Biofarmacia y

Farmacocintica II
Biofarmacia
TEMA 0: Introduccin
TEMA 1: Permeabilidad
1. Definicin de permeabilidad
2. Relacin entre permeabilidad y biodisponibilidad
3. Clculo de la permeabilidad
4. Prediccin de la fraccin de dosis de frmaco absorbida
4.1. Nmeros/parmetros adimensionales
TEMA 2: Modelos de Liberacin
1. Factores que influyen en el proceso de velocidad de disolucin
2. Parmetros representativos del proceso de disolucin
2.1. Parmetros puntuales de disolucin
2.2. Parmetros funcionales
2.3. Parmetros de disolucin no funcionales
2.4. Parmetros para el estudio comparativo de perfiles de curvas
TEMA 3: Clasificacin biofarmacutica
1. Sistema de clasificacin biofarmacutica (BCS)
2. Clases
Clase I
Clase II
Clase III
Clase IV
3. Estrategias para mejorar la permeabilidad
4. Estrategias para mejorar la solubilidad
5. Expectativas de correlacin in vitro-in vivo
TEMA 4: Exenciones de Bioequivalencia
1. Concepto de Biowaiver
TEMA 5: Correlacin in vitro - in vivo
1. Tipos de correlacin in vitro - in vivo (IVIVC)
2. Desarrollo de una correlacin IVIVIC de tipo A

TEMA 0: Introduccin
1

El medicamento no tiene sentido si no es para curar una patologa, mejorarla o

enlentecer su progreso.
Es fundamental conocer lo que es el principio activo, la forma farmacutica, la
ruta y modo de administracin y las propiedades y caractersticas farmacocinticas.
En esta asignatura se intenta entender la relacin que siempre existe entre la
dosis que administramos y la respuesta farmacolgica. Entre dosis y respuesta existe
un compartimento llamado plasma, lo que medimos en l es fundamental para poder
entender la relacin que hay entre dosis y respuesta. Conseguimos poder comprender
qu pasa con la respuesta, cuando administramos una dosis, a travs del plasma. Por
ello las medidas en plasma son fundamentales. Los datos plasmticos nos dan una
idea de cmo llega, cmo se distribuye y como se elimina.
Los procesos que van desde la administracin de la forma farmacutica a el paso
del principio activo a travs de la membrana del lugar de absorcin reciben el nombre
de biofarmacia.
La farmacocintica es el estudio de lo que le ocurre al PA una vez que ha
atravesado la membrana del lugar de absorcin: comprende la distribucin (biofase) y
eliminacin.
Biodisponibilidad: fraccin o porcentaje de la dosis de un frmaco administrado
en una determinada forma farmacutica, que accede en forma inalterada a circulacin
general o sistmica y la velocidad con que se produce dicho acceso.
Ej: Grnulos: parte de la dosis se absorbe a una velocidad X que determina una
primera subida en la grfica, despus se produce otro proceso de absorcin (que se
dar cuando se haya disuelto el principio activo completamente), que se refleja ms
tarde. Esto no sucede en una suspensin (el principio activo ya est disuelto)

Ej2: Todos los pacientes reciben mismo frmaco, dosis y por la misma va. No
obstante, se observa gran variabilidad interindividual (debido a diferencias en el peso,
la altura, la edad, presencia de comida, hbitos, patologa y metabolismo). Concepto: la
variabilidad va a estar siempre presente.

No podemos entender la respuesta del frmaco nicamente estudiando la

farmacodinamia (estudia la relacin concentracin respuesta), tampoco podemos
entender lo que le ocurre a la respuesta sin entender la biofarmacia ni la
farmacocintica.

Objetivos de la asignatura: describir cuantitativamente los procesos responsables

de la interaccin entre la forma farmacutica y el sujeto.
Perspectiva prctica: acorde fundamentalmente con las necesidades actuales
para el desarrollo de nuevos frmacos y nuevas estrategias teraputicas.

TEMA 1: Permeabilidad
Objetivo: predecir la biodisponibilidad tras la administracin por va oral ya que
representa un problema importante en el desarrollo de nuevos medicamentos.

1. Definicin de permeabilidad
La permeabilidad se indica como P mayscula. Es un parmetro que representa
la capacidad de paso de frmaco a travs de la membrana. Depende de la fisiologa del
individuo (la membrana puede estar alterada), de la va de administracin, del PA (para
una misma membrana los diferentes PAs pueden tener mayor o menor dificultad para
pasarla). En opio no esta afectada por la forma farmacutica porque suponemos que el
frmaco se ha liberado y por tanto est en disposicin de absorberse. Como nos vamos
a centrar en la va oral podemos decir que la permeabilidad tampoco es funcin de la
ruta de administracin. Por tanto consideramos que depende nicamente del sujeto y
del PA.
La permeabilidad es importante porque se sabe que hay una relacin entre la
permeabilidad y la biodisponibilidad (slo por eso). Decimos que es fundamental a la
hora de predecir la biodisponibilidad. No obstante, hay que entender que permeabilidad
y biodisponibilidad no son equivalentes: la permeabilidad es un factor que ayuda a
entender la biodisponibilidad.

2. Relacin entre permeabilidad y biodisponibilidad

Cmo sabemos que existe una relacin? A medida que aumenta la fraccin de
frmaco absorbida, aumenta la permeabilidad (la relacin es proporcional). Esto est
comprobado con mltiples frmacos:

El problema es que cuando una industria farmacutica est interesada en una

forma farmacutica determinada, no se sabe cul es la permeabilidad humana para el
frmaco y no es posible utilizar esta informacin.
En este caso hay que calcular la permeabilidad antes de sacarlo al mercado (se
estudia en el punto 3 el clculo de la permeabilidad).
Decimos que aunque la permeabilidad sea buena y el frmaco atraviese la
membrana perfectamente, NO podemos asegurar que la biodisponibilidad sea buena
ya que puede haber prdidas por efecto de primer paso (por ejemplo a nivel del
hgado). Para solucionar el efecto de primer paso se suele administrar el frmaco como
profrmaco de tal manera que cuando se metabolice en el hgado, pase a su forma
activa.
Si el frmaco no se metaboliza, habra que considerar la solubilidad del frmaco y
su forma farmacutica (mejor en solucin que en cpsulas duras).
Nosotros interpretamos que si un frmaco tiene buena permeabilidad, tendr una
buena biodisponibilidad (independientemente del efecto de primer paso).

3. Clculo de la permeabilidad
A diferencia de otros factores como las propiedades FQ del principio activo,
tamao de partcula, o incluso las caractersticas de disolucin, que pueden obtenerse
con relativa facilidad a partir de experiencias in vitro, la permeabilidad es ms difcil de
determinar:

La FDA propone una serie de mtodos:

Mtodos humanos: se emplea un tubo de perfusin llamado Loc-I-Gut que consiste en
6 tubos que se colocan en el intestino y permite conocer cunto frmaco absorbe una
parte concreta del intestino. Es un estudio incmodo. Otra forma es administrar el
frmaco en una cpsula, de esta forma se puede seguir la trayectoria del principio
activo (ideal para observar en qu lugares se produce absorcin. Se realiza en estadios
avanzados del frmaco)
Mtodos que no implican la experimentacin en humanos. Para calcular la
permeabilidad en humanos tienen que pasar muchos aos debido a las pruebas a las
que hay que someter el frmaco, por ello, este mtodo es ms importante.

In vivo (con animales) e in situ (mtodo de Doluisio: se asla

el intestino y se obtienen muestras en sangre y del intestino a diferentes
tiempos. Son mtodos que ya no se utilizan demasiado). Ambos son de tipo
intestinal.

In vitro: estos estudios pueden realizarse en un tejido

humano o animal o con un cultivo celular (este ltimo es el ms interesante)
Estudios con segmentos de tejidos: es la metodologa
que se utiliza actualmente en el desarrollo de frmacos para el clculo de
la biodisponibilidad.
Cultivo celular: las clulas CACO 2 se utilizan en los
estudios in vitro que estn encaminados al clculo de la permeabilidad.
No exigen muestra biolgica ni experimentacin en humanos.
Estas clulas tienen una serie de caractersticas: se derivan del
adenocarcinoma de colon humano, son clulas que, per s, tienen una
gran capacidad de proliferacin. Se asemejan a las microvellosidades
(tienen gran superficie de absorcin). Adems tienen caractersticas
similares al epitelio intestinal: valores de resistencia semejantes,
espacios intercelulares de una magnitud semejante, desarrollan una
serie de transportadores que estn presentes en el intestino y la
membrana tiene caractersticas semipermeables. Por eso estas clulas
se usan en este mtodo.
Se obtienen en forma de kits comerciales que tienen 24 pocillos. Dentro
de cada pocillo se encuentran dos cmaras: en una cmara se introduce
nuestra solucin de frmaco (compartimento donador) y en otra la
solucin receptora a muestrear (compartimento receptor). Ambas
cmaras separadas por clulas CACO 2.
Las clulas CACO 2 del pocillo se cultivan hasta el 80% de la confluencia
7

(si fuese el 100%, es decir, todas juntas, se producen seales que

generan apoptosis).
La idea es extraer muestras de CACO 2 (se retiran del compartimento
receptor) y hacer una grfica: en el eje de ordenadas se representa la
cantidad de frmaco acumulado que ha pasado desde el compartimento
donador al receptor y en el eje de abscisas el tiempo. La relacin es
proporcional (la grfica crece).

Aparecen dos rectas porque el paso de frmaco desde la parte apical a

la basolateral es diferente que desde la basolateral a la apical (hay
diferentes transportadores en cada lado). Si slo apareciese una recta
quiere decir que el transporte es por difusin pasiva, es decir, no hay
transportadores o el frmaco no los usa.
La permeabilidad es la pendiente entre la cantidad acumulada y el
tiempo, dividida entre el rea celular y la concentracin inicial (la del
compartimento donador).
La cantidad de frmaco que se ha ido del compartimento donador no es
significativa (estamos en condiciones sink).
La A mayscula hace referencia al compartimento donador y la B al
compartimento receptor. La grfica representa el paso desde la parte
apical a la parte basolateral. Si hay una nica recta quiere decir que el
mecanismo de paso a travs de la membrana semipermeable es por

difusin pasiva.
Si la permeabilidad no coincide significa que no hay difusin pasiva,
entonces la permeabilidad es mayor en una direccin que en otra. La
explicacin es que haya, para un determinado frmaco, ciertos
transportadores que faciliten el paso en una direccin y no en la otra. Por
tanto, este tipo de estudios no slo nos permiten tener una idea de la
permeabilidad del principio activo sino adems la posible presencia de
transportadores a nivel del lugar de absorcin. Lo ideal es que un
mecanismo de paso sea por difusin pasiva. Si tienes un transportador
puedes saturarlo a dosis teraputicas; adems puede haber otros
compuestos (de la dieta, etc) que compitan con el transportador,
disminuyendo, en definitiva, la biodisponibilidad, y esto no es interesante
(parte de la dosis administrada no se absorbe).
Para ver si existen agentes externos que compiten se realiza un ensayo
en el que se deposita el principio activo en el compartimento donador
junto con otros compuestos que se cree que pueden competir con el
receptor.
Como todo experimento, debe hacerse cuidadosamente: controlar la
humedad, la temperatura, el pH. Los pocillos tendrn muestras que
corresponden a patrones (principio activo que se conoce que tiene buena
permeabilidad como el metroprolol) y otro con mala permeabilidad.
La concentracin es siempre constante, lo que cambia en la grfica es la
cantidad de frmaco que atraviesa la membrana. En el momento que
empieza el experimento la cantidad de frmaco en el compartimento
donador empieza a disminuir (y por tanto la concentracin), pero si el
estudio se realiza en condiciones Sink podemos considerar que la
concentracin es constante (hasta un 10% de la cantidad inicial en el
compartimento donador).
Si las permeabilidades son semejantes (cociente entre permeabilidades
es aproximadamente uno) podemos considerar que el mecanismo de
transporte es fundamentalmente por difusin pasiva. Si es mayor que 5
podemos decir que es transporte activo en contra de gradiente (e-flujo?)
y si es inferior de 1 es transporte activo.

4. Prediccin de la fraccin de dosis de frmaco absorbida

Para ello hay que jugar con una serie de variables: permeabilidad, solubilidad,
velocidad de disolucin y dosis de frmaco. La dosis de frmaco y la solubilidad estn
relacionadas: una baja dosis pero con alta solubilidad (el frmaco es muy potente) dar
lugar a efecto teraputico, y viceversa.
La solubilidad depende de la fisiologa (pH, etc) y del propio frmaco. La velocidad
de disolucin depende de la forma farmacutica.
En definitiva, para poder predecir la fraccin de dosis de frmaco absorbida hay
que tener en cuenta el principio activo, la forma farmacutica y las caractersticas
del paciente.
4.1. Nmeros/parmetros adimensionales
Los nmeros adimensionales no tienen unidades y son 3: nmero de dosis (D0),
nmero de disolucin (Dn) y nmero de absorcin (An). Condicionan la fraccin de
frmaco absorbida. Para el clculo de estos nmeros hay que tener en cuenta la
permeabilidad, la dosis, la solubilidad y la disolucin.
Es interesante tener un nmero de dosis pequeo (menor de 1) porque de esta
manera la concentracin inicial siempre ser menor que la concentracin de solubilidad
y por tanto no habr problemas en la disolucin. Hace referencia a la solubilidad.
D 0=

Q0 /V 0
Cs

Un nmero de disolucin alto nos esta diciendo que el tiempo de disolucin (t dis)
es menor que el tiempo de residencia (el principio activo tiene tiempo de liberarse de la
forma farmacutica mientras est en contacto con el lugar de absorcin). Si al frmaco
le cuesta horas liberarse de la forma farmacutica no estara en el lugar de absorcin
(sigue su curso). Hace referencia a la forma farmacutica.
t res
t dis
Un nmero de absorcin alto nos est diciendo que el tiempo que necesita el
principio activo para pasar la membrana semipermeable es inferior al tiempo de
residencia. No importa si el frmaco tiene una baja o alta solubilidad o si sale rpido o
lento de la forma farmacutica. Slo nos indica la capacidad del principio activo, que
est disuelto y liberado, de atravesar la membrana semipermeable.
D n=

10

t
A n= res
tres depende de la motilidad intestinal (no depende de la forma farmacutica, ni del
principio activo, ni de la permeabilidad) y de la coingestin con comida.
Estos nmeros se emplean para tener una idea de cmo ser la biodisponibilidad
(no para calcularla).
Ejemplo: para un frmaco cuya permeabilidad limita el paso a travs de la
membrana intestinal (nmero de absorcin menor que 1), no se puede utilizar una
grfica cuyos ejes sean: la fraccin de dosis absorbida, el nmero de dosis y el de
disolucin. La idea es que si quieres utilizar una grfica que represente la fraccin de
dosis absorbida frente al nmero de dosis y al nmero de disolucin, debes verificar
que el nmero de absorcin sea mayor que uno (o mayor de lo que se especifique en la
grfica). Es decir, que el parmetro adimensional que no se representa (nmero de
absorcin en este caso) debe ser siempre favorable (recordar que lo favorable es:
D0<1, Dn>1, An>1). Los frmacos que cumplen los requisitos del problema anterior
sern lipfilos (para que atraviesen la membrana por difusin pasiva).

11

TEMA 2: Modelos de Liberacin

Siempre, llegado un determinado momento, se habr liberado el 100% del
principio activo desde la forma farmacutica, pero a priori no sabemos qu perfil tiene
esa liberacin. Sin embargo, s que sabemos que la disolucin es el proceso limitante
de la liberacin. Los estudios de disolucin no son difciles de realizar y son
extremadamente importantes en el desarrollo de nuevos frmacos.
La informacin que nos encontramos en un estudio de disolucin es el % de
disolucin con respecto al tiempo.
Como es de vital importancia caracterizar el estudio de dilucin correctamente, no
podemos pensar que hacindolo de cualquier forma obtendremos resultados fiables.
Estos estudios se realizan siguiendo unas especificaciones recomendadas por la
Farmacopea.
La importancia de estos estudios reside en que si el perfil de disolucin de un
genrico es igual al de un frmaco que vas a sacar, puedes obtener el sello de frmaco
bioequivalente (ahorras mucho tiempo).
Estos estudios se realizan en condiciones Sink: la concentracin de frmaco
disuelto en el lquido de disolucin, durante toda la experiencia, ha de ser inferior al
20% de la concentracin a saturacin (Cs).

1. Factores que influyen en el proceso de velocidad de disolucin

Factores que dependen del frmaco, de la formulacin, del proceso tecnolgico,
de las condiciones de reposicin. Es importante saber que los factores que controlan la
disolucin son el principio activo y la formulacin.

2. Parmetros representativos del proceso de disolucin

2.1. Parmetros puntuales de disolucin
Parmetros puntuales de disolucin: cantidad de frmaco que pasa desde la
forma farmacutica (representada como Qd), tiempo que tarda en disolverse un
principio activo (el tiempo que tarda en disolverse el 50% del principio activo es el Td).
Slo cuantifican lo que le pasa en un determinado momento.
2.2. Parmetros funcionales

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Parmetros funcionales. Tenemos modelos con base fisicoqumica (orden cero y

uno, ecuacin de la raz cbica y cuadrada) o sin base fisicoqumica (ecuacin de
Weibull). Caracterizan todo el perfil de disolucin, es decir, desde que empieza la
liberacin hasta que se libera todo el frmaco. Estos modelos son los ms utilizados
para las formas farmacuticas convencionales: para modelos ms sofisticados y
nuevos (nanopartculas) no se utilizan.
En farmacocintica la variable dependiente es siempre el % de frmaco disuelto y
la independiente es el tiempo.
En estos modelos se intenta asignar nmeros a cada proceso (absorcin,
distribucin, eliminacin). Para ello se utilizan parmetros como la superficie del slido,
la constante de velocidad, la concentracin de frmaco a saturacin, etc. Todos estos
pertenecen a una versin modificada de la ley de Noyes-Whitney (basada en la ley de
difusin de Fick):
dC
k S (C SC t )
dt

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(ecuacin raz cbica y cuadrada estn al revs)

Q hace referencia al valor de la dosis. Q t es la variable dependiente (se
relaciona con la variable independiente tiempo a travs de unos parmetros). Las
ecuaciones tienen en comn la variable dependiente e independiente pero se
diferencian en la estructura puesto que el proceso de liberacin en cada uno es
diferente.
En los procesos de primer orden la cantidad de frmaco vara con el tiempo; para
los de orden 0 la velocidad de liberacin no depende de la cantidad que permanece en
la forma farmacutica.
Cada uno refleja un mecanismo de liberacin diferente. Una vez tengamos los
datos podremos analizar cul ecuacin escoger. La ms utilizada es la ecuacin de
Weibull (modelo de liberacin in vitro ms comn). Para b igual a 1 (caso particular de
la ecuacin de Weibull) la ecuacin es idntica a la de un proceso de orden 1.
La raz cuadrada da una mejor descripcin que la de orden 0 pero se observa que
al principio de la grfica se desvan los datos. Los de orden 1 y raz cbica son los que
mejor describen los datos. No obstante, el AIC es lo que discrimina entre los dos (el
que menor AIC tenga ser el ms indicado).

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Para el orden cero y uno slo necesitamos un nico parmetro. En el caso de la

ecuacin de Weibull necesitamos conocer dos parmetros: td y beta. Un parmetro no
es una variable.
Funcin de Weibull:
Qt =Q

[ 1e ( )

t t0
td

td es el tiempo necesario para que se disuelva el 63.2 % de la cantidad de frmaco

presente en la formulacin y susceptible de disolverse (tiempo que tarda el 63% de la
dosis en liberarse).
Beta: es un parmetro adimensional que se asemeja al orden cintico que sigue el
proceso.
t0 es el tiempo de latencia (es posible encontrar tiempo de latencia).
A priori es imposible seleccionar entre varios modelos: slo es posible cuando
tenemos los resultados y aplicamos los modelos, observando cul de ellos se ajusta
ms al perfil de liberacin.

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2.3. Parmetros de disolucin no funcionales

Estos parmetros son independientes de la cintica del proceso.
EF: eficiencia de disolucin. Se calcula a partir de las curvas acumulativas de
frmaco disuelto. Es un porcentaje puesto que las unidades en el numerador son
iguales a las del denominador (AUC y Q T ). Este tiempo suele ser el tiempo que
tarda en liberarse el 90% del principio activo. La EF debe debe ser mayor del 50% si se
pretende una liberacin inmediata.
AUC T0
EF( )=
100
Q t
AUC: La diferencia con los modelos en base fisicoqumica es que para el clculo
del AUC no se requiere de ningn modelo, slamente hay que calcular el rea de los
trapecios (es independiente de la cintica del proceso).
Momentos estadsticos: el concepto es parecido al tres. El tiempo de residencia
del principio activo en la forma slida a lo largo del proceso de disolucin puede
considerarse una variable aleatoria cuyo valor ms representativo es su valor medio.
MDT: tiempo medio de residencia o de disolucin. No exige seleccin de modelo,
slo hay que calcular diferencias entre cantidades.
2.4. Parmetros para el estudio comparativo de perfiles de curvas
Los perfiles de liberacin son estadsticamente diferentes entre s? Cmo
podemos observar la variacin estadstica entre los diferentes perfiles? Se utiliza el
factor de similitud f2. La FDA ha establecido un valor estndar de f2 entre 50-100
para indicar similitud entre dos perfiles de disolucin. La idea es que el factor de
similitud nos proporciona un valor numrico que sirve para comparar perfiles de
disolucin entre un producto de referencia y el que se est desarrollando.
Este valor est afectado por las agencias de regulacin y si se encuentra entre 50
y 100 quiere decir que son similares. No se realiza un nico estudio sino que hay que
hacer varios. Adems tenemos que medir la cantidad disuelta en el medio al menos 3
veces y la experiencia ha de realizarse a diferentes pH (3 diferentes entre 1 y 7.5).

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TEMA 3: Clasificacin biofarmacutica

1. Sistema de clasificacin biofarmacutica (BCS)
El sistema de clasificacin farmacutica se define como una herramienta para
clasificar al medicamento en base a su permeabilidad y solubilidad en agua (aunque
tambin incluye las caractersticas de disolucin).
Tiene varias aplicaciones:
Identificar los factores limitantes durante el proceso de absorcin oral.
Determinar la calidad de los ensayos de disolucin in vitro a la hora de predecir el
proceso de absorcin in vivo.
Y para exenciones de bioequivalencia.
Sabiendo la permeabilidad, la solubilidad y la disolucin vamos a poder clasificar
una forma farmacutica en una de las categoras de la BCS. Esto se realiza: para
poder establecer una correlacin in vivo - in vitro o para ver si podemos tener una
exencin de bioequivalencia.
El BCS no afecta a la administracin intramuscular, subcutnea, intraocular,
intranasal. Slo es un sistema de clasificacin para formas farmacuticas slidas de
uso oral y liberacin inmediata (debe ser las dos cosas).
El BCS tiene en cuenta la permeabilidad intestinal (P y An), la solubilidad acuosa
(D0) y la velocidad de disolucin (Dn).
Se pueden establecer tambin con formas de liberacin sostenida (no inmediata)
pero esas correlaciones in vivo - in vitro no afectan a la agencia.

2. Clases
Las diferencias entre las clases se basan nicamente en la permeabilidad y
solubilidad (P y S en adelante). La clase I es una clase en la que los frmacos no
presentan problemas de P ni S. Los de clase II tienen baja solubilidad. Los de clase III
tienen buena S pero baja P. La clase IV son principios activos difciles porque tienen
baja P y S.
Clase I
En la clase I la P y la S son altas. Los factores limitantes pueden ser: la

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velocidad de disolucin y el vaciado gstrico (si la disolucin es muy rpida)

Los frmacos que tienen alta P y S de la Clase I NO tienen correlaciones in vivo in vitro porque en la experimentacin in vitro no puedes reproducir el vaciado gstrico
(propiedad fisiolgica). Para los frmacos de clase I, el vaciado gstrico va a ser un
factor limitante.
Los perfiles de liberacin in vitro dependen del principio activo y la forma
farmacutica (no del vaciado gstrico). La velocidad del vaciado gstrico puede variar
mucho (en funcin de la dosis, etc).
Clase II
Tienen baja S pero no hay problemas en relacin a la permeabilidad. Se
caracterizan por tener un valor pequeo de nmero de disolucin.
El factor limitante en este caso es la velocidad de disolucin in vivo. Los
estudios de disolucin in vitro debern caracterizar toda la cintica de disolucin (hay
que estudiar el perfil de liberacin). Sin embargo, s que se esperan correlaciones
invivo invitro si la velocidad de disolucin in vitro es semejante a la in vivo. La velocidad
de disolucin s que se puede reproducir in vitro.
Exenciones en bioequivalencia: mi medicamento in vitro se comporta igual (en
relacin a la disolucin) al que est en el mercado y la agencia de regulacin me puede
afectar. stas bioexenciones slo afectan a la Clase I y no a la Clase II.
Clase III
Clase III y IV son frmacos que empiezan a ocasionar problemas respecto a la
biodisponibilidad. Los de Clase III tienen alta solubilidad y baja permeabilidad. La
permeabilidad, por tanto, es el factor limitante (recordar que depende del principio
activo y de la membrana).
Si la disolucin es rpida (85% en 15 minutos), la variabilidad en la absorcin ser
reflejo de las diferencias en: el trnsito intestinal, el contenido intestinal y la
permeabilidad intestinal.
Clase IV
Son principios activos con baja solubilidad y su absorcin oral es muy limitada.
Se pueden dar por va oral si son extremadamente potentes (a muy poca concentracin
ya ejerce efecto teraputico).
Todas estas clases estn referidas a la absorcin por va oral.

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3. Estrategias para mejorar la permeabilidad

Estrategias para mejorar la solubilidad de frmacos poco solubles. Nos interesa
disminuir la clase del principio activo. En funcin de cul sea el problema (en la
solubilidad, en la permeabilidad, etc) tendremos que aplicar diferentes estrategias.
Cmo sabemos si tenemos un frmaco con alta P y S?. El clculo de la
permeabilidad debe hacerse siguiendo unos procedimientos establecidos. El estudio
debe realizarse utilizando un nmero suficiente de frmacos. Por ejemplo, en un
estudio de perfusin intestinal in vivo en el hombre hay que usar un mnimo de 6
frmacos. En estudios animales hay que utilizar un mayor nmero de frmacos (20).
Estos estudios de 6 o 20 frmacos se utilizan para validar el estudio.
Dependiendo del grado de variabilidad, variar el nmero de sujetos, animales,
cultivos celulares, etc.
Una vez establecido el mtodo bastar con utilizar en la experiencia un frmaco
modelo de baja P y otro, modelo de alta P.

4. Estrategias para mejorar la solubilidad

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La otra variable, adems de la permeabilidad, que utiliza la BCS es la solubilidad.

Qu criterios hay que utilizar para asignar una alta S a nuestro principio activo? En
primer lugar, la dosis teraputica se tiene que disolver en 250 mL (de agua) y el pH de
la disolucin debe estar entre 1 y 7.5.
La FDA usa parmetros que hemos visto, como el nmero de dosis (D 0). ste
debe ser inferior a la unidad a cada valor de pH.
El mtodo adecuado para caracterizar la solubilidad es el mtodo de agitacin en
matrices shake-flash, en el que primero se determina la solubilidad y posteriormente
D0 (siempre a 37C).

5. Expectativas de correlacin in vitro-in vivo

La Clase IIb son frmacos con buena permeabilidad pero tienen limitaciones en la
solubilidad. La Clase IIa son frmacos en donde la limitacin est en la disolucin.
Slo para la clase II se espera correlacin. Para la Clase I slo cuando la
velocidad de disolucin es inferior a la del vaciado gstrico.

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TEMA 4: Exenciones de Bioequivalencia

Para que dos frmacos sean bioequivalentes deben tener la misma
biodisponibilidad. Esto se traduce en que los valores de Cmax y AUC (datos
plasmticos) del frmaco que est en el mercado y el del que queremos estudiar son
similares dentro del rango permitido.
El nmero de voluntarios para estos estudios suele ser alrededor de 18 (aunque
puede haber estudios de 120 personas sanas -muy costoso-). N debe ser un nmero
de voluntarios que represente a la poblacin, aunque variar en funcin de la
variabilidad de los sujetos (edad, sexo...)

1. Concepto de Biowaiver
Uno de los objetivos del sistema de clasificacin biofarmacutica es establecer la
bioequivalencia, pero no a travs del Cmax y AUC sino a partir de experiencias in vitro.
Biowaiver (bioexencin) es la posibilidad de realizar estudios de bioequivalencia a
partir de la comparacin de los perfiles de disolucin in vitro (entre la formulacin
problema y el patrn). No se puede llegar aqu sin pasar por los requerimientos de
clasificacin del frmaco (I, II, III, IV). Si los perfiles de disolucin no son semejantes,
no vamos a obtener la bioexencin.
Qu metodologa se debera aplicar para demostrar que los perfiles de disolucin
in-vitro sean similares? El factor de similitud f2.
En la actualidad admiten la bioexencin nicamente para principios activos de
clase I en formulaciones orales de liberacin inmediata. Se acepta que la alta S y su
rpida disolucin aseguran que el principio activo estar disuelto antes de vaciarse el
estmago.
Solicitud de bioexencin: adems de tener clase I, la disolucin de al menos el
85% ha de realizarse en menos de 30 minutos. Esto es un poco ms estricto para los
de Clase II y III ya que tienen que disolverse (el 85%) en 15 minutos.

21

TEMA 5: Correlacin in vitro - in vivo

Una correlacin es un modelo matemtico que describe la relacin entre una
propiedad in vitro (en este caso de una forma de dosificacin: velocidad de disolucin,
cantidad de frmaco liberado in vitro, etc) y una propiedad in vivo (concentracin
plasmtica, AUC).
A la industria farmacutica le interesa mucho las correlaciones porque permiten
predecir, a partir de los datos de disolucin in vitro, cmo ser el perfil de
concentraciones plasmticas in vivo.

1. Tipos de correlacin in vitro - in vivo (IVIVC)

Existen 4 niveles: A, B, C y C mltiple.
El A es el ms interesante. Se intenta relacionar el perfil temporal de liberacin in
vitro con el perfil temporal de absorcin in vivo. Es un modelo punto a punto: relaciona
la cantidad liberada a un tiempo determinado con la cantidad absorbida a ese mismo
tiempo. Debe predecir la evolucin temporal in vivo de las concentraciones plasmticas
a partir de los datos de disolucin in vitro.
Con slo los datos de un perfil de disolucin in vitro NO podemos averiguar el
perfil de disolucin in vivo ya que el frmaco in vivo se distribuye y se elimina (adems
de absorberse).

La distribucin y eliminacin no se modifican con el tipo de administracin.

Tampoco se modifica el aclaramiento ni el volumen de distribucin aparente.
El nivel B relaciona el tiempo medio de disolucin (MDT) in vitro con el tiempo
medio de residencia (MRT) o el tiempo medio de absorcin. No es una correlacin

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punto a punto. No puede predecir la evolucin temporal de las concentraciones

plasmticas in vivo ya que diferentes tipos de perfiles in vivo pueden tener similares
MRT.
A diferencia del nivel A, NO nos interesa todo el perfil de disolucin: de todo el
perfil plasmtico slo nos quedamos con el tiempo medio de residencia.

El nivel C relaciona la cantidad de frmaco liberado in vitro a un tiempo

determinado con un parmetro que caracterice el perfil observado in vivo: AUC o Cmax
en funcin de la cantidad liberada in vitro en 24h. Tambin relaciona el tiempo que
tarda en disolverse una cantidad determinada de frmaco con un parmetro que
caracterice el perfil observado in vivo: AUC o Cmax en funcin del T50% (tiempo que
tarda en disolverse el 50% de frmaco)
El nivel C mltiple es idntico pero a varios tiempos.
El nivel B (B?) sera un caso particular del nivel C (relaciona MRT en funcin del
tiempo medio de disolucin).

2. Desarrollo de una correlacin IVIVIC de tipo A

Necesitamos: curvas de disolucin in vitro (a diferentes velocidades de disolucin),
curvas de Cp tras administracin de un bolus IV o liberacin inmediata, curvas Cp tras
la administracin in vivo.

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