8 Latenciação

8 Latenciao
PR-FRMACOS: So compostos farmacologicamente inertes, mas que aps serem absorvidos, so convertidos
na forma ativa do frmaco no stio alvo ou prximo a este, por ao enzimtica ou qumica.
LATENCIAO DE FRMACOS: Ao processo de obteno de pr-frmacos hoje muito usado d-se o nome de
latenciao de frmacos. Consiste essencialmente em converter mediante modificao qumica um composto
biologicamente ativo em forma de transporte inativo que aps ataque enzimtico ou qumico libera o frmaco
ativo.
Frmacos j lanados na teraputica podem manifestar graves problemas farmacocinticos ou de toxicidade, que
podem ser corrigidos por meio da latenciao, permitindo sua reintroduo, com vantagens, no mercado
farmacutico. Torna-se possvel aumentar desde a biodisponibilidade at a seletividade com esse processo de
modificao molecular.
Dentre os mtodos de modificao molecular, pode-se destacar a unio de um frmaco a um grupo

transportador, originando um novo composto, frmaco-grupo transportador.
Se esse composto apresentar atividade biolgica semelhante ao frmaco prottipo tem-se a obteno
de um anlogo.
Caso o composto frmaco-grupo transportador seja inativo e necessite da liberao do frmaco para a
atividade tem-se o chamado pr-frmaco.
O pr-frmaco pode ser definido como resultante da unio de um frmaco a um grupo transportador,
por meio de uma ligao, em geral, covalente hidrolisvel, que, para exercer sua atividade necessita ser
biotransformado dentro do organismo, por um processo qumico ou enzimtico, liberando a poro
ativa no local de ao ou prximo dele.
O pr-frmaco constitui derivado farmacologicamente inativo do frmaco prottipo, isto , uma forma
latente.
O que uma ligao covalente hidrolisvel? uma ligao que pode ser mais facilmente rompida em
meio aquoso.
Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

Pgina 128
8 Latenciao
OBJETIVO
O desenvolvimento de pr-frmacos consiste, de uma maneira geral, em melhorar diversas
propriedades indesejveis do frmaco prottipo sem alterar, no entanto, a atividade biolgica do
frmaco.
A eficcia de um frmaco pode ser limitada por suas propriedades fsico-qumicas, por exemplo, baixa
permeabilidade na membrana plasmtica. Pela ligao desse frmaco com um grupo transportador
adequado, pode-se superar o problema da baixa permeabilidade permitindo que o frmaco atravesse a
membrana. Uma vez ultrapassada a barreira, o pr-frmaco revertido ao prottipo por sistemas
enzimticos ou no. A formao do pr-frmaco confere propriedade qumica transitria, que altera ou
elimina propriedades indesejveis no frmaco.
B
F
LATENCIAO
A
R
R
F
I
TT
R
A
TT
LIBERAO
ENZIMTICA
OU
QUMICA
R
E
C
E
P
T
O
R
EFEITO
EFEITO
FARMACOLGICO
FARMACOLGICO
TT
METABOLISMO
ELIMINAO
Representao do processo de latenciao (F- frmaco, T- grupo transportador)

Diversas barreiras podem prejudicar a atividade de um frmaco e conseqentemente, os pr-frmacos
podem ser desenvolvidos para superar problemas relacionados com as fases farmacuticas,
farmacocintica e alguns casos, na fase farmacodinmica do frmaco prottipo. No caso da fase
farmacodinmica o problema mais freqente a toxicidade.
Na fase farmacutica tm-se os problemas farmacotcnicos, que consistem em: falta de estabilidade
qumica das formulaes e sabor e odor desagradveis. Outro problema observado nessa fase a
solubilidade inadequada do frmaco, que pode comprometer sua dissoluo, passo determinante na
ao do frmaco e ligado biodisponibilidade.
Os problemas relacionados com a fase farmacocintica incluem:
Absoro incompleta do frmaco atravs das membranas biolgicas;
Baixa biodisponibilidade sistmica devido eliminao pr-sistmica;
Absoro ou excreo muito rpida do frmaco quando desejado prolongamento de ao;
Baixa especificidade do frmaco pelo stio de ao, resultando em distribuio desfavorvel.

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8 Latenciao
OH
HO
H
N
HO
isoprenalina (anlogo)
apresenta atividade
A figura esquematiza as diferenas entre um frmaco

anlogo e um pr-frmaco. A partir de modificaes
moleculares no prottipo (epinefrina) obtiveram-se: a
isoprenalina,
OH
HO
um
frmaco
que
apresenta
atividade
biolgica in vitro e in vivo pois, no precisa ser bioativado
H
N
para a forma ativa e, conseqentemente o composto
HO
modificado j o frmaco ativo e portanto, um anlogo da
epinefrina (prottipo)
epinefrina.
dipivefrina
tambm
resultado
da
modificao molecular da epinefrina, mas esse composto

no apresenta atividade in vitro apenas atividade in vivo,
O
pois para ter atividade, necessita ser bioativado originando

OH
a epinefrina como frmaco ativo. Portanto, a dipivefrina

H
N
O
O
um pr-frmaco da epinefrina que no organismo

metabolizado liberando o frmaco ativo.
dipivefrina (pr-frmaco)
Temporariamente inativo
Anlogos e pr-frmacos so compostos estruturalmente semelhantes a um frmaco prottipo. As

propriedades biolgicas destes compostos so, porm, diferentes das do frmaco prottipo no que diz
respeito a certos aspectos, tais como potncia, espectro de ao, ndice teraputico e
biodisponibilidade.
O frmaco anlogo no raro diverge estruturalmente do frmaco prottipo apenas por um tomo ou
grupo de tomos, geralmente issteros daqueles presentes no frmaco matriz. O anlogo deve a sua
atividade farmacolgica e caractersticas prprias, que lhe so intrnsecas, e no ao frmaco de que
deriva.
Exemplos: a ampicilina anloga da benzilpenicilina; o sulindaco anlogo da indometacina; a
triflupromazina anloga da clorpromazina.
O pr-frmaco, por sua vez, derivado de frmaco conhecido e com provado, derivado este que, em
razo de suas propriedades fsico-qumicas melhoradas, aumenta a biodisponibilidade do referido
frmaco e, mediante processo enzimtico ou qumico, transformado no frmaco primitivo, antes de
atingir o seu local de ao ou no local de ao. Exemplos: triacetina, obtida por tratamento do cido
actico com glicerol; metenamina, sintetizada a partir do formol e da amnia.

Pgina 130
8 Latenciao
OBTENO DE PR-FRMACOS
O termo pr-frmaco descreve qualquer composto que necessite de biotransformao para exercer
seus efeitos farmacolgicos. um derivado estrutural de um frmaco, que deve ser transformado
quimicamente no organismo para que exera a sua ao teraputica e farmacolgica.
A sua estrutura composta pelo frmaco ativo, mais um transportador ligados atravs de uma ligao
covalente que podero ser submetidos a transformaes em local apropriado e criar uma complexidade
maior como diminuio da toxicidade e da instabilidade qumica, aumento da biodisponibilidade, sobre
o frmaco de origem.
Formao do pr-frmaco e sua liberao
Formao do pr-frmaco e sua liberao
As principais caractersticas para se obter um pr-frmaco ideal so: o pr-frmaco deve ser
rapidamente transportado ao stio de ao; ele deve ser clivado de forma seletiva para gerar o frmaco
ativo, utilizando o perfil enzimtico do seu stio de ao; e desde que o frmaco seja liberado no stio de
ao, o tecido deve ret-lo sem que ocorra mais nenhuma degradao.
Os pr-frmacos so bioativados principalmente por reaes de hidrlise qumicas e enzimticas, que
normalmente ocorrem quando da passagem das molculas pelo sistema P450 citocromtico heptico.
Alguns tipos de pr-frmacos so liberados aps reaes enzimticas em stios especficos.
O planejamento desses pr-frmacos pode ser dividido em trs pontos bsicos:

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8 Latenciao
Identificao do problema associado ao frmaco;

Identificao das propriedades fsico-qumicas a serem alteradas;
Escolha do transportador adequado e da ligao a ser cindida no compartimento biolgico desejado.
Alguns critrios devem ser considerados durante o planejamento do pr-frmaco:

Existncia de grupos funcionais no frmaco capazes de permitir uma possvel ligao qumica;
Possibilidade de bioativao do frmaco por sistemas presentes no organismo;
Estabilidade qumica do pr-frmaco;
Viabilidade sinttica;
Toxicidade do transportador e do pr-frmaco;
Regenerao, in vivo, do frmaco inicial, em quantidades ideais.
Um pr-frmaco ideal possui as propriedades:
Totalmente inativo;
A ligao entre o frmaco e o grupo transportador deve ser preferencialmente covalente;
A bioativao deve ser preferencialmente mais rpida que outras reaes possveis (por exemplo,
reaes metablicas ou de eliminao);
Tanto o pr-frmaco quanto grupo transportador devem ser destitudos de toxicidade intrnseca.
Conseqentemente, torna-se de fundamental importncia a escolha correta do grupo transportador.

Um dos fatores que deve ser considerado nesta escolha a presena de grupos funcionais que
permitem a ligao do grupo transportador escolhido ao frmaco para que exista a viabilidade sinttica.
A ligao resultante entre o frmaco e o grupo transportador deve ser covalente hidrolisvel como, por
exemplo: steres e amidas (que so as ligaes mais usadas).
Os pr-frmacos apresentam grupos modificveis reversveis, que regeneram os grupos presentes nos
frmacos matrizes quando ativados.
Esses grupos incluem: CO, CO2H, OH, NH, e SH, entre outros.
Os frmacos que contm um grupamento OH em sua estrutura promovem a formao de steres
que so facilmente sintetizados e hidrolisados por esterases alm de poderem alterar significativamente
a solubilidade em gua do frmaco e, por conseguinte a sua absoro e distribuio.
Frmacos que apresentem o grupamento COOH possuem as mesmas vantagens daqueles
constitudos pelo grupamento OH, alm de poderem variar diversas propriedades do pr-frmaco
devido a grande variedade de lcoois disponveis, como por exemplo, diminuir a velocidade da
biotransformao utilizando-se lcoois de cadeia longa ou ramificaes; aumentar a velocidade de

Pgina 132
8 Latenciao
hidrlise atravs de grupos retiradores de eltrons no lcool ou aumentar o pKa e solubilidade usando
amino steres.
Grupamentos NH2, ligados como amina a frmacos so mais estveis a hidrlise que steres, ligados
como imina do origem a substncias mais lipoflicas, embora a imina seja lbil em solues aquosas.
A tabela a seguir indica os principais grupos funcionais que devem estar presentes na estrutura do grupo
transportador em funo dos grupos funcionais existentes nos frmacos.
Tabela: Grupos funcionais e pr-frmacos mais comuns
Frmaco (F)
F-OH
Grupo Transportador (GT)
GT-COOH
Pr-Frmaco (F-GT)
GT
O
ster
O
F-COOH
GT-OH
GT
ster
O
F-COOH
GT-NH2
N
H
GT
amida
F-NH2
GT-COOH
H
N
GT
O
amida
No processo de latenciao de um frmaco importante saber se existem na molcula do prottipo

grupos funcionais suscetveis de introduo de unidades de transporte.
Os grupos mais utilizados so: hidroxila, carboxila e amino.
Esses grupos funcionais presentes tanto no frmaco quanto no grupo transportador determinam o tipo
e a labilidade da ligao qumica formada entre eles: ster, amida, carbamato, enamina, ter,
fosfamidas, entre outras. A velocidade e a natureza da liberao do frmaco (enzimtica ou qumica)
esto relacionadas com o tipo da ligao qumica.
A escolha do grupo transportador tambm deve considerar o objetivo da latenciao.
Exemplo: se o problema do frmaco consiste em elevada hidrofilicidade, o grupo transportador
escolhido dever proporcionar diminuio da hidrofilicidade e, conseqentemente dever ser lipoflico.

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8 Latenciao
R
H
N
R
Imina
ster
Enamina
O
R
O
O
O
H
N
REATIVIDADE
HIDROLTICA
O
R
N
O
H
Carbamato
O
N-Base de Mannich
R
ster alfa-aciloxialquilico
R
O
R
R O P OH
NH
OH
ster fosfato
R
Amida
Tipos de ligao hidrolisveis
PROBLEMAS RELACIONADOS AO FRMACO E RESOLUO ATRAVS DA LATENCIAO
Um nmero considervel de barreiras pode limitar a utilizao clnica do frmaco. Estas limitaes esto
relacionadas s fases farmacocintica, farmacutica ou farmacodinmica.
Problemas relacionados aos frmacos:

Os problemas da fase farmacutica esto mais relacionados farmacotcnica e podem ser descritos
como sendo:
Irritao gastrintestinal;
Dificuldade em produzir formulaes intravenosas;
Falta de solubilidade adequada;
Dor no local da injeo;
Falta de estabilidade das formulaes;
Propriedades organolpticas indesejveis.
Na fase farmacocintica, os problemas relacionados aos frmacos so:

Absoro incompleta do frmaco atravs das membranas biolgicas, devido a lipofilicidade ou
solubilidade do frmaco;
Biodisponibilidade sistmica incompleta do frmaco devido ao metabolismo pr-sistmico;
Absoro ou excreo muito rpidas do frmaco, diminuindo assim, seu efeito;
Toxicidade do frmaco.

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8 Latenciao
Na fase farmacodinmica, o problema que est relacionado ao frmaco a seletividade baixa.
Problemas relacionados ao frmaco
Alteraes provocadas por tipos especficos de ligaes hidrolisveis
A alterao da farmacocintica do frmaco visa prolongar a ao do mesmo, atravs da esterificao ou

amidificao, formao de complexos, formao de sal ou formao de polmeros; ou ento abreviar a
sua ao pela substituio de um grupo estvel por um lbil.
A melhoria da biodisponibilidade pode ser obtida pelo aumento da hidrossolubilidade do frmaco, por
um transportador que leve o frmaco at o seu stio de ao ou pela regulao do transportador atravs
do aumento ou da diminuio do seu volume, alterao na hidrofilicidade ou lipofilicidade, introduo
ou retirada de grupos, entre outras formas.
O auxlio formulao farmacutica na alterao das propriedades organolpticas indesejveis,
diminuio da irritao gstrica entre outros caracterizado pela converso dos frmacos para a forma
de palmitatos e outros grupos que limitam essas caractersticas do frmaco inicial.
A diminuio da toxicidade e dos efeitos colaterais ocorre pela converso dos grupos fenis e cidos
carboxlicos, que so demasiadamente txicos, em steres, que in vivo e prximos ao local de ao
sofrero hidrlise e regeneraro os fenis e cidos carboxlicos novamente.

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8 Latenciao
OBJETIVOS DA LATENCIAO
O emprego da latenciao visa modificar vrias propriedades dos frmacos matrizes para reduzir os seus
problemas de administrao, absoro, distribuio, efeito e toxicidade. Entre os seus objetivos,
sobressaem os seguintes:
Alterao da farmacocintica do frmaco, atravs do prolongamento ou da abreviao da ao do
mesmo;
Melhoria da biodisponibilidade, pelo aumento ou diminuio da hidrossolubilidade, regulao do
transporte ou localizao do frmaco;
Aumento da estabilidade do produto final;
Auxlio formulao farmacutica;
Diminuio dos efeitos colaterais e da toxicidade.
Melhorar a seletividade de ao.
De maneira resumida os objetivos da latenciao so:

Aumento de biodisponibilidade;
Prolongamento de ao;
Diminuio da toxicidade;
Resoluo de problemas farmacotcnicos;
Aumento de seletividade.
TIPOS DE PR-FRMACOS E FORMAS LATENCIADAS
As formas latentes podem ser classificadas, de maneira geral, em pr-frmacos clssicos, pr-frmacos
recprocos e bioprecursores. Essa classificao depender do grupo transportador empregado.
Pr-frmaco clssico
Resulta da ligao transitria entre frmaco e grupo transportador. O transportador para este caso deve
ser inativo, antes da ligao e aps o seu desligamento tambm. O transportador deve ser inerte (sem
toxicidade intrnseca).

Pgina 136
8 Latenciao
Bioprecursor
Pr-frmaco no qual a reverso ao composto ativo se d por meio de reaes enzimticas, em geral, no
hidrolticas.
Sistemas de xido-reduo so utilizados pelo organismo para liberar o frmaco. Diferentemente dos
pr-frmacos clssicos, esse tipo de forma latente no apresenta grupo transportador.
O
OH
F
COOH
Biotransformao
Diferenas entre pr-frmaco e bioprecursor:
Exemplo de bioprecursor: mostarda nitrogenada com seletividade para tumores contendo alta
concentrao em enzimas nitrorredutases. O grupo NO2 presente na forma inativa deve ser reduzido
pelas nitrorredutases do tumor a NH2, que a forma ativa.

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8 Latenciao
Cl
O2 N
Bioprecursor
inativo
N
Cl
REDUO PELAS NITROREDUTASES

Cl
H2 N
Alquilao
Alquilao
doDNA
DNA
do
Cl
Pr-frmaco duplo
Quando o frmaco no est ligado diretamente ao grupo transportador. Tem-se o frmaco ligado a um
espaante, e este ligado ao transportador (frmaco-espaante-transportador). O espaante possibilita
maior acesso das ligaes s enzimas, o que facilita a liberao do frmaco do seu transportador.
Pr-frmaco recproco
Quando o transportador tambm apresenta atividade intrnseca. Esse tipo de pr-frmaco consiste de
dois frmacos, em geral, de atividade sinrgica, em que um atua como transportador do outro.Tal
conceito confunde-se com hibridao molecular.
Entre os exemplos mais recentes podem-se citar as cefalosporinas de ao mista, conhecidas como DAC
(Dual Action Chephalosporins), cujo propsito ampliar o espectro de ao das mesmas. As
cefalosporinas podem dar origem a pr-frmacos recprocos, quando ligadas na posio 3 a
substituintes com atividade teraputica. ALBRECHT e colaboradores (1990, 1991) desenvolveram srie
de DAC, em que se associam, mediante ligao nessa posio, quinolonas, melhorando a atividade,
solubilidade, estabilidade e farmacocintica do beta-lactmico matriz. Resultam, dessa forma,
antibiticos de ao complementar, uma vez que as quinolonas atuam em cepas resistentes a -

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8 Latenciao
lactmicos enquanto as cefalosporinas so eficazes contra estreptococos. Ademais, os mecanismos de

ao so diferentes, as primeiras atuando na DNA-girase e as ltimas, na transpeptidase.
DAC (Dual Action Chephalosporins)

F
O
N
N
H2N
O
S
NH
O
N
O
O
OH
N
N
F
Frmaco dirigido
Os pr-frmacos dirigidos possuem ligaes do transportador que sero quebradas por enzimas
especficas, liberando a molcula inativa aonde chegar a uma determinada regio alvo (stio de ligao
com receptores especficos) atravs da interao antgeno-anticorpo na qual ser ativado.
O objetivo principal do frmaco dirigido minimizar as reaes adversas provocadas pela ao

inespecfica do frmaco em outros alvos, diminuindo a sua toxicidade e aumentando sobremaneira a
sua seletividade.
Os transportadores utilizados so aqueles que interagem especificamente com os stios presentes na
superfcie das clulas-alvo, sendo que os principais so as macromolculas (anticorpos monoclonais,

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8 Latenciao
albumina, lectinas, hormnios peptdicos e glicoprotenas), as clulas (eritrcitos e fibroblastos) e alguns

transportadores sintticos (polmeros sintticos, como os lipossomos).
Ao do frmaco dirigido: aps a ativao enzimtica provocada pela ligao antgeno-anticorpo, o

frmaco hidrolizado e pode atuar na clula alvo.
Pr-frmaco misto
Os pr-frmacos mistos possuem o carter do bioprecursor juntamente com o carter do pr-frmaco
clssico, e para que este seja ativo necessria liberao em duas fases, primeiramente liberada
uma forma ativa intermediria (sem atividade biologia intrnseca) que passa a ser inativa para que em
seguida se torne ativa.

Pgina 140
8 Latenciao
CDS Chemical Delivery System usado para aumentar o acesso de frmacos hidrossolveis ao SNC.
Exemplo: AZT para tratamento da AIDS cerebral
O
HN
O
O
O
O
N3
N
CH3
zidovudina de liberao central

(zidovudina-CDS)

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8 Latenciao
ESTUDO DE CASOS
1 AUMENTO DE BIODISPONIBILIDADE
A adrenalina um composto utilizado no tratamento do glaucoma. No entanto, esse composto por
apresentar hidroxilas livres apresenta dificuldade em atravessar o extrato crneo, sendo baixa a
concentrao de adrenalina que consegue atingir o local de ao. Dessa maneira, as hidroxilas
cateclicas da adrenalina foram mascaradas, utilizando-se como grupo transportador o cido pivlico,
obtendo-se a dipivefrina. A dipivefrina apresenta maior lifofilicidade conseguindo atravessar o extrato
crneo e, aps atingir o local de ao ocorre a hidrlise das ligaes steres liberando a epinefrina para
a atividade.
A ampicilina um antibitico bastante utilizado atualmente devido ao seu amplo espectro de ao e

reduzida toxicidade. Entretanto, sua biodisponibilidade, por via oral, de 30 a 50%, pois pouco
absorvida. Da o interesse por pr-frmacos da ampicilina com grupos transportadores mais lipoflicos
que aumentam a sua lipofilicidade. A bacampicilina e a pivampicilina so exemplos de pr-frmacos da
ampicilina que apresentam biodisponibilidade e/ou absoro muito maior que a penicilina matriz.

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8 Latenciao
Melhor
Biodisponibilidade
PENICILINAS DE MAIOR
LIPOSSOLUBILIDADE
NH2
NH2
H
N
H
N
N
O
O
O
O
pivampicilina
bacampicilina
in vivo
in vivo
NH2
O
OH
H
H
N
OH
+
ampicilina
O
H
+
OH
CO2
2 PROLONGAMENTO DE AO
A dapsona o frmaco de escolha no tratamento da hansenase. No entanto, esse frmaco por

apresentar aminas primrias aromticas facilmente metabolizado, sendo necessria a administrao
de doses cada vez mais altas, ocasionando uma certa toxicidade ao frmaco. A proteo dessas aminas
aromticas livres diminui a metabolizao, aumenta a lipofilicidade do frmaco e conseqentemente
prolonga sua ao. A dapsona administrada em doses dirias de 100mg por via oral. A acedapsona
administrada a cada 75 dias na dose de 225mg por via intramuscular. A latenciao da dapsona
proporciona um significativo aumento da lipofilicidade razo pela qual o pr-frmaco administrado
por via intramuscular. A acedapsona representa uma forma de depsito da dapsona no tecido muscular
que vai sendo liberada de maneira gradativa.
O
H2N
NH2
100 mg/dia
VIA ORAL
DAPSONA
O
O
N
H
H
N
O
O
ACEDAPSONA
225 mg/ 75 dias

VIA INTRAMUSCULAR
DIMINUIO
DE
TOXICIDADE

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8 Latenciao
Vyvanse (lisdexanfetamina) um pr-frmaco da dextroanfetamina. Anfetaminas promovem o bloqueio

da recaptura de norepinefrina e dopamina no neurnio pr-sinptico e aumentam a liberao destas
monoaminas na fenda sinptica. A norepinefrina e a dopamina contribuem para manter a sensao de
alerta, o pensamento focado e a motivao. Vyvanse indicado para DDA. (www.centerwatch.com)
3 DIMINUIO DE TOXICIDADE
Frmacos analgsicos apresentam na sua estrutura grupamentos cidos que so essenciais para a
atividade teraputica. No entanto, esses grupos cidos conferem certa toxicidade gstrica. Como so
essenciais, no podem ser retirados da estrutura. Dessa maneira, uma soluo seria mascarar tais
grupamentos atravs da ligao do frmaco com um grupo transportador por meio de ligao covalente
hidrolisvel. Aps a absoro do frmaco, ocorre a hidrlise da ligao do frmaco com o grupo
transportador liberando o frmaco para a atividade.

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8 Latenciao
PR-FRMACOS COM MELHOR

TOLERNCIA GSTRICA
O
O
O
N
H
OH
N
H
PARACETAMOL
PARACETAMOL+AAS
OH
O
O
IBUPROFENO+GUAIACOL
IBUPROFENO
R=CH3
R=C2H5
R=CH2OCH3
R=CH2CH2OH
OH
O R
CIDO ACETILSALICLICO
4 RESOLUO DE PROBLEMAS FARMACOTCNICOS
comum preparar pr-frmacos com a finalidade de fazer o paciente aceitar o medicamento,

facilitando a aderncia ao tratamento, por reduzir problemas de sabor e odor, eliminar a dor no local da
injeo e diminuir a irritao gastrintestinal.
Por exemplo, a fim de mascarar o gosto amargo do cloranfenicol e torna-lo aceitvel s crianas,
planejou-se um pr-frmaco de menor hidrossolubilidade, o palmitato de cloranfenicol que, por no
solubilizar na boca, um composto inspido.
PROBLEMAS DE FORMULAO
PRPR-FRMACO DO CLORANFENICOL
O
HO
HO
(CH2)14CH3
O2N
O2N
O
OH
HN
SABOR AMARGO
Cl
O
Cl
cloranfenicol
s H2O = 2,5 mg/mL
mg/mL
HN
Cl
O
Cl
Palmitato de cloranfenicol
s H2O << 2,5 mg/mL
mg/mL

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8 Latenciao
5 AUMENTO DA SELETIVIDADE
O planejamento de pr-frmacos possibilita a obteno de formas latentes com maior seletividade para
o local de ao. Dessa maneira, importante a escolha correta do grupo transportador. Por exemplo,
utilizando-se grupos transportadores hidroflicos nas sulfonamidas obtm-se sulfas de maior
hidrossolubilidade e conseqentemente, essas sulfas sero menos absorvidas. Tal planejamento pode
ser til no tratamento de infeces intestinais onde se deseja que o frmaco permanea no local de
ao, nesse caso, o intestino.
SELETIVIDADE DE AO
O
HO
O
N
H
SULFAS DE
AO
INTESTINAL
s u c c in ils u lfa tia z o l
N
H
O
HO
O
N
H
N
H
fta lils u lfa tia z o l
Dimicin
Dimicin
Ftalilsulfatiazol,
Ftalilsulfatiazol, sulfato de neomicina,
neomicina,
hidr
hidrxido de alum
alumnio
Antidiarr
Antidiarrico
O
HO
O
N
H
S
O
O
fta lils u lfa c e ta m id a
N
H
HO
O
HO
N
S
O
N
N
H
s a la z o s s u lfa p irid in a
No caso de compostos de alta toxicidade sistmica, mas com ao teraputica importante em

determinadas doenas como, por exemplo, os antineoplsicos, utilizados na quimioterapia do cncer, a
obteno de compostos que apresentem uma maior seletividade de ao nas clulas doentes e menor
ao nas clulas sadias so extremante importantes por diminuir a toxicidade desses agentes. As
mostardas nitrogenadas so frmacos antineoplsicos bastante teis, mas altamente txicos, pois no
apresentam nenhuma seletividade de ao. Esses compostos para apresentarem atividade necessitam
da amina primria aromtica. Dessa maneira, sabendo-se que o intestino rico em enzimas azoredutases e que essas enzimas hidrolisam ligaes do tipo azo, planejou-se formas latentes ligando-se
um grupo transportador por meio de uma ligao azo. Esse pr-frmaco por no apresentar a amina
primria aromtica livre torna-se inativo. No entanto, no intestino pela ao de enzimas azo-redutases a
ligao hidrolisada liberando o frmaco no local de ao.

Pgina 146
8 Latenciao
EXEMPLOS DE PR-FRMACOS E SUA LIBERAO

Enalapril:
L-DOPA:

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8 Latenciao
Lovastatina:
Metenamina:
Proguanil:
H2N
NH
NH
NH
Cl
NH
NH
NH
NH2
NH
Cl
proguanil
cicloguanil
Primidona:
H
N
O
H5C2
O
O
NH
H
N
ativo
O
H5C2
NH
O
primidona
fenobarbital
O
NH2
H5C2
NH2
inativo
O
feniletilmalonamida

Pgina 148
8 Latenciao
Estramustina:
O
OH
O P O-Na+
Cl
Cl
O-Na+
Cl
N
+
O
HN
HO
Cl
mostarda nitrogenada
estradiol
estramustina
Fanciclovir:
O
O
N
O
NH
NH2
NH2
HO
O
fanciclovir
NH
penciclovir
HO
Bacampicilina:
NH2
NH2
H
N
H
N
N
O
O
O
OH
O
ampicilina
bacampicilina
Oseltamivir:
O
O
O
O
O
OH
OH
OH
HN
HN
NH2
NH2
O
O
fosfato de oseltamivir
oseltamivir

Pgina 149
8 Latenciao
Sulindaco:
COOH
COOH
F
CH3
CH3
sulindaco
(SULFONA)
CH3
sulindaco
(SULFETO)
CH3
Ciclofosfamida:
Cl
O
HO
O
P
Cl
O
N
HO
N
H
Cl
Cl
mostarda fosforamida
ciclofosfamida
Sultamicina:
NH2
H
N
NH2
S O
O
O
H
N
N
O
OH
O
sultamicina
ampicilina
+
O
S
HO
O
O
sulbactama

Pgina 150
8 Latenciao
LEITURA RECOMENDADA
CHUNG, M.; SILVA, A. T. A.; CASTRO, L. F.; GUIDO, R. V. C.; NASSUTE, J. C.; FERREIRA, E. I Latenciao e
formas
avanadas
de
transporte
de
frmacos.
RBCF.
Disponvel
em
<http://www.scielo.br/pdf/rbcf/v41n2/28036.pdf.>, acesso em 10/02/2008.
CHUNG, M. C, FERREIRA, E. I. O processo da latenciao no planejamento de frmacos. Qumica Nova.

Disponvel em <http://www.scielo.br/pdf/qn/v22n1/1141.pdf.> Acesso em 10/02/2008.
BIBLIOGRAFIA
BUNDGAARD, H. Design of prodrugs, Elsevier: Amsterdam, 1985.
BUNDGAARD, H. Novel chemical approaches in prodrug design. Drugs Fut., Auckland, v.16, p.443-58,
1991.
FRIIS, G. J., BUNDGAARD, H. . Design and application of prodrugs. In: KROGSGAARD-LARSEN, P.,
LILJEFORS, T., MADSEN, U. (Eds.) A textbook of drug design and development. Harwood Academic:
Amsterdam, 1996, p. 351-385.
KOROLKOVAS, A., BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Guanabara Koogan; Rio de Janeiro. 1982.
p.237.
KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal chemistry, 2 ed, New York: Wiley-Interscience, 1988. p.579-670.
SINGH, G., SHARMA, P.D. Mutual prodrugs a recent trend in prodrug design. Indian J. Pharm. Sci.,
v.56, n.3, p.69-79, 1996.
WERMUTH, C.G. Designing prodrugs and bioprecursors. In: JOLLE, G., WOOLDRIGE, K.R.M., Eds. Drug
Design: fact or fantasy? London: Academic Press, 1984. p. 47-72.
WERMUTH, C.G., GAIGNAULT, J.C., MARCHANDEAU, C. Designing prodrugs and bioprecursors I. Carrier
prodrugs. In: 34.WERMUTH, C.G. The practice of Medicinal Chemistry. London: Academic Press, 1996. p.
671-696.

Pgina 151
8 Latenciao
1 Voc o farmacutico responsvel pelo setor de desenvolvimento de frmacos de uma indstria

farmacutica. Sua tarefa propor modificaes moleculares na estrutura de frmacos j existentes,
visando melhorar algumas caractersticas indesejveis. Desta vez, sua tarefa trabalhar com analgsicos
e antiinflamatrios no esterides como paracetamol, cido acetilsaliclico e ibuprofeno. Analisando o
grfico a seguir (absoro X log P) explique qual dos trs frmacos ser melhor absorvido. Proponha
uma latenciao, visando melhorar a biodisponibilidade para os frmacos que voc julgar que tal
processo seja interessante e explique o porqu.
paracetamol
absoro
cido acetilsaliclico
ibuprofeno
OH
COOH
COOH
O
HN
Log P
O
O
log P = 1,32
log P = 0,2
log P = 4,2
2 Proponha uma latenciao no frmaco a seguir objetivando melhorar a seletividade desse frmaco
antineoplsico. Explique sua proposio.
Cl
H2N
Cl
3 Descreva a importncia da latenciao, como ferramenta para o qumico farmacutico na busca por
novos frmacos.
4 A partir dos frmacos esquerda foram planejados os derivados direita. Discuta o provvel efeito
resultante da modificao:
NH2
NH2
CONH
CONH
S
N
O
O
OH
O
O
O
Pgina 152
8 Latenciao
O
C15H31
OH O
Cl
N
H
Cl
O2N
O2N
Cl
N
H
Cl
OH
OH
palmitato de cloranfenicol
cloranfenicol
5 Apresente as estruturas dos grupos transportadores que foram utilizados para a obteno dos prfrmacos apresentados no exerccio 4. Quais as caractersticas principais que um grupo transportador
deve apresentar para que possa ser utilizado na sntese de pr-frmacos?
6 A quercetina, cuja estrutura est representada a seguir, um dos flavonides mais abundantes no
extrato de Ginkgo biloba e apresenta baixa biodisponibilidade por via oral.
OH
OH
O
HO
PERGUNTA-SE:
Qual
modificao
molecular
pode
ser
feita
para
aumentar
biodisponibilidade, sabendo-se que log P = - 0,90? Apresente a estrutura do composto
OH
OH
proposto.
7 A partir dos prottipos indicados, cujas propriedades esto descritas em (a), planeje frmacos latentes
para alcanar os objetivos designados em (b). JUSTIFICAR O PLANEJAMENTO ESCOLHIDO.
testosterona
OH
H
a Problemas de solubilidade
b Ao prolongada em administrao IM
O
testosterona
metildopa
a Baixa absoro por via oral
O
HO
OH
NH2
HO
metildopa
Pgina 153
8 Latenciao
b Melhor biodisponibilidade por via oral
8 Pr-frmacos clssicos, bioprecursores e pr-frmacos recprocos so todos denominados de formas

latentes. Explique a diferena entre esses termos. Discuta a diferena da bioativao entre esses tipos
de formas latentes.
9 Dentre os grupos transportadores apresentados a seguir, escolha o ideal para a obteno de uma
sulfonamida intestinal. Explique sua escolha.
OH
O
NH2
OH
I
II
OH
HO
III
OH
F
O
OH
OH
H2N
HO
OH
NO2
IV
O
V
VI
10 Definir o conceito de pr-frmaco propriamente dito, bioprecursor e frmaco direcionado. Dar

exemplos de cada um deles.
11 Explicar como os pr-frmacos so bioativados.
12 Explicar porque e como um pr-frmaco pode melhorar a biodisponibilidade de um frmaco.
13 Dar as diferenas de um pr-frmaco propriamente dito e um bioprecursor.
14 Explicar como um pr-frmaco pode auxiliar uma formulao farmacutica.
15 Citar e exemplificar as principais reaes utilizadas para a latenciao de frmacos.
16 Mostrar o processo de latenciao do sulfatiazol. Citar as vantagens da latenciao do sulfatiazol.

Pgina 154
8 Latenciao
17 Os pr-frmacos:
a Sempre possuem carregador.
b So todos biotransformados por reao de hidrlise enzimtica.
c Nem todos possuem transportador e so compostos inativos ou pouco ativos.
d Todos so biotransformados por reaes de xido-reduo.
e So ativos in vitro e in vivo.
18 Explicar como e onde o succinilsulfatiazol biotransformado.
19Explicar como e onde a metenamina biotransformada.
20 Indique os efeitos esperados dos pr-frmacos mostrados abaixo:
CF3
H
N
CH2
CH3
O
O
C
DEXTRANO
CH2
COOH
N4-succinilsulfanilamida
SO2NH2
fluoxetina
21 A CEFPODOXIMA PROXETIL um ster de cefalosporina de terceira gerao. Este pr-frmaco de

absoro oral, amplo espectro, hidrolisado in vivo e degradado no lmen intestinal possui a estrutura
mostrada abaixo. Indicar como ocorre a liberao do composto inativo para a forma ativa.
CH3
H
N
N
H2N
O
S
O
CH3
O
O
H3C
O
O
CH3
O
CH3
22 Qual a finalidade do processo de latenciao mostrado no esquema abaixo?

Pgina 155
8 Latenciao
COOH
N
NHSO2
sulfassalazina
(tratamento da colite ulcerativa)
OH
COOH
N
NHSO2
NH2
sulfapiridina
H2N
OH
5-ASA
COOH
HOOC
HO
OH
olsalazina

Pgina 156

8 Latenciação

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8 Latenciao

Dentre os mtodos de modificao molecular, pode-se destacar a unio de um frmaco a um grupo

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

Representao do processo de latenciao (F- frmaco, T- grupo transportador)

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

A figura esquematiza as diferenas entre um frmaco

biolgica in vitro e in vivo pois, no precisa ser bioativado

para a forma ativa e, conseqentemente o composto

modificado j o frmaco ativo e portanto, um anlogo da

modificao molecular da epinefrina, mas esse composto

pois para ter atividade, necessita ser bioativado originando

a epinefrina como frmaco ativo. Portanto, a dipivefrina

um pr-frmaco da epinefrina que no organismo

Anlogos e pr-frmacos so compostos estruturalmente semelhantes a um frmaco prottipo. As

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

Formao do pr-frmaco e sua liberao

Formao do pr-frmaco e sua liberao

O planejamento desses pr-frmacos pode ser dividido em trs pontos bsicos:

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

Identificao do problema associado ao frmaco;

Alguns critrios devem ser considerados durante o planejamento do pr-frmaco:

Conseqentemente, torna-se de fundamental importncia a escolha correta do grupo transportador.

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

Grupo Transportador (GT)

No processo de latenciao de um frmaco importante saber se existem na molcula do prottipo

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

Tipos de ligao hidrolisveis

PROBLEMAS RELACIONADOS AO FRMACO E RESOLUO ATRAVS DA LATENCIAO

Problemas relacionados aos frmacos:

Na fase farmacocintica, os problemas relacionados aos frmacos so:

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

Na fase farmacodinmica, o problema que est relacionado ao frmaco a seletividade baixa.

Problemas relacionados ao frmaco

Alteraes provocadas por tipos especficos de ligaes hidrolisveis

A alterao da farmacocintica do frmaco visa prolongar a ao do mesmo, atravs da esterificao ou

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

De maneira resumida os objetivos da latenciao so:

TIPOS DE PR-FRMACOS E FORMAS LATENCIADAS

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

Diferenas entre pr-frmaco e bioprecursor:

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

REDUO PELAS NITROREDUTASES

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

lactmicos enquanto as cefalosporinas so eficazes contra estreptococos. Ademais, os mecanismos de

DAC (Dual Action Chephalosporins)

O objetivo principal do frmaco dirigido minimizar as reaes adversas provocadas pela ao

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

albumina, lectinas, hormnios peptdicos e glicoprotenas), as clulas (eritrcitos e fibroblastos) e alguns

Ao do frmaco dirigido: aps a ativao enzimtica provocada pela ligao antgeno-anticorpo, o

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

zidovudina de liberao central

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

A ampicilina um antibitico bastante utilizado atualmente devido ao seu amplo espectro de ao e

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

A dapsona o frmaco de escolha no tratamento da hansenase. No entanto, esse frmaco por

225 mg/ 75 dias

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

Vyvanse (lisdexanfetamina) um pr-frmaco da dextroanfetamina. Anfetaminas promovem o bloqueio

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012

PR-FRMACOS COM MELHOR

4 RESOLUO DE PROBLEMAS FARMACOTCNICOS

comum preparar pr-frmacos com a finalidade de fazer o paciente aceitar o medicamento,

Fundamentos de QF * Ana Paula Danelutte e Andr Jos A. Gabriel * 2012