Prof. grd. I Dr. farm.

primar RAD IOAN

MODULUL IV
FARMACOTERAPIE
VOLUMUL I
pentru asistenii de farmacie
AMF II

TG-MURE
2014
1

CUPRINS
Capitolul I
Bazele farmacocinetice ale unui medicament..3
1.1. Farmacocinetica si etapele farmacocinetice ale unui medicament in organism3
1.2.transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice.3
1.3. Legarea de proteinele plasmatice..5
1.4. Cinetica medicamentului...6
Capitolul II
Bazele farmacodinamice si farmacoterapeutice ale medicamentelor.20
2.1. Tipuri de actiune..20
2.2. Locul de actiune, la nivel de organe sau sisteme, local, sistemic la nivel general.....25
2.3. Tipuri de afectiuni...34
Capitolul III
Baze farmacotoxicologice..38
3.1. Definitia farmacotoxicologiei.........38
3.2. Reacii adverse38
3.3. Interactiuni...57
3.4.Contraindicatii..59
Capitolul IV
Baze farmacografice...62
4.1. Definiie.......................................................................................................................................62
4.2. Stabilirea modului de administrare.62
Bibliografie.........................................................................................................................................76

CAPITOLUL I
BAZELE FARMACOCINETICE ALE UNUI MEDICAMENT
1.1. FARMACOCINETICA SI ETAPELE FARMACOCINETICE ALE UNUI
MEDICAMENT IN ORGANISM
n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante care, ntr-o oarecare msur, se pot
desfura simultan, i anume: farmaceutic, farmacocinetic i farmacodinamic.
1.1.1.Faza farmaceutic
Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:
- eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;
- i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul
administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.
n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form i pus la dispoziia
organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de administrare.
1.1.2. Faza farmacocinetic (ADME)
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:
- absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);
- distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul central n alte comparetimente hidrice);
- metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);
- eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.
Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana medicamentoas l
parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.
1.1.3. Faza farmacodinamic
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului sau a produsului de
metabolizare cu structura receptoare i producerea efectului farmacodinamic.
1.2.TRANSFERUL SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE PRIN MEMBRANELE
BIOLOGICE
1.2.1. Aspecte generale
Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane
semipermeabile. Aceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme,
organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc.
Traversarea membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase depinde urmtoarele
categorii de factori: membrane biologice, substana medicamentoas i mediul existent la cele dou
suprafee ale membranelor biologice.
Factorii dependeni de membrane biologice sunt:
- coninut lipidic;
- existena unor sisteme de transport specializat;
- polarizarea membranei;
- prezena porilor;
- starea fizic-patologic a membranei.
Factorii dependeni de substana medicamentoas sunt:
- masa molecular;
- structura chimic;
- constanta de ionizare(pKa);
3

- doza;
- lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc.
Factorii care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale membranelor biologice sunt:
- pH-ul;
- legarea de proteine;
- vascularizaie;
- debit sanguin etc.
Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin dou modaliti, i anume:
- transfer pasiv;
- transfer specializat.
1.2.2. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamentoase la nivelul membranelor
biologice
La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:
- difuziunea simpl;
- i filtrarea.
1.2.2.1. Difuziunea simpl
Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se bazeaz pe diferena de
concentraie a substanei la nivelul celor dou fee ale membranei, difuziunea avnd loc n sensul
gradientului de concentraie. Acest transfer este dependent de mai muli factori, i anume:
- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);
- liposolubilitatea substanei, substanele difuzeaz, cu att mai uor cu ct coeficientul de partiie
este n favoarea lipofiliei.
- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi traversate
prin difuziune simpl, de ctre moleculele ionizate i de ctre substanele legate de proteinele
plasmatice.
1.2.2.2. Filtrarea
Este o modalitate de transfer, care nu presupune cost energetic i este valabil pentru moleculele
mici (molecule care au diametrul mai mic dect 8A) hidrosolubile, care traverseaz membranele
biologice la nivelul porilor apoi.
Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari pot traversa membranele biologice la nivelul
capilarelor, unde diametrul porilor este de 60-80 A.
1.2.3. Modaliti de transfer specializat
1.2.3.1. Difuziunea activ (Transportul activ)
Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care presupune cost energetic i
existena unui transportor specific. Acest transportor leag medicamentul la una din feele
membranelor biologice, formnd complexul substan medicamentoasreceptor, form sub care
traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a membranei.
n continuare se vor prezenta cteva modaliti de transfer activ, i anume:
- pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeaz extruzia calciului din spaiul
intracelular n spaiul extracelular;
- pompa natric-potasic (3/2), care transport ionii de Na+ n afara celulei prin schimb cu ionii
de potasiu, energia necesar procesului fiind produs de molecula de ATP;
- iodul este distribuit neuniform cu predilecie n tiroid;
- aminoacizii i unele monozaharide (glucoza) traverseaz bariera hematocefalic prin transport
activ;
4

- transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular prin secretie tubulara n urina
primar;
- eliminarea pe cale biliar a unor substane medicamentoase sau metabolii.
1.2.3.2. Difuziunea facilitat
Este o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul gradientului de concentraie, nu
presupune cost energetic, dar care necesit existena unui transportor specializat.
1.2.3.3. Pinocitoza
Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unor substane lichide sub form de
picturi nvelite de membrane rezultnd vezicule, form sub care substanele sunt transferate
intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul veziculelor este
eliberat n citoplasm. n acest mod sunt transferate prin membrane n diferite compartimente
hidrice vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K etc.).
1.2.3.4. Fagocitoza
Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n vezicule sunt nglobate
substane semisolide sau solide.
1.2.3.5. Transportul prin ioni pereche
Prin aceast modalitate, membranele biologice pot fi traversate de substane puternic ionizate.
Substanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui endogeni (ex. mucina), n acest
mod fiind facilitat transferul prin membrane.
1.2.4. Modalitile de transfer prin membranele biologice existente la nivelul diferitelor ci de
absorbie:
- din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune
pasiv i filtrare;
- din stomac substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv;
- din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin toate
modalitile de transport;
- din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin
difuziune pasiv, filtrare i pinocitoz;
- prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune i
filtrare.
1.3. LEGAREA DE PROTEINELE PLASMATICE
Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc n spaiul intravascular sub dou
forme i anume:
- molecule libere;
- i molecule legate de proteinele plasmatice.
Principalele proteine plasmatice sunt:
- albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor serice: pt.acizi slabi;
- alfa 1 acid glicoproteina: pt. baze slabe;
Formarea complexului substan medicamentoas-protein plasmatic este un proces reversibil:
SM + P = SM-P
SM = substana medicamentoas;
P = proteina plasmatic;
SM-P=complexul format n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina
plasmatic.

1.4.CINETICA MEDICAMENTULUI: LOCULDE ABSORBTIE, LOCULDE ACTIUNE SI

TIMPUL DE ACTIUNE IN FUNCTIE DE PROFILUL FARMACOCINETIC AL
SUBSTANTEI
1.4.1.Absorbia
Definiie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din mediul
extern n mediul intern al organismului (n care un rol deosebit l are diseminarea sanguin),
utiliznd ci naturale sau ci artificiale.
Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este influenat de factori dependeni de: medicament i organism.
Factorii care depind de medicament sunt:
- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);
- coeficientul de partiie;
- gradul de dispersie;
- forma polimorf, alotopia;
- concentraia;
- forma farmaceutic;
Factorii care depind de organism sunt:
- calea de administrare;
- suprafaa de absorbie;
- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);
- timpul de contact.
1.4.1.1. Ci de administrare a medicamentelor
Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului utiliznd diferite
ci de administrare.
Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:
- ci naturale;
- i ci artificiale.
Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume:
- locul aciunii;
- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.);
- viteza de instalare a efectului;
- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase.
1.4.1.3. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite ci
1.4.1.3.1. Ci naturale
Absorbia pe cale bucal (sublingual)
n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i active n doze mici,
ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc.
La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i filtrarea.
Administrarea pe cale oral
Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multe niveluri, i
anume n:
- stomac;
- intestinul subire;
6

- i rect.
Suprafaa de absorbie din stomac este de aproximativ 0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2
uniti pH.
Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:
- substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex.
compui barbiturici);
- substane cu grad de liposolubilitate mare etc.
Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digestiv, avnd o
suprafa de aproximativ 100 m2.
pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite: 4,8-7 n duoden i
7,5-8 n jejun i ileon.
n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii de substane
medicamentoase:
- substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina, atropina etc.;
- substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd suficient liposolubilitate.
- substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de transfer
specializat;
- ioni monovaleni;
- ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);
La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.
Administrarea medicamentelor pe cale rectal
Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectal este utilizat
att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice.
Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.
Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu liposolubilitate
bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena
cav inferioar, evitnd n acest mod primul pasaj hepatic.
La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea, filtrarea i pinocitoza.
Administrarea medicamentelor prin inhalaie
Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att tratamente topice ale
unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente sistemice.
Prin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase,
aerosoli etc.
Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu solubilitate bun i
dimensiuni mici ale moleculelor
Sub form de aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice,
anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.
Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele pulmonare, iar
pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune.
n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite segmente ale tractului
respirator n funcie de dimensiunea fazei interne:
- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;
- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;
- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;
7

- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;

- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;
- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.
Administrarea topic pe mucoase i piele
Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n anumite situaii,
folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La acest nivel se administreaz
diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase, soluii
hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc.
Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de
substane medicamentoase:
- antiinflamatoare nesteroidiene;
- hormoni estrogeni;
- nitrii etc.
1.4.1.3.2. Ci artificiale (administrarea parenteral)
Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale urmtoarele
avantaje:
- biodisponibilitate superioar;
- sunt utilizabile n cazuri de urgene;
- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale, bolnavi n com
etc.);
Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva dezavantaje, i anume:
- administrarea necesit personal calificat;
- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;
- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii pentru a fi administrate n
mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc.
Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe:
- ci intravasculare;
- i ci extravasculare.
1.4.1.3.2.1. Cile intravasculare
Calea intravenoas
Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat ajunge direct n
circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. Formele
farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub form de
soluii apoase sau emulsii U/A.
O alt cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent.
Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii:
- alte compartimente hidrice;
- sau este eliminat.
Calea intraarterial
Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcionale, ca de exemplu:
diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Administrarea intraarterial prezint i riscuri, cum ar
fi: tromboza, spasmul arterial etc.
1.4.1.3.2.2. Ci extravasculare
Calea subcutanat
Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8.

Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin
capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb
prin vasele limfatice.
Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume 1-2 ml.
Calea intramuscular
Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume
5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul este mai puternic vascularizat.
Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:
- soluii apoase;
- soluii uleioase;
- emulsii;
- suspensii etc.
Cile intraseroase
Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarticular etc.
Calea intraperitoneal se utilizeaz n: dializa peritoneal, administrarea de citotoxice, n caz de
tumori abdominale etc.
Membrana sinovial are absorbie redus, dar n anumite situaii, se impune administrarea unor
medicamente intraarticular i cu efect predominant local. Intraarticular se administreaz: soluii,
suspensii etc.
Pe calea intrarahidian, substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian, lichid situat ntre
arahnoida i piamater.
Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele L2-L5.
Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se impun
formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim: s nu fie iritante etc.
1.4.2. DISTRIBUIA (DIFUZIUNEA)
1.4.2.1. Definiie
Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca
de exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc.
1.4.2.2. Componentele mediului intern al organismului
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente hidrice: spaiul
intravascular, spaiul interstiial spaiul intracelular.
Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane biologice semipermeabile.
Volumul de distribuie este egal cu raportul ntre doza de substan medicamentoas
administrat pe kg.corp i concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/l.
Aceast afirmaie poate fi exprimat prin urmtoarea relaie:
Vd%=[D/Co]x100, n care :
Vd=volum de distribuie;
D=doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp;
C0=concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/litru.
n funcie de compartimentele n care este distribuit substana medicamentoas, avem
urmtoarele valori ale volumului de distribuie:
- Vd= aprox.3 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie numai intravascular;
- Vd= aprox.12 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular i interstiial;
9

- Vd= aprox.42 litri,cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular, interstiial i

intracelular.
1.4.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice
Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine
Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n lichidul interstiial prin
traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa i electroliii cu molecule mici trec
uor, dar pot trece uor substane cu greutate molecular relativ de pn la 60.000, prin
mecanismul de ultrafiltrare.
Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transportul diferitelor gaze, ca de
exemplu: O2, CO2 i al unor substane nutritive, ca de exemplu: glucoz, vitamine, acizi grai sau
cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc.
Difuziunea prin bariera hematocefalic
Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab ionizate.
Substanele polare pot traversa aceast membran doar prin sisteme de transport active specifice.
Difuziunea prin bariera hematoplacentar
Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecional i anume: de la
mam la ft, nu i n sens invers.
n general, prin placent trec substane slab acide, cu un pKa>4,3, i substane slab bazice, cu
pKa<8,5.
Difuziunea prin membrana celular
Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n spaiul intracelular prin
strbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi:
- proteic n exterior;
- lipidic n mijlocul membranei;
- i proteic n interior.
Transferul din spaiul extracelular n intracelular se poate realiza n dou moduri: transport pasiv
i transport activ.
Difuziunea prin capilarele ficatului
Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, fapt care uureaz schimbul de substane ntre
celulele hepatice i snge.
Difuziunea prin capilarele glomerulare
Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi, care permit trecerea n urina primar din
spaiul intravascular a unor molecule avnd greutate molecular relativ de pn la 50 000 u.a.m.
1.4.2.4. Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n esuturi
n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie: uniform, neuniform i mixt.
Distribuie uniform
Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele generale etc.
Distribuie neuniform
Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare n anumite organe, ca de
exemplu:iodul n tiroid sau Ca2+ i ionul fosfat n oase etc.;
Distribuia mixt
Unele substane se distribuie iniial neuniform (n S.N.C.), dup care sunt redistribuite n tot
organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele.
1.4.2.5. Factori care influeneaz distribuia
Se impart n trei grupe:
- factori dependeni de substana medicamentoas;
10

- factori dependeni de legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice;

- factori dependeni de esuturi.
1.4.2.6. Circuitul enterohepatic
Dup transferul substanelor medicamentoase n bil, acestea sunt excretate biliar, ajungnd n
intestin, de unde pot urma dou trasee diferite:
- eliminarea prin scaun;
- sau reabsorbie intestinal i readucerea substanei n circulaia sistemic (circuitul enterohepatic al substanei respective).
1.4.2.7. Circuitul enterogastric
n cadrul acestui circuit, substanele medicamentoase bazice care nu sunt ionizate la pH-ul
sanguin traverseaz mucoasa gastric ajungnd n stomac, unde la pH acid disociaz puternic.
Continund traseul n tractul digestiv inferior, aceste substane trec din nou n form neionizat
la pH-ul uor alcalin din intestinal subire, form uor absorbabil la acest nivel, n acest mod
realizndu-se circuitul enterogastric.
1.4.2.8. Fixarea medicamentelor n esuturi
La nivelul esuturilor, substanele medicamentoase se pot fixa n dou moduri, i anume:
- reversibil (majoritatea substanelor);
- ireversibil (azotatul de argint);
La nivelul esuturilor pot exista, dependent de tipul substanelor endogene tisulare de care se
leag substana medicamentoas, trei modaliti de legare, i anume:
- legarea de proteinele tisulare;
- fixarea substanelor medicamentoase pe receptori;
- stocarea medicamentelor n esuturi: medicamentele lipofile n esutul adipos, calciu n oase
etc.
1.4.3.Metabolizarea medicamentelor
1.4.3.1. Definiie. Generaliti
Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general, operaia de detoxifiere prin care
organismul transform substanele medicamentoase n metabolii, in urma unor reacii biochimice.
Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit fa de substana
iniial, dar care prezint o hidrosolubilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe cale
renal.
Absorbia substanelor n organism este realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din
organism are loc pe principiul hidrofiliei. innd cont de aceast afirmaie, n organism, dup
absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz premisele necesare pentru a opri difuzia
substanei n alte compartimente hidrice i totodat de a-i grbi eliminarea pe cale renal.
Procesul metabolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile
n molecula farmaconului.
Sunt situaii n care metabolizarea este urmrit din start (cazul pro-drugurilor), cnd se
administreaz medicamente inactive din punct de vedere terapeutic, sub form de esteri etc, dar
care devin active n urma metabolizrii.
1.4.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor medicamentoase
Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase n organism este
important din urmtoarele puncte de vedere:
- util din punct de vedere farmacoterapic;
- prezint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare, ritmului de administrare etc;
11

- i prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i farmacodinamic etc.

1.4.3.3. Diferene ntre substane medicamentoase privind metabolizarea
Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite categorii de medicamente.
Medicamente care sunt inactivate total sau parial
Substanele medicamentoase din aceast categorie i pierd parial sau total efectul farmacodinamic n urma metabolizrii, fiind transformate n compui cu liposolubilitate mai mic, uor
eliminabili pe cale renal sub form de glucuronconjugai.
Medicamente care sunt transformate n metabolii toxici
Petidina este transformata n norpetidin (compus toxic);
Medicamente care sunt biotrasformate n substante cu alt efect therapeutic
Fenilbutazona (medicament antiinflamator), este transformata n urma metabolizrii n doi
metabolii, din care metabolitul doi are efect uricozuric.
Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate
Diazepamul este metabolizat n oxazepam, bromhexinul n ambroxol, fenacetina n paracetamol
etc.
La unele medicamente, n urma cunoaterii metaboliilor rezultai, s-a trecut la fabricarea pe cale
industrial a diferitelor forme farmaceutice, ca de exemplu: paracetamolul, n locul fenacetinei, care
este din ce n ce mai puin utilizat.
Medicamente care se transform n metabolii activi cu alt profil farmacocinetic,
Diazepamul se transform n nordazepam, care are timp de njumtire mai lung, prelungind
sau mrind astfel efectele adverse.
Substane care n urma metabolizrii devin active (pro-druguri)
Enalaprilul se transform n enalaprilat.
Medicamente care se elimin neschimbate
Din aceast categorie mentionm: eter, penicilin etc.
1.4.3.3. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor medicamentoase
In functie de locul biotransformarilor exist:
- substane, care sunt biotransformate la locul administrrii: neutralizante ale pH-ului gastric
(bicarbonat de sodiu), trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se
transform n acid ricinoleic, care are efect purgativ;
- substane medicamentoase, care sunt biotransformate n snge: procaina, n urma hidrolizei se
transform n acid paraaminobenzoic i dietilaminoetanol.
- substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca de exemplu: adrenalina,
noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) i catecolortome-tiltransferaza
(COMT) etc.
- substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca de exemplu:
sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal.
- substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat, rinichi etc).
Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din organism este.
La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime:
- enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri diferite i avnd
specificitate de substrat redus;
- enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri asem-ntoare
unor compui endogeni i cu specificitate de substrat nalt.

12

1.4.3.3. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor

Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume: stadiul I si II.
Reacii ale stadiului I
n aceast grup sunt ncadrate reaciile d: oxidare, hidroliz, reducere, reacii prin care crete
polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial.
Reacii ale stadiului II
n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu diferite substanei endogene, ca:
acidul glucuronic, glicina, glutationul etc, reacia respectiv fiind numit glucurono-conjugare,
glicinoconjugare, glutationconjugare. n urma reaciilor stadiului II rezult compui intens polari,
hidrosolubili, cu capacitate redus de a traversa membranele biologice, dar care se elimin renal.
1.4.3.4. Factori cu rol important n metabolizarea medicamentelor
Metabolizarea substanelor medicamentoase este dependent de factorii mentionati n continuare.
Structura chimic
Metabolizarea este strict dependent de acest factor.
Specia
Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, n schimb sunt lipsite de toxicitate la altele, i
anume: iepurii sunt rezisteni la atropin, datorit existenei la aceast specie, a unei enzime numit
atropinesteraza, enzim care lipsete la om. Datorit acestor diferene din punct de vedere al
sistemelor enzimatice, exist diferene ntre efectele farmacodinamice observate la animalele de
experien, comparativ cu efectele rezultate la om.
Sexul
La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparativ cu brbaii, ca de exemplu:
barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai, motiv pentru care efectele sunt mai
puternice cnd aceste medicamente sunt administrate n doze similare la femei.
Starea fiziopatologic
Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavii, care au tulburri de somn
(hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase.
Vrsta
La varstele extreme (copii si batrani) dozele se calculeaz n funcie de vrst, greutate etc.
Perioada de nictemer
Metabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din zi, n care sunt administrate,
fiind mai intens n anumite ore ale zilei.
Existena unor interaciuni medicamentoase
Dependent de acest factor pot exista urmatoarele situatii: inducie enzimatic, inhibiie
enzimatic si autoinducie enzimatic
Reactivitatea individuala
Tratamentul trebuie individualizat, deoarece exista rspunsuri farmacologice diferite strict
dependente de acest factor.
1.4.3.5. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura microzomial
1.4.3.5.1. Reacii metabolice ale stadiului I
Reacii de oxidare
Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare ale stadiului I, i anume:
-hidroxilarea alifatic
Hidroxilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea schem general:
RH
R OH
-hidroxilarea aromatic
13

Este frecvent ntlnit n cadrul biotransformrilor biochimice si se desfoar dup urm-toarea

schem general:
Ar H
Ar OH
-dezaminarea oxidativ
n urma dezaminrii oxidative se obin aldehide sau cetone.
R CH(NH2) CH3
R C
CH3

O
ceton

oxidare i dezaminare
(-NH3)
-O-dezalchilarea oxidativ a eterilor
Reactia decurge dup urmtoarea schem general:
[R O CH2 OH]
R OH + HCHO
R O CH3
eter
intermediar
alcool (fenol) formaldehid
Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice superioare
substanelor medicamentoase iniiale, ca de exemplu: transformarea fenacetinei n paracetamol;
-N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare
N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem
general:
R NH CH3
[R NH CH2 OH]
R NH2 + HCHO
amin
intermediar
amin
formaldehid
-N-oxidarea aminelor teriare
Aceste reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma reaciei obinndu-se N-oxidul
corespunztor aminei respective. Reacia de desfoar dup urmtoarea schem general:
Amin primar

R N

R N

R
N-oxid

amin
tertiar

oxidare
Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat anterior, rezultnd demetilare i
o reacie oxidativ de tipul N-oxidare.
-S (sulf) oxidarea derivailor tiolici
Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de sulf i implicit crete polaritatea
moleculei substanei medicamentoase respective.
Reacii de reducere
Enzimele microzomiale catalizeaz urmatoarele tipuri de reacii de reducere ale stadiului I:
- reacia de azoreducere: prin reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou n
sulfanilamid, de ctre Domagk, ajungndu-se n acest mod la descoperirea unor noi substane cu
efect antimicrobian selectiv, sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor.
- reacii de nitroreducere: rezult metabolii la care gruparea nitro este transformat n amin
primar:
R-NO2 nitroreducere R-NH2;

14

1.4.3.5.2. Reacii metabolice ale stadiului II

Biotransformrile stadiului II sunt: glucuron-conjugarea, glutation-conjugarea, sulfuronconjugarea etc. Glucuronconjugarea este biotransformarea prin care se obin metabolii mai
hidrosolubili i mai uor eliminabili.
1.4.3.6. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura enzimatic nemicrozomial
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar (ciclul Krebs) i
intervin n degradrile substanelor medicamentoase hidrosolubile i a celor care conin structuri
asemntoare compuilor fiziologici.
Acest tip de enzime se gsesc rspndite n mod liber n plasm, ficat sau n alte esuturi.
1.4.3.6.1. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale
Reacii de oxidare
La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze pn la aldehid, dup care
continu pn la acid carboxilic. n continuare se va prezenta oxidarea la acest nivel a alcoolului
etilic.
CH3-CH=O
CH3-COOH
CH3-CH2-OH
alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic
Reacii de hidroliz
Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri, care n organism sunt
hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul de cloramfenicol etc. n
continuare se vor prezenta cteva dintre aceste tipuri de hidroliz:
HOOC-C6H4-OOC-CH3
HOOC-C6H4-OH
Acid acetilsalicilic
hidroliz enzimatic
Acid salicilic
Reacii de decarboxilare
Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului, fiind sursa principal pentru
obinerea aminelor biogene, n acest scop utilizndu-se L-aminoacizi, provenind din surse
endogene sau exogene. Prin decarboxilarea unor substane poate avea loc activarea lor n organism,
ca de exemplu: L-dopa este utilizat ca medicament antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera
hematocefalic, activarea producndu-se n sistemul nervos central, dup hidroliza acestei substane
n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic.
1.4.3.6.2. Tipuri de reacii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale
Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii sintetice i cuprind diferite
conjugri ale produilor rezultai n urma transformrilor din stadiul I.
Dintre reaciile stadiului II mentionam: acetil-conjugarea, glucuron-conjugarea, sulfuron-conjugarea, glutation-conjugarea etc.
1.4.4.Eliminarea
1.4.4.1. Aspecte generale
Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie a substanelor medicamentoase din organism.
Din punct de vedere al eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:
- calea de eliminare: substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci (renal, biliar,
salivar, piele etc);
- mecanismele implicate n eliminare: sunt dependente de substana medicamentoas, de calea de
administrare etc;
- viteza eliminrii;
15

- efecte posibile la locul eliminrii;

- posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii;
- forma de eliminare: substana medicamentoas sau metabolit.
Eliminarea renal depinde de diveri factori i anume:
- starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub
10-20 ml/minut);
- pH-ul urinei: medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei i invers;
- tipul de distribuie a substanei medicamentoase: medicamentele cu distribuie limitat se
elimin mai rapid;
- legarea de proteinele plasmatice: substane legate n procent ridicat de proteine se elimin mai
lent.
Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:
- filtrarea glomerular;
- reabsorbia tubular;
- secreia tubular.
Filtrarea glomerular
Majoritatea substanelor medicamentoase, cu greutate molecular relativ < dect 70.000, se
filtreaz glomerular. Trecerea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor n urina primar este
direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia moleculelor nelegate de
proteinele plasmatice.
Reabsorbia tubular
Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primar
prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular.
Secreia tubular
Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest nivel exist sisteme
de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu
structur asemntoare pot intra n competiie cu diferite substane endogene sau exogene pentru
secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescnd concentraia
plasmatic a acesteia.
Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul creatininei, care n
condiii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori mici ale clearance-ului, de 10-20
ml/minut, avem de a face cu insuficien renal avansat.
1.4.4.2. Eliminarea pe cale digestiv
Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de exemplu:
sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.
1.4.4.3. Eliminarea biliar
Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin mecanism de transfer activ.
Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie de structura chimic a substanelor
respective, existnd urmtoarele sisteme de transport:
- pentru acizi organici;
- pentru baze organice;
- pentru steroizi.
Exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme transportor a unor farmaconi cu
structuri similare. Eliminarea biliar este dependent de fluxul biliar. Printre medicamentele care se
elimin biliar, amintim substane medicamentoase cu importan terapeutic, n diferite afeciuni ale
colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca
16

de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din
intestin, realiznd circuitul enterohepatic.
1.4.4.4. Eliminarea prin saliv
Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, fiind desigur de importan redus.
Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza la locul eliminrii concentraii
asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posibil dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu se
poate recolta snge. Prin saliv se elimin substane ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb),
bismutul (Bi), iodul (I-), bromul (Br-) etc.
1.4.4.5. Eliminarea prin secreie lactat
Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece medicamentele
eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n secreia lactat sunt realizate de
substane lipofile. Substane cu consecine grave asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte
sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc.
1.4.4.6. Eliminarea pulmonar
Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea realizndu-se
la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina i alte substane, ca de exemplu:
iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice.
Viteza cu care sunt eliminate substanele la acest nivel este dependent de volumul respirator, ct i
de volumul secreiilor glandelor bronhice.
1.4.4.7. Eliminarea prin piele
Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou moduri:
- prin secreiile glandelor sudoripare;
- i prin secreiile glandelor sebacee.
Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie, ca de exemplu: griseofulvina,
utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate.
Prin piele se elimin substane ca arsen (As), iod (I-), brom (Br-), metale grele, uleiuri volatile
etc.
1.4.5. Parametri farmacocinetici
Principalii parametrii farmacocinetici sunt:
- biodisponibilitatea;
- volumul aparent de distribuie;
- clearance-ul;
- timpul de njumtire;
- i concentraia plasmatic.
1.4.5.1. Biodisponibilitatea
Este egal cu procentul de substana medicamentoas, care ajunge n circuitul venos.
1.4.5.2. Volumul aparent de distribuie
Acest parametru evideniaz modul n care se distribuie substanele medicamentoase n
organism.
Vd=D/ C0.
D = doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp/zi.
C0 = concentraia plasmatic exprimat n mg/l.
Volumul de distribuie este exprimat n litri sau n litri/kg.
n funcie de modul de distribuie al substanei, volumul de distribuie poate avea diferite valori,
ca de exemplu:
- Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp cnd distribuia substanei se face numai n spaiul intravascular;
17

- Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n spaiul intravascular i
interstiial;
- Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n spaiul intravascular,
interstiial, ct i intracelular.
1.4.5.3. Cleareance-ul medicamentelor
Clearance-ul unei substane medicamentoase este cel mai important parametru farmacocinetic.
n mod frecvent se face referire la clearance-ul plasmatic, care este egal cu volumul de plasm
epurat n unitatea de timp i se calculeaz cu urmtoarele formule:
Clp=D/ASC
D = doza administrat n mg;
ASC = aria de sub curb a concentraiei plasmatice n mg/litru, msurarea fcndu-se la diferite
intervale de timp.
Clearance-ul se exprim n litri/or sau n ml/minut.
1.4.5.4.Timpul de njumtire
Este timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a unei substane medica-mentoase
cu 50 %.
Timpul de njumtire depinde de volumul de distribuie i de modalitile de epurare a
substanelor medicamentoase din organism.
T1/2=ln 2/ Ke
Ke = constanta de eliminare.
1.4.5.5. Concentraia plasmatic
Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui valoare se obine prin dozarea
concentraiei substanei medicamentoase n plasma sanguin.
Concentraia plasmatic depinde de urmtorii factori:
- doza administrat;
- calea de administrare;
- i de profilul farmacocinetic al substanei medicamentoase respective.
Substanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de vedere al siguranei terape-utice,
prin indice terapeutic.
Indicele terapeutic se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii:
I ter. = D.L. 50/D.E. 50;
D.L.50=doza letal pentru 50% din animalele de experien;
D.E.50= este doza la care se manifest efectul terapeutic la 50% din animalele de experien;
Pentru o siguran terapeutic este bine ca indicele terapeutic s fie cel puin egal cu 10.
Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic este necesar monitorizarea
concentraiei plasmatice.
n practic se face referire la trei domenii de realizare a concentraiei plasmatice (aa cum sunt
prezentate n figura 1 i anume:
- domeniul subterapeutic;
- domeniul terapeutic;
- domeniul n care apar reacii adverse de tip toxic pronunate.

18

Domeniul
Toxic
----------------Domeniul
Terapeutic
-----------Domeniul
Subterap.

Figura 1. Domenii de realizare a concentraiei plasmatice

19

CAPITOLUL II
BAZELE FARMACODINAMICE SI FARMACOTERAPEUTICE
ALE MEDICAMENTELOR
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz mecanismul de aciune a substanei
medicamentoase asupra structurilor receptoare i evalueaz efectul, adic totalitatea modificrilor
rezultate n urma interaciunii substanei medicamentoase cu receptorii de la diferite niveluri, efect
produs n urma administrrii medicamentului i transferul acestuia n compartimentele mediului
intern al organismului pentru a ajunge la locul de aciune.
Farmacoterapia este ramura farmacologiei care studiaz indicaiile terapeutice ale medicamentelor.
2.1. TIPURI DE ACTIUNE
2.1.1. Clasificarea dup tipul de aciune
Medicamentele pot fi clasificate n funcie de tipul de aciune, pe baza urmtoarelor criterii:
- intensitatea efectelor: aciune principal i secundar;
- modul de administrare: topic i sistemic.
- modul de aciune farmacodinamic: direct (agoniti) i indirect (substane medica-mentoase
care stimuleaz biosinteza mediatorului etc.);
- selectivitate: selective (specifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai limitat i
neselective (nespecifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai larg;
- gradul de legtur medicament/receptor: reversibil, majoritatea complexelor medicament
/receptor au o via limitat i ireversibil, foarte puine, ca de exemplu azotatul de argint;
- tipul de terapie: etiotrop, simptomatic, de substituie, fiziopatogenic etc;
- tipul de receptor acionat de substana medicamentoas: adrenergic, cholinergic, histaminergic, dopaminergic, serotoninergic, purinergic etc;
- mecanismul de aciune: fizic (adsorbante ale secreiei gastrice), chimic (neutralizante ale
aciditii gastrice, ca de exemplu: NaHCO3), biochimic (interaciunea medicament-receptor),
aciune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de conversie Angiotensin I n
Angiotensin II).
2.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice
Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modific n sens pozitiv sau negativ funciile existente.
Legat de aciunea farmacodinamic, sunt prezentate succint urmtoarele aspecte: sensul aciunii,
potena aciunii, eficacitatea, selectivitatea, latena, timpul efectului maxim i durata aciunii.
2.1.2.1. Sensul aciunii
Efectul unei substane medicamentoase poate fi:
- stimulant la nivelul unei funcii, ca de exemplu: stimulante SNC, parasimpatomimetice i
simpatomimetice.
- inhibitor: simpatolitice, parasimpatolitice i deprimante SNC.
2.1.2.2. Potena aciunii
Este parametrul care definete capacitatea substanei medicamentoase de a produce un efect
farmacodinamic.
Cu ct efectul este atins la doze mai mici, cu att potena este mai mare.

20

Figura 2. Reprezentarea grafic a relaiei doz/efect

2.1.2.3. Eficacitatea
Este parametrul prin care se face distincie ntre dou substane care acioneaz pe aceeai
receptori, dar care difer din punct de vedere al efectului maxim posibil.

Figura 3. Prezentarea grafic a curbelor eficacitate n funcie de logaritmul n baza 2 a

dozei pentru dou substane cu eficacitate diferit.
Furosemidul produce un efect maxim superior hidroclorazidei.
2.1.2.4. Selectivitatea
Este proprietatea unei substane de a aciona pe o anumit neurotransmisie, pe un anumit
teritoriu.
n cazul antibioticelor i chimioterapicelor, spectrul de aciune se refer la germenii afectai de
aceste substane.
2.1.2.5. Latena
Este intervalul de timp necesar, de la administrarea unui medicament, pn la apariia efectului
farmacodinamic.
2.1.2.6. Timpul efectului maxim
Este intervalul de timp, n care substana medicamentoas este capabil s produc un efect
maxim terapeutic.
2.1.2.7. Durata aciunii
Este intervalul de timp n care se menine efectul farmacodinamic al substanei medicamentoase.
Durata aciunii este dependent de mai muli factori:
- Ka: constanta de afinitate a substanei medicamentoase fa de receptor;
21

- tipul de legtur (covalent, van der Waals etc);

- forma farmaceutic;
- timpul de njumtire i ali parametrii farmacocinetici;
- calea de administrare etc.
2.1.3. ACIUNE LOCALA, LOC DE ADMINISTRARE
Pentru aciune local se administreaza medicamentele pe epiteliile cutanat sau mucoase.
2.1.3.1. Calea cutanat
Este utilizat pentru terapie local, dar n ultimul timp n urma numeroaselor studii de
biofarmacie, tehnologie farmaceutic, n afar de formele care acioneaz la suprafaa epidermului
s-au obinut i forme cu aciune profund, prin utilizarea bazelor de unguente emulsive A/U) i
chiar unguente diadermice prin utilizarea bazelor de unguent tip emulsie U/A.
Calea cutanat prezint urmtoarele avantaje:
- aplicare netraumatizant, uoar;
- medicamentul este administrat la locul de aciune etc.
Dezavantajele utilizrii cii cutanate sunt:
- ptrunderea nedorit a unor substane medicamentoase n mediul intern;
- fenomene de hipersensibilizare etc.
Formele utilizate cutanat sunt: soluii, suspensii, emulsii, linimente, spray-uri, sisteme adezive,
pudre i sisteme terapeutice transdermice S.T.T.
2.1.3.2. Calea bucofaringian
Este utilizat pentru efect local, iar formele farmaceutice utilizate sunt: comprimate orale,
soluii, gargarisme.
2.1.3.3. Calea rectal
Este utilizat att pentru tratamente locale ct i sistemice. Pe aceasta cale se evita n procent
mare primul pasaj hepatic, la preparatele sistemice. Forme utilizate pe aceast cale sunt:
supozitoarele, clismele, unguentele etc.
2.1.3.4. Calea vaginal
Este utilizat n primul rnd pentru tratamente locale dar n acelai timp nu trebui subestimat o
absorbie sistemic transmucoas care la doze mari poate produce efecte adverse evidente. Forme
utilizate sunt: ovule, splturi, unguente U/A, aerosoli, comprimate vaginale etc.
2.1.3.5. Calea uretral
Este utilizat cu preponderen pentru efect topic. Forme utilizate n acest scop sunt: soluii
sterile, hidrogeluri, suspensii uretrale (bujiuri) etc.
2.1.3.6. Calea pulmonar
Este utilizat att pentru o terapie local ct i pentru efect sistemic. Medicamentele ptrund n
C.R.I. (ci respiratorii inferioare) adic n bronhii-plmni, dup administrarea nazal sau pe gur
prin C.R.S (ci respiratorii superioare). n acest scop se utilizeaz urmtoarele forme: aerosoli,
inhalaii etc.
2.1.3.7. Calea nazal
Este utilizat mai ales pentru efect topic, dar n ultimul timp s-au introdus i forme sistemice:
substane neabsorbabile oral (insulina, hormoni hipofizari etc.).
2.1.3.8. Calea oftalmic
Pe aceast cale se urmrete n primul rnd un efect local, dar n acelai timp se pot obine i
efecte sistemice. Forme utilizate oftalmic sunt: colire, unguente etc.

22

2.1.3.9. Calea auricular

Este utilizat pentru tratament local, ca de exemplu: picturi pentru ureche, splturi, spray-uri,
pudre etc.
2.1.4. ACIUNE SISTEMIC GENERAL, LA NIVEL DE ORGANISM
2.1.4.1. Calea oral
Calea oral este cea mai frecvent utilizat i const n administrarea pe gur a medicamentelor
care apoi prin nghiire ajung n tractul digestiv inferior de unde substana activ este absorbit.
Utilizarea acestei modaliti (calea per oral) pentru absorbia medicamentelor prezint o serie
de avantaje:
- administrare elegant (lejer, netraumatizant);
- posibilitatea administrrii unor doze mari de medicamente ntr-o singura administrare;
- posibilitatea utilizrii formelor retard.
Desigur sunt i cteva dezavantaje i anume:
- riscul descompunerii substanei active sub aciunea unor enzime digestive;
- necesitatea utilizrii unor corectori de gust, aromatizani, ndulcitori la medicamentele unde
situaia impune;
- absorbie deficitar la unele substane medicamentoase (aminoglicozide);
- efecte locale iritative asupra diferitelor segmente ale tractului digestiv (exemplu salicilai etc).
Pe aceast cale se pot administra diferite forme farmaceutice ca de exemplu: comprimate,
capsule, drajeuri, siropuri, soluii, granule, pulberi, emulsii etc.
2.1.4.2. Cile parenterale
Sunt ci prin care medicamentele sunt introduse direct n mediul intern.
Termenul parenteral, deriv de la cuvintele din limba greac, para=alturi si enteron=intestin.
Sunt mai multe ci parenterale, chiar dac la unele se apeleaz n situaii mai rare.
In continuare sunt prezentate cile parenterale:
- calea intravenoas (i.v.) administrare n ven;
- calea intraarterial (i.a.) pentru administrarea n arter;
- calea intramuscular (i.m.) pentru administrarea n esutul muscular;
- calea subcutanat (s.c.) pentru administrarea sub piele;
- calea intradermic (i.d.) pentru administrarea n derm;
- calea intracardiac (i.c.) pentru administrarea n cord;
- calea intraarticular pentru administrarea n articulaii;
- calea intrarahidian (i.r.) pentru spaiul dintre coloana vertebral i mduva spinrii.
Avantajele cilor parenterale sunt:
- se pot administra diferite forme farmaceutice (soluii, emulsii U/A, suspensii sau comprimate
implant):
- se evit alterrile substanelor medicamentoase ntlnite la administrarea peroral;
- se obine efect rapid;
- se poate obtine efect retard (intramuscular sau comprimate implant).
Dezavantajele utilizrii cilor parenterale sunt:
- terapie traumatizant;
- cost ridicat;
- necesitatea personalului calificat;
- formele administrate parenteral trebuie s fie sterile;
- exceptnd formele retard, durata de aciune este n general scurt.
23

Formele administrate pe aceste ci trebuie s fie sterile.

Se administreaz parenteral: soluii, emulsii, suspensii, comprimate pentru soluii injectabile,
comprimate implant etc.
n figura 1, este prezentat modul de administrare parenteral utiliznd diferite ci.

1.intramuscular (i.m.); 2.intravenos (i.v.); 3.subcutanat (s.c.); 4.intradermic (i.d);a epiderm; b

derm; c hipoderm; d muchi i vene

Figura 4. Cile principale de administrare a soluiilor injectabile

2.1.5. INTIT LA NIVEL DE ORGANE
Sunt forme farmaceutice din generaia a IV-a, care acioneaz prin dou modaliti: mecanism
pasiv i mecanism fizic.
2.1.5.1. Aciune prin mecanism pasiv (prin ncorporare intravascular).
Sunt cunoscute dou modaliti de aciune prin mecanism pasiv i anume:
- embolizarea;
- chemoembolizarea.
Embolizarea este metod de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea arterelor
care alimenteaz diferite zone ale organismului, mai ales cnd n zonele respective s-au proliferat
diferite tumori.
Chemoembolizarea utilizeaz microsfere ncrcate cu substane active n special citostatice i
acioneaz ntr-o anumit zon int.
2.1.5.2. Aciune prin mecanism fizic
Prin aceast metod se controleaz, din exterior sau prin bioadeziune, modul de cedare a
substanei medicamentoase.
La acest mecanism de aciune mentionam urmtoarele modaliti:
- intirea magnetica: sunt utilizate microsfere de 1-2 m coninnd particule ncrcate magnetic
i care sunt dirijate printr-un cmp magnetic exterior spre anumite organe int.
- intirea prin bioadeziune, metod care combin embolizarea, cu legarea particulei de
endoteliul vascular;
- initirea celular sau subcelular: utilizeaz particule de dimensiuni foarte mici, care
urmeaz s fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial).
Ca sisteme de transport int, care asigur o cedare controlat prezentm urmtoarele:
- nanoparticulele: sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (ntre 10-110 nm) utilizate pe
cale sistemic i care conin substana activ ncorporat n interiorul particulei sau absorbit pe
24

suprafaa acesteia, care se prepar utiliznd dou tipuri de polimeri macromoleculari: biodegradabili
sau nebiodegradabili;
- microsferele: sisteme monolitice coninnd substane macromoleculare sau lipide, biodegradabile sau nebiodegradabile, avnd dimensiuni cuprinse ntre 1-1.000 m i care conin sau nu
substan medicamentoas, sisteme care se pot administra intravascular asigurnd o terapie local,
sau se pot administra peroral, n situaia n care este urmrit o cedare controlat a substanei active.
- lipozomii: sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi concentrice de
fosfolipide n interstiiile crora se includ soluii care conin substane medicamentoase.
Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse ntre 25 nm pn la civa microni.
2.2. LOCUL DE ACTIUNE, LA NIVEL DE ORGANE SAU SISTEME, LOCAL, SISTEMIC
LA NIVEL GENERAL
Sinapsa este o formaiune, prin care se realizeaza conexiunea ntre dou cellule, cu rolul de
transmitere a impulsurilor nervoase intercellular (interneuronal sau ntre un neuron i o celul a
unui organ efector).
La nivelul S.N.C., fiecare neuron formeaz un numr mare de sinapse cu ali neuroni, numrul
mediu de astfel de sinapse, pentru fiecare neuron, fiind egal cu 103. Sinapsele au rolul de a asigura
transmiterea informaiei, prin activitatea complex a S.N.C.
n funcie de natura substratului material, care asigur transmiterea potenialului de aciune
trans-sinaptic, exista dou tipuri de sinapse: electrice si chimice.
2.2.1.Sinapsa electric
n acest tip de sinapse, transmiterea intercelular se realizeaz prin intermediul canalelor ionice
voltaj dependente, iar transmisia este caracterizat prin vitez mare.
Sinapsa electric are urmtoarele componente:
- membranele celor dou celule;
- fanta simpatic (de aproximativ 2 4 mm);
- i canalele ionice voltaj dependente intercelulare care traverseaz fanta sinaptic, facilitnd
astfel trecerea ionilor intercelular.
Acest tip de sinaps este bidirecional i permite transmiterea influxului nervos n ambele
sensuri (ascendent sau descendent).
Sinapsa electric este foarte rspndit n esutul muscular neted, esutul striat miocardic i rar n
S.N.C.
Nu sunt cunoscute medicamente, care se administreaz la nivelul acestui tip de sinapse.
2.2.2. Sinapsa chimic
La acest tip de sinapsa, transmisia se realizeaza prin intermediul unor substane chimice numite
neurotransmitori sau neuromediatori chimici. Sinapsa chimica este unidirecional, impulsul
transmindu-se de la componenta presinaptic, care conine depozitele de neuromediatori, la
componenta postsinaptic, care conine receptorii i care poate fi neuron sau organ efector.
Sinapsa chimic este foarte larg rspndit n S.N.C., unde este tipul de sinaps majoritar.
Dintre afeciunile patologice de tip neuropsihic, un loc important l ocup bolile (dereglrile)
sinapselor, ca de exemplu: schizofrenia, depresiunea (depresia), miastenia gravis, demena Alzheimer (deficit de receptori nicotinici) etc.
Sinapsa chimic are urmtoarele componente:
- formaiunea presinaptic;
- fanta sinaptic;
- formaiunea postsinaptic.
25

Fanta sinaptic

Membrana postinaptic

Membrana presinaptic
+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+ +
- - - +
- +
- - R1
+
- -R1+
+

- - +
+

+
+ - -

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+ - R2
+ + + -

R1 = receptori presinaptice
R2 = receptori postinaptici

Figura 5. Sinapsa chimic

2.2.2.1. Formaiunea presinaptic
Este reprezentat, n majoritatea cazurilor, de terminaii axonice, dar si de dendride sau corp
neuronal.
Componenta presinaptic conine vezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endoplasmmatic etc.
Veziculele cu neuromediatori sunt rspndite n cadrul citoplasmei sau aderente de membrana
presinaptic.
ntre mrimea veziculelor i tipul de neuromediator exist urmtoarele relaii:
- n vezicule cu diametrul mic ( 40 nm) se gsesc neuromediatori nepeptidergici;
- n vezicule cu diametrul mare ( 200 nm) se gsesc neuromediatori peptidergici.
Pe membrana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmitori n
fant, ca de exemplu: receptorii 2 i 2 pentru sinapsa adrenergic etc. Aceti receptori declaneaz
prin mecanism cibernetic feed back (+) sau feed back (-) i anume 2 stimuleaz eliberarea
neuromediatorului n fant, iar 2 recaptarea n depozitele presinaptice.
Neuromediatorii chimici, din punct de vedere de vedere structural pot fi: amine, aminoacizi,
purine, peptide, lipide, steroizi.
n funcie de efectul asupra componentei postsinaptice sunt:
- neuromediatori stimulatori (acid glutamic, subst. P);
- neuromediatori inhibitori (GABA, glicin etc.);
- neuromediatori inhibitori sau stimulatori n funcie de celula postsinaptic, ca de exemplu:
adrenalina, acetilcolina etc.
- i neuromediatori modulatori, ca exemplu: adenozina.
Neuromediatorii sunt biosintetizai n anumite poriuni ale celulei neuronale, n funcie de
structura lor chimic, i anume:
- n citoplasma componentei presinaptice: neuromediatorii nonpeptidici;
- sau n ribozomi: neuromediatorii peptidici etc.

26

2.2.2.2. Fanta sinaptic

Este spaiul capilar cu limea de 20 - 40 nm, care conine lichidul interstiial i substane
extracelulare tipice pentru sistemul nervos: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc.
Fanta sinaptic este delimitat de cele dou membrane (pre- i postsinaptic) i de nevroglii
(celule gliale).
2.2.2.3. Formaiunea postsinaptic
Este format dintr-o poriune mai ngroat a membranei citoplasmatice a celulei postsinaptice, care conine:
- receptori postsinaptici: membranari, intracitoplasmatici sau nucleari;
- alte componente postsinaptice: proteine membranare ce formeaz canale ionice, proteine G
(dependente de GTP), enzime membranare, responsabile de biosinteza mediatorilor secunzi, enzime
care controleaz fosforilrile i defosforilrile intracelulare.
2.2.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice
Transmisia prin sinapse chimice are urmtoarele etape:
- biosinteza neurotransmitorului n componenta presinaptic;
- depozitarea neurotransmitorilor n anumite formaiuni ale componentei presinaptice;
- eliberarea neuromediatorului n fant, proces care se desfoar n urmtorul mod: depolarizarea componentei presinaptice, creterea concentraiei intracitoplasmatice a Ca2+, datorit
deschiderii canalelor de Ca2+, deplasarea veziculelor cu neuromediatori spre membrana sinaptic,
unde are loc exocitoza moleculei de neuromediator n fant.
- interaciunea neuromediatorului cu receptorii post-sinaptici, rezultand: formarea complexului
mediatorreceptor, activarea receptorului si transmiterea unui semnal n fibra post-sinaptic;
- declanarea reaciilor care amplific semnalul primar;
- inactivarea neuromediatorului, proces care poate implica: recaptarea neurotransmitorului n
depozitele presinaptice sau metabolizarea mediatorului de ctre enzime specific sau difuziunea
neurotransmitorului n spaiul interstiial etc.
- repolarizarea membranei postsinaptice, fiind astfel capabil pentru o nou depolarizare.
Neurotransmisia are loc i n stare de repaus, cnd cantiti mici de mediator (coninutul unei
vezicule care conine 10 000 molecule) sunt eliberate n fant prin exocitoz, rezultnd efecte n
miniatur ale neurotransmitorului respectiv, dar care sunt suficiente pentru meninerea unui
normotonus.
2.2.4. Clasificarea sinapselor chimice
Sinapsele chimice se pot clasifica dup mai multe criterii:
- dup tipul de celule interconectate: sinapse interneuronale, care dup felul jonciunii pot fi:
axo-dendritice, neuro-dendridice, neuro-axonice, axo-somatice, axo-axonale, iar dup locul unde
sunt situate pot fi: centrale (S.N.C.), periferice (ganglionare, SNS, SNV) si sinapse neuro-efectoare
care se formeaz ntre un neuron i o celul efectoare: sinapse vegetative (simpatice i
parasimpatice) si sinapse somatic;
- dup efectul asupra componentei postsinaptice: sinapse care produc postsinaptic stimulare
(neurotransmisia glutamatergic, nicotinergic etc) si sinapse care produc postsinaptic inhibiie (
sinapsele GABA-ergice sau glicinergice);
- dup modul de participare la sistemul transmisional sinaptic: sinapse principale (autosinapse),
sinapse secundare (heterosinapse presinaptice si postsinaptice);
- dupa felul i numrul neurotransmitorilor care particip la transmisia sinaptic: sinapse
simple, care conin un singur tip de neurotransmitori, receptori si sinapse complexe, care conin
dou tipuri de neurotransmitori si receptori, ca de exemplu, sinaps adrenergic (un neurome27

diator adrenergic i un neuromediator purinergic, respectiv receptori adrenergici 1, 2 i receptori

purinergici P1, P2).
2.2.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic n cadrul sinapselor chimice
n cadrul sinapsei chimice pot fi influenate urmtoarele procese:
- biosinteza neuromodulatorului;
- golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice);
- aciunea pe receptori (adrenomimetice, adrenolitice etc);
- favorizarea recaptrii din fant (stimularea receptorilor 2 presinaptici de ctre clonidin);
- inhibarea recaptrii (inhibarea recaptrii serotoninei i noradrenalinei din fant n cazul
antidepresivelor triciclice);
- inhibarea degradrii neuromodulatorului (inhibitori MAO tip A-antidepresive), inhibitori
MAO tip B-antiparkinsoniene, anticolinesterazice etc).
2.2.6. Tipuri de neurotransmisii, mediatori i receptori specifici
Neurotransmisiile aminergice:
- neurotransmisia adrenergic: are ca mediatori chimici: adrenalina, noradrenalina, iar ca
receptori: 1, 2, 1, 2 i 3;
- neurotransmisia dopaminergic: are ca mediator chimic dopamina, iar ca receptori: D1, D2, D3,
D4, D5;
- neurotransmisia serotoninergic: are ca mediator serotonina (5-HT), iar ca receptori: 5-HT1, 5HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7;
- neurotransmisia melatoninergic: are ca mediator melatonina, iar ca receptori, receptorul ML1;
- neurotransmisia histaminergic: are ca mediator histamina, iar ca receptori: H1, H2, H3.
Neurotransmisiile Aminoacidergice:
- neurotransmisia GABA-ergic: are ca mediator acidul aminobutiric, iar ca receptori GABA
(GABAA, GABAB, GABAC);
- neurotransmisia glutamatergic: are ca mediatori aminoacizi stimulatori, ca de exemplu: acidul
glutamic, acidul aspartic etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu canale ionice i proteina G;
- neurotransmisia glicinergic: are ca mediatori aminoacizi inhibitori, ca de exemplu: glicina,
taurina, alanina etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu canale ionice.
Neurotransmisia Colinergic (derivai cuaternari de amoniu):
Acest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca receptori: receptorul N1-2
(nicotinic) sau M1-5 (muscarinic).
Neurotransmisia Purinergic
Are ca mediatori: Adenozina, ATP, AMPc, GTP, GMP ciclic, iar ca receptori: receptorii P1, P2,
cu diferite subtipuri de receptori.
Neurotransmisiile peptididergice:
- neurotransmisia opioidergic, care are mediatori opioizi endogeni ca: enkefalinele, endorfinele,
dinorfinele etc., iar ca receptori: 1 2, 1 2 i K1 2;
- neurotransmisia MSHergic: are ca mediator melanostimulator hormon (MSH,,), iar ca
receptori AC(1 5) R.
- neurotransmisia Kininergic: cu diverse variante de neurotransmisii n funcie de
neurotransmitorul endogen, ca de exemplu: transmisia tahikininergic (are ca mediatori substana
P cu receptorii NK1, Neurokinina A cu receptor NK2 i Neurokinina B cu receptor NK3),
transmisiile kininergice vasoactive, care au ca variante de transmisii (Transmisia Angiotensinergic,
cu mediator Angiotensina II i receptori AT1 i AT2, Transmisia Bradikinergic, ce are ca mediator

28

Bradikinina , iar ca receptori BK1 i BK2 i Transmisia Neurotensinergic, ce are ca mediator

Neurotensina);
- neurotransmisia endotelinergic: are ca mediator Endotelina:
- neurotransmisia peptidergic Neurohipofizar, care are ca mediatori Vasopresina i Ocitocina;
- neurotransmisia peptidergic hipotalamic, ce are ca mediatori neurohormonii hipotalamici;
- neurotransmisia peptidergic hormonal, cu urmtoarele tipuri de mediatori: hormoni hipofizari, hormoni pancreatici, calcitonina, hormoni gastro-intestinali etc;
Transmisia Lipidergic
Are mai multe transmisii, ca de exemplu:
- transmisia eicosanoidergic, care are ca mediatori, derivai rezultai n urma transformrii
enzimatice a acidului arahidonic, i anume: prostaglandine: PGE2, PGF2a, PGI2, leucotriene LTCA-F,
tromboxani etc;
- transmisia anandaminergic (canabinoidergic), cu mediator anandamina, iar ca receptor CB12 (canabinol-receptor);
2.2.7. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase n organism
Substanele medicamentoase acioneaz n organism la diferite niveluri, i anume: molecular,
cellular, la nivel de organ, esut, aparat, sistem sau la scara ntregului organism.
2.2.7.1. Aciunea substanei medicamentoase (S.M.) la nivel molecular
2.2.7.1.1. Generaliti
La nivel molecular, substanele medicamentoase pot aciona prin dou modaliti:
- mecanisme nespecifice (neselective), care implic procese de ordin fizic sau fizico-chimic, ca
de exemplu: efectul antiacidelor n gastrite hiperacide sau a substanelor utilizate n corectarea
dezechilibrului acido-bazic etc.
- mecanisme specifice (selective): cnd substana acioneaz n mod specific asupra unor
structuri biologice sau intervin n diferite procese biochimice.
n funcie de modul specific de aciune, avem urmtoarele situaii, cnd:
2.2.7.1.2. Etape ale interaciunii substan medicamentoas- receptor
Acest tip de interaciune presupune cteva etape i anume:
- legarea substanei medicamentoase de receptor;
- activarea receptorului;
- amplificarea semnalului biologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi;
- obinerea efectului farmacodinamic: stimulant (contracie, hipersecreie, stimularea proceselor
metabolice etc sau inhibitor (relaxare, hiposecreie, inhibarea proceselor metabolice etc).
2.2.7.1.3. Tipuri de liganzi
Dependent de relaia existent ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor, exist urmtoarele
situaii: mediator biogen, agonist i antagonist.
Capacitatea substanei medicamentoase de a se lega de o structur se numete afinitate.
Cnd n urma legturii efectul rezultat este asemntor efectului mediatorului fiziologic,
substana medicamentoas are activitate intrinsec.
2.2.7.2. Aciunea la nivel celular
Majoritatea substanelor medicamentoase acioneaz la nivel celular, unde structurile, int sunt
situate la trei niveluri: membran, citoplasm i nucleu.
2.2.7.2.1. Aciuni la nivelul membranei celulare
Membrana celular este polarizat pozitiv pe faa exterioar i negativ pe faa interioar.
n urma aciunii substanelor medicamentoase, la nivelul membranelor pot rezulta:
29

- modificri de permeabilitate;
- translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice;
- traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de exemplu pompe ionice:
pompa protonic: H+, K+ ATP-aza; pompa calcic; Ca2+/K+ ATP aza, pompa sodic: Na+/K+
ATP- aza etc.
2.2.7.2.2. Aciuni la nivel citoplasmatic sau la nivelul organitelor citoplasmatice
n acest mod acioneaz:
- unele antibiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol), care influeneaz sinteza proteic la
nivel ribozomal;
- corticosteroizi, care stabilizeaz membrana celular, protejnd celula de autoagresiune etc.
2.2.7.2.3. Aciunea la nivel nuclear
La acest nivel acioneaz substane ca:
- medicamente anticanceroase (alchilante, antimetabolii etc);
- hormoni steroizi;
- hormoni tiroidieni etc.
2.2.7.2.4. Aciunea medicamentelor asupra diferitelor aparate, sisteme sau la scara ntregului
organism
Aciunile de la nivelul moleculelor i celulelor sunt transmise i la niveluri superioare, ca de
exemplu: SNV, SNC, autacoizi, la nivelul mecanismelor cu reglare hormonal, la nivelul unor
organe efectoare i n final, la scara ntregului organism.
2.2.8. Tipuri de receptori
Prin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra c exist o relaie ntre concentraia
medicamentului, efectul farmacologic i selectivitatea acestuia.
n funcie de localizare, receptorii pot fi: receptori membranari (cu structur glicoproteic) i
receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc).
2.2.8.1. Receptori membranari
Receptorii membranari sunt foarte numeroi, deseori acelai mediator fiind activ pe mai multe
tipuri de receptori, ca de exemplu acetilcolina: pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor i
pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate subtipurile lor.
Receptorii membranari pot fi mprii n 4 grupe: cuplai cu proteine G, enzimatici, cuplai cu
canale ionice i cu structuri diverse.
2.2.8.1.1. Receptori cuplai cu proteine G
Sunt transmembranari, cei mai rspndii n organism, i traverseaz membrana citoplasmatic
de apte ori, fiind numii i receptori n serpentin. Sunt cuplai cu proteine GTP dependente
(proteine G), care sunt formate din 3 subuniti: , i . Subunitile i sunt nespecifice, ele
fiind caracteristice ntregului grup de proteine G, n schimb subunitatea difer de la o protein la
alta. n forma inactiv, proteina G este legat de GDP, iar n forma activ de GTP.
Pentru transmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori sunt necesare urmtoarele
componente :
- ligandul endogen sau exogen;
- receptorul membranar, care interacioneaz cu ligandul extracelular;
- proteina G o protein fixat pe suprafaa intern a membranei citoplasmatice care este
activat de receptorul membranar stimulat i care pune n lucru o serie de efectori;
- i efectori: enzim catalitic membranar, enzim catalitic intracitoplasmatic, mesager
secund (AMP ciclic, GMP ciclic etc) sau un canal ionic (Ca, Na, K, Cl etc).
30

Dup fixarea agonistului pe receptor se modific conformaia steric a complexului Receptor Protein G n aa fel nct subunitatea a proteinei G se desprinde de subunitile i . Dup
desprinderea subunitii , de celelalte dou subuniti ale proteinei G, acesta dobndete
capacitatea de a se lega de o molecul GTP, care furnizeaz energia necesar pentru activarea unor
enzime intracelulare.
Subunitatea proteic are proprietatea de a se desprinde prin hidroliz de pe molecula de GTP
de care a fost fixat, transformnd GTP n GMP, iar subunitatea se recupleaz cu subunitile i
, moment n care nceteaz efectul stimulator intracelular.
Latena efectului substanelor medicamentoase care se fixeaz pe receptor cuplat cu protein G
este mai lung dect a celei cuplate cu canale ionice, i anume de ordinul secundelor un minut.
Latena efectului la substanele medicamentoase care se fixeaz pe receptor cuplat cu canale
ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o secund.
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt din punct de vedere structural glicoproteine
care cuprind secvene de 300 800 aminoacizi, la care:
- captul N terminal este ntotdeauna extracelular;
- capul C terminal este intracelular;
- iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob.
n funcie de subunitatea , exist urmtoarele tipuri de proteine G:
- Gs (s=stimulator) sunt proteine G, care modific prin fraciunea s funcia adenilatciclazei prin
stimulare, rezultnd ca mesager secund AMPc, care ulterior este metabolizat de ctre fosfodiesteraz
la AMP inactive, iar ca receptori cuplai cu Gs menionm: receptorii dopaminergici D1, receptorii
beta - adrenergici, receptorii histaminergici H2, receptorii purinergici P2y(A2a, A2b, A3)
- GI (i = inhibitor), proteine G, care prin fraciunea proteic I asigur cuplarea negativ a
receptorilor membranari cu adenilatciclaza (AC), reducnd cantitatea acestei enzime i scznd
implicit cantitatea de AMPc, iar ca receptori cuplai cu Gi menionm: receptorii 2 adrenergici
presinaptici, receptorii M2 colinergici, receptori serotoninergici 5- HT1, receptorii opioizi, receptorii
purinergici P1(A1) etc.
- Gq sunt proteine la care q, n forma activat, se leag de GTP stimulnd fosfolipaza C(PLC),
care hidrolizeaz PIP2 (fosfatidilinozitol difosfatul) n doi mesageri secunzi:DAG (diacilglicerol) i
IP3 (inozitoltrifosfat), fenomen care duce la contracia muchilor netezi i hipersecreia glandelor
exocrine, iar ca receptori cuplai cu Gq menionm: receptorii 1 adrenergici, receptorii M1 i M3
colinergici, receptori angiotensinergici AT1, receptorii endotelinici (ETA, ETB, ETc), receptorii
histaminici H1, receptorii purinergici P2y;
- Go (o=other=alte tipuri de proteine G) o clas foarte rspndit n SNC, iar stimularea conduce
la nchiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente.
2.2.8.1.2. Receptori enzimatici
Sunt de natur polipeptidic, cu o poriune transmembranar de dimensiuni mai mici prin care
este unit partea extracelular cu partea intracelular. Situsul receptor este n exterior, iar partea
celular are proprieti enzimatice. n urma legrii agonistului pe receptor au loc modificri sterice
datorate acestei interaciuni, fiind activate enzimele de la partea intracelular a receptorului, ca de
exemplu: tirozin-kinaze, serin-kinaze etc.
Liganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structur proteic, ca de exemplu: insulin etc.
2.2.8.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice
Au structur transmembranar, fiind formai din 4 5 uniti care nconjoar un canal ionic (por)
prin care poate ptrunde n mediul specific, din spaiul extracelular n intracellular, o singur specie

31

de ioni. La captul extracelular, pe receptor, sunt situsuri de legare specifice pentru liganzi endogeni
sau agoniti, care dup legare determin nchiderea sau deschidere canalelor ionice.
n momentul deschiderii canalelor ionice, pot avea loc migrri intra- i extracelulare ale unor
ioni, avnd diferite consecine:
- ioni Na+, Ca2+ migreaz intracelular;
- ioni Cl- migreaz intracelular;
- ioni K+ migreaz extracelular.
Dac receptorul este cuplat cu canal de sodiu, la deschiderea acestuia, Na+ ptrunde n interiorul
celulei i produce depolarizarea membranei. Prin depolarizare, membrane devine pozitiv n interior
i negativ n exterior.
n urma depolarizrii se deschid canale de calciu, rezultnd o cretere intracelular a acestui ion,
efectele rezultate fiind: contracie, hipersecreie etc.
Dup depolarizare, canalele ionice rmn blocate, o nou deschidere a canalului presupune
repolarizare. Transmiterea semnalului prin fibrele nervoase, se realizeaz anterograd, nu retrograd.
Deschiderea canalelor de Cl- are proprieti inhibitoare.
Exemple de receptori cuplai cu canale ionice:
- receptorii N-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu;
- receptorii serotoninergici 5-HT3, cuplai cu canale ionice de sodiu;
- receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.) cuplai cu canale ionice de
sodiu;
- receptorii GABAA cuplai cu canale ionice de Cl-;
- receptorii glicinergici cuplai cu canale ionice de Cl-;
2.2.8.1.4. Receptori cu structuri diverse
Din aceast categorie, fac parte receptori cu structur monomeric ale cror mecanisme de
aciune sunt mai puin cunoscute, iar mediatorii fiziologici ai acestor receptori sunt: polipeptide,
hormoni, lipoproteine, anticorpi etc.
2.2.8.2. Receptori cu alt localizare
2.2.8.2.1. Receptorii citosolici pentru steroizi
Sunt structuri intracelulare formate din dou subuniti: efector i inhibitor, care n mod obinuit
sunt legate, iar receptorul este inactiv. Dup legarea agonistului pe subunitatea receptoare, are loc
desprinderea celor dou subuniti.
Complexul substan medicamentoas-efector, migreaz n nucleu, de unde prin ARN mesager,
se transmite la ribozomi, modificarea proceselor de sintez a unor proteine cu rol catalitic,
modificare care d efect farmacologic. Cnd substana medicamentoas se leag de acest tip de
receptori, latena este mare datorit faptului c procesele de stimulare a sintezei enzimatice, ct i de
inhibiie, necesit timp, aproximativ 2 ore. De asemenea, trebuie subliniat c, efectul farmacologic
al medicamentului este mult mai lung, dect timpul n care substana medicamentoas este legat de
receptor.
Exemple de substane medicamentoase care acioneaz pe acest tip de receptori sunt: hormonii
steroidieni (corticosteroizii), hormonii tiroidieni etc. Penetraia acestor hormoni n celul se
datoreaz liposolubilitii ridicate. Proteinele sintetizate n cazul hormonilor steroizi sunt numite
lipocortine i anume: macrocortine, cnd sunt produse n macrophage sau lipomoduline, cnd sunt
produse n granulocitele neutrofile etc. Lipocortinele inhib fosfolipaza A2, enzim calciudependent. Fosfolipaza A2 catalizeaz hidroliza unor fosfolipide membranare ca: fosfatidilcolina,
rezultnd acid arahidonic.
Din acid arahidonic pornesc reacii metabolice catalizate de diferite enzime, ca de exemplu:
32

- ciclooxigenaza, transform acidul arahidonic n: prostaglandine, prostacicline i tromboxani;

- lipooxigenaza, transform acidul arahidonic n leucotriene;
- citocromul P450 transform acidul arahidonic n derivai epoxi.
2.2.8.2.2. Receptori pentru oxidul de azot (NO);
Monoxidul de azot are efect relaxant pentru endoteliul vascular, fiind compus endogen sintetizat
sub aciunea NO-sintetazei din L-arginin. Datorit lipofiliei ridicate, oxidul de azot poate difuza
din celulele endoteliale n celulele muchiului neted al vaselor sanguine, unde poate aciona liber
sau legat de gruprile SH ale cisteinei, activnd guanilat-ciclaza. Aceast enzim n stare activat
stimuleaz producerea GMPc, care determin extruzia calciului din celul sau sechestrarea n
depozitele intracelulare, rezultnd ca efect relaxare vascular.
2.2.9. Mesageri secunzi
Substanele medicamentoase de tip agonist i mediatorii fiziologici se comport ca mesageri
primi n transmiterea semnalului biologic, amplificarea semnalului biologic primar fiind realizat de
sisteme intermediare ntre receptor i efector, numite mesageri secunzi.
n continuare sunt prezentai mesagerii secunzi i procesele fiziologice celulare rezultate n urma
activrii acestora.
2.2.9.1. Ionul de Calciu
Are rol important n procesele fiziologice celular, creterea cantitii intracelulare, fiind realizat
n dou moduri:
- prin deschiderea canalelor membranare dependente de voltaj n urma depolarizrii, cnd
rspunsul este rapid;
- sau eliberarea din depozitele intracelulare (reticul endoplasmatic etc), eliberarea fcndu-se
mai lent.
Procesele fiziologice rezultate la nivel celular n urma creterii concentraiei de calciu citosolic
n urma depolarizrii membranei sunt:
- eliberarea unor mediatori (acetilcolin, noradrenalin) din formaiunile presinaptice prin
exocitoz n urma legrii calciului de calmodulin;
- contracia muchilor striai ai miocardului.
2.2.9.2. AMPc i calea efectoare a Adenilatciclazei
AMPc(adenozin-3,5 monofosfat ciclic) se obine din ATP (adenozin-trifosfat), sub aciunea
adenilat-ciclazei, n prezena ionilor de magneziu.
Adenilat-ciclaza este activat n urma aciunii, pe receptori membranari cuplai cu protein Gs, a
unor mediatori endogeni: catecolamine, hormonii hipofizei anterioare (ACTH,LH,FSH), hormonii
hipofizei posterioare(vasopresina pe receptorii V2), hormoni hipotalamici, glucagon, hormoni cu rol
n metabolismul mineral (calcitonina, parathormonul), histamina prin receptorii histaminergici H2
etc.
Creterea concentraiei citosolice de AMPc determin activarea unor protein-kinaze care au
efecte complexe n procesele fiziologice de la nivel celular, i anume:
- stimularea funciilor cordului prin receptorii 1 adrenergici, rezultnd efect: batmotrop pozitiv,
inotrop pozitiv, tonotrop pozitiv, cronotrop pozitiv i dromotrop pozitiv.
- relaxarea sistemului muscular neted de la nivelul vaselor sanguine, al arborelui bronhic i al
miometrului etc.
In unele situaii, n urma stimulrii receptorului de ctre ligandul endogen sau de agonist, rezult
cuplarea acestuia cu proteina Gi, avnd ca efect inhibarea adenilatciclazei, respectiv scderea
cantitii celulare de AMPc, i anume: n cazul receptorilor alfa 2-adrenergici i M2 colinergici.
Creterea concentraiei intracelulare de AMPc poate fi realizat prin:
33

- stimularea adenilat-ciclazei;
- i inhibarea fosfodiesterazei (enzime care metabolizeaz AMPc la 5-AMP inactiv).
Dintre medicamentele, care inhib fosfodiesteraza, menionm: cafeina, teofilina, pentoxifilina
sau mai nou utilizate, care inhib numai fosfodiesteraza tip III: milrinona, amrinona etc.
2.2.9.3. Sistemul Fosfatidil-Inozitidic
Acest sistem funcioneaz ca un mesager secund care se interpune ntre semnalul biologic primar
i mecanismele calcice implicate n rspunsul celular.
Sistemul este activat prin stimularea receptorilor caracteristici de ctre agoniti sau mediatori
fiziologici a unor receptori, ca de exemplu:
- receptorii alfa 1 adrenergici, rezultnd contracia musculaturii netede vasculare etc.;
- receptorii M1 i M3 colinergici, rezultnd contracia musculaturii netede a tractului digestiv, a
vezicii urinare, a musculaturii netede bronhice etc. i hipersecreia glandelor exocrine;
- receptorii 5-HT2 serotoninergici, rezultnd contracia musculaturii netede vasculare i inducerea agregrii plachetare;
- receptorii angiotensinici AT1, rezultnd creterea secreiei de aldosteron etc.
Procesele fiziologice n care este implicat acest sistem sunt declanate n urma acionrii, prin
agoniti sau mediatori, ai receptorilor cuplai cu protein Gq, care activeaz fosfolipaza C (PLC).
Aceast enzim scindeaz fosfatidil-inozitolul n doi mesageri secunzi, i anume: IP3 (inozitoltrifosfat) i DAG (diacilglicerol). Inozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat n
depozitele celulare, iar diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care determin
meninerea rspunsul contractil n timp.
2.2.9.4. GMPc i calea efectoare a guanilatciclazei
Este mesager secund obinut din GTP, sub influena guanilat-ciclazei i a ionilor de magneziu,
enzim activat de: eicosanoide, coronarodilatatoare de tipul nitriilor etc.
Ca urmare a creterii concentraiei de GMPc, are loc fosforilarea lanului uor al miozinei i
activarea pompei calcice care scote calciul n afara celulei sau l sechestreaz n depozite, rezultnd
vasodilataie pe sistemul muscular neted. GMPcul este metabolizat de fosfodiesteraz la 5-GMP
inactiv. Cantitatea de GMPc poate crete i prin inhibarea fosfodiesterazei.
Ca exemplu de substane medicamentoase care acioneaz prin inhibarea fosfodiesterazei tip V
amintim: sildenafil, tardenafil etc.
2.3. TIPURI DE AFECTIUNI
2.3.1. Afeciuni acute
Sunt boli cu caracter de criz, care survin brusc i evolueaza rapid, pn la 2-3 saptamni.
Durerea acut rezult predominant prin inflamarea sau lezarea esuturilor, care n unele cazuri poate
deveni cronic i serveste la avertizarea organismului. Durerea acuta poate fi cauzata de: intervenie
chirurgical, fracture, arsuri, lucrri dentare, tieturi, travaliu etc.
Bolile acute la copii de obicei se caracterizeaza prin una din urmatoarele situatii: hiper-reacie la
stimuli, hipo-reacie sau reacie inadecvat.
2.3.2. Afeciuni subacute
Afeciunile subacute sunt mai puin brutale i au evoluie de pna la 3-6 saptamni.
2.3.3. Afeciuni cronice
Au evoluie lent de: luni, chiar ani, iar simptomele se instaleaz treptat.
Bolile cronice sunt caracterizate prin:
- cauzalitate complex;
- factori multipli de risc;
34

- perioade mai lungi de laten;

- curs prelungit al bolii;
- insuficien functional sau handicap.
Majoritatea bolilor cronice nu dispar spontan i nu vor fi vindecate complet. Unele boli pot pune
viata bolnavului n pericol (infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral etc), dar altele pot
persista i necesit control atent (diabetul zaharat etc). Dei majoritatea bolilor cronice persist toat
viaa, ele nu sunt ntotdeauna cauza decesului (artrita). Durerea cronic poate fi provocat de
leziune, infecie etc.
Exemple de boli cronice: boli cardiovasculare ischemice, cancer pulmonar, cancer colorectal,
depresia, diabetul de tip 2, artrita, osteoporoza, astmul, bolile pulmonare obstructiv cronice.
2.3.4. LOCALIZAREA AFECTIUNII LA NIVEL DE: ORGAN, APARAT SAU SISTEM
2.3.4.1. Boli acute ale cilor respiratorii
Sunt boli infecioase caracterizate prin: inflamarea mucoasei nasului, laringelui, traheei,
bronhiilor, ochilor etc, care afecteaz cel mai des copiii.
Agenii patogeni sunt: adeno-virusurile, virusurile paragripale, rino-virusurile etc.
Sursa de infecie o constituie omul bolnav sau purttorul sntos.
n cile respiratorii superioare, virusurile atac celulele stratului exterior al mucoasei, provocnd
inflamarea i descuamarea lor, care n timpul: vorbirii, tusei, strnutului i mpreun cu picturile
de saliv i cu sputa se rspndesc n aer, infectnd pe cei din jur. Molipsirea poate avea loc i prin
intermediul obiectelor de uz casnic, (vesel, tergar, jucrii etc).
Bolile adeno-virotice snt provocate de adeno-virusuri. Perioada de incubaie dureaz 3-14 (n
medie 5-7) zile. Bolnavii, de regul, snt izolai i tratai la domiciliu.
2.3.4.2. Boli infecioase digestive
Sunt pe locul doi, la nivel mondial, ca frecven, dup afeciunile cilor respiratorii superioare,
fiind afeciuni periculoase, deoarece pot provoca deshidratarea rapid a organismului i moartea, n
timp scurt, al pacientului.
Bolile diareice acute afecteaz predominant populaia rilor aflate n curs de dezvoltare: Africa,
Asia, America Latin.
Din punct de vedere fiziopatologic, diareea se datoreaz dezechilibrului ntre cantitatea de ap i
electrolii, secretat, respectiv absorbit.
Cauzele diareii sunt diverse i anume: malabsorbie intestinal, inflamaii ale mucoasei
intestinale, apendicit, infecii digestive (micotice, microbiene, virotice, parazitare etc), dismicrobismul intestinal, dereglri neurohormonale, dispepsii, coninut intestinal iritant etc.
Diareea este de dou feluri: diaree acut apoas i diaree cronic, n situaia cnd diareea dureaz
mai mult de 3 sptmni.
Medicamentele antidiareice se clasific n:
- antidiareice simptomatic-patogenice: antipropulsive i antisecretoare opioidergice, antipropulsive parasimpatolitice, astrigente, antiinflamatoare intestinale etc.;
- antidiareice de substituie: soluii cu electrolii, enzime digestive, microorganisme antidiareice
etc.;
- i antidiareice etiotrope: antibiotice i chimioterapice.
2.3.4.3. Boli infecioase renale
Infeciile bacteriene ale tractului urinar pot afecta: vezica urinar, rinichii, ureterele sau uretra,
dar cele mai multe sunt ale vezicii urinare sau rinichiului. La adultul sntos infeciile renale
bacteriene sunt rareori severe. n mod obinuit cauzele infeciilor urinare sunt bacteriile care
35

ptrund n uretr. Simptomele prezente n infecii urinare sunt: durere sau arsuri la urinare
(disurie), nevoia de a urina frecvent, eliminarea unei cantiti mici de urin, sensibilitate n partea
de jos a abdomenului, urin tulbure sau urt mirositoare, durere ntr-o parte, n spate sub cutia
toracic (durere in flanc), frison, febr, grea, vrsturi etc. Unele persoane pot avea bacterii n
tractul urinar fr s prezinte simptome, situaie numit bacteriurie asimptomatic. Aceast
situaie poate fi ntlnit n: timpul sarcinii, naintea interveniei chirurgicale de tract urinar etc.
Marea majoritate a infeciilor tractului renal sunt diagnosticate pe baza simptomatologiei i a
examenului urinei. Urocultura poate fi folosit pentru a confirma ipoteza, dar nu este ntotdeauna
necesar.
2.3.4.4. Bolile cardiovasculare
Fac parte din bolile cu indice de mortalitate mare, ca de exemplu: insuficiena cardiac,
aritmiile cardiace i cardiopatia ischemic.
Insuficiena cardiac este o suferin cardiac n continu cretere i foarte rspndit, mai
ales la persoanele n vrst, suferin care se datoreaz deficitului de pomp i incapacitii
inimii de a asigura cantitatea de snge necesar, la nivelul organelor i esuturilor, cu apariia
urmtoarelor simptome: oboseal la efort, dispnee, staze sangvine, edeme, ct i declanarea
unor mecanisme compensatorii.
n insuficiena cardiac pot fi tratate medicamentos, urmtoarele categorii de tulburri:
deficitul de contracie, tahicardia, presarcina i postsarcina.
Medicamentele inotrop pozitive utilizate n insuficiena cardiac sunt: inhibitoarele pompei
sarcolemice, 1-adrenomimetice i inhibitoarele fosfodiestera-zei.
Aritmiile cardiace sunt tulburri ale frecvenei cardiace i/sau a regularitii ritmului cardiac,
cum ar fi: tahiaritmii, bradiaritmii, extrasistole, tahicardii paroxistice, fibrilaii, fluter atrial etc.
Aritmiile pot avea diferite cauze i anume: dereglri ale pacemakerului, apariia de focare
ectopice, circuite de reintrare, tulburri de conducere atrio-ventriculare etc. Dup teritoriul
afectat, aritmiile cardiace se mpart n: aritmii supraventriculare, aritmii ventriculare i tulburri
de conducere.
Medicamentele antiaritmice sunt utilizate cu scop profilactic i curativ n aritmiile cardiace.
Medicamentele antiaritmice se clasific n funcie de mecanisme i de efectele electrofiziologice
n urmtoarele grupe: Clasa 1, Clasa 2 (propranolol, metoprolol, atenolol, esmolol etc.), Clasa 3
(amiodarona, sotalol, bretilium, ibutilida, dofetilida etc.), Clasa 4 (verapamil, galopamil i
diltiazem etc.) i Clasa 5 (adenozin, digoxin).
Bolile coronariene se datoreaz diminurii alimentrii cu snge a miocardului, n urma
scderii debitului sangvin al arterelor coronare, pe fondul micorrii diametrului acestor
vase.Consecinele acestei stri fiziopatologice pot fi urmtorele: ischemie miocardic i
reducerea oxigenului necesar travaliului cardiac. Cauzele acesteor boli pot fi: ateroscleroz
coronarian, obstrucii aterosclerotice, spasm coronarian, disfuncii ale endoteliului coronarian,
deregla-rea metabolismului adenozinei etc.
n mod normal, n stare de repaus, debitul coronarian este de aproximativ 5 % din debitul
cardiac. n efort, acest debit poate crete de pn la ase ori.
Principalele boli coronariene sunt: cardiopatia ischemic, angina pectoral i infarctul acut de
miocard. Aproximativ 25 % dintre decesele cardiovasculare sunt datorate infarctului miocardic.
2.3.4.5. Bolile inflamatorii
Inflamaia este un proces biologic complex, n care sunt prezente o serie de fenomene
homeostatice, ca rspuns al organismului fa de anumite agresiuni, care pot fi de origine

36

neimunitar sau imunitar. Prin inflamaie organismul contracareaz aciunile unor factori
agresivi.
Procesul inflamator poate evolua n trei faze i anume: inflamaia acut, rspunsul imun i
inflamaia cronic.
n cadrul farmacoterapiei predomin medicaia simptomatic-patogenic, reprezentat de
medicamentele AINS, care dei diferite structural, prezint cteva trsturi comune i anume:
sunt acizi organici slabi, absorbie digestiv bun, posibilitatea administrrii atat topic cat i
sistemic. Majoritatea medicamentelor AINS sunt biotransformate n procent mare de enzimele
microzomiale hepatice n ambele stadii sau numai prin glucuronconjugare, iar eliminarea lor are
loc predominant renal, biliar, participnd la circuitul enterogastric. Gradul de iritare a stomacului
i a tractului digestiv inferior este dependent de cantitatea de substan care particip la acest
ciclu etc.
Mecanismul de aciune este incomplet cunoscut, dar are la baz inhibarea biosintezei
prostaglandinelor proinflamatorii, prin inhibarea ciclooxigenazelor 1 i 2, fiind o medicaie util
n tratamentul afeciunilor reumatismale, cum ar fi: inflamaii, boli degenerative, boli articulare,
boli extraarticulare etc.
2.3.4.6. Astmul bronic
Este o suferin a cilor respiratorii, cu caracter cronic, care se manifest clinic, periodic, prin
crize de dispnee expiratorie i tendina de sufocare.
Boala astmatic are urmtoarele simptome cardinale: bronhospasm, edem al mucoasei
bronhice i hipersecreie bronic vscoas, aderent.
Manifestrile clinice ale acestei boli sunt: bradipnee sau dispnee, tusea whee-zing i torace
blocat n inspiraie.
Mecanismul patogenic al astmului este dat de hiperactivitatea cilor bronice la stimuli
obinuii, ca de exemplu: alergeni, microorganisme, substane poluante, fum, frig, efort etc.
Prevalena acestei boli este de 5 % din populaie.
Medicamentele din aceast clas se mpart n:
- 2 selective: salbutamol etc.;
- neselective: orciprenalina;
- i adrenergice, active att pe receptorii , ct i pe receptorii : adrenalina, efedrina etc.
Aceste medicamente administrate sub form de aerosol, au aciune imediat, sunt
antiasmatice de criz, iar durata efectului este de 3-5 ore. Se pot administra la aduli i la copii
peste 2 ani.
Dozele care se pot administra sunt de 3 x 1-2 pufuri / zi, maxim 12 pufuri / zi.

37

CAPITOLUL III
BAZE FARMACOTOXICOLOGICE
3.1. DEFINITIA FARMACOTOXICOLOGIEI
Este ramura farmacologiei care studiaz aspecte legate de manifestri nedorite nocive
rezultate n urma administrrii medicamentelor, numite n general reacii adverse, dar i alte
aspecte legate de lipsa de reactivitate sau rspuns al organismului la administrarea substanelor
medicamentoase.
Organizaia Mondial a Sntii definete reaciile adverse ca reacii nedorite, duntoare i
care apar la doze terapeutice.
Pentru apariia reaciilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu
al farmacotoxicologiei, exist anumii factori favorizani, dintre care menionm:
- polimedicaia;
- administrarea de substane medicamentoase cu indicaii terapeutice necunoscute;
- poluani: chimici, fizici etc;
- stri fiziologice particulare: sarcin, alptare, vrst naintat, copii de vrst mic etc;
- complian deficitar;
- ali factori: subnutriia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.
n funcie de mecanismul incriminat n producerea lor, reaciile adverse pot fi de mai multe
tipuri, i anume:
-reacii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de baz;
- reacii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;
- reacii adverse produse prin mecanism imunologic (reacii alergice);
- reacii adverse produse ca urmare a unei adaptri fiziologice, i anume sensibilizare sau up
regulation, i desensibilizare sau down regulation.
3.2. REACII ADVERSE IDENTIFICARE ENUMERARE, DESCRIERE
3.2.1. Efecte secundare
Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea i
frecvena de apariie a acestora este n general dependent de doz, factorul favorizant fiind
supradozarea.
Ca exemple de efecte secundare menionm:
- uscciunea gurii, datorat reducerii secreiei salivare, provocat de parasimpatolitice;
- hipotonicitate digestiv sau chiar constipaie, produs de parasimpatolitice;
- sindrom de blocare excesiv a S.N.C. cu manifestri depresive, produse de simpatolitice
etc;
- somnolen produs de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu hipnotice;
- sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin blocarea excesiv a
transmisiei neuronale dopaminergice (D2);
- sindrom astmatic (bronhoconstricie) provocat sau agravat de -adrenolitice neselective
(propranolol);
- insuficien cardiac produs de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de exemplu: 1
adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil);
- aritmii rezultate prin creterea excitabilitii miocardului contractil (efect batmotrop pozitiv),
ca de exemplu :1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.;

38

- reacia Herxheimer determinat de cantitile mari de toxine eli- berate prin moartea
masiv a spirochetelor speciei Treponema palidum n urma utilizrii unor doze mari de atac, din
antibioticul utilizat;
- carene vitaminice aprute n urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de tipul
tetraciclinei i fr un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte modaliti,
- gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrrii medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene n urma blocrii prostaglandinelor E2 etc.
3.2.2. Efecte toxice
Ca i la efectele secundare, acest tip de reacii adverse cresc proporional cu doza administrat.
Acest tip de reacii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate n partea
stng a curbei Gauss, obinut n urma nregistrrii pe un grafic cartezian a modului de apariie
a efectului farmacodinamic, ca urmare a creterii treptate a dozelor.
Efectele toxice pot fi uoare sau grave, pn la efecte mortale, i pot fi ntlnite n funcie de
medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme i aparate din organism.
3.2.2.1. Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.
La nivelul S.N.C. pot aprea diferite tulburri de ordin neurologic sau psihic, n funcie de
medicamentul administrat sau de reactivitatea individual a pacientului tratat, i anume:
- efecte psihice de tip psihotic, n cazul supradozrii corticosteroizilor;
- manifestri psihotice, halucinaii, la administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S);
- tulburri de memorie la pacienii tratai cu anticolinergice.
3.2.2.2. Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular
La acest nivel pot rezulta:
- leziuni degenerative n urma administrrii antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.);
- aritmii rezultate n urma administrrii de cardiotonice etc.;
- leucopenie i trombopenie dup administrarea de citostatice;
- risc de tromboembolie sau tromboze datorate creterii coagulabilitii sngelui n urma
administrrii de contraceptive perorale;
- methemglobinemie n urma administrrii de substane cu caracter oxidant care transform
Fe2+ hemoglobinic n Fe3+ inactiv din punct de vedere al legrii oxigenului, ca de exemplu:
paracetamol, fenacetin etc.
- anemie megaloblastic provocat de antiepileptice de tip fenitoin etc.
3.2.2.3. Reacii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator
La acest nivel pot rezulta:
- alveolit, fibroz pulmonar n urma administrrii de citotoxice (bleomicin, ciclofosfamid
etc.);
- sindrom astmatic etc.
3.2.2.4. Reacii adverse la nivelul aparatului digestive
La acest nivel pot rezulta:
- diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale mucoasei
tractului digestiv etc.;
- ulcer gastric provocat de medicamentele care stimuleaz secreia acid sau iritante, ca de
exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc.

39

3.2.2.5. Reacii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul)

La acest nivel pot rezulta:
- citoliz produs de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.;
- steatoz hepatic provocat de: tetracicline, corticosteroizi etc.;
- granulomatoz provocat de: chinidin, hidralazin etc.;
- carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;
- sindrom de hepatit virotic produs de: IMAO, halotan etc., care este rar ntlnit, dar letal n
procent de pn la 20%;
- ciroz, produs de metotrexat administrat n cantiti mari;
- adenom i tromboz suprahepatic produs de contraceptive perorale;
- colestaz intrahepatic i icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni, fenotiazine,
antidiabetice perorale, steroizi anabolizani etc.;
- hepatit subacut i acut cu leziuni cronice, produs de: paracetamol, rifampicin,
izoniazid, sulfonamide, IMAO etc.;
3.2.2.6. Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului
La nivelul rinichiului pot aprea:
- cristaluria n urma administrrii sulfamidelor cu eliminare rapid;
- nefropatii provocate de aminoglicozide, n special, dar i de unele cefalosporine, ca de
exemplu: cefaloridina;
- tubulopatii cronice nsoite de poliurie provocate de: tetracicline, sruri de litiu etc.
3.2.2.7. Reacii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor
3.2.2.7.1. Reacii adverse de tip toxic la nivelul ochiului
La acest nivel s-au nregistrat:
- glaucom, prin creterea presiunii intraoculare n urma administrrii de glucocorticoizi;
- retinit pigmentar provocat de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu: tioridazina,
clorpromazina etc.
3.2.2.7.2. Reacii adverse de tip toxic la nivelul urechii
- tulburarea auzului pn la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide
(vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic n doze mari;
- tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc.
3.2.2.8. Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau esutului
conjunctiv
La acest nivel pot rezulta:
-distrucii musculare (rabdomiolize), produse de: anestezice generale de tip halotan,
analgezice-antipiretice (paracetamol, salicilai), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare
steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D2, antibiotice (peniciline) etc;
- miopatii fr mialgie, produse de corticosteroizi;
- miastenii produse de polimixine, -blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc;
- miopatii cu mialgii produse de: fluorochinolone etc;
- polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina);
- tremor, produs de neuroleptice etc.;
- colagenoz la indivizi acetilatori leni datorit deficienei de N acetiltransferaz n urma
administrrii de izoniazid etc.

40

3.2.2.9. Reacii adverse de tip toxic la nivelul pielii

Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai simple pn la
cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermic toxic etc, unele chiar cu sfrit letal.
Afeciunile toxice la nivelul pielii sunt ntlnite cu frecven mai mare la persoane n vrst i
la femei.
n continuare se vor prezenta cteva dintre reaciile adverse de tip toxic cu manifestare la
nivelul pielii, i anume:
- prurit: poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale
etc.;
- erupii cutanate care sunt de mai multe feluri i pot fi provocate de: contraceptive orale,
steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilin,
antihistamini-ce antimalarice, fenitoin, -adrenolitice, fenilbutazon etc.;
- eritem, care este de asemenea de mai multe feluri i poate fi provocat de: barbiturice, acid
acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoin, pirazolone, salicilai,
bromuri, ioduri etc.
- porfirie produs de: rifampicin, sulfamide, griseofulvin, barbiturice, fenitoin,
androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.;
- tulburri pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive
orale, tetracicline, fenitoin etc.;
- alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamid etc.), contraceptive orale, retinol, sruri de
aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;
- necroliz epidermic toxic, care poate fi produs de barbiturice, cloramfenicol, rifampicin, sulfamide, fenilbutazon etc.
3.2.3. Reacii adverse de tip mutagen
Reaciile adverse de acest tip sunt rezultat al alterrii genotipului care, mai rapid sau n timp,
dau modificri fenotipice.
Modificrile genotipului pot rezulta n urma aciunii a diferii factori din mediul extern, i
anume:
- factori fizici, ca de exemplu: radiaiile etc.;
- factori chimici: substane mutagene (medicamente citostatice, fungicide etc).
3.2.4. Reacii adverse de tip teratogen
Substanele cu efect teratogen acioneaz asupra dezvoltrii biologice intrauterine a fiinei
umane, afectnd anumite organe, sisteme, esuturi etc, n funcie de faza de dezvoltare.
Substanele cu efect teratogen produc malformaii, cuvntul teraton deriv din limba greac i
nseamn monstru.Foarte multe medicamente pot produce malformaii la ft, chiar dac pentru
organismul matern nu sunt toxice.
Placenta este o membran lipidic cu pori mari, care este uor permeabil pentru substane
liposolubile cu GMR<1000, dar datorit prezenei porilor i a sistemelor membranare de
transport activ spre ft pot penetra i diferite substane hidrosolubile polare sau disociate. Riscul
teratogen cel mai mare este n primele 3 luni, dar posibilitatea producerii reaciilor adverse de tip
teratogen exist i n alte faze ale dezvoltrii intrauterine.
Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc n diferite faze de dezvoltare i
anume: gametogeneza, blastogeneza, embriogeneza, fetogeneza etc.

41

3.2.4.1. Efecte adverse asupra gametogenezei

Gametogeneza are loc n organele sexuale masculine i feminine.Exist puine informaii
privind reacii adverse produse de medicamente care s afecteze n acest stadiu.
3.2.4.2. Efecte adverse asupra blastogenezei
Aceast etap are loc n primele 2 sptmni de la fecundare. Substanele toxice care
afecteaz zigotul sau blastomerul n aceast faz au efect letal asupra acestuia, urmnd
expulzarea acestuia.
n aceast perioad se difereniaz din celulele mugurelui embrionar dou straturi, i anume:
endoblastul i ectoblastul, ulterior difereniindu-se i mezoblastul.
3.2.4.3. Reacii adverse asupra embriogenezei
Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intrauterin a embrionului cuprins
ntre sptmnile 3 i 8.
Unele substane sau medicamente pot afecta embrionul, avnd ca urmare: efect letal i
expulzarea embrionului sau efect teratogen etc. Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, n funcie de perioada n care afectarea poate fi maxim.
n perioada embriogenezei, din cele trei membrane se difereniaz diferitele organe, i anume:
- din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele;
- din mezoblast: sistemul osos, esut conjunctiv, muscular, aparatul circulator, renal etc.;
- din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.
Afectarea maxim a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate avea loc ntr-un anumit
interval de timp, ca de exemplu:
- S.N.C.: ntre zilele 15 25;
- ochii: ntre zilele 24 42;
- urechile: ntre zilele 20 36;
- gonadele: ntre zilele 37 45 etc.
n continuare se vor prezenta cteva exemple de substane contraindicate pentru a fi
administrate femeii nsrcinate din cauza riscului teratogen, i anume:
- antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaii cranio-faciale;
- androgeni i progesteroni pot duce la masculinizarea ftului feminin;
- estrogeni care pot duce la feminizarea ftului masculin;
- glucocorticoizi care pot da: malformaii cardiovasculare, cranio-faciale, ale membrelor etc;
- medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malformaii: cardiovasculare, cranio-faciale etc.;
- medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaii ale membrelor;
- litiul: malformaii cardiace;
- tranchilizantele benzodiazepinice: dependen;
3.2.4.4. Efecte adverse produse n perioada fetogenezei
Fetogeneza este perioada de timp ncepnd cu sptmna a IX-a i pn la sfritul vieii
intrauterine.
n aceast perioad sunt posibile urmtoarele tipuri de efecte adverse:
- defecte fiziologice;
- tulburri de histogenez ale sistemului nervos;
- malformaii minore asupra aparatului genital extern;
- efect letal etc.
n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente contraindicate la gravide (n
timpul sarcinii), datorit potenialului fetotoxic, i anume:
42

- neuroleptice fenotiazinice: pot produce deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal,

sedare etc;
- anestezice locale (lidocaina): produc deprimare respiratorie, efect cronotrop negativ
(bradicardie), convulsii etc;
- salicilai - pot produce hemoragii;
- antitiroidiene (ioduri, carbimazol): pot produce hipotiroidism;
- antidiabetice perorale (tolbutamida): pot produce hipoglicemie;
- anticoagulante cumarinice: risc de hemoragii;
- -adrenolitice: pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie etc;
- cloramfenicol: sindrom cenuiu;
- tetracicline: dentiie anormal, colorat n galben;
- aminoglicozide: pot produce ototoxicitate manifestat prin surditate congenital, tulburri
vestibulare etc;
- antimalarice;
- sulfamide: pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului de glucozo 6
fosfatdehidrogenaz etc.
3.2.4.5. Efecte adverse produse n perioada prenatal i obstetrical
Medicamentele care pot produce tulburri n aceast perioad sunt substanele medicamentoase cu efect ocitocic i tocolitic.
Suferinele produse n aceast perioad pot afecta fetusul imediat sau tardiv.
Dintre medicamentele stimulante ale motilitii uterine care pot produce accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, natere prematur, amintim: ocitocina, ergometrina, prostaglandine, 1adrenolitice neselective (propranolol), purgative de contact (antrachinona etc), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.
Dintre medicamentele inhibitoare ale motilitii uterine, care pot produce accidente
obstetricale, ca iniierea naterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice (izoxuprina), 2adrenomimetice (salbutamol etc), antiinflamatoare nesteroidiene blocante ale sintezei
prostaglandinei PGT2 (indometacin, fenilbutazon etc.), anestezice generale, deprimante ale
S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc.
3.2.4.6. Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor
Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mam i care sunt eliminate prin
secreia lactat.
Pentru a ajunge n laptele matern substanele medicamentoase trebuie s traverseze bariera
snge/lapte, care este o membran semipermeabil lipidic cu pori mari, permind astfel
ptrunderea multor substane nedisociate att lipo- ct i hidrosolubile.
Datorit pH-ului laptelui matern de ~ 7, n lapte se pot concentra substane bazice.
Reaciile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, i anume:
- ca efect secundar al aciunii farmacodinamice principale;
- mecanism toxic;
- mecanism imunoalergic etc.
Exist medicamente care, n timpul administrrii lor trebuie ntrerupt alptarea, i anume:
- antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul, aminoglicozide, metronidazol (tulburri neurologice, deprimare medular);
- antitiroidiene pot produce hipotiroidism;
- antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot produce: acidoz,
hemoragii, tulburri respiratorii, convulsii etc.;
43

- analgezice-antipiretice derivai de anilin (paracetamol), care pot produce methemoglobinemie;

- anticoagulante orale pot provoca sngerri;
- glucocorticoizi pot produce insuficien corticosuprarenal i ncetinirea creterii;
- opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependen etc;
- purgativele antrachinonice pot produce diaree;
- sedativele pot da somnolen;
- antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea secreiilor bronice etc;
n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente care pot suprima lactaia, i
anume:
- alcaloizii din ergot (bromocriptina);
- contraceptive orale;
- estrogeni;
- diuretice (furosemid) datorit hipohidremiei;
- parasimpatolitice produc hiposecreie exocrin etc.
3.2.5. Efecte adverse de tip cancerigen
Exist substane care pot induce proliferarea i dezvoltarea celulelor canceroase. Timpul de
laten pentru apariia tumorilor poate fi uneori de 20 30 de ani.
Dintre substanele cu potenial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine, rezultate
n urma transformrii aminofenazonei n pH-ul acidului gastric, azocolorani, aflatoxine produse
de mucegaiuri, substane alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice coninute n fumul de
igar sau n gudronul de crbune etc.
3.2.6. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas)
Intolerana este un gen de reacie advers caracterizat printr-un rspuns farmacodinamic
anormal att din punct de vedere calitativ, ct i cantitativ, avnd la baz un deficit enzimatic,
care poate caracteriza un individ sau chiar colectiviti.
Acest tip de reacii adverse pot avea dou tipuri de etiologii:
- congenital (nnscut);
- sau dobndit etc.
3.2.6.1. Intolerana congenital
Acest tip de intoleran apare la prima doz administrat dintr-un medicament sau dup
primele administrri. Cauza determinant este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se datoreaz
unei anomalii genetice (gen absent). Aceast deficien enzimatic poate fi latent mult timp,
declanarea intoleranei manifestndu-se n momentul n care se administreaz un medicament
care este biotransformat de ctre enzima deficitar sau absent.
n ultimii ani a aprut o nou tiin numit farmacogenetica, tiin care studiaz aceste
aspecte cu determinare genetic.
Cnd exist un teren pentru manifestri idiosincrazice, pot fi evideniate dou tipuri de
manifestri, i anume:
- manifestri farmacocinetice;
- manifestri farmacodinamice etc.

44

3.2.6.1.1. Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic

Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal pe care medicamentul l
are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice. Consecinele acestor
manifestri pot fi datorate tipului de distribuie respectiv metabolizare (rapid sau lent) i
modului de eliminare.
Deficit de pseudocolinesteraz
Aceast enzim este biosintetizat n ficat, este ntlnit n plasm i are rolul de a
biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorit structurii anormale a enzimei,
capacitatea de metabolizare a acestei substane este mic, conducnd la creterea dozei
plasmatice de suxametoniu pn n domeniul toxic. Acest deficit enzimatic este ntlnit cu
frecven crescut n ri din Asia Mic, ca de exemplu: Iran, Irak etc.
Tulburri de acetilare
N-acetiltransferaza hepatic prezint mai multe forme polimorfe care difer n privina
vitezei cu care se acetileaz diferitele medicamente n procesul biotransformrilor. Din acest
punct de vedere, persoanele care prezint anomalii genetice de acest tip se pot ncadra n dou
grupe, i anume:
- persoane la care acetilarea se face rapid;
- persoane la care acetilarea se face lent etc.
Distribuia celor dou categorii este dependent i de apartenena rasial, procentul primei
categorii fiind mai ridicat la rasa galben, ajungnd pn la 90 %, iar n Japonia sau 95-100 % la
eschimoii canadieni.
Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida, hidralazina,
procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc.
Timpul de njumtire al izoniazidei, de exemplu, este de 2-3 ori mai mare la acetilare lent,
conducnd la concentraii plasmatice de pn la 10 ori mai mari la aceast categorie de persoane.
Datorit acetilrii lente, procentul de izoniazid nemetabolizat este de aproximativ 10 ori mai
mare la acetilatorii leni dect la cei rapizi.
n continuare se vor prezenta cteva din reaciile adverse prezente la indivizii acetilatori leni,
dup administrarea unor medicamente, ca de exemplu:
- la izoniazid n urma asocierii cu rifampicina poate s apar hepatita iatrogen, neuropatii
periferice, sindrom de lupus eritematos etc;
- la fenelazin, reacii hepatice i la nivelul S.N.C.
Tulburri de oxidare
i acest gen de tulburri idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul P450.
Aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit la europeni n procent de 9-10 %.
Existena de forme polimorfe ale hidroxilazelor
Datorit existenei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la care exist
aceast anomalie pot fi mprite n trei grupe din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative
determinate pe anumite substane medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, i anume:
- metabolizatori leni;
- metabolizatori intermediari;
- metabolizatori rapizi etc.
Enzima implicat n metabolismul substanelor amintite este 4-hidroxilaza.
Exist medicamente asemntoare debrisoquinului din punct de vedere al polimorfismului
enzimelor de care sunt metabolizate, ca de exemplu:
45

- -adrenolitice (metoprolol, timolol);

- antidepresive triciclice (amitriptilina etc);
- sparteina etc.
Exist medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin n ce privete enzimele oxidative
implicate n metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc.
Polimorfismul alchilazelor
Exist subieci la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine anormal,
conducnd la o cretere exagerat a methemoglobinei.
3.2.6.1.2. Manifestri idiosincrazice de tip farmacodinamic
Reaciile adverse de acest tip au manifestri farmacotoxicologice, care pot fi de dou feluri:
- reacii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv;
- reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecven i intensitate crescut chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc.
n continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implic manifestri de ordin
farmacodinamic.
Reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz
(G-6-PD)
Incidena indivizilor avnd aceast enzimopatie este mai ales n zona n care este rspndit
malaria, apariia acestei deficiene poate fi o modalitate de aprare mpotriva parazitului. n
deficien enzimatic, cantitatea de glutation redus este mic, rolul enzimei este meninerea
concentraiei normale n hematii. n deficiena de glutation redus este defavorizat dezvoltarea
protozoarului, dar totodat se reduce i rezistena eritrocitului la substanele oxidante care vor
produce hemoliza accentuat, ca de exemplu: antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid,
nitrofurantoin etc.
Acest deficit enzimatic este ntlnit la aproximativ 3 % din populaia globului.
Hemoliza rezultat n deficit enzimatic poate fi redus sau de proporii, rezultnd anemie
grav, uneori chiar cu consecine letale.
Manifestarile clinice a deficienelor sunt: anemie acut hemolitic, anemie cronic, icter
fiziologic provocat la nou-nscut etc.
Reacii adverse manifestate prin deficit de uridin-difosfat-glucuronil-transferaz (UDPglucuroniltransferaza)
Deficiena acestei enzime afecteaz att biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor
componente endogene ca bilirubina, avnd consecine creterea concentraiei plasmatice i apoi
icter, ct i a unor substane medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare a
stadiului II de metabolizare a metaboliilor rezultai n urma metabolizrilor din stadiul I.
Substanele medicamentoase care sufer glucuronoconjugare sunt: sulfamide, barbiturice,
morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc.
Acatalazia
Eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizeaz reacii de transformare a apei oxigenate
(H2O2) n ap.
Din punct de vedere al procentului n care se gsete enzima la diferite persoane, exist:
indivizi acatalazici, indivizi hipocatalazici i indivizi normali etc.
La persoanele care manifest acest deficit enzimatic, n urma contactului dintre apa oxigenat
i snge nu rezult efervescen. Rspndirea acestei afeciuni este mic, fiind ntlnit n unele
ri ca: Elveia, Japonia etc.

46

Reacii adverse produse prin deficit de NADH-methemoglobin-reductaz

n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobin, consecinele
fiind creterea methemoglobiei la valori cu 20 50 de ori mai mult dect la indivizii normali.
Frecvena enzimopatiei este mic, i anume la aproximativ 1 % din persoane.
Substanele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin deficit
enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca
rezultat scderea capacitii de oxigenare a esuturilor, deoarece methemoglobina nu transport
oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc.
Dintre methemoglobinizante amintim: derivai de anilin din categoria analgezice-antipiretice
(paracetamol, fenacetin), sulfamide, antimalarice etc.
Reacii adverse produse prin deficit de inducie de -ALA sintetaza hepatic
Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de apariia porfiriilor hepatice
acute.
Aceste suferine sunt rezultat al dereglrii metabolismului porfirinic, iar ca manifestri pot fi
(ca rezultat al acumulrii acestora n ficat): diferite tulburri gastro-intestinale dureroase sau
diferite tulburri neurologice (nevrite periferice), tulburri psihice, fotodermatoze cutanate etc.
Substanele medicamentoase care produc inducia acestei enzime pot da la doze uzuale
terapeutice crize de porfirie.
Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice sunt: alcool etilic, hipnotice
barbiturice, glutetimida, sulfamide, antidiabetice (tolbutamid), benzodiazepine (clordiazepoxid),
anticonvulsivante (fenitoina), analgezice-antipiretice (aminofenazona), contraceptive orale,
antimicotice (griseofulvina) etc.
Hemoglobinopatii
Hemoglobina normal este format din 4 lanuri peptidice: 2 lanuri i 2 lanuri
Exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cu toate implicaiile fiziologice
i fiziopatologice care deriv din aceast stare patologic, ca de exemplu:
- hemoglobina Zrich: are n lanurile o molecul de histidin nlocuit cu o molecul de
arginin. Administrarea de medicamente din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce
la anumite suferine ca: anemie prin hemoliz, hiperbilirubinemie cu icter.
- hemoglobina H care are 4 lanuri beta. Persoanele care au acest tip de hemoglobin sunt
sensibile la substane oxidante, manifestrile fiind aproximativ identice cu cele ntlnite la
administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobin Zrich.
Reacii adverse ca rezultat al deficienei genetice de fenilalanil-4-hidroxilaz.
Deficitul enzimei menionate conduce la fenilcetonurie n urma metabolizrii fenilalaninei la
acid fenilpiruvic i fenilacetic, nu n tirozin. Datorit acestei deficiene de metabolizare, la
bolnavii care au aceast suferin tirozina devine aminoacid esenial, fiind necesar introducerea
acestuia n organism prin aport exogen. La rndul su, tirozina este transformat de ctre
enzimele corespunztoare n catecolamine n dopa i apoi n dopamin, adrenalin etc. Rolul
catecolaminelor n organism este foarte important, deoarece sunt neurotransmitori etc.
Problema rezultat n urma acestei deficiene este c att fenilalanina, ct i metaboliii rezultai
n urma oxidrii sunt toxici pentru S.N.C.
De aceea, cnd exist acest deficit, pot rezulta deficiene mintale la copii, manifestate prin
retardare. Problema poate fi rezolvat prin regim dietetic lipsit de fenilalanin.
La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor adrenergici (prin
externalizare), ceea ce d efecte hipertensive grave la administrarea unor doze terapeutice de
catecolamine. Fenomenul este datorat deficienei unei cantiti adecvate de mediatori.
47

Rezistena la medicament pe fondul unei condiionri genetice

Rezistena la aciunea diferitelor medicamente este o reacie advers pe fond genetic, care se
manifest printr-un rspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medicamentelor n doze uzuale terapeutice.
Ca exemple de afeciuni care se ncadreaz n aceast grup menionm:
- rahitismul rezistent la vitamina D, boal care presupune administrarea de doze superioare
celor terapeutice uzuale;
- rezistena la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizeaz prin absena
efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc.
Glaucomul cortizonic
La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, n sacul conjunctival poate rezulta o
cretere intens a presiunii intraoculare, conducnd chiar la apariia glaucomului. Mecanismul de
producere a bolii nu este bine cunoscut.
Hipertermia malign
Poate aprea n cursul anesteziei generale, avnd ca manifestri: hiperpirexie, rigiditate
muscular etc., avnd drept cauz modificarea capacitii de legare a ionilor de calciu de ctre
musculatura striat.
3.2.6.2. Intolerana dobndit
3.2.6.2.1. Generaliti
Reaciile adverse care sunt ncadrate n aceast grup sunt numite n exprimarea curent
alergii i apar ca rezultat al unei hipersensibiliti produse de anumite substane medicamentoase,
avnd un caracter temporar sau permanent.
Producerea reaciilor alergice presupune un mecanism imunologic care const n:
- contactul organismului cu un medicament alergizant, n urma cruia rezult anticorpi
(imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor;
- un contact ulterior al organismului cu aceeai substan, contact care poate duce la
declanarea reaciei alergice.
Substanele care determin formarea anticorpilor sunt:
- antigeni complei: macromolecule proteice, polizaharide etc;
- sau antigeni incomplei (haptene), care pot forma antigeni complei dup legarea de protein,
ca de exemplu: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic,
barbiturice, dextrani etc.
Exist situaii n care se poate produce hipersensibilizarea ncruciat (co-sensibilizare), ca de
exemplu: paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare fa de sulfamide antibacteriene,
procain etc.
Apariia reaciilor alergice poate depinde de anumii factori care favorizeaz acest tip de
reacii adverse, ca de exemplu:
- factori dependeni de medicament (potenial alergic intrinsec al medicamentului i frecvena
contactului cu organismul;
- factori dependeni de organism, n care putem aminti: reactivitatea individual (mai intens
la femei), calea de administrare cu inciden crescut la preparatele administrate topic pe piele i
mucoase etc.
Reaciile alergice au cteva particulariti i anume:
- absena relaiei gradate doz/efect (doze foarte mici pot produce alergii grave);

48

- organismul sensibilizat prezint un coninut ridicat de anticorpi, ca de exemplu:

imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi pui n eviden prin teste cutanate sau reacii
serologice etc.
3.2.6.2.2. Tipuri de reacii alergice
Reacii alergice de tip I (tip anafilactic)
Aceste reacii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au la baz cuplarea
antigenului cu IgE, de pe suprafaa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declannd eliberarea
unor mediatori ai inflamaiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Aceti
mediatori eliberai vor aciona pe receptorii specifici situai la nivelul diferitelor organe,
rezultnd:
- alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.
- sau alergii majore ca astmul bronic sau ocul anafilactic etc.
Medicamentele care pot determina reacii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza,
anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.
Reacii alergice de tip II
Acest tip de reacii alergice de tip imediat apar n urma formrii de anticorpi IgG sau IgM
care acioneaz mpotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic.
Manifestri clinice rezultate n urma reaciilor alergice de tip II sunt:
- anemia hemolitic imun (produs de penicilin, rifampicin, sulfamide, fenacetin etc);
- trombocitopenie imun, produs de: sulfamide, rifampicin, tiazide diuretice etc;
- granulocitopenie (produs de peniciline, sulfamide, aminofenazon, hipoglicemiante,
fenilbutazon etc).
Tot n aceast categorie pot fi ncadrate i hepatita cronic imun produs de: metildopa,
fenilbutazon sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc.
Reacii alergice de tip III
Sunt tot reacii alergice de tip imediat, rezultate n urma formrii unor complexe circulante
ntre antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe care se fixeaz n vasele mici, producnd
inflamaii ale acestora.
Manifestrile clinice ale acestor procese sunt:
- boala serului, care poate fi produs de peniciline (forma retard), sulfamide etc;
- eozinofilie pulmonar, care poate fi produs de: sulfamide, furazolidon etc;
- glomerulonefrit cronic: poate fi produs de srurile de aur.
Reacii alergice de tip IV
Sunt alergii ntrziate datorate sensibilizrii limfocitelor T, care elibereaz limfokina,
substan generatoare de infiltrate celulare.
Manifestrile clinice a acestui tip de reacii alergice sunt:
- dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina etc;
- eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazid, acid
acetilsalicilic etc.
3.2.6.2.3. oc alergic medicamentos
Este mai frecvent la persoane cu polimedicaie sau avnd diferite suferine, ca: nevroze,
tulburri endocrine etc.
ocul alergic medicamentos este cea mai grav reacie alergic, cu o frecven de manifestare
n continu cretere.

49

ocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are n general un debut rapid, o
simptomatologie alarmant, evoluie rapid i un sfrit care poate fi exitus (moarte) sau
restabilire prin intervenie de urgen asupra pacientului.
3.2.6.2.4. Modaliti profilactice de investigare i tratament a manifestrilor de tip alergic
Pentru a preveni manifestrile alergice iatrogene, se propun cteva msuri de ordin
profilactic, i anume:
- utilizarea cu mult discernmnt a medicamentelor cu potenial alergizant ridicat;
- evitarea utilizrii topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca de
exemplu: peniciline, sulfamide etc.
Investigarea manifestrilor de tip allergic se realizeaz prin:
- anamneza atent a bolnavilor;
- teste in vitro (test de hemaglutinare pasiv etc);
- teste cutanate (intradermoreacie etc).
Tratament al manifestrilor de tip alergic presupune:
- oprirea urgent a administrrii medicamentului;
- utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalin sau corticosteroizi
administrate i.v. lent).
3.2.7. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresiv
3.2.7.1. Generaliti
Reaciile adverse de acest tip constau n deprimarea capacitii de aprarea a organismului
mpotriva diferitelor particule cu rol antigenic. n terapie se utilizeaz medicamente cu rol de
modulare a sistemului imunitar.
Mecanismele implicate n producerea reaciilor adverse imunosupresive pot fi diferite, i
anume:
-mecanism farmacodinamic secundar;
- mecanism toxic;
- mecanism imunoalergic.
3.2.7.2. Tipuri de reacii adverse produse de imunosupresive
n continuare vor fi amintite dou tipuri de reacii adverse datorate imunodepresiei, i anume:
- agranulocitoza, cu manifestri clinice acute, cu o evoluie rapid spre exitus;
- i deficiena imunitar latent, o form cronic latent care poate conduce la: infecii foarte
grave sau tumori maligne.
3.2.7.2.1. Agranulocitoza
Agranulocitoza poate fi declanat de numeroase medicamente, ca de exemplu:
- analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.);
- antiinflamatoare nesteroidiene;
- sulfamide, antibiotice i chimioterapice (peniciline, cefalosporine, cloramfenicol);
- anestezice generale;
- antiepileptice (carbamazepin, fenitoin etc.);
- neuroleptice fenotiazinice;
- antiaritmice (propranolol);
- antihistaminice H1 i H2;
- antitiroidiene;
- antidepresive triciclice;
- antihipertensive (alfa-metildopa etc.).

50

Viteza de instalare a bolii este dependent de mecanismele implicate n producerea ei,

mecanismul imuno-alergic avnd evoluie foarte rapid.
n continuare se va prezenta perioada de timp pn la debutul bolii, produs de diferite
medicamente, n funcie de mecanismul de producere implicat, i anume:
- fenotiazinele pot produce agranulocitoz prin mecanism toxic, viteza de instalare fiind 3-12
sptmni;
- metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient nesensibilizat, boala n 710 zile;
- metamizolul poate declana boala prin mecanism imunologic la persoan sensibilizat n 610 ore.
Pentru tratamentul agranulocitozei se impun urmtoarele msuri:
- oprirea imediat a tratamentului;
- spitalizare n camer steril;
- tratament de urgen cu antibiotice n doze mari;
- transfuzie de granulocite;
- transplant medular, n cazul n care aplazia este ireversibil.
3.2.7.2.2. Deficiena imunitar latent
Aceast suferin poate avea cauze diverse, i anume:
- infestri virale (HIV);
- substane toxice;
- diferite stri careniale;
- medicamente.
n continuare se vor prezenta cteva medicamente care produc deficien imunitar latent
prin diferite mecanisme, i anume:
- sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele, cloramfenicolul, pot produce aceast boal prin
aciune hipoplazic-medular pe seria alb sau general.
- medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, tranchilizante
benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifampicina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot
produce aceast deficien imunitar prin deprimarea imunitii celulare.
- medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, antiepileptice (fenitoina),
nicotina n exces, streptomicina, pot produce deficien imunitar latent prin deprimarea
imunitii umorale (scderea sintezei de anticorpi).
- antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii i citostaticele, pot induce aceast suferin
prin inhibarea sintezei proteice, n limfocite etc.
3.2.7.3. Modaliti de profilaxie a reaciilor adverse de tip imunodepresiv
Reaciile adverse imunosupresive sunt foarte grave, din cauza evoluiei i anume:
- rapid, prin moarte rapid, n cazul ocului toxiinfecios;
- sau lent, cnd pot rezulta tumori maligne sau alte suferine grave.
Conform acestor afirmaii, se impun, n primul rnd, msuri profilactice, ca de exemplu:
- o bun cunoatere a medicamentelor cu potenial farmacotoxicolo-gic imunodepresiv;
- limitarea utilizrii medicamentelor care pot produce acest tip de reacii adverse;
- utilizarea cu mult pruden a antibioterapiei profilactice n chirurgie;
- limitarea pe ct posibil a antibioterapiei n perioada copilriei, perioad n care se dezvolt
sistemul imunitar;
- utilizrea antibioticelor sau sulfamidelor numai dup efectuarea antibiogramei;
- asocierea acestor medicamente cu imunostimulante, la bolnavii cu risc.
51

3.2.8. Tolerana (tahifilaxia)

Acest tip de manifestare const ntr-o sensibilitate sczut a organismului la aciunea
diferitelor medicamente i poate fi: nnscut (congenital) sau dobndit.
3.2.8.1. Tolerana nnscut
Poate fi de mai multe feluri, i anume:
- tolerana de specie, ca de exemplu: iepurele, tolereaz atropina datorit faptului c posed
atropinesteraza, o enzim care metabolizeaz acest alcaloid;
- sau tolerana de grup: cnd anumite populaii prezint un anumit deficit enzimatic cu
repercusiuni asupra metabolizrii diferitelor medicamente.
3.2.8.2. Tolerana dobndit
Acest tip de manifestare const n scderea efectului medicamentului n urma administrrii
repetate, fiind nevoie de creterea dozei pentru obinerea acelorai efecte.
Tolerana dobndit este de dou feluri, i anume: acut (tahifilaxie) i cronic (obinuin).
3.2.8.2.1. Tolerana acut
Tolerana acut const n scderea treptat a efectului produs de medicamente prin
administrri repetate, la intervale scurte de timp i are urmtoarele caracteristici:
- fenomenul este reversibil, dup ntreruperea tratamentului;
- tolerana se instaleaz rapid;
- efectul se diminueaz treptat, pn la dispariie;
- durata efectului este scurt, dup ntreruperea tratamentului.
Tahifilaxia are urmtorul mecanism de producere:
- epuizarea sau saturarea unor receptori;
- desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).
Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt: efedrina, 2-adrenomimetice, nitrii
organici coronarodilatatori etc.
3.2.8.2.2. Tolerana cronic (obinuina)
Tolerana cronic const n scderea efectului substanelor medicamentoase dup administrarea repetat, fiind necesar creterea dozei pentru obinerea aceluiai efect. Din cauza
obinuinei, organismul poate s suporte la un anumit moment chiar doze toxice fr probleme.
Un tip de obinuin este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates, regele Pontului, care a
experimentat o astfel de toleran cronic dobndit.
Tolerana cronic are urmtoarele caracteristici:
- se instaleaz lent;
- este necesar creterea treptat a dozelor;
- fenomenul este reversibil dup o perioad de timp mai ndelungat.
i n cazul acestui tip de toleran, mecanismul farmacodinamic este desensibilizarea
receptorilor prin down regulation.
Acest tip de toleran poate fi dat de substane medicamentoase, ca: hipnotice barbiturice,
agoniti opioizi etc.

52

3.2.9. Farmacodependena (dependena medicamentoas)

3.2.9.1. Generaliti
Farmacodependea poate fi definit ca starea psihic sau/i fizic care se instaleaz n
organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substan medicamentoas,
ducnd, n funcie de diferii factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substana respectiv n
mod continuu sau periodic.
Farmacodependena apare cnd n contextul existenei persoanei apar anumite circumstane
favorizante, dintre care menionm:
- mediul socio-cultural al persoanei;
- particularitile psiho-somatice individuale;
- utilizarea de substane care produc farmacodependen.
3.2.9.2. Faze ale farmacodependenei
n funcie de perioada de timp i de ali factori prezentai anterior, se poate instala
farmacodependena, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta n ordinea apariiei dup
administrarea de substane care dau farmacodependen, i anume: psihic, tolerana, fizic i
toxicomania.
Dependena psihic
Acest tip de farmacodependen const n dorina individului, dezvoltat pe un fond psihic
alterat, de a procura substana incriminat, utiliznd orice modalitate posibil cu scopul de a
nltura disconfortul psihic i de a crea senzaia de bine, n pofida faptului c indivizii respectivi
cunosc bine consecinele acestui fapt n plan personal, familial i social, ct i prevederile legale
care limiteaz utilizarea acestor substane cu scop protector asupra entitilor amintite anterior.
Tolerana
A fost studiat anterior i reprezint starea adaptativ a organismului, manifestat prin
scderea efectului substanei respective la administrarea repetat a unor doze similare, pentru
obinerea acelorai efecte fiind necesar creterea dozei. Scderea efectului este rezultatul
diminurii reactivitii neuronilor la anumite doze din substana administrat.
Dependena fizic
Este starea patologic care este evideniat n momentul ntreruperii administrrii unei
substane care creeaz dependen, sau la o reducere semnificativ a dozelor. Dependena fizic
este evideniat prin apariia sindromului de abstinen sau sevraj.
Mecanismul instalrii acestui tip de dependen const n hipersensibilizarea unui sistem care
este dependent funcional de sistemul asupra cruia acioneaz drogul, ca de exemplu:
- la administrarea opioidelor sunt sensibilizai receptorii adrenergici, prin reglare ascendent
(up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergic este modulat de neurotransmisia prin
opioide endogene care inhib eliberarea de catecolamine,
- sau, n cazul barbituricelor, sunt sensibilizai receptorii glutamatergici a cror modulare este
realizat de sistemul GABA prin inhibarea eliberrii acidului glutamic, n urma stimulrii
ndelungate a neurotransmisiei inhibitoare.
n cazul dependenei fizice, sindromul de abstinen este caracterizat att prin tulburri
psihice, ct i somatice.
Toxicomania (psihotoxicitatea)
Este tipul de intoxicaie cronic, caracterizat prin cele trei tipuri de dependen definite
anterior, i anume: fizic, tolerana, psihic, conducnd la tulburri majore de comportament de
ordin psihic i vegetativ, astfel nct tratamentul acestei suferine este dificil, presupunnd
condiii speciale pentru readucere la starea normal.
53

Exist diferite tipuri de toxicomanie i anume:

- dup numrul substanelor administrate: monotoxicomanii, cnd s-a administrat o singur
substan i politoxicomanii, cnd toxicomania apare ca urmare a administrrii ndelungate a mai
multor substane euforizante.
- n funcie de substana administrat: toxicomanii minore (barbiturice, hipnotice,
tranchilizante, alcool etc) i toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.
3.2.9.3. Substane care pot provoca farmacodependen
Urmtoarele substane pot provoca farmacodependen:
- depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);
- opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc);
- halucinogene (heroina, LSD);
- canabis;
- solveni organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc).
3.2.9.4. Norme legislative privind farmacodependena
Din cauza consecinelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat msuri prin
organizaii care reglementeaz regimul acestor substane, i anume:
- Convenia unic asupra stupefiantelor, elaborat de O.N.U.;
- Convenia unic asupra substanelor psihotrope, elaborat de O.N.U.
La nivelul Organizaiei Naiunilor Unite funcioneaz urmtoarele comisii care reglementeaz
circulaia substanelor incriminate n toxicomanii:
-Comisia pentru stupefiante;
- O.I.C.S. (Organismul Internaional de Control al Stupefiantelor);
La nivel european exist:
- Centrul European de monitorizare pentru medicamente i adicie la medicamente, cu
sediul la Lisabona (1994);
- Centrul European de informare asupra medicamentelor i adiciei la medicamente.
n Romnia, circulaia stupefiantelor este reglementat de prevederile Legii nr. 73/1969,
cu alte completri ulterioare.
3.2.10. Dopajul medicamentos
Dopajul medicamentos const n utilizarea de substane medicamentoase pentru a mri
randamentul n activiti sportive sau intelectuale.
Exist convenii internaionale care combat dopajul pe considerente de ordin etic, i anume:
- Comitetul Internaional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989;
- Convenia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din Strasbourg.
n Romnia, convenia mpotriva dopajului este ratificat prin Legea numrul 171 din 1998.
n continuare se vor prezenta n mod succint grupele de medicamente utilizate i cteva
substane din fiecare grup care utilizate produc dopaj i anume:
- stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina, amfepramona, stricnina, metilfenidat etc.
- analgezice morfinomimetice: codein, morfin, dextropropoxifen, petidin, dionin, heroin
etc.
- steroizi anabolizani: metiltestosteron, nandrolon, testosteron etc.
- -blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc.
- diuretice: furosemid, spironolacton, clortalidon hidroclortiazid, acetazolamid etc.

54

3.2.11. Reacii adverse rezultate la ntreruperea farmacoterapiei

3.2.11.1. Generaliti
Cnd se ntrerupe brusc administrarea unui medicament dup o administrare ndelungat, pot
rezulta reacii adverse, uneori cu manifestri clinice grave, dezvoltate pe fondul adaptrii
fiziologice a pacienilor respectivi la agresiunea medicamentoas.
La ntreruperea brusc a unui tratament medicamentos pot aprea urmtoarele tipuri de reacii
adverse:
- reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu antagoniti farmacologici;
- reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu agoniti farmacologici;
- i reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale.
Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu antagoniti farmacologici
Acest tip de reacii se dezvolt pe fondul receptorilor antagonizai de anumite substane
medicamentoase, sensibilizare produs n urma unui proces de externalizare a receptorilor
respectivi.
Ca exemple de reacii adverse rezultate printr-un astfel de mecanism menionm:
- reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu antihistaminice H2 (ranitidin,
cimetidin etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-intestinal pn la perforare;
- reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu -adrenolitice (propranolol), care
pot conduce la hipertensiune arterial sau angin pectoral;
- reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu anticolinesterazice centrale
(atropin, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburri extrapiramidale etc.
Mecanismul implicat n producerea reaciilor adverse de acest tip este creterea numrului de
receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafaa membranei n urma blocrii acestor tipuri
de receptori timp ndelungat i fixarea agonistului fiziologic pe un numr masiv de recep-tori n
momentul ntreruperii medicaiei blocante, rezultnd astfel efecte exagerate. Mecanismul
producerii este prin sensibilizarea receptorilor.
Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu agoniti farmacologici
Acest tip de sindrom apare ca rezultat al ntreruperii administrrii (n urma unui tratament de
lung durat) cu substane medicamentoase din categoria agoniti ai receptorilor farmacologici
aparinnd unui sistem modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii.
Ca exemple de agoniti din aceast categorie menionm:
- medicamente morfinomimetice care sunt agoniti ai receptorilor opioizi i k, i care
moduleaz neurotransmisia adrenergic;
- medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agoniti ai neurotransmisiei GABA,
neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia glutamatergic sau adrenergic.
La ntreruperea administrrii acestui tip de agoniti apare sindromul de abstinen, de
retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor modulate de ctre medicamente.
Mecanismul implicat n acest sindrom este urmtorul:
medicamentele de tip agonist (morfin etc.) stimuleaz receptorii din sistemul modulator sau
inhibitor, n cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. n urma stimulrii receptorilor
modulatori n sistemele amintite, este deprimat eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei
n sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, n sistemul modulator are loc
externalizarea receptorilor cu o cretere a cmpului receptorilor prin mecanism hetero upregulation. n momentul ntreruperii medicaiei agoniste, pe sistemul modulator are loc o
exacerbare a funcionrii sistemului modulator, avnd consecinele clinice ale agonizrii acestuia
de ctre neurotransmitorul endogen.
55

Reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale

Acest tip de reacii adverse pot aprea pe fondul unor insuficiene funcionale ale unei glande
endocrine, rezultate n urma administrrii de hormoni pe cale exogen. Funcionarea glandelor
endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonat de concentraia sanguin a
produsului final de lan metabolic (hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-back) pozitiv
sau negativ, n urma aciunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus i hipofiz.
Pe baza concentraiei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secret neurohormonul
hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol de control a funcionrii endocrine a
corticosuprarenalei.
n urma administrrii de corticosteroizi timp ndelungat, se reduce secreia de corticosteroizi
ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back negativ de lanul
hipotalamo-hipofizar. La ntreruperea brusc a administrrii corticosteroizilor, apare fenomenul
de insuficien, fenomen manifestat pn la repunerea n funcie a glandei periferice la un alt
nivel, desigur dirijat prin acelai mecanism, de ctre centrii nervoi care controleaz funcionarea
glandei. Pentru perioada de timp necesar pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiii,
apare fenomenul de insuficien funcional, caracterizat prin reacii adverse caracteristice
carenei hormonale.
Medicamente care declaneaz tulburri la oprirea brusc a administrrii lor
Din aceast categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice, benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (clonidina), antiastmatice (2 adrenomimetice),
antianginoase (2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism antihistaminice H2, anticolinergice
centrale, corticosteroizi, opioide etc.
Medicamentele din aceast clas nu se ntrerup niciodat brusc, ci ntreruperea tratamentului
are loc dup reducerea treptat a dozelor administrate.
Medicamente care pot provoca tulburri la oprirea brusc
Din acest grup fac parte:
- medicamente neuroleptice;
- tranchilizante (benzodiazepine);
- hipnotice (glutetimid);
- simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale);
- sedative (bromuri) etc.
i la acest grup de medicamente este bine ca dozele s se reduc treptat.
Medicamente care se presupune c ar determina tulburri la oprirea brusc
Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.
i la ntreruperea tratamentului cu medicamentele menionate este important s fie luate toate
msurile pentru a ndeprta posibilele reacii adverse de acest tip.

56

3.3. INTERACTIUNI IDENTIFICARE , ENUMERARE, DESCRIERE

Polimedicaia este foarte des ntlnit n terapie i desigur unul dintre factorii care pot determina
apariia de interaciuni medica-mentoase. n urma unor studii s-a constat c bolnavilor tratai
ambula-toriu li s-a prescris un numr mediu de 4,6 medicamente.
Interaciunile care apar sunt diverse i pot afecta calitatea medicamentelor, eficacitatea
tratamentului, ct i favorizarea apariiei de reacii adverse.
n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni care pot aprea la administrarea
medicamentelor, i anume: de ordin farmacocinetic i de ordin farmacodinamic.
3.3.1. Interaciuni de ordin farmacocinetic
Acest tip de interaciuni pot aprea la nivelul diferitelor etape farmacocinetice i pot avea
influen asupra biodisponibilitii substanelor medicamentoase.
n continuare se vor prezenta tipuri de interaciuni la nivelul diferitelor etape farmacocinetice.
3.3.1.1. Interaciuni la nivelul ci de administrare
La acest nivel pot fi prezente urmtoarele tipuri de interaciuni cu repercusiuni asupra cantitii
de substan absorbit i asupra vitezei de absorbie.
La nivelul tractului digestiv pot exista urmtoarele tipuri de interaciuni:
- interaciuni medicament-medicament (tetraciclin cu ionii de calciu sau magneziu etc);
- interaciuni medicament-alimente (tetraciclin cu produse lactate etc);
- influenarea disocierii unor substane medicamentoase cu repercusiuni asupra absorbiei datorit pH-ului, sau fluctuaiilor de pH de locul absorbiei;
- competiii la nivelul proceselor de transfer activ;
- influene din cauza administrrii concomitente a unor medicamente care afecteaz peristaltismul, ca de exemplu: propulsive, antipropulsive etc.
3.3.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei
La nivelul distribuiei pot avea loc urmtoarele tipuri de interaciuni:
- deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de exemplu: fenilbutazona
deplaseaz de pe proteinele plasmatice substane medicamentoase ca: anticoagulantele cumarinice,
antidiabeticele orale, mrindu-le concentraia plasmatic i implicit riscul de reacii adverse;
- deplasri de pe locurile de legare de la nivel tisular, ca de exemplu: verapamil, amiodarona pot
deplasa digoxina, mrindu-i concentraia plasmatic i crescnd riscul de reacii adverse.
3.3.1.3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare
La nivelul procesului de metabolizare pot exista urmtoarele tipuri de interaciuni:
- inducia enzimatic;
- inhibiia enzimatic;
- i autoinducia enzimatic etc.
3.3.1.4. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare
n procesul eliminrii pot exista diferite tipuri de interaciuni, ca de exemplu: competiie la
nivelul proceselor de transport activ. Astfel, probenicidul inhib eliminarea penicilinei, intrnd n
competiie la acest nivel, crescndu-i concentraia plasmatic.
Prin modificarea pH-ului renal se poate influena eliminarea unor substane prin stimularea sau
inhibarea reabsorbiei tubulare.
3.3.2. Interaciuni de ordin farmacodinamic
Prin asocierea diferitelor substane medicamentoase pot rezulta interaciuni prin care crete
eficacitatea, respectiv intensitatea efectului farmacodinamic, fiind vorba n acest caz de sinergism
medicamentos sau interaciuni prin care scade intensitatea efectului farmacodinamic, n aceast
situaie fiind vorba de antagonism medicamentos.
57

3.3.2.1. Sinergismul medicamentos

Prin sinergism se nelege fenomenul de cretere al rspunsului farmacodinamic prin asocierea a
dou substane medicamentoase.
n funcie de procentul de cretere, exist dou feluri de sinergism, i anume:de adiie i de
potenare.
Sinergismul de adiie, apare cnd efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor dou
substane medicamentoase.
Matematic, aceast afirmaie poate fi exprimat n urmtoarea relaie:
EAB = EA + EB
EAB = suma efectelor celor dou substane :A i B;
EA = efectul farmacodinamic al substanei A;
EB = efectul farmacodinamic al substanei B.
Exist substane medicamentoase care n urma asocierii dau un efect farmacodinamic superior
sumei substanelor administrate separat.
Matematic, aceast afirmaie poate fi prezentat prin urmtoarea relaie, i anume:
EAB > EA + EB
Utilizarea asocierilor este important cnd efectele farmacodi-namice se obin la doze mai mici
dect dac substanele ar fi administra-te separat i, de asemenea, reaciile adverse sunt de
intensitate mai mic sau chiar absente.
Exist situaii cnd efectele sinergice nu sunt utile din punct de vedere clinic, ca de exemplu:
asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic, aminoglicozidelor ntre ele etc., datorit efectelor toxice
pronunate.
3.3.2.2. Antagonismul medicamentos
Este fenomenul prin care, n urma administrrii concomitente a dou medicamente, unul din ele
reduce sau anuleaz efectul celui de al II-lea medicament.
3.3.2.2.1. Antagonism fizic i chimic
n cadrul acestor tipuri de interaciuni, amintim urmtoarele:
- absorbia anumitor substane, ca de exemplu: alcaloizi pe crbune activ n cazul administrrii
concomitente;
- formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii unor metale grele i EDTA (etilendiaminotetraacetic), antagonism cu aplicabilitate n toxicologie n intoxicaii cu metale grele;
- formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de fier i deferoxamin, antagonism cu
aplicabilitate n toxicologie n intoxicaii cu fier;
- formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de CN i edetatul de sodiu, antagonism cu
aplicabilitate n toxicologie etc.
3.3.2.2.2. Antagonismul funcional
Acest tip de interaciuni rezult cnd dou substane acioneaz asupra acelorai structuri
biologice, dar efectul lor farmacodinamic este opus ca sens.
La aceast categorie de interaciuni prezentm urmtoarele exemple, i anume:
- asocierea stimulantelor S.N.C. cu substane inhibitoare S.N.C.;
- asocierea stimulantelor S.N.V. simpatic cu substane stimulatoare ale S.N.V. parasimpatic;
3.3.2.2.3. Antagonismul farmacologic
Acest tip de antagonism poate fi competitiv i necompetitiv.
Antagonism competitiv
Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se, administreaz dou substane care i anuleaz
reciproc efectele ca de exemplu: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii
58

receptori i activitate intrinsec mpreun cu un antagonist competitiv care se leag pe acelai situs
datorit afinitii, dar este lipsit de aciune intrinsec. Ca exemplu este asocierea acetilcolinei cu
atropina.
Antagonism necompetitiv
Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se administreaz dou substane care, de asemenea, i
anuleaz efectele reciproc i anume: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii
receptori i activitate intrinsec mpreun cu un antagonist necompetitiv care nu se leag pe acelai
situs, dar datorit conformaiei spaiale a complexului format substan medicamentoasreceptor
este mpiedicat legarea agonistului sau a mediatorului biologic endogen pe situsul receptorial
corespunztor acestora, rezultnd n acest mod blocarea efectului de tip agonist. Ca exemplu
menionm antagonizarea efectului spastic al acetilcolinei prin papaverin.
3.5. CONTRAINDICATII IDENTIFICARE, ENUMERARE, DESCRIERE
3.4.1. Generaliti
Farmacoepidemiologia, ca ramur cu caracter aplicativ a farmacologiei, este bazat pe
farmacotoxicologie i studiaz contraindicaiile i precauiile n practica farmacoterapic, respectiv
farmacografic.
3.4.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalena i
incidena reaciilor adverse
n urma studiilor derulate n acest scop, s-a ajuns la urmtoarele concluzii:
- ntre 3 7 % din numrul total de bolnavi spitalizai au ajuns n aceast stare critic datorit
unui proces epidemiologic medicamentos;
- ntre 5 35 % dintre bolnavii internai n spital acuz diferite tipuri de reacii adverse;
- procentul de reacii adverse crete proporional, cu numrul de medicamente administrate
concomitent;
- exist diferene mari ntre medicamente privind efectele farmaco-toxicologice;
- din numrul total de reacii adverse nregistrate, exist medicamente utilizate doar n procent de
1 % (din totalul medicamentelor utilizate), dar procentul reaciilor adverse produse de acestea se
ridic la 30 % din total;
- din totalul medicamentelor care produc reacii adverse, locul de leader este ocupat de
ampicilin, dup care un loc important l ocup contraceptivele orale;
- prin administrarea unui singur medicament s-a nregistrat un numr de 16 % reacii adverse;
- prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a crescut la 100 %;
- s-a constatat c un procent de numai 1 % din medicamente au fost implicate n aproximativ 40
% din cazurile letale declarate;
- cauzele cele mai frecvente de decese datorate reaciilor adverse produse de medicamente sunt
urmtoarele: hemoragii i ulceraii digestive (corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu alte
localizri (anticoagulante), anemie aplastic (cloramfenicol), oc anafilactic (peniciline), infecii
(imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazid) etc.
3.4.3. Formele activitii farmacoepidemiologice
Formele activitii farmacoepidemiologice pot fi de dou tipuri:
- activiti de prevenire a procesului (profilaxia);
- i activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.

59

3.4.3.1. Activitatea profilactic

Acest tip de activitate const n:
- cunoaterea amnunit a reaciilor adverse, contraindicaiilor i precauiilor care sunt necesare
a fi tiute nc nainte de introducerea n terapie a medicamentului;
- fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare i circulaie a medicamentelor cu potenial
farmacotoxicologic;
- educaie sanitar adecvat etc.
Referitor la momentul apariiei reaciilor adverse ale unor medicamente, exist urmtoarele
dou tipuri, i anume:
- reacii adverse cunoscute nainte de autorizare pe piaa mondial;
- reacii adverse depistate dup introducerea n terapie.
Reacii adverse depistate nainte de autorizare
Reaciile adverse de acest tip pot fi mprite n dou grupe:
- reacii adverse previzibile-dependente de doz, durata administrrii etc;
- i reacii adverse imprevizibile, independente de doz, i anume: reaciile de tip alergic i
idiosincrazice.
Dintre exemplele de reacii adverse de acest tip menionm:
- anemia aplastic, rezultat n urma tratamentului cu cloramfenicol;
- anemia hemolitic, rezultat n urma administrrii de antimalarice la bolnavi avnd defici-en
de enzima glucoz 6 fosfatdehidrogenaza (G-6 PD).
Msurile profilactice care se impun n cazul reaciilor adverse cunoscute sunt:
- prescrierea de doze minime eficace;
- monitorizarea concentraiei plasmatice la medicamentele metabolizate de sisteme enzimatice
care prezint polimorfism, ca de exemplu n cazurile: izoniazidei, sulfamidelor, hipoglicemiantelor, propranololului etc;
- anamneza amnunit a bolnavilor, pentru depistarea unor eventuale sensibilizri anterioare.
Profilaxia reaciilor adverse necunoscute
Cunoaterea ntregului profil farmacotoxicologic al medicamentului nainte de utilizarea n
terapie nu este posibil, deoarece:
- sunt reacii adverse care nu se pot evidenia n cadrul cercetrii pe animale de laborator, ca de
exemplu: ameeal, greuri, insomnie, depresie etc.;
- exist reacii adverse cu inciden nou;
- exist deosebire privind efectele terapeutice la om fa de animale (cazul talidomidei ) etc.
Din punct de vedere statistic, s-a observat c:
- aproximativ 50 % dintre reaciile adverse observate sunt evideniate numai n urma
administrrii la om;
- exist reacii adverse cu inciden rar i care sunt evideniate la 1/10 000 1/50 000 din
indivizii tratai cu o anumit substan medicamentoas, care sunt depistate n urma activitii de
farmacovigilen;
Deoarece situaia se prezint astfel, este necesar s fie luate urmtoarele msuri:
- monitorizarea atent a medicamentelor nou introduse n terapie;
- utilizarea cu mult pruden a medicamentelor nou introduse;
- neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul gravidelor i copiilor pn la
vrsta de 15 ani.

60

3.4.4. Activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos

Acest tip de activitate presupune:
- depistarea ct mai rapid posibil a reaciilor adverse i intoxicaiilor medicamentoase;
- diagnosticarea corect a reaciilor adverse i intoxicaiilor produse de diferite medicamente.
Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este organizat n cadrul sistemului
de farmacovigilen, care presupune nregistrarea i raportarea tuturor reaciilor adverse sau a
intoxicaiilor iatrogene observate.
Reaciile adverse rezultate n urma administrrii medicamentelor pot fi de mai multe feluri din
punct de vedere al gravitii, i anume:
- uoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot sau alte msuri terapeutice;
- moderate, care impun modificarea tratamentului i pot prelungi timpul pn la vindecare;
- severe, care necesit ntreruperea tratamentului, pe lng alte msuri terapeutice care se impun;
- letale, care determin moartea bolnavului.
n funcie de categoriile de reacii adverse se impune un tratament ct mai adecvat, i anume:
- n cazul reaciilor adverse independente de doz trebuie neaprat sistat tratamentul i totodat
evitarea unei expuneri n viitor;
- n cazul reaciilor adverse dependente de doz, se reduce cantitatea administrat pn la
limitele minime posibile, astfel nct s se obin un efect farmacoterapic.
3.4.5. Sistemul de farmacovigilen
Acest sistem este organizat la nivel mondial i naional n urmtorul mod:
- exist un sediu central n cadrul O.M.S. (Organizaia Mondial a Sntii care funcioneaz
din 1968;
- exist reele naionale de Farmacovigilen n cadrul diferitelor ri, care trimit informaii
O.M.S. privind reaciile adverse depistate n urma administrrii unor medicamente.
Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra informaiile primite de la reelele
naionale i a ntocmi anumite rapoarte, care sunt trimise reelelor naionale, care la rndul lor iau
hotrri privitor la anumite probleme de ordin farmacoepidemiologic.
n Romnia sistemul de farmacovigilen este organizat n baza unui ordin al Ministerului
Sntii i cuprinde urmtoarele entiti:
- Comisia Medicamentului, care funcioneaz n cadrul Ministerului Sntii;
- Centre n teritoriu la nivelul Universitilor de Medicin i Farmacie;
- Nuclee de Farmacovigilen la nivelul clinicilor universitare i spitalelor judeene.
Factorii umani implicai n activitatea de farmacovigilen sunt: medici, farmaciti, ct i
personalul tehnic auxiliar.
Activitatea sistemului de farmacovigilen const n depistarea, examinarea, nregistrarea
reaciilor adverse produse de medicamente.
Obiectivele activitii de farmacovigilen sunt:
- observarea ct mai rapid i complet a reaciilor adverse produse de medicamente;
- cunoaterea msurilor profilactice i modalitilor curative specifice pentru fiecare tip de
reacie advers etc.
Metodele de investigare n farmacovigilen sunt:
- farmacovigilen prin metoda spontan, care const n raportri individuale realizate de medici,
farmaciti sau alte persoane;
- farmacovigilen prin metoda intensiv, care const n studii bine organizate de ctre echipe de
specialiti asupra unui numr mare de persoane, ca de exemplu: toi bolnavii internai ntr-un spital,
ntr-o anumit perioad de timp.
61

CAPITOLUL IV
BAZE FARMACOGRAFICE
4.1. DEFINIIE
Farmacografia general este o ramur aplicativ a farmacologiei generale care, din punct de
vedere tiinific, are la baz farmacocinetica.
Aceast disciplin studiaz urmtoarele aspecte legate de medicament: definiia, denumirea,
forma farmaceutic, modul de prescriere al medicamentului i posologia.
4.2. STABILIREA MODULUI DE ADMINISTRARE-NOIUNI GENERALE DESPRE
MEDICAMENT
4.2.1. Definiie
Prin medicament nelegem o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs
tipizat care poate fi administrat bolnavilor dup o a numit posologie i folosit pentru prevenirea,
ameliorarea, vindecarea sau diagnosticarea unor suferine. Nu orice substan medicamentoas este
medicament. Pentru a deveni medicament, este important o anumit dozare, prelucrare n form,
astfel nct s poat fi administrat bolnavilor, ceea ce presupune de cele mai multe ori utilizarea, pe
lng substane medicamentoase, a substanelor auxiliare, ca de exemplu: excipieni, aditivi (gust,
miros, pH), adjuvani, (izotonizani, conservani), vehicule etc.
Nu orice form este medicament. Sunt forme farmaceutice care nu pot fi considerate
medicamente, deoarece nu pot fi utilizate ca atare (ca de exemplu: tincturile, extractele etc.).
Un concept nou n tehnologia farmaceutic l reprezint sistemele terapeutice care sunt forme
farmaceutice care permit o administrare i eliberare controlat a substanelor medicamentoase.
Avantajul utilizrii sistemelor terapeutice este deosebit, ncepnd de la reducerea numrului de
administrri, meninerea unor concentraii sanguine terapeutice i chiar o terapie foarte specific (la
int), cu adresabilitate la un esut sau un organ etc.
4.2.2. Denumirea medicamentelor
Medicamentele pot avea diferite denumiri, i anume:
- denumirea chimic: prezint detalii privind structura moleculei substanei medicamentoase,
fiind foarte util pentru cercetare, pentru nvmnt etc., ns pentru practica terapeutic este mai
incomod.
- denumirea comun internaional (D.C.I.): este denumirea recomandat de O.M.S. i utilizeaz
anumite sufixe prin care se pot caracteriza diferite structuri, ca de exemplu: dipin, pentru
antihipertensive blocani de calciu, sartan, pentru antagoniti ai receptorilor de angiotensin II,
prazole, pentru inhibitori ai pompei protonice, pril, pentru inhibitori ai enzimei de conversie, olol,
pentru adrenolice etc.
- I.N.N.: este numele internaional nregistrat sau denumirea generic;
- denumirea oficinal: este cea nscris n farmacopee, care poate fi D.C.I. sau I.N.N;
- i denumirea comercial: nume sub care un productor nregistreaz i comercializeaz un
anumit produs.
4.2.3. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR
Medicamentele se pot clasifica dup mai multe criterii, aa cum se va prezenta n continuare.
Dup modul de formulare:
- Medicamente oficinale, sunt formule oficinale n farmacopee, avnd formule fixe, bine puse la
punct, mod de preparare i n general se gsesc preparate n farmacii.
- Medicamente magistrale sunt medicamente preparate pe baza unor formule stabilite de medic,
avnd n general o conservabilitate mai mic i se prepar n cantiti mici n funcie de nevoie.
62

- Medicamente industriale (tipizate) au formule fixe, stabilitate, posibilitate de control avnd

diferite denumiri (D.C.I. sau denumirea productorului) i sunt preparate n industria de
medicamente sau n laboratoare de microproducie. Aceste medicamente trebuie s corespund
exigenelor impuse de farmacopee sau fiele tehnice. Denumirile produselor tipizate figureaz n
Nomenclatorul de medicamente (publicaie de specialitate cu apariie anual).
Dup modul de administrare:
- Medicamente de uz intern, sunt medicamentele care se administreaz per oral iar etichetarea
se realizeaz avnd etichete cu chenar albastru pe fond alb i specificaia INTERN.
- Medicamente de uz extern sunt preparate medicamentoase administrate pe piele sau mucoase
ca de exemplu: unguente, badijonaje, picturi pentru ochi, supozitoare, sprayuri, supozitoare etc. la
care eticheta are chenar rou pe fond alb i avnd specificaia EXTERN.
- Medicamente parenterale (injectabile, perfuzabile) se administreaz parenteral avnd etichet
cu chenar galben pe fond alb i specificaie INJECTABIL.
Dup gradul de dispersie:
- Dispersii omogene (soluii, colire, injecii, perfuzii);
- Dispersii eterogene (compuse din dou sau mai multe faze nemiscibile care n funcie de
diametrul particulelor fazei interne pot fi:
- ultramicroeterogene (coloidale cu diametrul particulelor fazei interne cuprinse ntre 1-100
nm);
- microeterogene la care diametrul particulelor fazei interne este cuprins ntre 100 nm i 10
m (emulsii, unguente);
- macroeterogene cu diametrul particulelor fazei interne cuprins ntre 10 m 100 m
(emulsii, suspensii grosiere, pulberi).
Dup compoziie:
- simple (alctuite dintr-o singur substan medicamentoas);
- compuse (un amestec de substane medicamentoase).
Dup toxicitate:
- Medicamente obinuite sau anodine care se administreaz n cantiti de ordinul gramelor
fr a produce tulburri n organism. Etichetarea substanelor se face cu etichet avnd litre negre
pe fond alb i sunt depozitate pe raft obinuit;
- Medicamente puternic active (eroice) utilizate n cantiti de ordinul cg, iar eticheta acestora
conine numele substanei scris cu litere roii pe fond alb i se depoziteaz la Separanda.
- Medicamente toxice la care dozele sunt de ordinul mg, eticheta acestora are fondul negru pe
care denumirea substanei este scris cu litere albe i sunt depozitate la Venena.
- Stupefiante sunt substane care produc dependen. Depozitarea i etichetarea acestora este ca
i la toxice (Venena). Eliberarea stupefiantelor se face pe baz de Reet cu timbru sec pe care se
elibereaz doza maxim pentru 3 zile. Manipularea stupefiantelor se face conform Legii nr. 73/1969
completat cu alte referiri ulterioare.
Dup concepia terapeutic:
- Medicamente alopate (majoritatea medicamentelor) sunt medicamente care acioneaz n mod
antagonic asupra bolii i n obinerea acestora este respectat principiul lui Hipocrates Contraria
Contraris curantur.
- Medicamente homeopate sunt medicamente la care obinerea lor este respectat principiul lui
Hipocrates Similia Similibus curantur i sunt utilizate n doze infinitezimale avnd efecte opuse
dozelor mari din aceeai substan.

63

Dup modul de eliberare a substanei:

- Cu efect prompt (perfuzii, injecii);
- Cu efect obinuit (comprimate, drajeuri);
- Cu aciune modificat (prelungit, susinut sau repetat)
- Cu aciune controlat (programat)
- Cu efect int.
Dup operaia tehnologic folosit la preparare (dizolvare, pulverizare, comprimare):
- soluii;
- pulberi
- comprimate.
Dup locul de aciune:
- Topice (acioneaz local) medicamente de uz extern;
- Sistemice uz intern, parenteral, sisteme terapeutice, forme rectale etc.
Dup originea substanei active:
- vegetal;
- animal;
- mineral;
- de sintez.
Dup aciunea farmacologic:
- antibiotice;
- anestezice;
- antiinflamatoare etc.
Dup domeniul de aplicare:
- uman;
- veterinar.
- fitoterapic.
Dup modul de condiionare:
- Preparate unidoze;
- Preparate multidoze.
Dup modul de eliberare din farmacie:
- medicamente etice (care se elibereaz pe baz de reet);
- medicamente eliberate la cerere fr reet (O.T.C. = over the counter).
Medicamente etice se clasific n funcie de tipul de reet n:
- medicamente eliberate pe baz de prescripie obibuit;
- medicamente eliberate pe baz de reet verde (Tab.III);
- medicamente eliberate pe baz de reet galben (Tab.II).

64

TABELUL II A-STUPEFIANTE
PLANTE, SUBSTANE I PREPARATE CE CONIN SUBSTANE STUPEFIANTE I PSIHOTROPE
CARE PREZINT INTERES N MEDICIN, SUPUSE UNUI CONTROL STRICT CU EXCEPIA
PREPARATELOR
Normetadon
Acetildihidrocodein
53 Hidromorfinol
79
1
27 Diampromid
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25

Acetilmetadol
Alfentanil
Allilprodin
Alfacetilmetadol
Alfameprodin
Alfametadol
Alfaprodin
Anileridin
Benzetidin
Benzilmorfin
Betacetilmetadol
Betameprodin
Betametadol
Betaprodin
Bezitramid
Butirat de dioxafetil
Cannabis, rezin etc
Clonitazen
Coca, frunze de coca
Cocain
Codein*
Codoxim
Conc. de pai de mac
Dextromoramid

28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51

Dietiltiambuten
Difenoxin
Dihidromorfin
Dimenoxadol
Dimepheptanol
Dimetiltiambuten
Dioxafetilbutirat
Difenoxilat
Dihidrocodein*
Dipipanon
Drotebanol
Ecgonin i derive.
Etilmetiltiambuten
Etilmorfin*
Etonitazen
Etoxeridin
Fenadoxon
Fenampromid
Fenazocin
Fenomorfan
Fenoperidin
Fentanil
Folcodin*
Furetidin

54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77

Hidromorfon
Hidroxipetidin
Izometadon
Levometorfan
Levomoramid
Levofenacilmorfan
Levorfanol
Metazocin
Metadon
Metadon, inter.
Metildezorfin
Metildihidromorfin
Metopon
Moramid, inter.
Morferidin
Morfin
Morfin metobromid
Morfin N-oxid
Myrofin
Nicocodin*
Nicodicodin*
Nicomorfin
Noracimetadol
Norcodein*

80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103

Normorfin
Norpipanon
Opium
Oxicodon
N-oximorfin
Oximorfon
Petidin
Petidin, inter. A
Petidin, inter. B
Petidin, inter. C
Piminodin
Piritramid
Proheptazin
Properidin
Propiram*
Racemetorfan
Racemoramid
Racemorfan
Remifentanil
Sufentanil
Tebacon
Tebain
Tilidin
Trimeperidina

26

Dextropropoxifen*

52

Hidrocodon

78

Norlevorfanol

104

TABELUL II B- PSIHOTROPE
PLANTE, SUBSTANE I PREPARATE CE CONIN SUBSTANE STUPEFIANTE I PSIHOTROPE
CARE PREZINT INTERES N MEDICIN, SUPUSE UNUI CONTROL STRICT CU EXCEPIA
PREPARATELOR
Amfetamin
Levamfetamin
1
5
9 Metacvalon
13 Racemat de metamfetamin
2
3
4

Dexamfetamin
Dronabinol
Fenetilin

Levometamfetamin
Meclocvalon
Metamfetamin

6
7
8

10
11
12

Metilfenidat
Fenciclidin
Fenmetrazin

14
15
16

Secobarbital
Zipeprol
-

TABELUL III A-STUPEFIANTE

PLANTE, SUBSTANE I PREPARATE CE CONIN SUBSTANE STUPEFIANTE I PSIHOTROPE
CARE PREZINT INTERES N MEDICIN, SUPUSE UNUI CONTROL STRICT CU EXCEPIA
PREPARATELOR
Acetildihidrocodein
Nicocodin
1
5
2
3
4

Codein
Dihidrocodein
Etilmorfin

6
7
8

Nicodicodin
Norcodein
Folcodin

65

TABELUL III B-PSIHOTROPE

PLANTE, SUBSTANE I PREPARATE CE CONIN SUBSTANE STUPEFIANTE I PSIHOTROPE
CARE PREZINT INTERES N MEDICIN, SUPUSE UNUI CONTROL STRICT CU EXCEPIA
PREPARATELOR
Allobarbital
Nitrazepam
1
19 Clorazepat
37 Glutetimid
55
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18

Alprazolam
Amfepramon
Aminorex
Amobarbital
Barbital
Benzfetamin
Bromazepam
Brotizolam
Buprenorfin
Butalbital
Butobarbital
Catina*
Camazepam
Ciclobarbital
Clordiazepoxid
Clobazam
Clonazepam

20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36

Clotiazepam
Cloxazolam
Delorazepam
Diazepam
Estazolam
Etclorvynol
Etinamat
Etilamfetamin
Fencamfamin
Fendimetrazin
Fenobarbital
Fenproporex
Fentermin
Fludiazepam
Flunitrazepam
Flurazepam
GHB

38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54

Halazepam
Haloxazolam
Ketazolam
Lefetamin
Loflazepat de etil
Loprazolam
Lorazepam
Lormetazepam
Mazindol
Medazepam
Mefenorex
Meprobamat
Mezocarb
Metilfeno-barbital
Metiprilon
Midazolam
Nimetazepam

56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72

Nordazepam
Oxazepam
Oxazolam
Pemolin
Pentazocin
Pentobarbital
Pinazepam
Pipradol
Prazepam
Pirovaleron
Secbutabarbital
Temazepam
Tetrazepam
Triazolam
Vinilbital
Zolpidem
-

4.2.4. Modul de stabilire a schemelor farmacografice

Schemele farmacografice fac referire la urmtoarele aspecte legate de administrarea medicamentelor, i anume:
- calea de administrare;
- forma farmaceutic;
- modul de administrare;
- durata administrrii;
- ritmul administrrii;
- momentul optim din zi pentru administrare;
- doza etc.
4.2.5. Factori care influeneaz stabilirea schemei farmacografice
Aceti factori influeneaz latena, durata efectului, intensitatea efectului i eficacitatea medicamentului.
Factorii de care depinde stabilirea schemei farmacografice pot fi mprii n trei categorii:
- factori biofarmaceutici i farmacocinetici;
- factori dependeni de pacient;
- factori dependeni de complian.
4.2.5.1. Factori biofarmaceutici i farmacocinetici
Pentru ntocmirea schemei farmacografice, n corelaie cu acest tip de factori, se iau urmtoarele
msuri:
- pentru medicamente degradate de aciditatea gastric se utilizeaz la administrarea peroral
medicamente enterosolubile, care au nveli foarte rezistent, sau se administreaz pe alt cale, ca de
exemplu: Penicilina G (parenteral);
- pentru medicamente puternic metabolizate cu ocazia primului pasaj intestinal i hepatic, se
apeleaz la urmtoarele msuri terapeutice: administrarea de doze mrite per os, schimbarea cii de
administrare (per lingual), ca de exemplu: nitroglicerina;
66

- pentru medicamente iritante ale mucoasei gastrice, exist urmtoarea modalitate farmacografic:
- administrarea n timpul mesei sau dup mncare (antiinflamatoare nesteroidiene etc.);
- administrarea n preparate enterosolubile;
- sau alt cale de administrare.
4.2.5.2. Factori dependeni de pacient
Legat de anumite probleme pe care le poate manifesta pacientul, se pot lua diferite decizii
farmacografice, ca de exemplu:
- n urgene medicale se utilizeaz calea i.v;
- pentru efect rapid se poate utiliza calea sublingual sau aerosol pulmonar;
- pentru bolnavi cu boli cronice se apeleaz, pe ct posibil, la preparate retard;
- pentru bolnavi care au convulsii, stri de vom, com, se exclude calea peroral;
-pentru bolnavi cu psihoze se apeleaz, pe ct posibil, la preparate retard, ca de exemplu:
flufenazin.
4.2.5.3. Factori dependeni de complian
Pentru optimizarea complianei este bine a fi luate urmtoarele msuri:
- la bolnavii tratai ambulatoriu, este bine s se administreze forme retard, sau forme la care
ritmul de administrare este mai mic;
- pentru bolnavii care au greuti n privina deglutiiei, se apeleaz la forme care se nghit uor:
soluii, microcomprimate, pulberi etc;
- pentru copii: suspensii etc;
- pentru bolnavii cu tulburri motorii medicamente condiionate n ambalaje care se deschid
uor;
- pentru bolnavi cu tulburri de vedere, etichetele s fie scrise astfel nct s nu creeze probleme
privind citirea lor;
- pentru toate categoriile de bolnavi medicamente cu caractere organoleptice (miros, gust,
culoare) corespunztoare pentru a mri acceptabilitatea lor.
4.2.6. Momentul optim al administrrii medicamentelor
Pentru administrare, exist un moment optim dependent att de:
- timpul meselor;
- tipul alimentaiei;
- ct i de bioritm.
4.2.6.1. Momentul optim de administrare al medicamentelor n funcie de timpul meselor
Legat de aceast parametru, exist urmtoarele reguli generale:
- medicamentele neiritante i fr o indicaie a administrrii legat de nictemer, se iau pe
stomacul gol n intervalul ncepnd cu aproximativ dou, pn la trei ore dup mncare i pn la
aproximativ o or nainte de mese;
- medicamentele iritante se iau n timpul mesei, sau dup mese;
- medicamentele anorexigene, orexigene, hipoglicemiante orale, cole-retice, colecistochinetice
se iau cu 15-30 de minute nainte de mas;
- substitueni ai secreiei digestive se administreaz n timpul mesei sau dup mncare;
- antiacidele, hipolipemiantele, se administreaz dup mncare la pn la dou ore;
- penicilinele, cefalosporinele, nu se administreaz cu alimente acide sau sucuri acidulate.
4.2.6.2. Momentul optim de administrare a medicamentelor, n funcie de bioritm
Din acest punct de vedere, se pot sublinia urmtoarele aspecte:
- medicamentele diuretice, purgative i antihelmintice se administreaz dimineaa;
67

- hormoni glucocorticoizi se administreaz dimineaa ntre orele 7-10;

-medicamentele antihipertensive, simpatolitice (-adrenolitice, -adrenolitice) se administreaz
ziua;
-medicamentele antiastmatice (teofilina), antihistaminiceH2 (ranitidi-na), parasimpatolitice,
hipnotice i sedative, se administreaz seara.
4.2.7. Noiuni de baz privind posologia medicamentelor
Posologia este componenta farmacografiei care are n obiectiv:
- stabilirea schemelor de administrare;
- i adaptarea acestor scheme n funcie de evoluia sau involuia bolii.
ntre dozele administrate pe diferite ci de administrare, desigur exist o oarecare echivalen,
dar aceasta difer de la substan la substan, i depinde i de ali factori. O echivalen
aproximativ ar fi: dac doza per os = 1, atunci pe alte ci de administrare ar fi: rectal = 1,25; s.c. =
1/2; i.m. = 1/3; i.v. = 1/4 etc.[21]
Privind posologia, avem mai multe tipuri:
- posologie standard, valabil pentru majoritate bolnavilor i bolilor;
- posologie individualizat, adaptat de ctre medic pacientului, n funcie de anumite particulariti specifice ale acestuia;
- posologie optimizat, care apare pe parcursul tratamentului i rezult n urma supravegherii
terapiei prin introducerea de noi medicamente sau excluderea din schema terapeutic a altor
medicamente.
4.2.8. Doza
Doza este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas, capabil s produc un
anumit efect biologic.
Exprimarea dozei utilizate n terapie se face n diferite moduri, ca de exemplu: grame,
miligrame, mililitri, uniti biologice etc. Toate aceste modaliti de exprimare au ca raportare de
referin greutatea adultului (70 kg). Se mai poate exprima doza i prin cantitile din msurile
amintite, administrate pe kg/corp sau pe m2 suprafa corporal, exprimri frecvente mai ales n
medicaia pediatric. Pentru aflarea suprafeei corporale exist diferite tabele n care aceasta este
prezentat n funcie de vrst, nlime sau greutate.
Tipurile de doze se pot clasifica n funcie de diferite criterii:
- n funcie de durata tratamentului doz: pentru o dat, pentru 24 h, pentru o perioad de timp
care s reprezinte durata tratamentului;
- n funcie de modul i viteza n care se ajunge la starea de echilibru: doz de atac, care este o
doz iniial, care realizeaz n scurt timp concentraia tisular, caracteristic strii de echilibru,
doz de ntreinere (meninere), este doza prin care se menine concentraia de substan
medicamentoas eficient n stare de echilibru, aceast doz completnd cantitatea de substan
medicamentoas epurat din organism;
- n funcie de intensitatea efectelor, avem urmtoarele tipuri de doze: doza eficace, care poate s
produc efectul terapeutic dorit (doz minim eficace i doz maxim eficace, care sunt cele dou
limite ale domeniului eficace therapeutic), doza toxic este doza care depete doza maxim
eficace i ajunge n domeniul toxic, rezultnd reacii adverse puternice, intoxicaii etc i doza
letal, este doza care produce moartea organismului.
4.2.9. Indice terapeutic (I.T.)
Este un parametru care prezint raportul dintre doza care produce moartea la 50% dintre
animalele de experien (DL50) i doza care produce efectul terapeutic la 50% dintre animalele de
experien (DE50):
68

DL50
DE50
Acest parametru indic marja de siguran a unei substane medicamentoase. Cu ct aceast
valoare este mai ridicat (I.T. > 10), medicamentul respectiv prezint o marj de siguran mai
mare.
4.2.10. Reeta medical
4.2.10.1. Pri componente
Medicamentele se prescriu n funcie de diagnosticul stabilit de medic pe imprimate speciale
numite ordonane medicale sau prescripii medicale. Prescripia medical sau reeta trebuie scris
cite, fr corecturi deoarece este un act special, care n situaii speciale poate deveni document
medico-judiciar. Cuvntul reet deriv din limba latin de la verbul recipio, care nseamn a
lua, a primi.
Redactarea reetei se face n limba romn sau latin nefiind permis ntocmirea parial n
limba romn i parial n latin.
Reeta se compune din urmtoarele pri:
- superscriptio (inscriptio);
- invocatio;
- prescriptio;
- signaio sau instructio;
- subscriptio;
- adscriptio.
Superscriptio
Este prima parte a reetei (antetul tiprit al reetei) cuprinznd:
- denumirea instituiei;
- numele bolnavului;
- datele personale ale bolnavului;
- numrul fiei medicale;
- diagnostic etc.
Invocatio
A doua parte a reetei i reprezint modul de adresare a medicului ctre farmacist i este
reprezentat prescurtat prin Rp care nseamn ia.
Prescriptio
Reprezint prescripia propriu-zis n care sunt nirate ingredientele din compoziia
preparatului. Prescrierea ingredientelor i a cantitilor se face n limba latin utiliznd genitivul
partitiv pentru numele substanelor i acuzativul plural pentru cantitatea substanelor (excepie
fcnd cantitile de substane sub 1 g, ca de exemplu:
- acuzativ singular (gramma = gmma unum 1 g);
- acuzativ plural (grammata = gta duo 2 g).
n afar de exprimarea n grame se mai pot utiliza i exprimri n alte uniti de msura,
cantiti, ca de exemplu: mililitri, picturi etc.
Pentru cantitatea de substan folosim una sau dou zecimale, de exemplu: 3,00; 2,55; 150,0.
La substanele puternic active i toxice cantitile se vor prescrie n litere, iar n parantez se
scriu cantitile n cifre, utilizndu-se submultiplii gramului, ca de exemplu: cgta duo (0,02),
mgta unum (0,001).
Cnd utilizm cantiti care sunt multiplii ai unitii de baz, prescrierea se face utiliznd cifre
romane, de exemplu: M f. Pulvis No X; guttas No V; Supp No X.
I .T . =

69

Cnd avem prescrise dou sau mai multe ingrediente n aceeai cantitate se utilizeaz
prescurtarea aa = ana partes = cantiti egale.
Cnd adugm vehiculul la cantitatea indicat se utilizeaz indicaia ad.
Soluiile se prescriu n grame utiliznd exprimarea m/m cu excepia medicamentelor
parenterale la care cantitatea este indicat n mililitri utiliznd exprimarea m/v. Pentru substane
se utilizeaz denumirea oficial din F.R. X (pentru cele oficinale) iar pentru cele neoficiale
D.C.I. (denumire comun internaional).
Instructio (signatura)
Cuprinde indicaiile date de medic farmacistului, indicaii legate de: modul de preparare, de
forma dorit, modul de etichetare i modul de eliberare.
Aici putem ntlni urmtoarele exprimri:
- Misce fiat solutio = Amestec i f soluia;
- Misce fiat pulvis (M.F. pulv. prescurtat) = Amestec i f pulberi;
- Dentur tales doses No X (D.t. dos. prescurtat) = d asemenea doze.
nainte de a cntri substanele, cantitile prescrise se nmulesc cu cifra indicat n
exprimarea No X sau No XXX.
Divides in doses equalis indic o prescriptio divisa i se nelege c dup cntrirea
cantitilor i obinerea cantitii totale de form farmaceutic acesta se va diviza n doze
individuale n funcie de indicaia acestei expresii.
Dup preparare medicamentul se eticheteaz corespunztor n funcie de forma preparat
(D.S. = Dentur, signetur = d i eticheteaz). ntotdeauna modul de utilizare a preparatului este
scris pe etichet n limba matern a pacientului utiliznd cifrele arabe chiar i atunci cnd
administrarea se face n picturi.
Subscriptio
Cuprinde, n afar de parafa i semntura medicului i unele indicaii ca:
- cito = imediat
- statim! = urgent
- periculum in mora = pericol de ntrziere;
- verte = ntoarce reeta.
La depirea dozelor maxime medicul este obligat s scrie pe reet expresia sic volo = aa
doresc.
Adscriptio (Adnotatio)
Reprezint completrile pe care farmacistul le face pe reet i anume:
- preul;
- data;
- semntura farmacistului;
- tampila farmaciei;
- cantitatea i felul excipientului utilizat la preparare n situaia cnd medicul scrie q.s. =
quantum satis = ct este necesar, sau n alte situaii;
- izotonizantul utilizat;
- edulcorantul utilizat;
- vehiculul utilizat.

70

4.2.10.2. Verificarea i calcularea dozelor maxime

n FRX exist, pentru fiecare substan medicamentoas prezentat n tabele, n funcie de
calea de administrare, att dozele terapeutice uzuale ct i dozele terapeutice maxime pentru o
dat ct i pentru 24 de ore. n FRX dozele maxime indicate sunt valabile pentru aduli ntre
vrstele de 18 i 60 ani, fr insuficien hepatic i renal.
Doza terapeutic este doza la care se obine cel mai favorabil rspuns farmacologic.
Doza maxim este cantitatea maxim de substan care poate fi prescris pentru o dat sau pentru
24 ore. Depirea dozelor maxime de medicament este permis, numai cu meniunea sic volo.
n cazul cnd viaa bolnavului este n pericol, chiar cu indicaia sic volo medicamentul nu va fi
preparat dect dup reconfirmarea cantitilor de ctre medic.
Pentru calcularea dozelor maxime este important s cunoatem valorile diferitelor msuri
utilizate la administrarea medicamentului.
n continuare vom prezenta indicaiile FRX privind acest aspect:
- 20 picturi ap la 200C obinute cu picurtorul normal = 1 g 0,005;
- o linguri corespunde la un volum aproximativ de 5 ml (sau 5 g ap);
- o lingur corespunde la aproximativ 15 ml (sau 15 g ap).
n FR VIII sunt prezentate indicaiile dint tabelul V, legate de valorile n grame, a diferitelor
msuri.
Tabel IV. Uniti de msur
Produsul
Ap
Sirop
Ulei
1 lingura
15 g
20 g
13,5 g
1 linguri
5g
6,5 g
4,5 g
n afar de aceste prezentri se mai utilizeaz i urmtoarele exprimri pentru diferite msuri:
- un pahar cu ap 200 g ap;
- un pahar cu vin 100 g ap;
- o ceac de ceai 150 g ap;
- un gram alcool 950 63 picturi:
- un gram alcool 700 56 picturi;
- un gram tinctur alcoolic 56-60 picturi;
- un vrf de cuit pulbere 0,5-1g;
- o linguri ras de pulbere 2-4 g;
- o linguri cu vrf de pulbere 4-5 g.
Dozele maxime pentru aduli
Pentru calcularea dozelor maxime la aduli putem utiliza 2 metode de calcul.
Metoda de calcul direct
Conform primei metode de calcul cantitatea total de form farmaceutic preparat, se
mparte la cantitatea pentru o administrare (calculul se face n funcie de greutatea msurilor
lingur, linguri).
Prin aceast operaie se obine numrul de administrri din preparatul respectiv.
n continuare se va mpri cantitile din substanele prescrise, cu aceast cifr i obinem
cantitatea de substan prescris pentru o administrare.
Pentru a exemplifica aceste afirmaii utilizm urmtoarea reet.

Rp1
71

Ethylmorphini Hydrochloridum cgta qunqveginta (0,50)

Aquae dest. ad. 150,00 g
M.f. soluie
DS intern 3 x 1 linguri pe zi
Cantitatea total de preparat este de 150 g. Cantitatea corespunztoare unei linguri este 15g.
n continuare mprim cantitatea total la cantitatea administrat o dat i aflm numrul total
de doze din preparat (numrul de administrri).
150g
= 10 doze (administrari)
15g

n continuare se va mpri cantitatea de dionin la numrul de administrri i vom obine

doza de substan coninut ntr-o lingur.
0,5
= 0,05g Dionin pentru o doz
10

Cantitatea de dionin utilizat n 24 ore va fi urmtoarea:

3 x 0,05 = 0,15 g Dionin.
Dozele maxime pentru Dionin sunt:
- 0,10 g/pentru o dat;
- 0,30 g/pentru 24 ore.
Cantitatea prescris nu depete nici doza pentru o dat nici doza pentru 24 ore.
Un alt exemplu:
Rp2
Ethylmorphini Hydrochloridum gmma unum et semis (1,50)
Aquae dest. ad gta 150 g
M.f. soluie
D.S. 3 x 1 lingur pe zi
Continund calculele n acelai mod ca la cazul precedent vom obine doza de dionin pentru
o dat:
150g
1,5g
= 10
= 0,15g Dionin pentru o dat
15g
10

Doza de Dionin este depit iar pentru corectarea prescripiei se va proceda n urmtorul
mod: doza pentru o dat se va nmuli cu numrul de administrri obinndu-se cantitatea
maxim de dionin care poate fi prescris pe aceast reet.
0,1 x 10 = 1,00 g dionin
Pe aceast reet se poate prescrie maxim 1 g dionin. De aceea se va tia peste cantitatea de
1,5 g i va scrie 1,00. Prescripia corectat va fi semnat de farmacistul preparator.
Rp2
1,00
Ethylmorphini Hydrochloridum gmma unum et semis
1,50
Aquae dest. ad gta 150 g
M.f. soluie
D.S. 3 x 1 linguri pe zi
Metoda de calcul indirect
Dup a doua metod de calcul aflm cantitatea maxim de substan activ care poate fi
utilizat pentru executarea prescripiei. Se va utiliza Reeta nr. 1 de la metoda anterioar. Dup
verificarea reetei i a dozelor maxime, se va constata conform dozelor maxime terapeutice
72

nscrise n F.R. X ca o lingur poate conine maxim 0,1 g Dionin. Pentru a afla cantitatea de
Dionin prescris vom utiliza urmtoarea metod:
15 g soluie pot conine maximum 0,1 Dionin
150 g soluie ..................................x g Dionin
x=

150 x0,1
= 1g (cantitatea maxim care poate fi prescris pentru 150 g soluie
15

i corespunznd administrrilor indicate n prescripie)

n reet sunt prescris 0,5 g dionin, doza maxim nefiind depit reeta se va prepara n
modul n care a fost prescris.
n afar de cazul anterior cnd numrul administrrilor este egal cu raportul dintre doza
pentru 24 ore i doza pentru o dat mai pot fi ntlnite i urmtoarele cazuri speciale:
- cnd raportul ntre doza maxim pentru 24 ore i doza pentru o dat este mai mare dect
numrul administrrilor (ca de exemplu:

doza max pt. 24 ore

0,2
, iar numrul administrrilor
=
doza pt. o data
0,06

= 3) pentru calculul dozelor se lucreaz cu doza pentru o dat.

- cnd raportul ntre doza maxim pentru 24 ore i doza pentru o dat este mai mic dect
numrul administrrilor (ca de exemplu:

0,1 doza max pt. 24 ore

, iar numrul administrrilor =
0,06 doza max pt. o data

3), pentru calculul dozelor se lucreaz cu doza pentru 24 de ore.

O atenie deosebit trebuie acordat preparrii prescripiilor coninnd substane toxice i
stupefiante. Substanele din aceast categorie sunt depozitate n dulapul Venena. Manipularea
acestor substane este reglementat de legislaia n vigoare. Pentru stupefiante avem Legea nr.
73/1969 mpreun cu alte completri ulterioare. La prescripiile coninnd medicamente sau
substanei medicamentoase din grupa stupefiantelor eliberarea se va face pe baz de reete cu
timbru sec pe care se va elibera doza maxim pentru 3 zile. n cazul depirii dozei pentru o dat
sau pentru 24 ore dar fr a depi doza maxim pentru 3 zile farmacistul va lua legtura cu
medicul pentru clarificarea situaiei.
Calcularea dozelor maxime pentru btrni
Pentru persoanele n vrst doza maxim se va calcula astfel:
- ntre vrstele de 61-70 ani Doza maxim = Doz maxim. adult x 0,9;
- ntre vrstele de 71-80 ani Doza maxim = Doz maxim adult x 0,8;
- ntre vrstele de 81-90 ani Doza maxim = Doz maxim adult x 0,7.
Calcularea dozelor maxime pentru copii
Pentru calcularea dozelor maxime pentru copii se pornete conform F.R. X de la doza
maxim pentru aduli i se calculeaz doza pentru copii n funcie de vrsta sau greutatea
corporal. Vom prezenta pentru nceput metodele oficinale n F.R. X care desigur au un caracter
orientativ i sunt utilizate la copii peste 2 ani.
Formula lui Clark
Este utilizat pentru copiii peste 2 ani:
d=

G
D F
70

d = doza terapeutic pentru copil;

D = doza terapeutic pentru adult;
G = masa corporal a copilului n kg;
73

F = factor de corecie a masei corporale conform tabelului V.

Tabel V. Factor de corecie dependent de masacorporal
Masa corporal n kg
F
10 18 kg
2
Sub 36 kg
1,5
Sub 56
1,25
Metoda dependent de suprafaa corporal
O alt metod de calcul a dozei terapeutice la copii utilizeaz raportul suprafeelor i a
maselor corporale ale copilului i adultului.
d = D

S 70

1,73 m

d = doza terapeutic pe kg mas corporal la copil;

D = doza terapeutic pe kg mas corporal la adult;
S = suprafa corporal la copil (m2);
M = masa corporal la copil (kg);
1,73 = suprafaa corporal medie la adult (m2);
70 = masa corporal la adult (kg).
n tabelul VI sunt prezentate procentul aproximativ al dozei copilului fa de doza adultului n
funcie de suprafaa corporal i greutate.
Tabel VI. Doza adultului n funcie de suprafaa corporal i greutate
Greutate n kg
Suprafa n m2 Procentul fa de doza adultului
2
0,15
9
4
0,25
14
6
0,33
19
8
0,40
23
10
0,46
27
19
0,63
36
20
0,83
48
25
0,95
55
30
1,08
62
35
1,20
69
40
1,30
75
45
1,40
81
50
1,51
87
55
1,58
91
Formula lui Young
n FR IX a fost oficinal formula lui Young pentru calcularea dozelor maxime pentru copii.
Aceast formul ia n calcul vrsta copilului i se aplic ntre vrstele 2 i 18 ani:
d=

A
D
A + 12

d = doza copilului;
74

A = vrsta copilului;
D = doza maxim a adultului.
Formula lui Fried
Dei neoficial n F.R. X formula lui Fried este aplicabil pentru calculul dozelor maxime
pentru nou nscui i sugari.
d sugari =

Varsta n luni
Doza adult
150

75

BIBLIOGRAFIE
1. Cristea AN - Farmacologie general, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 2009
2. Cristea AN - Tratat de farmacologie, Ediia 1, Editura Medical, Bucureti, 2005
3. Dobrescu D - Farmacodinamie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1977
4. Dobrescu D - Farmacoterapie practic, vol.I i II, Ed. Medical, Bucureti, 1989
5. Rad I - Farmacologie general, Tiprit: Digital Color Center, Tg-Mure, 2008
6. San-Marina I, Danciu I, Nedelcu Al - Anatomia i Fiziologia Omului, Editura Didactic i
Pedagogic, Bucureti, 1979
7. Stroescu V - Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a, Ed. Medical, Bucureti,
2001
8. xxxx Agenda Medical 2006-2007, Editura Medical, Bucureti, 2006
9. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical Bucureti, 1993
10. xxxx Memomed, Editura Universitar, Bucureti, 2014
11. xxxx www.google-Wikipedia the free enciclopedia

76