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1.

- Aceites aromticos usados por los griegos


2.- Sofisticados aparatos y formulaciones
3.- Chips de computadora conduciendo equipos
aspersantes
4.- Novedosas formulaciones en polvo para la
liberacin sistmica de polipptidos.

1984

1988

Beta agonistas
$121,000,000 $238,000,000

Cromolin sodico
$12,000,000
$56,000,000

Technology and Product Focus


Drug Delivery Systems
All Other
2%
Transdermal
8%

Implant
10%

Oral CR
60%
Inhalation
27%

Source: IMS America - Drug delivery based products

DRUG DELIVERY SEGMENTS


WORLDWIDE MARKET / GROWTH ($ IN BILLIONs)
TECHNOLOGY

2000

2005

GROWTH

CONTROLLED RELEASE

14.2

26.3

85%

PULMONARY, INHALATION

11.7

22.6

93%

TRANSNASAL DELIVERY

8.2

16.0

95%

TRANSMUCOSAL

2.4

6.5

171%

TRANSDERMAL DELIVERY

6.7

12.7

90%

INJECTABLE/IMPLANTABLE

3.8

7.2

89%

NEEDLE-LESS INJECTION

0.4

150%

RECTAL

0.5

1.2

140%

LIPOSOMAL

1.2

3.3

175%

0%

MISCELLANEOUS

1.5

2.5

67%

TOTAL

50.6

104.3

106%

CELL/GENE THERAPY

Terapia local
.- Tratamiento y profilaxis de las enfermedades
de las vas respiratorias (asma)
.- Rapidez y disminucin de la dosis
Terapia sistmica (ergotamina, protenas, etc.)
.- Gran superficie (80 m2- 2 a 6 x 108 alvolos)
.- Abundancia de capilares
.- Mnimo espesor de la barrera aire-sangre (1mm0.1mm)

Tratamiento sistmico
.- Polipptidos
Ventajas:
.- El frmaco comienza a actuar
rpidamente
.- Se necesitan menores dosis que por va
oral o intravenosa

Otros
.- Frmacos que no se absorben va oral
.- Activos que sufren metabolismo presistmico
.- Se consigue una biodisponibilidad relativamente
alta del frmaco
.- Son necesarias bajas dosis
.- Es una ruta no invasiva

Mtodo
de Dosis
administracin hipottica

% disponible % disponible Relacin


al cuerpo
a
los teraputica
pulmones

Oral

100

50

1:50

Intravenoso

100

100

1:50

MDI (Metered 100


dose inhaler)

100

10

1:10

Inhalador
polvo seco

de 100

100

10

1:10

100

100

10

1:10

Nebulizador

Relacin teraputica pulmonar segn diferentes modos de


administracin de frmacos.

.- A veces, la cantidad del activo que llega al pulmn


es poca y dependiente del proceso de inhalacin,
consiguindose un 20% final de deposicin.

.- Los frmacos inhalados son de corta duracin, lo


cual conlleva a que la mayora de los medicamentos
deban de ser administrados tres o cuatro veces al da.

>30 mm: fosas nasales,


faringe, laringe
Z

< 20-30 mm

Bronquio

< 10-20 mm
3
4

Bronquiolos

Bronquiolos
terminales

16

< 2-10 mm

17

Zona transicional
y respiratoria

Prodigiosa rea
superficial
(aproximadamente
80 m2) sobre la
cual puede ocurrir
la absorcin del
principio activo.

Zona de conduccin

Traquea

18

Bronquiolos
respiratorios
Ductos
alveolares
Sacos
alveolares

19
T3

20

T2

21

T1

22

23

< 1-5 mm

Ramificaciones 1-16
.- Recubiertas por mucus que cubre una capa de epitelio
ciliar cuya principal funcin es regresar el mismo desde las
vas areas bajas hacia la laringe y faringe.
.- El mucus tiene accin protectora contra las partculas
inhaladas y la deshidratacin y puede, en algunas
ocasiones, inactivar el frmaco mediante enzimas
Generacin 17 a la 23
.- El mucus es sustituido por tensoactivos pulmonares.
.- Su funcin es mediar el equilibrio cido-base del cuerpo
y realizar el intercambio gaseoso entre las clulas
epiteliales del pulmn y la sangre (capilares pulmonares)

Los aerosoles son dispersiones de


partculas slidas o lquidas en el
aire o en otro gas
Principal caracterstica
Dimetro aerodinmico
Producto del diametro fsico y la raiz
cuadrada de la densidad

Ventajas
.- Mnima contaminacin
.- Mxima estabilidad
.- Fcil control: forma fsica, tamao de
partcula, dosis

Task (1966)
.- Tracto respiratorio superior (fosas nasales
hasta la laringe)
.- Regin traqueo-bronquial (desde la traquea a
los bronquolos terminales)
.- Regin pulmonar (bronquolos respiratorios y
alvolos)

Tracto
respiratorio
inferior

Partculas del aerosol


Molienda
Dimetro medio: monodispersos
Secado por atomizacin
. Tamao < 5 mm

. Pueden sufrir procesos de cohesin


adhesin
cargarse

Agregacin (humedad)

Meta
Conseguir finas partculas de principio activo con una mnima
posibilidad de agregacin.

Procesos generales de deposicin


Impacto inercial
Ocurre cuando una partcula en rpido movimiento
es incapaz de cambiar su direccin debido a la
inercia y se impacta contra la pared. Esto ocurre
preferentemente en la nariz, boca, faringe y laringe.
Partculas entre 5 y 10 mm

Sedimentacin por gravedad

gd
Ley de Stokes vt
18
Vas areas menores y alvolos
2

Partculas de 0.5 a 3 mm
las que eludieron el impacto inercial

Partculas menores, velocidad de sedimentacin


demasiado baja, a no ser que permanezcan mucho
tiempo en las vas respiratorias.

Factores que pueden incrementar la


deposicin por sedimentacin:
a) Incremento en el tamao de partcula
b) Disminucin del flujo de aire
(respiracin sostenida o larga respiracin
lenta)

Difusin browniana
Partculas < 0.5 mm, susceptibles al movimiento
browniano, difunden desde reas de altas
concentraciones a reas de baja concentracin, es
decir desde la nube de aerosol a las paredes del tracto
respiratorio.
La velocidad de difusin es
proporcional al tamao de partcula

inversamente

Otras
Intercepcin
Mecanismo fsico que se da preferentemente en
aquellas reas cuya forma y dimensiones se parecen a
las de la partcula, as se observa este tipo de
deposicin en el vello nasal, vas de pequeo tamao y
alvolos.
Precipitacin electrosttica
Carga sobre la partcula induce una carga de signo
contrario en las paredes de las vas areas, lo cual
llevar a una atraccin electrosttica.

Flujo de aire

5 mm (vas aereas altas)


Impacto
intersticial

1-5 mm
(vas aereas bajas)

< 1mm (vas aereas bajas)

Difusin

Sedimentacin
Flujo de aire

Flujo de aire

< 0.5 mm se exhalan fcilmente

Lugar de deposicin
De quin depende?
.- Tamao de partcula
.- Patrn de respiracin
.- Presencia o ausencia de enfermedad
.Aparato
administracin

utilizado

para

la

Patrn respiratorio
.- A > volumen inhalado > distribucin
perifrica

.- A > velocidad de flujo > reparto en las vas


superiores (inercia)
.- > Sedimentacin y difusin cd se contiene la
respiracin dp de inhalar
.- Mejor reparto: inhalar lento y profundo hasta
mxima capacidad pulmonar, dp contener la
respiracin

Enfermedades pulmonares y su efecto sobre la


deposicin de frmacos
Afeccin de la fisiologa y anatoma del pulmn.
.- Bajo ndice de penetracin se asocia con la
broncoconstriccin
.- Mayor grado de deposicin central en pacientes con
enfermedad crnica pulmonar.
.- Fibrosis qustica, sobreproduccin de moco en el
tracto respiratorio, (50% de la dosis necesaria que si se
administrase por otra va con finalidad sistmica)

Dependen del lugar de deposicin


.- En el caso de desear terapia local, la absorcin es
el mayor mecanismo de eliminacin del frmaco.
.- Las partculas que sufran impacto inicial sern
eliminadas de las vas respiratorias mediante el
transporte mucociliar, tos y expectoracin. (1
mm/min en los bronquolos a 12 mm/min en la
traquea)

.- La difusin de aquellas partculas, principalmente


macromolculas o polmeros, que alcancen vas
profundas puede ser restringida por el efecto de tamiz
molecular de los hidratos de carbono que se
encuentran junto con la capa de tensoactivos sobre la
superficie epitelial de los alvolos.
.- Un alto porcentaje de las clulas pulmonares son
macrfagos, los cuales reconocen partculas extraas,
por ejemplo de principios activos, y son desactivadas
por los mismos. Esto va a depender del tamao y
nmero de partculas.

.- Metabolismo pulmonar (enzimas o macrfagos)

Cmo modificar tales efectos, los cuales conllevan a una vida


media corta en el pulmn?
.- Alterar pH, viscosidad del mucus, permeabilidad epitelial,
transporte mucociliar y fagocitosis a nivel del pulmn.
.- Realizar los cambios a nivel de la forma de dosificacin:
.- Frmaco (solubilidad, carga superficial, pKa,
coeficiente de particin, configuracin estrica y peso
molecular)
.-Vehculo (tamao de partcula y tipo de formulacin)

Clasificacin segn sistema de funcionamiento

.- Nebulizadores (aspersor)

.- Insufladores o inhaladores de polvo seco (IPS o


DPI)
.- Inhaladores dosificadores (MDI)

Nebulizadores
Basados
en
el
principio
de
Bernouilli, producen
la dispersin
mecnica del lquido.

Caractersticas
Proporcionan volmenes altos de disoluciones
y suspensiones

Se usan con frmacos que no se pueden


formular como MDI o IPS por necesitarse altas
dosis
Se inhalan mediante la respiracin normal con
una mascarilla

Tipos de nebulizadores

.- A chorro
La conversin del lquido en aerosol se da por un
compresor elctrico o un chorro de gas comprimido

.- Ultrasnicos

Alta frecuencia sobre el lquido

Formulacin de los lquidos


Disolvente: agua, cosolventes, tensoactivos
Disoluciones isoosmticas (broncoconstriccin)

No conservadores: broncoespasmo
Dosis unitarias
Pptidos y liposomas (de chorro)

.- A < Tsuperficial < tamao de las partculas


.- A > Viscosidad < tamao de las gotas en N. de
chorro y > en ultrasnico

Gran variabilidad entre diferentes


tipos de nebulizadores e incluso
en el mismo

Aerosoles de polvo seco ( Insufladores o IPS)


Sistemas liberadores de polvos micronizados activados
por la respiracin del paciente
Ventajas
.- No necesitan propelentes
.- No contiene excipientes (lactosa)

.- No necesitan simultanear la presin-aspiracin


.- Pueden administrarse grandes dosis

Inconvenientes

.- Alergia a alguno de los diluyentes


.- El polvo puede adsorber humedad y apelmazarse
.- Poco efectivo en crisis agudas si el paciente es
incapaz de controlar su respiracin

.- No hay sensacin de que el producto penetre en los


pulmones
(no efecto placebo, repeticin de dosis)

Caractersticas
.- Contienen frmaco micronizado solo o con excipientes tipo
lactosa
.- Los excipientes se adicionan con el fin de reducir la cohesin
entre las partculas, partiendo del hecho que la adhesin entre ellos
desaparecer por la aerosolizacin y que el diluyente impactar con
la faringe debido a su gran tamao de partcula, mientras que el
frmaco continuar su camino hacia el pulmn.

.- Habitualmente son multidosis, ya que stos son de mayor


aceptacin por parte del paciente. Sin embargo, suponen un
problema de formulacin, ya que deben ser estables durante el
tiempo que dura el inhalador (cpsulas o dispositivos sellados)

Aerosoles presurizados (MDI)


Productos
envasados
bajo
presin, que contienen los
principios activos disueltos, en
suspensin o emulsionados en
un propelente o mezcla de
propelente-disolvente, diseados
para ejercer accin local o
sistmica y destinados a la
aplicacin tpica en la piel o
mucosas y para la inhalacin oral
y nasal

Ventajas
< Hermticos: protegen al frmaco de la humedad, luz, oxidacin

< Se puede usar en pacientes intubados


< Pequeos y cmodos para el paciente
< El propelente ayuda a la penetracin del frmaco (no necesita
flujos inspiratorios altos)

< Dosificacin muy exacta.


< Percepcin de la inhalacin

Inconvenientes:

.- Necesitan propelentes
.- La tcnica es esencial: coordinacin
presin-aspiracin

.- No hay control de las dosis restantes


.- Efecto fren fro (detencin de la
inspiracin al impactar el propelente fro en la
faringe)

Caractersticas
.- Contienen los frmacos disueltos o suspendidos en el propelente
.- Las suspensiones necesitan el uso de estabilizantes para producir
una suspensin homognea
.- La mezcla se envasa presurizada en un envase metlico sellado y con
una vlvula de medida, la cual se llena de la mezcla al tiempo de
liberarse y posteriormente el propelente se vaporiza dejando el frmaco
libre para llegar a los pulmones.

.- La fraccin que alcanza el pulmn es mayor que en el resto de los


aparatos, dependiendo del tamao de partcula del frmaco, de la presin
de vapor del o de los propelentes y del dimetro del orificio de la
vlvula.

.- Cuando el principio activo no es soluble en el propelente se


usan cosolventes, solubilizacin con tensoactivos, etc.
(Inestabilidad yaumento de la presin de vapor del propelente, lo
cual lleva a un aumento en el tamao de la gota)
.- El cambio de los clorofluorocarbonos por los
hidrofluorocarbonos ha hecho resurgir el desarrollo de este tipo
de formulaciones

Futuro
Mejorar la deposicin del frmaco en los
alvolos:
.- Tensoactivos en la formulacin de propelente
.- Disminucin del tamao de partcula para
conseguir suspensiones estables y similares a
las disoluciones

Componentes
Base: disolvente y sustancias
auxiliares

Propulsor o propelente
Recipiente
Vlvula
Difusor

Producto Farmacutico
1. Principios activos
2. Antioxidantes
3. Tensoactivos
4. Disolvente
5. Otros

The pressure of an Aerosol is critical to its


performance. It can be controlled by:
1. The type and amount of propellant
2. Nature/Amount of the product concentrate

Base
Tensoactivos:

aninicos: cido olico

Otros

Catinicos: cloruro de cetilpiridinio

Conservantes

Zwiterinicos: fosfatidilcolina
No inicos: trioleato de sorbitn
Cosolventes -disolventes
Agua
Alcoholes: etanol, isopropanol
Propilenglicol

Antioxidantes
Soluciones Buffer

Propulsores o propelentes
Gases comprimidos
Dixido de carbono
xido nitroso
Nitrgeno
< Ventajas

< Desventajas

- Baja toxicidad

- Requieren cosolventes no-volatiles

- Estabilidad qumica

- Dispersin poco eficaz

- Baratos

- Prdida de presin durante el uso

- No causan problemas ambientales

Gases Licuados
Hidrocarburos saturados:
Butano
Isobutano
Propano

< Hidrocarburos halogenados


- Clorofluorocarbonos CFC
- Hidrofluorocarbonos HFC

< Ventajas

< Desventajas

- Baratos

- Inflamables

- Inertes

- Mal sabor

- peores disolventes

- Toxicidad poco estudiada

- Mnimo efecto capa ozono

AEROSOL SYSTEMS
Two-Phase Systems
Liquid Phase
1. Liquified Propellant
2. Product Concentrate
Vapor Phase

Three-Phase Systems
1. Water immiscible liquid propellant
2. Highly aqueous product concentrate
3. Vapor phase.

Envases
< Vidrio recubierto de plstico
- Peligro de roturas
- Pesados

< Metlicos

- Dejan ver el contenido

< Aluminio y acero


inoxidable:
- Envases ligeros y sin costuras
- Se recubren interiormente con resinas
vinlicas o epoxi
< Acero estaado
- Presentan costuras
- Aadir agentes anticorrosin o recubrir

Vlvulas y difusores
Vlvula: regula el flujo del producto y asegura el cierre hermtico

- No dosificadoras : la
salida del producto es
continua mientras se
presiona el difusor
- Dosificadoras : cada
pulsacin se libera una
Dosis
< Difusor: proporciona la
salida al producto al
actuar sobre la vlvula

Aerosoles de gas comprimido


Ventajas:

Inconvenientes:

Presin interior vara poco

- Dispersin mecnica poco eficaz

con temperatura.

- Necesario el llenado del envase con un


50% de gas.

Bajo riesgo de explosin


Propelente:
bajo costo
inerte
No txicos para las
mucosas
- No producen sensacin de
fro
- Solamente es expulsado el
producto activo

- Prdida de potencia propelente con el


uso
- Si se aprieta el difusor con el recipiente
invertido se inutiliza en segundos el
aerosol.

Aerosoles de gas licuado


< Ventajas:

< Inconvenientes:

- Mecanismo de dispersin
ms eficaz.
- Permite mayor volumen de
llenado con la base. (25%
de gas).
- La presin se mantiene
constante durante el uso
(gracias al equilibrio entre
el gas licuado y la fase
gaseosa)
- Si el aerosol se invierte y
se aprieta el difusor, tarda
ms tiempo en inutilizarse

- La presin interior vara


mucho con la temperatura.
- Por encima de 50C , peligro
de explosin.
- Al aplicar sobre los tejidos
producen sensacin de fro.
- Se pulveriza tanto el producto
activo como el gas licuado

Cabe destacar que los propelentes utilizados antiguamente eran


clorofluoroalcanos, los cuales se consideraban no txicos hasta el
principio de los aos 70s. Sin embargo, su vida media en la atmsfera
oscila de 50 a 500 aos y no se degradan hasta que son sujetos a
fotlisis ultravioleta en la estratosfera, lo cual genera radicales cloruro,
cada uno capaz de destruir 100000 molculas de ozono. As, varias
alternativas a los CFA han sido propuestas, la incorporacin de tomos
de hidrgeno a las molculas de CFA reduce su vida media entre 20 y
200 veces, pero estos hidroclorofluoroalcanos siguen destruyendo la
capa de ozono. Sin embargo, la total sustitucin de los cloruros por
fluoruros o tomos de hidrgeno llevan a molculas que no afectan la
capa de ozono, HFA-134a (CF3CFH2) y HFA 227 (CF3CFHCF3)
(Tabla II).

Ruptura
de la
capa de
ozono

Vida
media
en la
atms
fera
(aos)

Calentamiento
global

Presin de
vapor a 20
C (kPa)

P. ebullicin (C)

CFC 11
(CFCl3)

60

106

24

CFC 12
(CF2Cl2)

125

651.6

-30

CFC 114
(CF2ClCF2Cl)

0.7

200

3.9

215

HFA 134a
(CF3CH2F)

Cero

16

0.3

661.9

-26.5

HFA 227
(CF3CHFCF3)

Cero

33

0.7

402.9

-16.5

Propiedades fsicas y ambientales de algunos propelentes

Partculas suspendidas
en el propelente

vlvula

Cmara

FILLING OPERATIONS
Cool below their boiling points
Compress the gas at room temp.

Cold Filling:
The product concentrate & the propellant
must be cooled to -300 to -400 deg F
Disadvantage
Aqueous systems cannot be filled, water
turns to ice at this low temp.

Pressure Filling:
The product concentrate is quantitatively
placed in the aerosol container. This method
is used for most Pharmaceutical
formulations (aerosols)

Advantages:
1. Less danger of moisture contamination
2. Less propellant is lost

Ensayos especficos
< Verificacin del llenado
< Control de la dosis de principio activo
< Funcionamiento de la vlvula y difusor: ensayos de su rociado y dispersin
< Estudio granulomtrico de la dispersin (Impactor de cascada)
< Control de la presin interna
< Control de impermeabilidad
< Inocuidad de los componentes

< Inflamabilidad
< Ausencia de grmenes: principalmente Staphylococus aureus y Salmonella sp.
< Etiquetado:

- no calentar >50C, no aplastar, no exponer al sol, no pulverizar sobre


superficies calientes etc.

.- Liposomas

.- Micropartculas
.- Nanopartculas
.- Ciclodextrinas

Liposomas
.- La ms estudiada a nivel
pulmonar (ts endgenos del pulmn)
.- Amplia variedad de tamaos
.- Se pueden incorporar frmacos hidroflicos y lipoflicos
.- (Finales de los 70`s) Accin tpica y accin sistmica
.Tipos
de
frmacos:
agentes
citotxicos,
broncodilatadores, antiasmticos, antibiticos, agentes
antioxidantes, pptidos y protenas, etc.

Frmaco libre

Frmaco enliposomado

Rpido aclaramiento

Tiempo de permanencia
prolongado

Efectos secundarios

< 10-50 veces


100 veces ms activo

Accin local

Frmaco enliposomado

Gran permanencia del efecto hipoglucmico

Penetracin profunda en los pulmones


(paso a circulacin sistmica)
Velocidad de liberacin controlada

Accin sistmica: insulina

Absorcin del frmaco


.-[fosfolpidos]
a > [] > velocidad de absorcin

.- Tamao de partcula
Permanencia en el pulmn, estabilidad y liberacin
Composicin
Colesterol y fosfolpidos con cadenas
hidrocarbonadas saturadas aumentan el tiempo de
residencia y la estabilidad, disminuyendo la
velocidad

Micropartculas y Nanopartculas

.- Pueden producirse a partir de polmeros naturales o sintticos


.- Se pueden encapsular frmacos hidrofbicos o lipofbicos
.- Son ms estables in vivo e in vitro que los liposomas

.- Son biodegradables
.- Pueden ser no inmunognicas
.- Albmina y el copolmero poli (lctico-gliclico)
.- Son capaces de alcanzar los alvolos, aunque sufren en las vas
altas un proceso de digestin debido al mucus (Recubrimiento con
ciertos tensoactivos o como parte del propelente)

Complejos con ciclodextrinas

.- Capacidad de incluir, total o parcialmente, una gran


cantidad de molculas con caractersticas diferentes
.-. A mayor interaccin con los frmacos mayor
control de la liberacin
.- Poder de modificacin, al tener grupos que sean ms
especficos a la superficie pulmonar, se consigue un
mayor tiempo de permanencia

Conjugacin con macromolculas


Absorcin a travs del epitelio pulmonar: difusin
pasiva
(frmacos lipoflicos se absorbern ms fcilmente
que los lipofbicos, y stos se absorbern ms rpido a
ms pequeos sean)
Presencia de estearasas en el pulmn
(formacin de steres con molculas grandes y
frmacos, liberacin controlada de los mismos)
Macromolculas: dextrano, polietilenglicol (PEG) y
poli(2-hidroxietil) aspartamida. (hidroflicos y con
capacidad de formar enlace ster)

Conclusiones
.- La liberacin controlada de frmacos va pulmonar
tiene muchas ventajas en comparacin a la
administracin del frmaco libre
.- El vehculo utilizado como sistema de liberacin
debe de ser retenido en el pulmn durante un tiempo
prolongado (evitar aclaramiento).

Cmo evitar el aclaramiento pulmonar?


.- Evitar deposicin en la parte alta del pulmn
(movimiento mucociliar que eliminar la formulacin
administrada en una alta proporcin)

.-Evitar la accin de los macrfagos, los cuales se


encuentran principalmente en el tracto respiratorio
bajo. (sustancias poco inmunognicas)
.- Absorcin sistmica (evitar la llegada del activo a
alvolos terminales si efecto local y viceversa)

Cmo conseguir eficiencia en tiempo y espacio?

.- Tamao de partcula (lugar de deposicin)


.- Eficiencia de carga
.- Velocidad de liberacin
.- Naturaleza de los equipos utilizados
.- Caractersticas de las formulaciones tales como si
son polvos secos, suspensiones, etc.

Bibliografa
.- Hickey, Anthony J.; 1992, Pharmaceutical Inhalation Aerosol
Technology, Marcel Dekker, New York
.- Hickey, Anthony J.; 1996, Inhalation aerosols. Physical and biological
basis for therapy, Marcel Dekker, New York
.- Bisgaard, H.; 1996, Drug Delivery from Inhaler Devices, British
Medical Journal. 313(Oct 12): pp 895-896.
.- Byron, P. ; 1987, Pulmonary Targeting with Aerosols.
Pharmaceutical Technology. 11(May): p 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56.
.- Moren, F.; 1987, Dosage Forms and Formulations for Drug
Administration to the Respiratory Tract. Drug Development &
Industrial Pharmacy. 13(4-5): pp 695-728.
.- Zeng, X. M.Martin, G. P.Marriott, C.; 1995, The Controlled Delivery
of Drugs to the Lung, International Journal of Pharmaceutics, 124, 2,
pp149-164.