye la contractilidad por activacin de la protena Gi (inhibitoria) y del camino
de la NOs (sintasa del xido ntrico).

Protenas G y receptores acoplados (GPCR).

Las protenas G (guanine nucleotide-binding proteins) estn compuestas por una subunidad y una
subunidad (complejo ligado al GTP). Cuando se activa a la protenas G a travs de los receptores se
produce un cambio de GDP (guanosindifosfato) por GTP (guanosntrifosfato) por la subunidad
,, seguida de disociacin de esta subunidad del complejo . Ambas subunidades tienen capacidad
de trasmitir mensajes. Los tipos de seales generadas dependen de las subunidades especficas que
forman una determinada protena G, as como de la disponibilidad de distintos efectores. Las seales
ms importantes son la de estimulacin (s) y las de inhibicin (i) y la estimulacin de fosfolipasa C(q).
Las subunidades pueden estimular o inhibir ciertas isoformas de adenilcilasa y activar dbilmente la
fosfolipasa C; adems intervienen en la funcin de ciertos receptores de kinasas acoplados a las
protenas G. La mayora de los receptores usan un camino preferido: Los -AR activan la adenilciclasa
va G s; los 1-AR activan la fosfolipasa C a travs de Gq, y los 2-AR inhiben la adenilciclasa (va
subunidades G i y G). Fig.3-9 .
La actividad inotrpica del complejo Receptor-protena G-adenilCiclasa (RGC) est altamente
regulada. En presencia de un agonista la actividad rpidamente se desvanece por desensibilizacin del
RGC. Un importante componente de la desensibilizacin es la fosforilacin de receptores activados por
miembros de la familia GRK (G-protein-coupled Receptor Kinase). La ARK-1 es una GRK-2 que fosforila

1AR y 2AR cuando estn en la forma activada. Aunque la ARK juega un papel importante en la
desensibilizacin en el corto plazo, la exposicin durante largo tiempo a un agonista se asocia con una
disminucin del mRNA (mensajero del cido ribonucleico) que codifica al AR[66].
Diversas hormonas y neurotrasmisores actan a travs de receptores acoplados a la protena G
(GPCR=G-Protein-Coupled-Receptor). Las vas de comunicacin GPCR son complejas y constan de por
lo menos un receptor, una protena G y un efector, y tambin se asocian con otras protenas. Estas
ltimas pueden desempear distintas funciones : 1) Intermedian directamente en el sealamiento que
parte desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regulan el sealamiento del receptor controlando
localizacin y trfico de seales; 3) Modulan la conformacin alostrica alterando las propiedades

39

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

bioqumicas y otras funciones del receptor; 4) Ligan varios efectores al receptor, creando un armazn.
Estos roles no se excluyen entre si.
Cuadro 3-2.

Cada protena asociada al GPCR puede

Cambios en receptores y sistemas de

sealamiento en IC

cumplir uno, dos

Receptores

protenas tipo estructural o armazn pueden

[80]

1. 1-AR regulados hacia abajo (disminucin de densidad y

actividad)

ser definidas como protenas asociadas a dos o

ms compaeros para aumentar la eficiencia

2. 2-AR sin cambios en densidad, con desacoplamiento funcional

3. 1-AR relativamente aumentados en densidad
4. Receptores de VIP (Vaso Intestinal Peptide) con mayor afinidad

Protenas G

y/o especificidad de las vas de sealamiento

celular. y han despertado un marcado inters
en los investigadores[67].
Los GPCR tienen la caracterstica de poseer

1. Aumento de Gi e inhibicin de la adenilciclasa

2. Gs normal o disminuida

siete dominios transmembrana , e interactan

Adenilciclasa

con una amplia gama de mensajeros qumicos.

Disminucin de actividad con menor produccin de AMPc

La estimulacin de los GPCR maneja la

AMPc
Produccin

alterada,

probablemente

por

inhibicin

de

la

adenilciclasa

de

captacin

iniciacin de seales intracelulares mltiples,

incluyendo las de los caminos controlados por
las adenilciclasas o fosfolipasas o canales

Transporte de Ca++
Disminucin

o todos los roles. Las

y/o

liberacin

por

el

Retculo

Sarcoplsmico

inicos, asi como por cascadas de kinasas

(ERK, ERK/MAPK, JNK, p38, ERK5) y por la

Transient dificultado

ruta Akt/PI3K[68]. Son mediadores centrales de

casi todos los aspectos de la biologa cardiovascular. Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y betaadrenrgicos, los muscarnicos, los de angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y
de vasopresina[69]. Los GPCR son fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las protenas
beta-arrestina (estas facilitan la endocitosis de los GPCR).
Se supone que ciertas alteraciones en las protenas G intervienen en el desarrollo de la IC. El mRNA
de la Gi est aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La funcin contrctil alterada
de los miocitos es improbable que sea la causa de la disfuncin contrctil global, observndose
regulacin hacia abajo de los receptores en los cardiomiocitos. En el caso de infarto de miocardio la
ms probable explicacin de la disfuncin cardaca es el aumento del colgeno intersticial en la matriz
extracelular (remodelacin); tal aumento restringe el acortamiento de las clulas cardiacas o causa
reducciones en la trasmisin de fuerzas y en el acoplamiento mecnico[70].
La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazn[71], como podemos ver en
el Cuadro 3-1. y en la Fig. 3-3.
La estimulacin de los -AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay inicialmente
un aumento de la actividad adrenrgica cardaca con/sin desarrollo de cambios estructurales (HVI) y 2)
aparecen

secundariamente

alteraciones

de

los

mecanismos

adrenrgicos

como

respuesta

[72]

compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los cambios primarios

. El AR es una
40

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

glucoprotena con una terminacin amino extracelular, siete dominios hidrofbicos transmembrana y una
terminacin intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminacin amino estn involucrados en el
acoplamiento con la protena G, hterotrimrica con sus tres subunidades ,, . La protena G acoplada
con el -AR representa una unidad Gs quien confiere especificidad de sustrato e interviene estimulando
el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa, pudiendo adems modular los canales de Ca

++

tipo-L y canales de Na .
La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisin de la seal que viene del receptor y que ha
interactuado con las protenas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa

[73]

ha encontrado

disminucin de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida por marcapaseo.
Fig. 3-8
Las protenas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las
protenas G[74]. Desactivaran las subunidades alfa de las familias G-i y Gq, y mediaran el sealamiento
de la G. La RGS4 puede ser inducida en la IC para regular caminos de sealamiento en respuesta a la
hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentacin negativa para la regulacin a largo
plazo de la hipertrofia.
En la IC la hiperactividad simptica provoca regulacin hacia abajo (internalizacin) de los AR. Hay
adems un aumento de la proteina Gi. Por lo contrario la subunidad cataltica de la adenilciclasa, la
protena Gs y las unidades permanecen sin cambios. El aumento de la Gi puede suprimir la actividad
[75]

de la adenilciclasa en ausencia de regulacin hacia abajo de AR

. La alteracin del sistema de

sealizacin de AR, fundamentalmente por regulacin hacia abajo, y la disminucin de la actividad de la

adenilciclasa son seguros marcadores de IC

[76]

En condiciones normales la relacin de los receptores -1 con los -2 es como 80:20 y en la IC pasa a
ser 60:40, indicando regulacin hacia abajo selectiva para los -1. Cuando se administran antagonistas
de los -1 tales como los bloqueantes beta-adrenrgicos los AR se "externalizan" aumentando as su
sensibilidad a los agonistas (el carvedilol no produce cambios en los receptores). Fig. 3-4.
[75]

Hay una relacin inversa entre el cociente entre Protena Gs/Gi y tasa de supervivencia
[9]

. La
[77]

estimulacin neurohormonal precoz y continuada es perjudicial como se ha visto en el SOLVD , SAVE

[78]

y CONSENSUS

. En el cuadro 3-2 se resumen los cambios operados en los receptores y sistemas de

[79]

sealamiento, segn Opie

La activacin del SNS es importante en la gnesis de arritmias ventriculares, favoreciendo el

[80]

mecanismo de reentrada o actividad desencadenada (gatillada) y aumentando el automatismo

. De esta

forma interviene en la aparicin de muerte sbita. Tambin contribuye a la isquemia y a trastornos

electrolticos como la hipopotasemia.
Bristow y col

[81]

han presentado numerosas publicaciones sobre los caminos adrenrgicos en el

miocardio normal y en el de la IC y uno de sus conceptos es que desde el punto de vista de la regulacin
41

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

de la contractilidad el corazn humano debera ser considerado "un rgano adrenrgico dado que
descansa en la actividad para aumentar la contractilidad. El corazn humano, distinto de otras
especies, contiene una relativamente alta proporcin de receptores 2 que estn acoplados a la
adeniciclasa y a la contraccin muscular.
En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulacin hacia abajo de 1. 2)
Desacoplamiento de receptores 2 (interviene probablemente un incremento de protena Gi); 3) Sin
cambios en Gs o subunidad cataltica. 4) Funcin receptor beta-ciclasa alterada.
La regulacin hacia abajo de los receptores -adrenrgicos (ARs) en caso de insuficiencia cardiaca
requiere hacer que el receptor sea blanco de la fosfoinositol-3-kinasa (PI3K)- y que haya redistribucin
de ARs en compartimentos endosmicos.. Perrino y col.[82] investigaron los efectos de descargar
mecnicamente (Asistencia mecnica ventricular)

al corazn sobre la regulacin de la actividad de

PI3K y la distribucin intracelular de ARs. Tambin investigaron si el desplazamiento de PI3K desde

ARs activados restituye la respuesta a los agonistas en los miocitos insuficientes: los resultados indican
que los ARs sufren un secuestro intracelular que es revertido por la asistencia mecnica. Dicha
asistencia mecnica lleva a una reversin completa de la activacin de PI3K y ARK1 asociada a PI3K.
El desplazamiento de la activada PI3K de la ARK1 restituye la capacidad de respuesta de los AR en
miocitos en insuficiencia. Se demostr que la descarga mecnica del corazn insuficiente mengua los
estables reservorios intracelulares de ARs, promoviendo redistribucin de los receptores hacia la
membrana plasmtica.

Receptores alfa-adrenrgicos
Los 1-AR activan 2 protenas G compuestas de las subunidades q/1/3 y 11/3/2 llevando a un
++

aumento de la concentracin de Ca

intracelular. Por activacin de la fosfolipasa C se hidroliza el

fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y subsecuente liberacin de Ca

del almacen intracelular

++

[83]

. Figura 3-5

La va 1 est mnimamente representada en el miocardio siendo la activacin IP3 solo marginal. Su

densidad no cambia en la IC o aumenta ligeramente mostrando que no es compensador en esa
circunstancia, aunque puede tener un papel en la hipertrofia ventricular.
La estimulacin de 1-AR parece asociarse a activacin de los canales de Ca++ e inhibicin de los
canales de K+, adems puede afectar las tasas de intercambiadores como Na+/H+ y Na+/Ca++[10].
El bloqueo de los receptores miocrdicos alfa-adrenrgicos causa importantes efectos inotrpicos y
lusitrpicos en el corazn en insuficiencia pero no en el corazn sano

[84]

. Los efectos parecen ser

mediados por el aumento de la liberacin de N-A por los nervios cardacos secundaria al bloqueo de los

42

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

receptores presinpticos 2-adrenrgicos. En el hombre la estimulacion de los receptores -adrenrgicos

provoca respuesta inotrpica positiva, y algunos estudios sugieren que se retarda la relajacin.
Las grandes arterias tiene abundante cantidad de receptores 1, y su activacin por la adrenalina (A) y
nor-adrenalina (N-A) indica que participan muy importantemente en la regulacin del flujo sanguneo por
la vasoconstriccin[85]. Parece ser que los receptores 1 juegan un rol relevante en la fisiopatologa de la
hipertrofia ventricular.
Luego de isquemia se presenta disfuncin
ventricular

vasoconstriccin

simptica;

cuando

se

usa

por
un

activacin
antagonista

adrenrgico se mejora la funcin ventricular, efecto

que no logra un bloqueante beta adrenrgico. El
bloqueo

del

1 provoca

mejora

del

perfil

metablico del paciente hipertenso diabtico,

como se ha visto en el estudio GEMINI (Glycemic
Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol - Metoprolol
Figura 3-6. Estimulacin alfa-, fosfolipasa C y efectores
inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)

Comparison in Hypertensives Trial)[86]. El carvedilol

por su efecto de bloqueo 1

produce mayor

sensibilidad a la insulina y menor progresin a la microalbuminuria. En el COMET (Carvedilol or

Metoprolol European Trial)[87] se ha visto disminucin de la presentacin de diabetes de novo con
carvedilol y no asi con metoprolol. El bloqueo del receptor 1 sera una estrategia apropiada para evitar
los efectos adversos de las catecolaminas sobre el control de la glucemia. El bloqueo 1 aumenta los
niveles de HDL y disminuye los triglicridos y el colesterol total. Sin embargo los estudios realizados con
antagonistas del receptor 1 tales como el prazosn y el doxazosin no han mostrado resultados favorables
sino ms bien perjudiciales en pacientes hipertensos, isqumicos o con IC, aunque si lo ha logrado el
carvedilol, bloqueante no selectivo y a su vez 1 . El doxazosin y el prazosin inducen apoptosis, efecto
no observado con el terazosin y el 5-metil-urapidil. Es decir que el doxazosin sera el responsable de los
efectos perjudiciales observados en el estudio ALLHAT (Anthypertensive and Lipid Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial), donde se vi aumento de la incidencia de IC con esa droga. La conclusin
es que debe estudiarse mas a fondo el papel de lor receptores 1 en la fisiopatologa de distintos
procesos cardiovasculares.
La estimulacin de los receptores presinpticos 2 inhibe la liberacin de N-A por las
terminaciones nerviosas. La liberacin aumentada de N-A esta substancialmente atenuada por el
mecanismo de inhibicin por receptores 2, sirviendo ste como proteccin del exceso de estimulacin
[88]

simptica

El receptor 1-AR parece estar involucrado en la modulacin de hipertrofia miocrdica[10]. Como

hemos visto hasta el presente se han descrito 9 subtipos de receptores adrenrgicos: 1A,B,D; 2A,B,C; y
43

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

1,2,3.[89]. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de receptores
postsinpticos y presinpticos. Experimentos con ligandos farmacolgicos sealan que un receptor 2 es
el inhibidor presinptico que controla la liberacin de N-A[90] , pero en los estudios en ratones con
modificaciones genticas se han encontrado en la presinpsis dos subtipos de receptores 2[91] . En
tejidos aislados los adrenorreceptores 2A fueron los mayores reguladores de retroalimentacin, pero los
2C tambin contribuyen a la inhibicin de secrecin de N-A por los nervios simpticos .
Small y col.

[92]

han planteado la hiptesis de que la combinacin de variaciones de los receptores

puede resultar en incrementos de la liberacin de N-A y aumento de la funcin receptora en el miocitos,

predisponiendo a la aparicin de IC.
Brede y col.[93] han demostrado en ratones que la ausencia de receptores 2 se asocia con liberacin
incrementada de catecolaminas, remodelamiento agresivo del ventrculo, empeoramiento de los signos
de IC y acortamiento de la supervivencia. Se ha investigado recientemente la estrategia de activacin de
los receptores 2 en estudios experimentales y clnicos[94-96].

DOPAMINA
Tambin intervienen

[97,98]

los sistemas dopaminrgicos

. Ha sido establecida la existencia de dos

receptores dopaminrgicos denominados tipo D1 (subtipos DA1 y DA5) y tipo D2 (subtipos DA2, DA3 y
DA4).
Los tipos y subtipos de receptores de dopamina tienen mecanismos especficos por medio de los
cuales participan en la regulacin de la presin arterial; algunos actuando sobre el Sistema Nervioso
Central; otros influenciando el transporte epitelial y regulando la secrecin y funcionamiento de
receptores de distintos factores humorales. La hipertensin arterial se asocia con aumento de transporte
de Na+ en el tbulo proximal del nefrn. Los receptores tipo D1 se acoplan a las protenas Gs y Golf y
activan la adenilciclasa para aumentar el AMPc. Los tipo D2 se acoplan a las protenas Gi y Go y modulan
la actividad de los canales inicos e inhiben la adenilciclasa[99]..
La activacin de DA1 provoca vasodilatacin renal, mesentrica, cerebral y coronaria, mas
[98]

natriuresis

. La activacin de receptores DA2, ubicados en los nervios simpticos posganglionares y en

los ganglios simpticos, provoca disminucin de la liberacin de nor-adrenalina de la terminaciones

nerviosas simpticas. La dopamina activa a estos receptores asi como a los 1- y 1- adrenrgicos.
La dopamina se sintetiza a partir de la decarboxilacin de la L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), e
interviene como intermediario en la formacin de N-A y tambin directamente como neurotransmisor.
Regula la funcin motora, y perifricamente interviene en la regulacin de la excrecin renal de Na+ y de
la presin arterial. Acta directamente sobre los receptores miocrdicos e indirectamente induciendo la
liberacin de N-A de la terminaciones simpticas, aumentando la contractilidad y la frecuencia cardaca
[98,100]

. La activacin de los receptores 1 y 2 causa vasoconstriccin. Puede existir una disminucin de

liberacin de N-A cuando la dopamina estimula los receptores 2 de las terminaciones simpticas. Con
44

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tasas bajas de infusin (0,5-2 g/kg/m) se activan los receptores DA, y luego, al aumentar la dosis se
activan los 1. La activacin de los se produce con infusiones arriba de 4-6 g/kg/m. Es prctica
habitual aunque no particularmente til el uso de la infusin de baja concentracin por su efecto diurtico;
cuando se llega a 2-5 g/kg/m se observa incremento del VM, del flujo renal y de la excrecin de Na+.
En el rin la dopamina es sintetizada independientemente, a travs de la filtracin de L-DOPA por un
transportador de Na+ en el tbulo proximal del nefrn siendo rpidamente decarboxilada formndose
dopamina por la decarboxilasa amino cida aromtica, a su vez regulada hacia arriba por la dieta alta en
Na+ y hacia abajo por la con bajo contenido[100,101]. Los receptores de dopamina son de tipo smil-D1 (D1 y
D5) que estimulan la adenilciclasa y de tipo smil-D2 (D2, D3 y D4) que inhiben a la adenilcilcasa. La
dopamina es sintetizada en las clulas del tbulo proximal, y de all es enviada a la luz tubular, donde
interacta con receptores smil-D1 inhibiendo el intercambio Na+/H+ y la bomba Na+,K+-ATPasa,
disminuyendo la reabsorcin tubular de Na+. Cuando hay algn exceso de Na+, la dopamina da cuenta de
aproximadamente el 50% de la excrecin del mismo. En la HTA se describen dos defectos vinculados a
la dopamina: 1) disminucin de la generacin renal de dopamina y 2) Defecto del acoplamiento del
receptor D1 a la protena G. Estos defectos llevan a la retencin renal de sodio.
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