1984
1988
Beta agonistas
$121,000,000 $238,000,000
Cromolin sodico
$12,000,000
$56,000,000
Implant
10%
Oral CR
60%
Inhalation
27%
2000
2005
GROWTH
CONTROLLED RELEASE
14.2
26.3
85%
PULMONARY, INHALATION
11.7
22.6
93%
TRANSNASAL DELIVERY
8.2
16.0
95%
TRANSMUCOSAL
2.4
6.5
171%
TRANSDERMAL DELIVERY
6.7
12.7
90%
INJECTABLE/IMPLANTABLE
3.8
7.2
89%
NEEDLE-LESS INJECTION
0.4
150%
RECTAL
0.5
1.2
140%
LIPOSOMAL
1.2
3.3
175%
0%
MISCELLANEOUS
1.5
2.5
67%
TOTAL
50.6
104.3
106%
CELL/GENE THERAPY
Terapia local
.- Tratamiento y profilaxis de las enfermedades
de las vas respiratorias (asma)
.- Rapidez y disminucin de la dosis
Terapia sistmica (ergotamina, protenas, etc.)
.- Gran superficie (80 m2- 2 a 6 x 108 alvolos)
.- Abundancia de capilares
.- Mnimo espesor de la barrera aire-sangre (1mm0.1mm)
Tratamiento sistmico
.- Polipptidos
Ventajas:
.- El frmaco comienza a actuar
rpidamente
.- Se necesitan menores dosis que por va
oral o intravenosa
Otros
.- Frmacos que no se absorben va oral
.- Activos que sufren metabolismo presistmico
.- Se consigue una biodisponibilidad relativamente
alta del frmaco
.- Son necesarias bajas dosis
.- Es una ruta no invasiva
Mtodo
de Dosis
administracin hipottica
Oral
100
50
1:50
Intravenoso
100
100
1:50
100
10
1:10
Inhalador
polvo seco
de 100
100
10
1:10
100
100
10
1:10
Nebulizador
< 20-30 mm
Bronquio
< 10-20 mm
3
4
Bronquiolos
Bronquiolos
terminales
16
< 2-10 mm
17
Zona transicional
y respiratoria
Prodigiosa rea
superficial
(aproximadamente
80 m2) sobre la
cual puede ocurrir
la absorcin del
principio activo.
Zona de conduccin
Traquea
18
Bronquiolos
respiratorios
Ductos
alveolares
Sacos
alveolares
19
T3
20
T2
21
T1
22
23
< 1-5 mm
Ramificaciones 1-16
.- Recubiertas por mucus que cubre una capa de epitelio
ciliar cuya principal funcin es regresar el mismo desde las
vas areas bajas hacia la laringe y faringe.
.- El mucus tiene accin protectora contra las partculas
inhaladas y la deshidratacin y puede, en algunas
ocasiones, inactivar el frmaco mediante enzimas
Generacin 17 a la 23
.- El mucus es sustituido por tensoactivos pulmonares.
.- Su funcin es mediar el equilibrio cido-base del cuerpo
y realizar el intercambio gaseoso entre las clulas
epiteliales del pulmn y la sangre (capilares pulmonares)
Ventajas
.- Mnima contaminacin
.- Mxima estabilidad
.- Fcil control: forma fsica, tamao de
partcula, dosis
Task (1966)
.- Tracto respiratorio superior (fosas nasales
hasta la laringe)
.- Regin traqueo-bronquial (desde la traquea a
los bronquolos terminales)
.- Regin pulmonar (bronquolos respiratorios y
alvolos)
Tracto
respiratorio
inferior
Agregacin (humedad)
Meta
Conseguir finas partculas de principio activo con una mnima
posibilidad de agregacin.
gd
Ley de Stokes vt
18
Vas areas menores y alvolos
2
Partculas de 0.5 a 3 mm
las que eludieron el impacto inercial
Difusin browniana
Partculas < 0.5 mm, susceptibles al movimiento
browniano, difunden desde reas de altas
concentraciones a reas de baja concentracin, es
decir desde la nube de aerosol a las paredes del tracto
respiratorio.
La velocidad de difusin es
proporcional al tamao de partcula
inversamente
Otras
Intercepcin
Mecanismo fsico que se da preferentemente en
aquellas reas cuya forma y dimensiones se parecen a
las de la partcula, as se observa este tipo de
deposicin en el vello nasal, vas de pequeo tamao y
alvolos.
Precipitacin electrosttica
Carga sobre la partcula induce una carga de signo
contrario en las paredes de las vas areas, lo cual
llevar a una atraccin electrosttica.
Flujo de aire
1-5 mm
(vas aereas bajas)
Difusin
Sedimentacin
Flujo de aire
Flujo de aire
Lugar de deposicin
De quin depende?
.- Tamao de partcula
.- Patrn de respiracin
.- Presencia o ausencia de enfermedad
.Aparato
administracin
utilizado
para
la
Patrn respiratorio
.- A > volumen inhalado > distribucin
perifrica
.- Nebulizadores (aspersor)
Nebulizadores
Basados
en
el
principio
de
Bernouilli, producen
la dispersin
mecnica del lquido.
Caractersticas
Proporcionan volmenes altos de disoluciones
y suspensiones
Tipos de nebulizadores
.- A chorro
La conversin del lquido en aerosol se da por un
compresor elctrico o un chorro de gas comprimido
.- Ultrasnicos
No conservadores: broncoespasmo
Dosis unitarias
Pptidos y liposomas (de chorro)
Inconvenientes
Caractersticas
.- Contienen frmaco micronizado solo o con excipientes tipo
lactosa
.- Los excipientes se adicionan con el fin de reducir la cohesin
entre las partculas, partiendo del hecho que la adhesin entre ellos
desaparecer por la aerosolizacin y que el diluyente impactar con
la faringe debido a su gran tamao de partcula, mientras que el
frmaco continuar su camino hacia el pulmn.
Ventajas
< Hermticos: protegen al frmaco de la humedad, luz, oxidacin
Inconvenientes:
.- Necesitan propelentes
.- La tcnica es esencial: coordinacin
presin-aspiracin
Caractersticas
.- Contienen los frmacos disueltos o suspendidos en el propelente
.- Las suspensiones necesitan el uso de estabilizantes para producir
una suspensin homognea
.- La mezcla se envasa presurizada en un envase metlico sellado y con
una vlvula de medida, la cual se llena de la mezcla al tiempo de
liberarse y posteriormente el propelente se vaporiza dejando el frmaco
libre para llegar a los pulmones.
Futuro
Mejorar la deposicin del frmaco en los
alvolos:
.- Tensoactivos en la formulacin de propelente
.- Disminucin del tamao de partcula para
conseguir suspensiones estables y similares a
las disoluciones
Componentes
Base: disolvente y sustancias
auxiliares
Propulsor o propelente
Recipiente
Vlvula
Difusor
Producto Farmacutico
1. Principios activos
2. Antioxidantes
3. Tensoactivos
4. Disolvente
5. Otros
Base
Tensoactivos:
Otros
Conservantes
Zwiterinicos: fosfatidilcolina
No inicos: trioleato de sorbitn
Cosolventes -disolventes
Agua
Alcoholes: etanol, isopropanol
Propilenglicol
Antioxidantes
Soluciones Buffer
Propulsores o propelentes
Gases comprimidos
Dixido de carbono
xido nitroso
Nitrgeno
< Ventajas
< Desventajas
- Baja toxicidad
- Estabilidad qumica
- Baratos
Gases Licuados
Hidrocarburos saturados:
Butano
Isobutano
Propano
< Ventajas
< Desventajas
- Baratos
- Inflamables
- Inertes
- Mal sabor
- peores disolventes
AEROSOL SYSTEMS
Two-Phase Systems
Liquid Phase
1. Liquified Propellant
2. Product Concentrate
Vapor Phase
Three-Phase Systems
1. Water immiscible liquid propellant
2. Highly aqueous product concentrate
3. Vapor phase.
Envases
< Vidrio recubierto de plstico
- Peligro de roturas
- Pesados
< Metlicos
Vlvulas y difusores
Vlvula: regula el flujo del producto y asegura el cierre hermtico
- No dosificadoras : la
salida del producto es
continua mientras se
presiona el difusor
- Dosificadoras : cada
pulsacin se libera una
Dosis
< Difusor: proporciona la
salida al producto al
actuar sobre la vlvula
Inconvenientes:
con temperatura.
< Inconvenientes:
- Mecanismo de dispersin
ms eficaz.
- Permite mayor volumen de
llenado con la base. (25%
de gas).
- La presin se mantiene
constante durante el uso
(gracias al equilibrio entre
el gas licuado y la fase
gaseosa)
- Si el aerosol se invierte y
se aprieta el difusor, tarda
ms tiempo en inutilizarse
Ruptura
de la
capa de
ozono
Vida
media
en la
atms
fera
(aos)
Calentamiento
global
Presin de
vapor a 20
C (kPa)
P. ebullicin (C)
CFC 11
(CFCl3)
60
106
24
CFC 12
(CF2Cl2)
125
651.6
-30
CFC 114
(CF2ClCF2Cl)
0.7
200
3.9
215
HFA 134a
(CF3CH2F)
Cero
16
0.3
661.9
-26.5
HFA 227
(CF3CHFCF3)
Cero
33
0.7
402.9
-16.5
Partculas suspendidas
en el propelente
vlvula
Cmara
FILLING OPERATIONS
Cool below their boiling points
Compress the gas at room temp.
Cold Filling:
The product concentrate & the propellant
must be cooled to -300 to -400 deg F
Disadvantage
Aqueous systems cannot be filled, water
turns to ice at this low temp.
Pressure Filling:
The product concentrate is quantitatively
placed in the aerosol container. This method
is used for most Pharmaceutical
formulations (aerosols)
Advantages:
1. Less danger of moisture contamination
2. Less propellant is lost
Ensayos especficos
< Verificacin del llenado
< Control de la dosis de principio activo
< Funcionamiento de la vlvula y difusor: ensayos de su rociado y dispersin
< Estudio granulomtrico de la dispersin (Impactor de cascada)
< Control de la presin interna
< Control de impermeabilidad
< Inocuidad de los componentes
< Inflamabilidad
< Ausencia de grmenes: principalmente Staphylococus aureus y Salmonella sp.
< Etiquetado:
.- Liposomas
.- Micropartculas
.- Nanopartculas
.- Ciclodextrinas
Liposomas
.- La ms estudiada a nivel
pulmonar (ts endgenos del pulmn)
.- Amplia variedad de tamaos
.- Se pueden incorporar frmacos hidroflicos y lipoflicos
.- (Finales de los 70`s) Accin tpica y accin sistmica
.Tipos
de
frmacos:
agentes
citotxicos,
broncodilatadores, antiasmticos, antibiticos, agentes
antioxidantes, pptidos y protenas, etc.
Frmaco libre
Frmaco enliposomado
Rpido aclaramiento
Tiempo de permanencia
prolongado
Efectos secundarios
Accin local
Frmaco enliposomado
.- Tamao de partcula
Permanencia en el pulmn, estabilidad y liberacin
Composicin
Colesterol y fosfolpidos con cadenas
hidrocarbonadas saturadas aumentan el tiempo de
residencia y la estabilidad, disminuyendo la
velocidad
Micropartculas y Nanopartculas
.- Son biodegradables
.- Pueden ser no inmunognicas
.- Albmina y el copolmero poli (lctico-gliclico)
.- Son capaces de alcanzar los alvolos, aunque sufren en las vas
altas un proceso de digestin debido al mucus (Recubrimiento con
ciertos tensoactivos o como parte del propelente)
Conclusiones
.- La liberacin controlada de frmacos va pulmonar
tiene muchas ventajas en comparacin a la
administracin del frmaco libre
.- El vehculo utilizado como sistema de liberacin
debe de ser retenido en el pulmn durante un tiempo
prolongado (evitar aclaramiento).
Bibliografa
.- Hickey, Anthony J.; 1992, Pharmaceutical Inhalation Aerosol
Technology, Marcel Dekker, New York
.- Hickey, Anthony J.; 1996, Inhalation aerosols. Physical and biological
basis for therapy, Marcel Dekker, New York
.- Bisgaard, H.; 1996, Drug Delivery from Inhaler Devices, British
Medical Journal. 313(Oct 12): pp 895-896.
.- Byron, P. ; 1987, Pulmonary Targeting with Aerosols.
Pharmaceutical Technology. 11(May): p 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56.
.- Moren, F.; 1987, Dosage Forms and Formulations for Drug
Administration to the Respiratory Tract. Drug Development &
Industrial Pharmacy. 13(4-5): pp 695-728.
.- Zeng, X. M.Martin, G. P.Marriott, C.; 1995, The Controlled Delivery
of Drugs to the Lung, International Journal of Pharmaceutics, 124, 2,
pp149-164.