Evaluacion de Riesgo de Sesgo

Manual Cochrane 5.1.0.
/ Parte 2: Mtodos generales para las revisiones Cochrane

Captulo 8: Evaluacin del riesgo de sesgo en los estudios incluidos
CAPTULO 8: EVALUACIN DEL RIESGO DE SESGO EN LOS

ESTUDIOS INCLUIDOS
Editors: Julian PT Higgins, Douglas G Altman y Jonathan AC Sterne del Grupo Cochrane de
Mtodos Estadsticos y el Grupo Cochrane de Mtodos de Sesgo.
Puntos clave
Los problemas con el diseo y la implementacin de los estudios individuales de

intervenciones en la atencin sanitaria hacen surgir interrogantes acerca de la validez de
sus hallazgos; la evidencia emprica apoya estas inquietudes.
Una evaluacin de la validez de los estudios incluidos en una revisin Cochrane debera
hacer nfasis en el riesgo de sesgo de sus resultados, es decir, el riesgo de que los
mismos sobrestimen o subestimen el verdadero efecto de la intervencin.
Hay numerosas herramientas disponibles para evaluar la calidad metodolgica de los
ensayos clnicos. No se recomienda el uso de escalas que producen una puntuacin
resumen.
La Colaboracin Cochrane recomienda una herramienta especfica para evaluar el resigo
de sesgo en cada estudio incluido. La misma incluye una descripcin y una valoracin para
cada tem en una tabla de Riesgo de sesgo, en la que cada tem aborda un aspecto
especfico del estudio. La valoracin para cada tem incluye la respuesta a una pregunta,
en la que las respuestas S indican un bajo riesgo de sesgo, No indican un alto riesgo
de sesgo, e Poco claro indican falta de informacin o incertidumbre acerca del posible
sesgo.
Es posible crear grficos de las evaluaciones del Riesgo de sesgo en RevMan.
Para los ensayos de grupos paralelos las caractersticas de inters en una tabla estndar
de Riesgo de sesgo de una revisin Cochrane son la generacin de la secuencia, la
ocultacin de la secuencia de asignacin, el cegamiento, los datos de resultado
incompletos, la notificacin selectiva de los resultados y otras posibles fuentes de sesgo.
En este captulo se proporcionan consideraciones detalladas para la evaluacin de estas
caractersticas.
199
Manual Cochrane 5.1.0. / Parte 2: Mtodos generales para las revisiones Cochrane
8.1 Introduccin
El grado en el cual una revisin Cochrane puede establecer conclusiones acerca de los efectos
de una intervencin depende de si los datos y resultados de los estudios incluidos son vlidos.
En particular, un metanlisis de estudios no vlidos puede producir resultados errneos con
un intervalo de confianza estrecho alrededor de la estimacin errnea del efecto de la
intervencin. Por lo tanto, la evaluacin de la validez de los estudios incluidos es un
componente fundamental de una revisin Cochrane y debera influir en el anlisis, la
interpretacin y las conclusiones de la revisin.
Se puede considerar que la validez de un estudio tiene dos dimensiones. La primera
dimensin es si el estudio formula la pregunta de investigacin apropiada, lo que a menudo
se describe como validez externa, y su evaluacin depende del objetivo para el cual se va a
utilizar el estudio. La validez externa est ntimamente conectada con la generalizabilidad o la
aplicabilidad de los hallazgos de un estudio, y se aborda en el Captulo 12.
La segunda dimensin de la validez de un estudio se relaciona con el hecho de si el mismo
responde a su pregunta de investigacin correctamente, es decir, de una manera libre de
sesgo, lo que a menudo se describe como validez interna y que es el aspecto de la validez
que se abordar en este captulo. Como la mayora de las revisiones Cochrane se centran en
ensayos aleatorizados, esta parte se centrar en cmo evaluar la validez de este tipo de
estudios. El Captulo 13 aborda otros aspectos de la evaluacin de los estudios no
aleatorizados, y el Captulo 14 incluye consideraciones adicionales para los efectos adversos.
Las evaluaciones de la validez interna se citan frecuentemente como evaluaciones de la
calidad metodolgica o evaluacin de la calidad. Sin embargo, se evitar el trmino calidad
por motivos que se explican ms adelante. En la siguiente seccin se define sesgo y se
distingue de los conceptos relacionados de error al azar y calidad.
8.2 Qu es sesgo?
8.2.1 Sesgo y riesgo de sesgo
Un sesgo es un error sistemtico, o una desviacin de la verdad, en los resultados o
inferencias. Los sesgos pueden intervenir en cualquier direccin: sesgos diferentes pueden
dar lugar a la subestimacin o la sobrestimacin del verdadero efecto de la intervencin. Los
sesgos pueden variar en cuanto a magnitud: algunos son pequeos (y triviales comparados
con el efecto observado) y algunos son significativos (de manera que un hallazgo evidente se
puede deber completamente a un sesgo). Incluso una fuente especfica de sesgo puede variar
en su direccin: el sesgo debido a un determinado defecto del diseo (p.ej. falta de ocultacin
de la asignacin) puede dar lugar a la subestimacin de un efecto en un estudio, y por otra
parte a la sobrestimacin en otro estudio. Habitualmente no es posible conocer hasta qu
grado los sesgos han afectado los resultados de un estudio concreto, aunque existe evidencia
emprica de buena calidad de que defectos especficos en el diseo, la realizacin y el anlisis
de los ensayos clnicos aleatorizados dan lugar a sesgo (ver Seccin). Es ms apropiado
considerar el riesgo de sesgo debido a que los resultados de un estudio pueden de hecho
no estar sesgados a pesar de los defectos metodolgicos.
Las diferencias en los riesgos de sesgo pueden ayudar a explicar la variacin en los resultados
de los estudios incluidos en una revisin sistemtica (es decir, pueden explicar la
heterogeneidad de los resultados). Es ms probable que los estudios ms rigurosos produzcan
resultados que estn ms cerca de la verdad. El metanlisis de los resultados de estudios de
validez variable pueden dar lugar a conclusiones positivas falsas (que concluyen
errneamente que una intervencin es efectiva) si los estudios menos rigurosos estn
sesgados hacia la sobrestimacin del efecto de una intervencin. Dichos estudios tambin
pueden dar lugar a conclusiones negativas falsas (que concluyen errneamente que una
200
intervencin no tiene efecto) si los estudios menos rigurosos estn sesgados hacia la
subestimacin del efecto de una intervencin (Detsky 1992).
Es importante evaluar el riesgo de sesgo en todos los estudios de una revisin
independientemente de la variabilidad anticipada en los resultados o la validez de los estudios
incluidos. Por ejemplo, los resultados pueden ser consistentes entre los estudios pero todos
los estudios pueden presentar defectos. En este caso, las conclusiones de la revisin no
deberan ser tan slidas como las de una serie de estudios rigurosos que producen resultados
consistentes acerca del efecto de una intervencin. En una revisin Cochrane el proceso de
evaluacin se describe como la evaluacin del riesgo de sesgo en los estudios incluidos. En la
Seccin 8.5 se describe una herramienta que se ha desarrollado e implementado en RevMan
para este fin. El resto de este captulo proporciona la justificacin para esta herramienta, y
explica cmo se deberan resumir e incorporar en el anlisis las evaluaciones del sesgo
(Secciones 8.6 a 8.8). Las secciones 8.9 a 8.14 proporcionan consideraciones bsicas para
ayudar a los revisores a utilizar la herramienta.
El sesgo no se debera confundir con la imprecisin. El sesgo se refiere al error sistemtico,
lo que significa que mltiples replicaciones del mismo estudio lograran como promedio una
respuesta errnea. La imprecisin se refiere al error aleatorio, lo que significa que mltiples
replicaciones del estudio producirn diferentes estimaciones del efecto debido a la variacin
de la muestra, incluso si como promedio produjeran la respuesta correcta. Los resultados de
los estudios ms pequeos estn sujetos a una mayor variacin de la muestra, por lo que son
menos precisos. La imprecisin se refleja en los intervalos de confianza alrededor de la
estimacin del efecto de la intervencin de cada estudio y en la ponderacin dada a los
resultados de cada estudio en un metanlisis. A los resultados ms precisos se les da una
mayor ponderacin.
8.2.2 Riesgo de sesgo y calidad
El sesgo se puede diferenciar de la calidad. La frase evaluacin de la calidad metodolgica
se ha utilizado ampliamente en el contexto de los mtodos de las revisiones sistemticas para
referirse a la evaluacin critica de los estudios incluidos. El trmino indica una investigacin
del grado en el cual los autores del estudio realizaron su investigacin con los estndares ms
altos posibles. Este Manual hace una distincin entre la evaluacin de la calidad metodolgica
y la evaluacin del riesgo de sesgo, y recomienda centrarse en la ltima. Los motivos para
esta distincin incluyen:
1. La consideracin clave en una revisin Cochrane es el grado en el cual se debera creer en
los resultados de los estudios incluidos. La evaluacin del riesgo de sesgo se dirige
directamente a esta interrogante.
2. Es posible realizar un estudio con los estndares ms altos posibles y que an tenga un
riesgo de sesgo importante. Por ejemplo, en muchas situaciones no es prctico ni posible
cegar a los participantes o al personal del estudio al grupo de intervencin. Es inapropiado
y subjetivo describir todos estos estudios como de calidad deficiente, pero no significa
que estn libres del sesgo derivado del conocimiento del estado de la intervencin.
3. Es poco probable que algunos marcadores de calidad en la investigacin mdica como la
obtencin de la aprobacin tica, realizar un clculo del tamao de muestra y presentar
un estudio segn la Declaracin CONSORT (Moher 2001c), tengan implicaciones directas
para el riesgo de sesgo.
4. El nfasis en el riesgo de sesgo resuelve la ambigedad entre la calidad de la publicacin
y la calidad de la investigacin subyacente (aunque no sortea el problema de tener que
confiar en las publicaciones para evaluar la investigacin subyacente).
A pesar de estas inquietudes acerca del trmino calidad, el trmino calidad de la evidencia
se utiliza en las tablas Resumen de los hallazgos en las revisiones Cochrane para describir el
grado en el cual es posible confiar en que una estimacin del efecto est cerca del verdadero
valor de un resultado entre los estudios, como se describe en el Captulo 11 (Seccin 11.5) y
201
en el Captulo 12 (Seccin 12.2). El riesgo de sesgo en los resultados de cada estudio que
contribuye a una estimacin del efecto es uno de los mltiples factores que se deberan
considerar cuando se valora la calidad del cuerpo de la evidencia, como se define en este
contexto.
8.2.3 Establecer la evidencia emprica de la presencia de sesgos
Los sesgos asociados con las caractersticas especficas de los estudios se pueden examinar
mediante una tcnica conocida a menudo como metaepidemiologa (Naylor 1997, Sterne
2002). Un estudio metaepidemiolgico analiza una coleccin de metanlisis, en cada uno de
los cuales los estudios que lo constituyen se han clasificado segn algunas caractersticas a
nivel de estudio. Un antiguo ejemplo fue el estudio de ensayos clnicos con desenlaces
dicotmicos incluidos en los metanlisis de la Base de Datos del Grupo Cochrane de Embarazo
y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Database) (Schulz 1995b). Este estudio demostr
que los ensayos en los cuales la aleatorizacin no se ocult o no se describi adecuadamente
produjeron estimaciones exageradas del efecto de la intervencin, comparados con los
ensayos que describieron una ocultacin adecuada, y encontr una asociacin similar (pero
ms pequea) para los ensayos que no se describieron como doble ciego.
Un anlisis sencillo de un estudio metaepidemiolgico es calcular el cociente de odds ratios
dentro de cada metanlisis (por ejemplo, los odds ratios de la intervencin en los ensayos con
ocultacin inadecuada/incierta de la asignacin divididos por los odds ratio de los ensayos con
ocultacin adecuada de la asignacin). Estos cocientes de odds ratios luego se combinan
entre los metanlisis en un metanlisis. Por lo tanto, dichos anlisis tambin se conocen como
meta-metanlisis. En las secciones posteriores de este captulo se cita evidencia emprica de
sesgo a partir de los estudios metaepidemiolgicos, cuando estn disponibles, como parte del
fundamento para evaluar cada dominio de posible sesgo.
8.3 Herramientas para evaluar la calidad y el riesgo de sesgo

8.3.1 Tipos de herramientas
Se han propuesto muchas herramientas para evaluar la calidad de los estudios con el fin de
utilizarlos en el contexto de las revisiones sistemticas u otros contextos. La mayora de las
herramientas son escalas en las que se les otorga una puntuacin a varios componentes de
calidad, la cual se combina para obtener una puntuacin resumen; o listas de verificacin,
en la cual se formulan interrogantes especficos (Jni 2001).
En 1995 Moher y cols. identificaron 25 escalas y nueve listas de verificacin que se haban
utilizado para evaluar la validez o la calidad de los ensayos aleatorizados (Moher 1995,
Moher 1996). Estas escalas y listas de verificacin incluyeron entre tres y 57 tems, y se
encontr que se tardaba entre diez y 45 minutos en completarlas para cada estudio. Casi
todos los tems en la herramienta se basaban en criterios indicados o generalmente
aceptados que se mencionan en los libros de texto de ensayos clnicos. Muchas herramientas
tambin contenan tems que no se relacionaban directamente con la validez interna, como si
se haba realizado un clculo del poder estadstico (un tem que se relaciona ms con la
precisin de los resultados) o si los criterios de inclusin y exclusin se haban descrito
claramente (un tem que se relaciona ms con la aplicabilidad que con la validez).
Comparadas con las listas de verificacin, es ms probable que las escalas incluyan criterios
que no se relacionan directamente con la validez interna.
La herramienta recomendada por la Colaboracin para evaluar el riesgo de sesgo no es una
escala ni una lista de verificacin. Es una evaluacin basada en dominios, en la cual las
evaluaciones crticas se realizan de forma separada para diferentes dominios, descritos en la
seccin 8.5. Fue desarrollada entre 2005 y 2007 por un grupo de trabajo de metodlogos,
editores y revisores. Debido a que es imposible conocer el grado de sesgo (o incluso el
202
verdadero riesgo de sesgo) en un estudio determinado, la posibilidad de validar cualquier

herramienta propuesta es limitada. La evaluacin ms realista de la validez de un estudio
puede incluir la subjetividad, por ejemplo, la evaluacin de si la falta de cegamiento de los
pacientes puede de forma plausible haber afectado la recurrencia de una afeccin grave como
el cncer.
8.3.2 Publicacin frente a realizacin
Una dificultad clave en la evaluacin del riesgo de sesgo o la calidad es el obstculo debido a
la publicacin incompleta. Aunque se debera hacer nfasis en el riesgo de sesgo en el diseo
real y la realizacin de un estudio, pudiera ser tentador recurrir a la evaluacin de lo
adecuado de la publicacin. Muchas de las herramientas revisadas por Moher y cols. fueron
proclives a confundir estos aspectos diferentes (Moher 1995). Adems, las puntuaciones en
las escalas se basaron a menudo en si algo se describi (como el sealar a cuntos
participantes se asignaron) en lugar de si se hizo de forma apropiada en el estudio.
8.3.3 Escalas de calidad y revisiones Cochrane
No se recomienda explcitamente el uso de escalas para evaluar la calidad o el riesgo de
sesgo en las revisiones Cochrane. Aunque el enfoque ofrece una sencillez atractiva, no est
apoyado por evidencia emprica (Emerson 1990, Schulz 1995b). El clculo de una puntuacin
resumen incluye inevitablemente la asignacin de ponderaciones a diferentes tems de una
escala y es difcil justificar las ponderaciones asignadas. Adems, las escalas han mostrado
ser evaluaciones poco fiables de la validez (Jni 1999) y es menos probable que sean
transparentes para los usuarios de la revisin. Es preferible utilizar enfoques sencillos para
evaluar la calidad que puedan describirse de forma completa (es decir, cmo se clasific cada
ensayo segn cada criterio).
Una escala utilizada con frecuencia es la desarrollada por Jadad y cols. para los ensayos
aleatorizados en la investigacin del dolor (Jadad 1996). Se recomienda explcitamente no
utilizar esta escala. Al tiempo que presenta los mismos problemas genricos de las escalas,
hace un fuerte nfasis en la publicacin ms que en la realizacin y no cubre uno los sesgos
potenciales ms importantes en los ensayos aleatorizados, a saber, la ocultacin de la
asignacin (ver Seccin 8.10.1).
8.3.4 Obtencin de informacin para las evaluaciones del riesgo de sesgo
A pesar de las limitaciones de las publicaciones, la informacin acerca del diseo y la
realizacin de los estudios se obtendr de los informes publicados, incluidos los artculos de
revistas, captulos de libros, disertaciones, resmenes de congresos y sitios web (incluidos
registros de ensayos). Los protocolos publicados son una fuente especialmente valiosa de
informacin cuando estn disponibles. La extraccin de la informacin de dichos informes se
analiza en el Captulo 7. Los formularios de obtencin de datos deberan incluir espacio para
extraer con detalle suficiente que permitar la implementacin de la herramienta de la
Colaboracin Riesgo de sesgo (Seccin 8.5). Cuando se extrae esta informacin, es
especialmente conveniente registrar la fuente de cada pieza de informacin (incluida la
localizacin exacta dentro del documento). Es til probar los formularios de obtencin de
datos y las evaluaciones del riesgo de sesgo dentro del equipo de revisin con una muestra
piloto de los artculos para asegurar que los criterios se apliquen de forma consistente, y que
se alcance el consenso. Entre tres y seis artculos que, de ser posible, cubran un rango de
bajo a alto riesgo de sesgo podran proporcionar una muestra adecuada para esta prueba.
Los autores tambin deberan decidir si quienes evalan el riesgo de sesgo estarn cegados a
los nombres de los autores, las instituciones, la revista y los resultados de un estudio cuando
se evalan los mtodos. Un estudio indic que la evaluacin cegada de las publicaciones
podra producir calificaciones ms bajas y ms consistentes que las evaluaciones abiertas
(Jadad 1996), mientras que otros indicaron un pequeo beneficio de las evaluaciones ciegas
203
(Berlin 1997, Kjaergard 2001). Las evaluaciones ciegas consumen mucho tiempo y es posible
que no se puedan realizar cuando los estudios son bien conocidos por los revisores, y no
todos los dominios del sesgo se pueden evaluar independientemente de los datos del
desenlace. Adems, el conocimiento de quin realiz un estudio permite en algunas ocasiones
hacer suposiciones razonables acerca de cmo se realiz el estudio (aunque el revisor debera
describir tales suposiciones). Los revisores deberan sopesar los beneficios potenciales contra
los costes que conlleva cuando se decide cegar o no la evaluacin de cierta informacin en las
publicaciones de los estudios.
Los revisores con diferentes niveles de formacin metodolgica y experiencia pueden
identificar diferentes fuentes de evidencia y hacer valoraciones diferentes acerca del riesgo de
sesgo. Aunque los expertos en las reas de contenido pueden tener opiniones preformadas
que pueden influir en sus evaluaciones (Oxman 1993), pueden, no obstante, proporcionar
evaluaciones ms consistentes de la validez de los estudios que las personas sin experiencia
en el contenido (Jadad 1996). Los expertos en contenido pueden tener ideas valiosas sobre la
magnitud de los sesgos y los metodlogos experimentados pueden tener ideas valiosas de
sesgos potenciales que en un inicio no son evidentes. Es conveniente que los revisores
incluyan a expertos en contenido y metodlogos y aseguren que todos tengan una
comprensin adecuada de los aspectos metodolgicos relevantes.
A menudo los intentos de evaluar el sesgo se ven obstaculizados por la notificacin
incompleta de lo que sucedi durante la realizacin del estudio. Una opcin para obtener la
informacin faltante es establecer contacto con los investigadores de los estudios.
Desafortunadamente los autores de contacto de las publicaciones de los ensayos pueden
brindar respuestas exageradamente positivas. En una encuesta a 104 autores de ensayos, en
la que se utilizaron preguntas directas acerca del cegamiento del personal del ensayo con
categoras especificadas, el 43% respondi que los analistas de los datos en sus ensayos
doble ciego estaban cegados, y el 19% respondi que quienes redactaron el texto estaban
cegados (Haahr 2006). Esto es poco probable que sea cierto, ya que tales procedimientos se
describieron en solamente el 3% y el 0% de los artculos publicados correspondientes, y se
describen con muy poca frecuencia en otras publicaciones de ensayos.
Para reducir el riesgo de respuestas exageradamente positivas, los revisores deberan utilizar
preguntas con respuesta abierta cuando les solicitan a los autores informacin acerca del
diseo y la realizacin del estudio. Por ejemplo, para obtener informacin acerca del
cegamiento pudiera ser apropiado una solicitud de la siguiente manera: Por favor, describa
todas las medidas utilizadas, si hubo alguna, para asegurar el cegamiento de los participantes
del ensayo y del personal clave del ensayo, con respecto al conocimiento de qu intervencin
haba recibido un participante. Para obtener informacin acerca del proceso de
aleatorizacin, podra ser apropiada una solicitud as: Cmo decidi usted qu tratamiento
recibira el siguiente participante? Luego se pueden formular preguntas ms especficas para
aclarar las dudas restantes.
8.4 Introduccin a las fuentes de sesgo en los ensayos clnicos

La fiabilidad de los resultados de un ensayo aleatorizado depende del grado en el cual se
hayan evitado las fuentes potenciales de sesgo. Una parte clave de una revisin es considerar
el riesgo de sesgo en los resultados de cada estudio elegible. Una clasificacin til de los
sesgos es la siguiente: sesgo de seleccin, sesgo de realizacin, sesgo de desgaste, sesgo de
deteccin y sesgo de notificacin. En esta seccin se describen cada uno de estos sesgos y se
presentan siete dominios correspondientes que se evalan en la herramienta Riesgo de
sesgo de la Colaboracin. Estos se resumen en la Tabla 8.4.a. Se describe la herramienta
para valorar los siete dominios en la Seccin 8.5. y se proporcionan consideraciones ms
detalladas de cada elemento en las Secciones 8.9 a 8.15.
204
8.4.1 Sesgo de seleccin

El sesgo de seleccin hace referencia a las diferencias sistemticas entre las caractersticas
iniciales de los grupos que se comparan. La nica fortaleza de la asignacin al azar es que, si
se logra de forma exitosa, evita el sesgo de seleccin en la asignacin de las intervenciones a
los participantes. Este xito depende de cumplir numerosos procesos interrelacionados. Se
debera especificar una regla para la asignacin de las intervenciones a los participantes,
basada en algn proceso al azar (aleatorio). A este proceso se le llama generacin de la
secuencia. Adems, se deberan tomar medidas para asegurar la implementacin estricta de
dicho esquema de asignacin al azar para evitar el conocimiento previo de las asignaciones
siguientes. A este proceso se le llama a menudo ocultacin de la asignacin, aunque se
pudiera describir de forma ms exacta como ocultacin de la secuencia de asignacin. Por lo
tanto, un mtodo adecuado para asignar las intervenciones sera utilizar una secuencia
sencilla al azar (y por ello impredecible), y ocultar las asignaciones siguientes de quienes
estn involucrados en el reclutamiento en el ensayo.
Para todas las fuentes potenciales de sesgo, es importante considerar la magnitud y la
direccin probables del sesgo. Por ejemplo, si todas las limitaciones metodolgicas de los
estudios pudieran sesgar los resultados hacia la falta de efecto y la evidencia indica que la
intervencin es efectiva, se podra concluir que la intervencin es efectiva incluso con la
presencia de estos sesgos potenciales.
8.4.2 Sesgo de realizacin
El sesgo de realizacin hace referencia a las diferencias sistemticas entre grupos en la
asistencia que se dispensa o bien en la exposicin a otros factores adems de las
intervenciones de inters. Despus del reclutamiento en el estudio, el cegamiento (o
enmascaramiento) de los participantes y el personal del estudio puede reducir el
riesgo de que el conocimiento de qu intervencin se recibi, en lugar de la propia
intervencin, afecte los resultados. El cegamiento efectivo tambin puede asegurar que los
grupos comparados reciban una cantidad similar de atencin, tratamiento secundario e
investigaciones diagnsticas. Sin embargo, el cegamiento no siempre es posible. Por ejemplo,
habitualmente no es posible cegar a las personas con respecto a si se realiz o no una ciruga
mayor.
8.4.3 Sesgo de deteccin
El sesgo de deteccin hace referencia a las diferencias sistemticas entre grupos en la forma
en qu los resultados fueron obtenidos. El cegamiento (o enmascaramiento) de los
evaluadores puede reducir el riesgo de que conocer qu intervencin se recibi, ms que la
propia intervencin, afecta en la medida de los resultados. El cegamiento de los evaluadores
puede ser especialmente importante para valorar variables de resultado subjetivas, como el
nivel de dolor postoperatorio.
8.4.4 Sesgo de desgaste
El sesgo de desgaste hace referencia a las diferencias sistemticas entre grupos en los
abandonos del estudio. Estos comportan la notificacin de los datos de desenlace
incompletos. Hay dos razones para los abandonos o los datos de desenlace incompletos en los
ensayos clnicos. Las exclusiones se refieren a situaciones en las que algunos participantes
son omitidos de los anlisis, a pesar de que los datos sobre sus resultados estn disponibles.
El desgaste hace referencia a situaciones en las que los datos sobre los resultados no estn
disponibles.
205
8.4.5 Sesgo de notificacin

El sesgo de notificacin hace referencia a las diferencias sistemticas entre los resultados
presentados y los no presentados. En un estudio publicado es ms probable que se describan
los anlisis con diferencias estadsticamente significativas entre los grupos de intervencin
que los que presentan diferencias no significativas. Este tipo de sesgo de publicacin dentro
del estudio se conoce habitualmente como sesgo de notificacin selectivo y puede ser uno de
los sesgos ms importantes que afecten los resultados de los estudios individuales (Chan
2005).
8.4.6 Otros sesgos
Adems, hay otras fuentes de sesgo que son relevantes slo en ciertas circunstancias.
Algunas se pueden encontrar solamente en diseos determinados de ensayos (p.ej. el efecto
de arrastre [carry-over] en los ensayos cruzados [crossover] y el sesgo de reclutamiento en
los ensayos aleatorizados grupales); algunas se pueden encontrar en un amplio espectro de
ensayos, pero slo en circunstancias especficas (p.ej. contaminacin, en la cual las
intervenciones del grupo experimental y el control se mezclan, por ejemplo si los
participantes combinan sus frmacos) y puede haber fuentes de sesgo que solamente se
encuentran en un mbito clnico determinado.
Tabla 8.4.a: Un esquema de clasificacin frecuente para el sesgo
Tipo de
sesgo
Sesgo de
seleccin.
Sesgo de
realizacin.
Descripcin
Dominios relevantes en la
herramienta de la
Colaboracin Riesgo de
sesgo
Diferencias sistemticas entre las
Generacin de la
caractersticas iniciales de los grupos que se
secuencia.
comparan.
Ocultacin de la
asignacin.
Diferencias sistemticas entre los grupos en
Cegamiento de los
cuanto a la atencin que se proporciona, o en participantes y del personal.
la exposicin a factores diferentes de la
Otras amenazas
intervencin de inters.
potenciales a la validez.
Sesgo de
deteccin.

cmo se determinaron los resultados.
Sesgo de
desgaste.

los abandonos de un estudio.
Sesgo de
notificacin.
Diferencias sistemticas entre los hallazgos

presentados y no presentados.
Cegamiento de los
evaluadores de resultado.
Otras amenazas
potenciales a la validez.
Datos de resultado
incompletos.
Notificacin selectiva de
los resultados (ver tambin
Captulo 10).
206
8.5 Herramienta de la Colaboracin Cochrane para evaluar el

riesgo de sesgo
8.5.1 Generalidades
59B
Esta seccin describe el enfoque recomendado para evaluar el riesgo de sesgo en los estudios
incluidos en las revisiones Cochrane. Es una herramienta en dos partes que aborda los seis
dominios especficos discutidos en las Secciones 8.9 a 8.14 (a saber, generacin de la
secuencia, ocultacin de la asignacin, cegamiento, datos de resultado incompletos,
notificacin selectiva de los resultados y otros aspectos). La herramienta se resume en la
Tabla 8.5.a. Cabe destacar que la herramienta se revis a finales de 2010 despus de un
proyecto de evaluacin. Los cambios realizados en aquel momento se resumen en la Table
8.5.b.
Cada dominio incluye uno o ms tems especficos en una tabla de Riesgo de sesgo. Dentro
de cada tem, la primera parte de la herramienta incluye la descripcin de qu se describi
que sucedi en el estudio. La segunda parte de la herramienta incluye la asignacin de una
valoracin con relacin al riesgo de sesgo para ese tem. Esto se logra al asignar una
valoracin de Bajo riesgo de sesgo, Alto riesgo de sesgo o Riesgo poco claro de sesgo.
Los dominios generacin de la secuencia, ocultacin de la asignacin y notificacin selectiva
de los resultados se deberan abordar en la herramienta con un tem nico para cada estudio.
Para el cegamiento y para los datos de resultado incompletos es posible utilizar dos o ms
tems porque generalmente es necesario realizar evaluaciones por separado para cada
resultado (o para el mismo resultado en diferentes puntos temporales). Los revisores
deberan tratar de limitar el nmero de tems utilizados agrupando los resultados, por
ejemplo, como resultados subjetivos u objetivos a los fines de la evaluacin del
cegamiento; o como notificado por el paciente a los seis meses o notificado por el paciente
a los 12 meses para los datos de resultado incompletos. Se aplicar el mismo agrupamiento
de los resultados a cada estudio de la revisin. El dominio final (otras fuentes de sesgo) se
puede evaluar como un tem nico para los estudios como un todo (por defecto en RevMan).
Sin embargo, se recomienda que se utilicen mltiples tems preespecificados para abordar
otros riesgos especficos de sesgo. Dichos tems especificados por el autor pueden ser para
estudios como un todo o para resultados individuales (o agrupados) dentro de cada estudio.
207
Tabla 8.5.a: Herramienta de la Colaboracin Cochrane para evaluar el riego de sesgo

Dominio
Sesgo de seleccin.
Generacin de la
secuencia.
Descripcin
Valoracin de los revisores
Describir el mtodo utilizado para generar la secuencia de

asignacin con detalle suficiente para permitir una
evaluacin de si la misma produjo grupos comparables.
Ocultamiento de la
asignacin.
Describir el mtodo utilizado para ocultar la secuencia de

asignacin con detalle suficiente para determinar si las
asignaciones a la intervencin se podan prever antes o
durante el reclutamiento.
Sesgo de seleccin (asignacin sesgada a

las intervenciones) a causa de una
generacin inadecauda de la secuencia de
aleatorizacin.
Sesgo de seleccin (asignacin sesgada a
las intervenciones) a causa de una
ocultacin inadecuada de las asignaciones
antes de asignarlas.
Sesgo de realizacin.
Cegamiento de los
participantes y del
personal Se debera
evaluar cada resultado
principal (o cada clase de
resultado).
Sesgo de deteccin.
Cegamiento de los
evaluadores del
resultado Se debera
resultado).
Sesgo de desgaste.
Datos de resultado
incompletos Se debera
resultado).
Describir todas las medidas utilizadas, si se utiliz alguna,

para cegar a los participantes y al personal del estudio al
conocimiento de qu intervencin recibi un participante.
Proporcionar cualquier informacin con respecto a si el
cegamiento propuesto fue efectivo.
Sesgo
de
realizacin
a
causa
del
conocimiento por parte de los participantes
y del personal durante el estudio de las
intervenciones asignadas.
Describir todas las medidas utilizadas, si se utiliz alguna,

para cegar a los evaluadores del resultado del estudio al
conocimiento de qu intervencin recibi un participante.
Proporcionar cualquier informacin con respecto a si el
cegamiento propuesto fue efectivo.
Sesgo
de
deteccin
a
causa
del
conocimiento por parte de los evaluadores
de los resultados de las intervenciones
asignadas.
Describir la complecin de los datos de resultado para cada

resultado principal, incluidos los abandonos y las
exclusiones del anlisis. Sealar si se describieron las los
abandonos y las exclusiones, los nmeros en cada grupo de
intervencin (comparados con el total de participantes
asignados
al
azar),
los
motivos
de
las
deserciones/exclusiones cuando se detallaron, y cualquier
reinclusin en los anlisis realizada por los revisores.
Sesgo de desgaste a causa de la cantidad, la

naturaleza o el manejo de los datos de
resultado incompletos.
Sesgo de notificacin.
208
Notificacin selectiva de
los resultados. Se debera
resultado).
Otros sesgos.
Otras fuentes de sesgo.
Sealar cmo los revisores examinaron la posibilidad de la

notificacin selectiva de los resultados, y qu encontraron.
Sesgo de notificacin a causa de

notificacin selectiva de los resultados.
la
Sealar alguna inquietud importante acerca del sesgo no

abordada en los otros dominios del instrumento.
Si en el protocolo de la revisin se prespecificaron
preguntas/tems particulares, se deberan proporcionar las
respuestas para cada pregunta/tem.
Sesgo debido a otros problemas

abordados en los apartados anteriores.
no
209
Table 8.5.b: Diferencias entre la herramienta Riesgo de sesgo descrita en el

Manual versiones 5.0.1/5.0.2 y la herramienta Riesgo de sesgo revisada
descrita en el Manual versin 5.1.0. (esta versin)
Separacin del cegamiento.
En la versin anterior, los sesgos relacionados con el

cegamiento de los participantes, el personal y los
evaluadores se evaluaban en un dominio nico (aunque
se podan valorar de forma separada para resultados
diferentes). En la herramienta revisada, el sesgo
relacionado con el cegamiento de los participantes y del
personal se valora en un dominio de forma separada del
sesgo relacionada con la valoracin de los resultados.
Carcter de la valoracin
Las valoraciones ahora se expresan de una forma ms
sencilla como Bajo riesgo, Alto riesgo o Riesgo poco
claro de sesgo. Se han retirado las preguntas, as como
las respuestas S indicando bajo riesgo de sesgo y No
indicando alto riesgo de sesgo.
Modificaciones menores
Algunos tems se han renombrado en RevMan con la
eliminacin de las valoraciones basadas en las
preguntas:
Generacin adecuada de la secuencia? se convierte en
Generacin de la secuencia aleatoria
Ocultacin de la asignacin? se convierte en Ocultacin
de la asignacin
Cegamiento? se convierte en Cegamiento de los
participantes y del personal y Cegamiento de los
evaluadores de los resultados.
Se abordaron los datos de resultado incompletos? se
convierte en Datos de resultado incompletos.
Libre de notificacin selectiva? se convierte en
Notificacin selectiva.
Libre de otros sesgos? se convierte en Otros sesgos.
Insercin de las categoras La herramienta revisada clarifica la categora del sesgo
del sesgo
segn el dominio al que pertenezca: sesgo de seleccin
(generacin de la secuencia aleatoria y ocultacin de la
asignacin), sesgo de realizacin (cegamiento de los
participantes y del personal), sesgo de deteccin
(cegamiento de los evaluadores), sesgo de desgaste
(datos de resultado incompletos) y sesgo de notificacin
(notificacin selectiva) y otros sesgos.
Reconsideracin
de
tems Las orientaciones sobre el dominio otros sesgos se ha
adecuados para el apartado editado para enfatizar el hecho de que los tems
otros sesgos, incluyendo la adicionales
solamente
se
deberan
utilizar
interrupcin anticipada de un excepcionalmente y que estos tems deberan referirse
ensayo.
con aspectos que podran llevar al sesgo directamente.
En particular, la mencin de la interrupcin prematura
de un ensayo se ha eliminado, porque (i) la evidencia
simulada sugiere que la inclusin de los ensayos
interrumpidos prematuramente no conllevar un sesgo
sustancial y (ii) la exclusin de ensayos interrumpidos
prematuramente tiene el potencial de sesgar el
metanlisis hace el efecto nulo (as como comportar una
prdidad de precisin).
210
8.5.2 Ayuda para la evaluacin

60B
La ayuda para la evaluacin proporciona un resumen breve sobre qu valoraciones sobre el

riesgo de sesgo pueden realizarse y tiene el objetivo de asegurar la transparencia sobre la
forma en qu se obtienen estas valoraciones. Para un estudio especfico, la informacin para
la evaluacin a menudo se obtendr de un nico estudio publicado, pero se puede obtener de
una mezcla de estudios, protocolos, comentarios publicados sobre un artculo y contactos con
los investigadores. De ser apropiado, la descripcin debera incluir citas literales de los
documentos o la correspondencia. Alternativamente, o de forma adicional, es posible incluir
un resumen de hechos conocidos, o un comentario de los revisores. En particular, se debera
incluir otra informacin que haya influido en cualquier evaluacin realizada (como el
conocimiento de otros estudios realizados por los mismos investigadores). Una construccin
til para complementar una cita ambigua es sealar Probablemente realizado o
Probablemente no realizado, siempre que existan motivos para tales afirmaciones. Cuando
no haya informacin disponible a partir de la cual realizar una evaluacin, se debera sealar
de forma explcita. En la Tabla 8.5.c se proporcionan ejemplos del formato propuesto para la
descripcin.
Tabla 8.5.c: Ejemplos de ayudas para la evaluacin de la generacin de la
secuencia
Generacin de la
secuencia.
Generacin de la
secuencia.
Generacin de la
secuencia.
Generacin de la
secuencia.
Generacin de la
secuencia.
Comentario: No se proporciona informacin.

Cita: los pacientes se asignaron al azar.
Comentario: Probablemente realizada, ya que las primeras
publicaciones de los mismos investigadores describieron
claramente el uso de secuencias aleatorias (Cartwright 1980).
Comentario: Probablemente no realizada, ya que un ensayo
similar de estos investigadores incluy la misma frase, aunque
utilizaron asignacin alterna (Winrow 1983).
Cita (de la publicacion): los pacientes se asignaron al azar.
Cita (de la correspondencia): La asignacin al azar se realiz
segn el da del tratamiento.
Comentario: No aleatorizado.
8.5.3 La evaluacin
61B
Las evaluaciones de los revisores deberan clasificarse en Bajo riesgo de sesgo, Alto riesgo
de sesgo y Riesgo poco claro de sesgo. Las evaluaciones deberan considerar el riesgo del
sesgo material en lugar de cualquier sesgo. Se define el riesgo material como cualquier
sesgo de magnitud suficiente para tener un impacto notable en los resultados o en las
conclusiones del ensayo, reconociendo que la subjetividad est involucrada en cada
valoracin.
La Tabla 8.5.d proporciona los criterios para realizar las evaluaciones acerca del riesgo de
sesgo de cada uno de los seis dominios de la herramienta. Si no se describen detalles
suficientes acerca de qu sucedi en el estudio, habitualmente se evaluar como riesgo de
sesgo Poco claro. Tambin se debera evaluar como Poco claro si se conoce lo que sucedi
en el estudio pero se desconoce el riesgo de sesgo; o si el tem disponible no es relevante
para el estudio (especialmente para evaluar el cegamiento y los datos de resultado
incompletos, en los que el resultado que se evala mediante el tem no se midi en el
estudio).
211
Table 8.5.d: Criterios para evaluar el riesgo de sesgo en la herramienta de

evaluacin Riesgo de sesgo
GENERACIN ALEATORIA DE LA SECUENCIA
Sesgo de seleccin (asignacin sesgada a las intervenciones) a causa de una
generacin inadecuada de la secuencia de aleatorizacin.
Criterios para una Los investigadores describen un componente aleatorio en el proceso de
evaluacin de Bajo generacin de la secuencia como:
riesgo de sesgo
Se refieren a una tabla de nmeros aleatorios;
Uso de un generador de nmeros aleatorios por ordenador;
Lanzamiento de una moneda;
Barajar cartas o sobres;
Lanzar los dados;
Sorteo de tarjetas;
Minimizacin*.
*La minimizacin se puede implementar sin un elemento aleatorio, lo
que se considera equivalente a que sea aleatorio.
Criterios para una Los investigadores describen un componente no aleatorio en el proceso
evaluacin de Alto de generacin de la secuencia. Habitualmente la descripcin involucra
riesgo de sesgo
algn enfoque sistemtico y no aleatorio, por ejemplo:
Secuencia generada mediante la fecha de nacimiento par o impar;
Secuencia generada mediante alguna regla segn la fecha (o el da)
de ingreso;
Secuencia generada mediante alguna regla segn la historia clnica
del hospital o el consultorio.
Otros enfoques no aleatorios se utilizan con mucha menor frecuencia que
los enfoques sistemticos mencionados anteriormente y tienden a ser
obvios. Habitualmente incluyen la evaluacin o algn mtodo de
categorizacin no aleatoria de los participantes, por ejemplo:
Asignacin segn el criterio del mdico;
Asignacin segn la preferencia del participante;
Asignacin segn los resultados de una prueba de laboratorio o una
serie de pruebas;
Asignacin segn la disponibilidad de la intervencin.
Criterios para una No hay informacin suficiente acerca del proceso de generacin de la
evaluacin de
secuencia para permitir una evaluacin de Bajo riesgo o Alto riesgo.
Riesgo poco claro
de sesgo
OCULTACIN DE LA ASIGNACIN
Sesgo de seleccin (asignacin sesgada a las intervenciones) a causa de una
ocultacin inadecuada de las asignaciones.
Criterios para una Los participantes y los investigadores que reclutaron a los participantes
evaluacin de Bajo no podan prever la asignacin debido a que uno de los mtodos
riesgo de sesgo
siguientes u otro equivalente se utilizaron para ocultar la asignacin:
Asignacin central (incluida la asignacin al azar por telfono, basada
en la web y controlada por la farmacia);
Envases del frmaco, numerados de forma secuencial con apariencia
idntica;
Sobres cerrados, oscuros y numerados de forma secuencial.
Criterios para una Los participantes o los investigadores que reclutaron a los participantes
evaluacin de Alto podan prever las asignaciones y por lo tanto introducir sesgo de
riesgo de sesgo
seleccin, por ejemplo, asignacin segn:
Uso de un esquema de asignacin al azar abierto (p.ej. una lista de
212
nmeros aleatorios);
Se utilizaron sobres de asignacin sin una proteccin adecuada (p.ej.
si los sobres no estaban cerrados, no eran oscuros ni estaban
numerados de forma secuencial);
Alternancia o rotacin;
Fecha de nacimiento;
Nmero de historia clnica;
Cualquier otro procedimiento explcitamente no ocultado.
Criterios para una No hubo informacin suficiente para permitir una evaluacin de Bajo
evaluacin de
riesgo o Alto riesgo. ste es habitualmente el caso si el mtodo de
Riesgo poco claro ocultacin no se describe o no se describe con detalle suficiente para
de sesgo
permitir una evaluacin definitiva, por ejemplo, si se describe el uso de
sobres de asignacin, pero es incierto si los sobres eran oscuros y
estaban numerados de forma secuencial y cerrados.
CEGAMIENTO DE LOS PARTICIPANTES Y DEL PERSONAL
Sesgo de realizacin a causa del conocimiento de las intervenciones asignadas
por parte de los participantes y del personal durante el estudio.
Criterios para una Cualquiera de los siguientes:
evaluacin de Bajo Ningn cegamiento, pero los revisores consideran que no es probable
riesgo de sesgo
que el resultado est influido por la falta de cegamiento;
Se asegur el cegamiento de los participantes y el personal clave del
estudio, y es poco probable que se haya roto el cegamiento.
evaluacin de Alto Ningn cegamiento o cegamiento incompleto, y es probable que el
riesgo de sesgo
resultado y la medicin del resultado estn influidos por la falta de
cegamiento;
Se intent el cegamiento de los participantes y el personal clave del
estudio, pero es probable que se haya roto el cegamiento.
evaluacin de
No hubo informacin suficiente para permitir una evaluacin de Bajo
Riesgo poco claro
riesgo o Alto riesgo.
de sesgo
El estudio no abord este resultado.
CEGAMIENTO DE LOS EVALUADORES DE LOS RESULTADOS

Sesgo de deteccin a causa del conocimiento de las intervenciones asignadas por
parte de los evaluadores.
evaluacin de Bajo No hay cegamiento de la evaluacin de resultados, pero los revisores
riesgo de sesgo
creen que la medida del resultado no es probable que est
influenciada por la falta de cegamiento;
Se ha asegurado el cegamiento de la evaluacin de los resultados y es
improbable que se haya roto el cegamiento.
evaluacin de Alto No hay cegamiento de la evaluacin de resultados y es probable que
riesgo de sesgo
la medida del resultado est influenciada por la falta de cegamiento;
Se ha realizado la valoracin del cegamiento, pero es probable que el
cegamiento se haya roto y que la medida del resultado est
influenciada por la falta de cegamiento.
evaluacin de
No hay suficiente informacin para permitir una evaluacin de Bajo
Riesgo poco claro
riesgo o Alto riesgo;
de sesgo
DATOS DE RESULTADO INCOMPLETOS
Sesgo de desgaste debido a la cantidad de datos de resultado incompletos, su
213
naturaleza o su manejo.
evaluacin de Bajo No hay datos de resultado faltantes;
riesgo de sesgo
Es poco probable que los motivos causantes de los datos de resultado
faltantes se relacionen con el resultado verdadero (para los datos de
supervivencia, es poco probable que la censura de los datos haya
introducido sesgo);
Datos de resultado faltantes equilibrados con respecto a los nmeros
entre los grupos de intervencin, con motivos similares para los datos
de resultado faltantes entre los grupos;
Para los datos de resultado dicotmicos, la proporcin de resultados
faltantes comparados con el riesgo de evento observado no es
suficiente para tener una repercusin clnicamente importante sobre
la estimacin del efecto de la intervencin;
Para los datos de resultado continuos, el posible tamao del efecto
(diferencia de medias o diferencia de medias estandarizada) entre los
resultados faltantes no es suficiente para tener una repercusin
clnicamente relevante sobre el tamao del efecto observado;
Los datos faltantes se imputaron mediante mtodos apropiados.
evaluacin de Alto Es probable que las razones que causan los datos faltantes estn
riesgo de sesgo
relacionados con el resultado verdadero, con desequilibrio en los
nmeros o en los motivos para los datos faltantes entre los grupos de
intervencin;
Para los datos de resultado dicotmicos, la proporcin de resultados
faltantes comparados con el riesgo de evento observado es suficiente
para inducir un sesgo clnicamente relevante en la estimacin del
efecto de la intervencin;
Para los datos de resultado continuos, el posible tamao del efecto
(diferencia de medias o diferencia de medias estandarizada) entre los
resultados faltantes es suficiente para inducir un sesgo clnicamente
relevante en el tamao del efecto observado;
El anlisis como se trat se realiz de forma significativamente

diferente de la intervencin recibida con respecto a la asignada
mediante la asignacin aleatoria;
Aplicacin posiblemente inapropiada de la imputacin simple.
evaluacin de
No hay datos suficientes sobre las prdidas/exclusiones para permitir
Riesgo poco claro
una evaluacin de Bajo riesgo o Alto riesgo (por ejemplo, no se
de sesgo
seala el nmero de participantes asignados al azar, no se
proporcionan los motivos de los datos faltantes);
NOTIFICACIN SELECTIVA DE LOS RESULTADOS
Sesgo de notificacin a causa de una notificacin selectiva incompleta.
evaluacin de Bajo El protocolo del estudio est disponible y todos los resultados
riesgo de sesgo
preespecificados (primarios y secundarios) del estudio que son de
inters para la revisin se describieron de una manera
preespecificada;
El protocolo del estudio no est disponible pero est claro que las
publicaciones incluyen todos los resultados esperados, incluidos los
que se preespecificaron (puede ser poco frecuente la presencia de
texto convincente de esta naturaleza).
evaluacin de Alto No se describieron todos los resultados primarios del estudio
riesgo de sesgo
preespecificados;
214
Uno o ms resultados primarios se describieron con mediciones,

mtodos de anlisis o subgrupos de datos (p.ej. subescalas) que no
se prespecificaron;
Uno o ms resultados primarios no se prespecificaron (a menos que
se proporcione una clara justificacin para detallarlos, como un efecto
adverso inesperado);
Uno o ms resultados preespecificados de inters para la revisin se
describieron de forma incompleta, por lo que no fue posible
introducirlos en un metanlisis;
La publicacin del estudio no incluy resultados para un resultado
clave que era de esperar que se describiera para esta clase de
estudios.
Criterios para una No hubo informacin suficiente para permitir una evaluacin de Bajo
evaluacin de
riesgo o Alto riesgo. Es probable que la mayora de los estudios se
Riesgo poco claro incluya en esta categora.
de sesgo
OTROS SESGOS
Sesgos debidos a otros problemas no abordados en los apartados anteriores.
Criterios para una El estudio parece estar libre de otras fuentes de sesgo.
evaluacin de Bajo
riesgo de sesgo
Criterios para una Hay al menos un riesgo importante de sesgo. Por ejemplo, el estudio:
evaluacin de Alto Tiene una fuente potencial de sesgo relacionada con el diseo
riesgo de sesgo
especfico utilizado en el estudio; o
Tuvo un desequilibrio inicial extremo; o
Se ha sealado la presencia de fraude; o
Tiene algn otro problema.
Criterios para una Puede haber riesgo de sesgo, pero no hay:
evaluacin de
Informacin suficiente para evaluar si existe un riesgo importante de
Riesgo poco claro
sesgo; o
de sesgo
Justificacin o pruebas suficientes de que un problema identificado
introducir sesgo.
215
8.6. Presentacin de las evaluaciones del riesgo de sesgo

En RevMan est disponible una tabla de Riesgo de sesgo para su inclusin en una revisin
Cochrane como parte de la tabla Caractersticas de los estudios incluidos. Para cada tem, la
evaluacin (Bajo riesgo de sesgo, Alto riesgo de sesgo o Poco claro riesgo de sesgo) es
seguida por un cuadro de texto que proporciona una descripcin del diseo, la realizacin o
las observaciones que fundamentan la evaluacin. La figura 8.6.a proporciona un ejemplo de
cmo se pueden ver estos grficos. Si el cuadro de texto se deja vaco, y la evaluacin se
deja como Poco claro, entonces se omitir el tem en la tabla Riesgo de sesgo para el
estudio cuando se publique en la CDSR.
Las consideraciones para la presentacin de las evaluaciones del Riesgo de sesgo en el text
de revisin se discuten en el Captulo 4 (Seccin 4.5) (bajo el subttulo de los resultados
Riesgo de sesgo en los estudios incluidos y el subttulo de la discusin Calidad de la
evidencia.
Se pueden generar dos figuras para su inclusin en una revisin publicada utilizando RevMan.
En primer lugar, el Grfico del riesgo de sesgo ilustra la proporcin de estudios con cada
una de sus evaluaciones (Bajo riesgo, Alto riesgo, Riesgo poco claro). En segundo lugar,
la figura Resumen del riesgo de sesgo presenta todas las evaluaciones en una tabulacin
cruzada por entrada (ver Figura 8.6.c).
Una versin alternativa de la primera figura (el Grfico del riesgo de sesgo) sera restringir
la informacin a los estudios de un determinado metanlisis importante, y representar la
proporcin de la informacin (en lugar de la proporcin de los estudios) de bajo, alto y poco
claro riesgo de sesgo. La proporcin de la informacin se podra medir por la suma de los
pesos adjudicados a los estudios en el metanlisis. De todas formas, estos grficos no pueden
ser realizados en RevMan por ahora.
Figura 8.6.a: Ejemplo de una tabla de Riesgo de sesgo para un estudio nico
(ficticio)
Item
Generacin de la
secuencia aleatorizada
(sesgo de seleccin)
Ocultacin de la
asignacin (sesgo de
seleccin)
Cegamiento de los
participantes y del
personal (sesgo de
realizacin)
Cegamiento de los
evaluadores (sesgo de
deteccin) (resultados
notificados por el
paciente)
Evaluacin Apoyo para la valoracin

Bajo riesgo Cita: los pacientes se asignaron de forma aleatoria
Comentario: probablemente realizada, ya que las
primeras publicaciones de los mismos investigadores
describieron claramente el uso de secuencias
aleatorias (Cartwright 1980).
Alto riesgo Cita: mediante una tabla de nmeros aleatorios.
Comentario: probablemente no realizada.
Bajo riesgo Cita: doble ciego, doble simulacin, Los
comprimidos con dosis altas y bajas no eran
distinguibles en todos sus aspectos en cuanto a su
apariencia externa. Para cada frmaco hubo un
placebo idntico pareado (el xito del cegamiento se
evalu al examinar los frmacos antes de la
distribucin).
Comentario: probablemente realizado.
Bajo riesgo Cita: doble ciego
Comentario: probablemente realizado.
216
Cegamiento de los
evaluadores (sesgo de
deteccin) (mortalidad)
Manejo de los datos de
resultado incompletos
(sesgo de desgaste)
(resultados a corto plazo)
[2 a 6 semanas]
Manejo de los datos de
resultado incompletos
(sesgo de desgaste)
(resultados a ms largo
plazo) [> 6 semanas]
Notificacin selectiva
(sesgo de notificacin)
Bajo riesgo Obtenido de la historia clnica. Los revisores no creen

que esto introduzca sesgo.
Alto riesgo
Cuatro semanas: 17/110 faltantes del grupo de

intervencin (nueve debido a falta de eficacia);
7/113 faltantes del grupo control (dos debido a falta
de eficacia).
Alto riesgo
12 semanas: 31/110 faltantes del grupo intervencin;

18/113 faltantes de grupo control. Los motivos
difieren entre los grupos.
Alto riesgo
Tres escalas de clasificacin para la cognicin

descritas en Mtodos, pero slo se describi una
(con resultados estadsticamente significativos).
Figura 8.6.b: Ejemplo de una figura Grfico del riesgo de sesgo
217
Figura 8.6.c: Ejemplo de una figura Resumen del riesgo de sesgo
14B
8.7 Evaluaciones resumen del riesgo de sesgo
La herramienta recomendada por la Colaboracin para evaluar el riesgo de sesgo en los

estudios incluidos incluye la evaluacin y presentacin de dominios individuales, como la
ocultacin de la asignacin y el cegamiento. Para establecer conclusiones acerca del riesgo
general de sesgo para un desenlace es necesario resumir dicho riesgo. No se recomienda el
uso de escalas (en las cuales se suman las puntuaciones de varios tems para producir un
total) por los motivos mencionados en la Seccin 8.3.1.
Sin embargo, cualquier evaluacin del riesgo general de sesgo incluye considerar la
importancia relativa de los diferentes dominios. Un revisor tendr que evaluar qu dominios
son ms importantes en la presente revisin. Por ejemplo, para desenlaces muy subjetivos
como el dolor, los revisores pueden decidir que el cegamiento de los participantes es
218
fundamental. Se debera sealar explcitamente cmo se alcanzaron dichas evaluaciones, las

cuales se deberan informar por:
Evidencia emprica de sesgo: Las Secciones 8.5 a 8.15 resumen la evidencia emprica
de la asociacin entre los dominios como la ocultacin de la asignacin y el cegamiento y las
estimaciones de la magnitud del efecto. Sin embargo, la base de la evidencia an es
incompleta.
Direccin probable del sesgo: La evidencia emprica disponible indica que la

imposibilidad de cumplir con la mayora de los criterios, como la ocultacin adecuada de la
asignacin, se asocia con sobrestimaciones del efecto. Si la direccin probable del sesgo para
un dominio es tal que se realizar una subestimacin del efecto (sesgado hacia la nulidad)
entonces, siempre que la revisin demuestre un efecto importante de la intervencin, dicho
dominio podra tener una menor importancia.
Magnitud probable del sesgo: La magnitud probable del sesgo asociado con cualquier
dominio puede variar. Por ejemplo, es probable que la magnitud del sesgo asociado con el
cegamiento inadecuado de los participantes sea mayor para los desenlaces ms subjetivos. La
base de la evidencia emprica puede proporcionar cierta indicacin sobre la probable magnitud
del sesgo (ver anteriormente), pero todava no proporciona informacin clara sobre las
situaciones particulares en las cuales los sesgos pueden ser grandes o pequeos. Sin
embargo, es posible considerar la magnitud probable del sesgo con relacin a la estimacin
de la magnitud del efecto. Por ejemplo, la ocultacin inadecuada de la secuencia de
asignacin y una estimacin pequea del efecto podra reducir significativamente la confianza
en la estimacin, mientras que es posible que las deficiencias menores en cmo se abordaron
los datos de resultado incompletos no reduzcan de manera significativa la confianza en una
estimacin grande del efecto.
La evaluacin resumen del riesgo de sesgo se puede considerar en cuatro niveles:
Resumen del riesgo de sesgo de un estudio a travs de los desenlaces:

Algunos dominios afectan el riesgo de sesgo entre los desenlaces de un estudio, p.ej. la
generacin de la secuencia y la ocultacin de la secuencia de asignacin. Otros dominios
como el cegamiento y los datos de desenlace incompletos pueden tener diferentes riesgos de
sesgo para diferentes desenlaces dentro de un estudio. Por lo tanto, los revisores no deberan
suponer que el riesgo de sesgo es el mismo para todos los desenlaces de un estudio. Adems,
en general una evaluacin resumen del riesgo de sesgo para todos los desenlaces de un
estudio despierta poco inters.
Resumen del riesgo de sesgo de un desenlace dentro de un estudio (entre los

dominios): ste es el nivel recomendado para resumir el riesgo de sesgo de un estudio, ya
que algunos riesgos de sesgo pueden ser diferentes para diferentes desenlaces. Una
evaluacin resumen del riesgo de sesgo para un desenlace debera incluir todos los tems
relevantes para ese desenlace, es decir, los tems a nivel de estudio como la ocultacin de la
secuencia de asignacin, y los tems especficos para los desenlaces, como el cegamiento.
Resumen del riesgo de sesgo de un desenlace a travs de los estudios (p.ej.

para un metanlisis): stas son las principales evaluaciones resumen que harn los
revisores e incorporarn en las evaluaciones acerca de la calidad de la evidencia en las
tablas Resumen de los hallazgos, como se describe en el Captulo 11 (Seccin 11.5).
Resumen del riesgo de sesgo para una revisin en general (de estudios y
desenlaces): Podra ser tentador resumir el riesgo general de sesgo de una revisin, pero se
debera evitar por dos motivos. Primero, esto requiere juicios de valor acerca de qu
desenlaces son fundamentales para una decisin, por lo que stos se deberan incluir en esta
evaluacin. Con frecuencia no hay datos disponibles de los estudios incluidos en una revisin
para algunos desenlaces que pueden ser fundamentales, como los efectos adversos, y en muy
219
pocas ocasiones el riesgo de sesgo es el mismo para todos los desenlaces fundamentales para
dicha evaluacin. En segundo lugar, las evaluaciones acerca de qu desenlaces son
fundamentales para una decisin pueden variar de mbito a mbito debido a diferencias en
los valores y a diferencias en otros factores como el riesgo inicial. Por lo tanto, las
evaluaciones acerca de la evidencia de riesgo de sesgo general entre los estudios y los
desenlaces se deberan realizar en un contexto especfico, por ejemplo, en el contexto de las
guas de prctica clnica y no en el contexto de revisiones sistemticas que tienen como
objetivo informar decisiones en una variedad de mbitos.
Los revisores deberan hacer evaluaciones explicitas acerca del riesgo de sesgo para los
desenlaces importantes dentro y entre los estudios. Esto requiere identificar los dominios ms
importantes (dominios clave) que se incluyen en estas evaluaciones resumen. La Tabla
8.7.a proporciona un posible enfoque para hacer evaluaciones resumen del riesgo de sesgo
para desenlaces importantes dentro y entre los estudios.
Tabla 8.7.a: Posible enfoque para las evaluaciones resumen del riesgo de sesgo
para cada desenlace importante (entre los dominios) dentro y entre los estudios
Riesgo de
sesgo
Bajo riesgo de
sesgo.
Riesgo de sesgo
poco claro.
Alto riesgo de
sesgo.
15B
62B
Interpretacin
Sesgo plausible,
poco probable
que altere
significativamente
los resultados.
Sesgo plausible
que hace surgir
algunas dudas
acerca de los
resultados.
Sesgo plausible
que debilita
seriamente la
confianza en los
resultados.
Dentro de un
estudio
Bajo riesgo de
sesgo para todos
los dominios
clave.
Entre los estudios
Riesgo de sesgo
poco claro para
uno o ms
dominios clave.
La mayor parte de la
informacin proviene de
estudios con riesgo de
sesgo bajo o poco claro.
Alto riesgo de
sesgo para uno o
ms dominios
clave.
La proporcin de la
informacin que proviene
de estudios con alto riesgo
de sesgo es suficiente para
afectar la interpretacin de
los resultados.
La mayor parte de la
informacin proviene de
estudios con bajo riesgo de
sesgo
8.8 Incorporacin de las evaluaciones en los anlisis

8.8.1 Introduccin
A menudo las consideraciones estadsticas incluyen un balance entre sesgo y precisin. Un

metanlisis que incluya todos los estudios elegibles puede producir un resultado con gran
precisin (un intervalo de confianza estrecho), pero estar seriamente sesgado debido a
deficiencias en la realizacin de alguno de los estudios. Por otra parte, si se incluyen
solamente los estudios con bajo riesgo de sesgo en todos los dominios evaluados se puede
producir un resultado no sesgado pero impreciso (si slo hay pocos estudios de alta calidad).
Cuando se realizan y presentan los metanlisis los revisores deberan abordar los riesgos de
sesgo en los resultados de los estudios incluidos. No es apropiado presentar los anlisis e
interpretaciones basados en todos los estudios, e ignorar las deficiencias identificadas durante
la evaluacin del riesgo de sesgo. Mientras mayor sea la proporcin de estudios evaluados
como con alto riesgo de sesgo, ms precaucin se debera tener al analizar e interpretar sus
resultados.
220
63B
89B
8.8.2 Exploracin de la repercusin del riesgo de sesgo

8.8.2.1 Grficos de los resultados segn el riesgo de sesgo
En la discusin que sigue se har referencia a las comparaciones de los resultados segn los
dominios de sesgo individuales. Sin embargo, dichas comparaciones tambin se pueden
realizar segn el riesgo de sesgo resumido a nivel del estudio (ver Seccin 8.7).
Los grficos de la estimacin del efecto de la intervencin (p.ej. grficos de bosque)
estratificados segn el riesgo de sesgo pueden ser una manera til de comenzar a examinar
la posibilidad de que el sesgo afecte los resultados del metanlisis. Los grficos de bosque
ordenados segn las evaluaciones de cada tem del Riesgo de sesgo estn disponibles en
RevMan 5. Dichos grficos proporcionan una impresin visual de las contribuciones relativas
de los estudios con riesgo bajo, poco claro o alto de sesgo, as como del grado de las
diferencias en las estimaciones del efecto de la intervencin entre los estudios con riesgo de
sesgo bajo, poco claro o alto. Habitualmente ser apropiado limitar dichos grficos de bosque
a los dominios de sesgo claves (ver Seccin 8.7).
8.8.2.2 Estudios evaluados como riesgo poco claro de sesgo
Los estudios se evalan como riesgo poco claro de sesgo cuando hay muy pocos detalles
disponibles para evaluarlos como de alto o bajo riesgo; cuando el riesgo de sesgo
verdaderamente se desconoce a pesar de que exista informacin suficiente acerca de la
realizacin, o cuando un tem no es relevante para un estudio (por ejemplo, debido a que el
estudio no menciona ninguno de los desenlaces en el grupo de desenlaces a los cuales se
aplica el tem). Cuando el primer motivo es el principal, es razonable suponer que el sesgo
promedio en los resultados de dichos estudios evaluados ser menor que en los estudios con
alto riesgo de sesgo, ya que cuando se realizaron algunos estudios evaluados como poco
claro, de hecho se habra evitado el sesgo. La evidencia limitada a partir de estudios
empricos que examinaron las categoras alto e poco claro por separado lo confirma. Por
ejemplo, el estudio de Schulz y cols. encontr que los odds ratios para la intervencin se
exageraron en un 41% en los ensayos con ocultacin inadecuada (alto riesgo de sesgo) y en
un 30% en los ensayos con ocultacin poco clara (riesgo poco claro de sesgo) (Schulz
1995b). Sin embargo, la mayora de los estudios empricos han combinado las categoras
alto e poco claro, que se compararon luego con la categora bajo.
Se recomienda que los revisores no combinen estudios con riesgo de sesgo bajo e poco
claro en los anlisis, a menos que proporcionen motivos especficos para creer que es
probable que estos estudios se hayan realizado de forma que se evit el sesgo. En el resto de
esta seccin se asumir que los estudios evaluados como bajo riesgo de sesgo se tratarn
como una categora separada.
90B
8.8.2.3 Metaregresin y comparaciones de subgrupos
Las comparaciones formales de los efectos de la intervencin segn el riesgo de sesgo se

pueden realizar mediante la metaregresin (ver Captulo 9, Seccin 9.6.4). Para los estudios
con desenlaces dicotmicos, los resultados de los anlisis de metaregresin son ms tiles si
se expresan como cocientes de odds ratios (o cocientes de riesgos) que comparan los
resultados de los estudios con riesgo de sesgo alto o poco claro con los de los estudios con
bajo riesgo de sesgo.
Cociente de Odds Ratios =
Odds ratio de intervencin en estudios de alto o incierto riesgo de sesgo

Odds ratio de intervencin en estudios de bajo riesgo de sesgo
Alternativamente, se pueden realizar comparaciones separadas de alto versus bajo y poco

claro versus bajo. Para los estudios con resultados continuos (p.ej. presin sangunea) los
221
efectos de la intervencin se expresan como diferencias de medias entre los grupos de

intervencin, y los resultados de los anlisis de metaregresin corresponden a las diferencias
de las diferencias de medias.
Si la estimacin del efecto de la intervencin es el mismo en los estudios con riesgo de sesgo
alto y poco claro que en los estudios con bajo riesgo de sesgo entonces el cociente de los
odds ratios (o cocientes de riesgo) ser igual a 1, mientras que la diferencia entre las
diferencias de medias ser igual a cero. Como se explica en la Seccin 8.2.3, la evidencia
emprica a partir de la obtencin de los metanlisis incluidos en los estudios
metaepidemiolgicos indican que, como promedio, las estimaciones del efecto de la
intervencin tienden a ser ms exageradas en los estudios con un riesgo de sesgo alto o poco
claro que en los estudios con bajo riesgo de sesgo.
Cuando un metanlisis incluye varios estudios, los anlisis de metaregresin pueden incluir
ms de un dominio (p.ej. ocultamiento de la asignacin y cegamiento).
Los resultados de los anlisis de metaregresin incluyen un intervalo de confianza para el
cociente de los odds ratios, y un valor de p para la hiptesis nula de que no existe diferencia
entre los resultados de los estudios con riesgo de sesgo alto o poco claro y bajo. Debido a que
habitualmente los metanlisis contienen un escaso nmero de estudios, el cociente de los
odds ratios con frecuencia se calcula de forma poco precisa. Por lo tanto, es importante no
establecer conclusiones, segn un valor no significativo de p, de que no hay diferencias entre
los resultados de los estudios con riesgo de sesgo alto o poco claro y bajo, y por este motivo,
que el sesgo no repercuti sobre los resultados. A menudo el examen del intervalo de
confianza mostrar que las diferencias entre los estudios con riesgo de sesgo alto o poco claro
y con riesgo de sesgo bajo son consistentes tanto con ningn sesgo como con un efecto
significativo de sesgo.
Una prueba para las diferencias entre los subgrupos proporciona una alternativa a la
metaregresin para examinar un tem nico (p.ej. comparar estudios con ocultacin adecuada
frente a inadecuada de la asignacin). Dentro del marco de un metanlisis de efectos fijos,
estas pruebas estn disponibles en RevMan 5. Sin embargo, estos valores de p son de uso
limitado sin sus correspondientes intervalos de confianza, y en todo caso sern demasiado
pequeos si existe heterogeneidad, ya sea dentro o entre los subgrupos.
64B
8.8.3 Inclusin de las evaluaciones del riesgo de sesgo en los anlisis
En general, los estudios con riesgo de sesgo alto o poco claro deberan tener una ponderacin
reducida en los metanlisis, comparados con los estudios con bajo riesgo de sesgo
(Spiegelhalter 2003). Sin embargo, los mtodos estadsticos formales para combinar los
resultados de los estudios con riesgo alto y bajo de sesgo no estn suficientemente bien
desarrollados como para poder recomendar actualmente su uso en las revisiones Cochrane
(ver Seccin 8.8.4.2). Por lo tanto, el enfoque principal para incorporar las evaluaciones del
riesgo de sesgo en las revisiones Cochrane es limitar los metanlisis a los estudios con
riesgo de sesgo bajo (o ms bajo) o bien estratificar los estudios segn su riesgo de sesgo.
8.8.3.1 Posibles estrategias de anlisis
Cuando los riesgos de sesgo varan entre los estudios en un metanlisis, hay tres estrategias
amplias disponibles para seleccionar qu resultado presentar como el hallazgo principal para
un determinado resultado (por ejemplo, para decidir qu resultado presentar en el resumen).
La estrategia planificada se debera describir en el protocolo de la revisin.
91B
1. Anlisis primario limitado a los estudios con riesgo de sesgo bajo (o bajo y
poco claro)
El primer enfoque implica definir un umbral basado en los dominios clave (ver Seccin 8.7),
de manera que slo los estudios que cumplan criterios especficos se incluyan en el anlisis
primario. El umbral se puede determinar mediante los criterios de elegibilidad originales de la
102B
222
revisin, o mediante un argumento razonable (que puede establecerse a partir de evidencia

emprica de sesgo proveniente de estudios meta-epidemiolgicos). Si el anlisis primario
incluye estudios con riesgo poco claro de sesgo, los revisores deberan proporcionar la
justificacin para esta decisin. De manera ideal, el umbral o el mtodo para determinarlo, se
deberan especificar en el protocolo de revisin. Los revisores deberan recordar que todos los
umbrales son arbitrarios y que en teora los estudios pueden caer en cualquier lado del
espectro, desde libre de sesgo a indudablemente sesgado. Mientras ms alto sea el
umbral, ms similares sern los estudios en cuanto al riesgo de sesgo, pero puede provocar
que haya un menor nmero de estudios disponibles. Se aconseja a los autores que limiten su
primer anlisis de esta forma que realicen anlisis de sensibilidad para mostrar cmo las
conclusiones podran afectarse si se incluyeran estudios de alto riesgo de sesgo.
2. Presentacin de anlisis mltiples (estratificados)
Al estratificar por el resumen del riesgo de sesgo puede producir por lo menos tres
intervenciones del efecto de la intervencin: a partir de los estudios con alto y bajo riesgo de
sesgo y a partir de todos los estudios. Es posible presentar dos o ms anlisis con igual
importancia que incorporen diferentes criterios de inclusin, por ejemplo, uno que incluya
todos los estudios y uno que incluya solamente los que tienen un bajo riesgo de sesgo. Esto
evita la necesidad de tomar decisiones difciles, pero puede ser confuso para los lectores. En
particular, las personas que deben tomar decisiones habitualmente necesitan una estimacin
nica del efecto. Adems, las tablas Resumen de los hallazgos generalmente slo
presentarn un resultado nico para cada resultado. Por otra parte, un grfico de bosque
estratificado presenta toda la informacin de manera transparente.
103B
La eleccin entre la primera y la segunda estrategia se debera basar en el contexto de una

determinada revisin y el equilibrio entre el potencial para el sesgo y la prdida de precisin
cuando se excluyen estudios de riesgo de sesgo alto y poco claro. Como se explica en la
Seccin 8.8.2.3, la falta de diferencias estadsticamente significativas entre los estudios de
alto y bajo riesgo de sesgo no deberan interpretarse como ausencia de sesgo, porque los
anlisis de metaregresin tienen poco poder.
3. Presentacin de todos los estudios proporcionando una discusin narrativa
del riesgo de sesgo
El enfoque ms sencillo para incorporar las evaluaciones del riesgo de sesgo es presentar una
estimacin del efecto de la intervencin basada en todos los estudios disponibles, junto con
una descripcin del riesgo de sesgo en los dominios individuales, o una descripcin del riesgo
de sesgo resumen entre los estudios. Esta es la nica opcin factible cuando todos los
estudios tienen un alto riesgo, todos tienen un riesgo incierto o todos tienen un bajo riesgo de
sesgo. Sin embargo, cuando los estudios tienen riesgos de sesgo diferentes, no se
recomienda este enfoque por dos motivos. Primero, las descripciones detalladas del riesgo de
sesgo en la seccin Resultados, junto con una interpretacin cuidadosa en la seccin
Discusin, a menudo se perdern en las Conclusiones, el Resumen y el Resumen de los
hallazgos, por lo que la interpretacin final ignorar el riesgo de sesgo. En segundo lugar,
con dicho anlisis no es posible reducir la ponderacin de los estudios con alto riesgo de
sesgo, lo que dar lugar a una intervencin que en general es demasiado precisa y al mismo
tiempo est potencialmente sesgada.
Cuando el anlisis primario se basa en todos los estudios, las evaluaciones resumen del riesgo
de sesgo deberan incorporarse a medidas explcitas de la calidad de la evidencia para cada
resultado importante, por ejemplo utilizando el sistema GRADE (Guyatt 2008). Esto puede
ayudar a asegurar que las evaluaciones sobre el riesgo de sesgo y otros factores que afecten
la calidad de la evidencia, como la imprecisin, la heterogeneidad y el sesgo de publicacin se
han tenido en cuenta apropiadamente al interpretar los resultados de la revisin (Ver Captulo
11, Seccin 11.5 y Captulo 12, Seccin 12.2).
104B
223
65B
92B
8.8.4 Otros mtodos para tratar con el riesgo de sesgo

8.8.4.1 Ponderacin directa
Se han descrito mtodos para ponderar los estudios en el metanlisis segn su validez o el
riesgo de sesgo (Detsky 1992). El mtodo estadstico habitual para combinar los resultados
de mltiples estudios es ponderar los estudios segn la cantidad de informacin que
proporcionen (ms especficamente, mediante las varianzas inversas de sus estimaciones del
efecto). Esto da a los estudios con resultados ms precisos (intervalos de confianza ms
estrechos) una ponderacin mayor. Tambin es posible ponderar los estudios de forma
adicional segn la validez, de manera que los estudios ms vlidos tengan una mayor
influencia sobre el resultado resumen. Se puede utilizar una combinacin de las varianzas
inversas y las evaluaciones de la validez. La objecin principal a este enfoque es que requiere
un resumen numrico de la validez de cada estudio y que no hay evidencia emprica para
determinar cunta ponderacin asignarle a los diferentes dominios de sesgo. Adems, el
promedio ponderado resultante estar sesgado si alguno de los estudios est sesgado. Se
debera evitar la ponderacin directa de las estimaciones del efecto segn la validez o las
evaluaciones del riesgo de sesgo (Greenland 2001).
93B
8.8.4.2 Enfoques bayesianos
Los anlisis bayesianos permiten la incorporacin de la informacin o la opinin externa en la

naturaleza del sesgo (ver Captulo 16, Seccin 16.8) (Turner 2008). Las distribuciones previas
para sesgos especficos en las estimaciones del efecto de la intervencin se pueden basar en
evidencia empde sesgo, en opiniones de expertos obtenidas previamente o en argumentos
razonados. Los mtodos bayesianos de ajuste de los metanlisis para los sesgos son
actualmente tema de investigacin y no estn suficientemente desarrollados para adoptarlos
ampliamente.
16B
66B
8.9 Generacin de la secuencia

8.9.1 Justificacin para las inquietudes acerca del sesgo
Bajo el dominio de la generacin de la secuencia en la herramienta de la Colaboracin para

evaluar el riesgo de sesgo, se menciona si el estudio utiliz o no una secuencia de asignacin
aleatoria. Este es el primero de dos dominios en la herramienta de la Colaboracin que
aborda el proceso de asignacin; el segundo es la ocultacin de la secuencia de asignacin
(ocultacin de la asignacin). En primer lugar se explican las diferencias entre estos dominios.
El punto de partida para un estudio de intervencin no sesgado es el uso de un mecanismo
que asegure que el mismo tipo de participantes reciba cada intervencin. Es necesario
considerar numerosos procesos interrelacionados. Primero, se debera utilizar una secuencia
de asignacin que, si se implementa de manera perfecta, equilibrara los factores pronsticos,
como promedio, de manera similar entre los grupos de intervencin. La asignacin aleatoria
desempea un papel fundamental aqu. Es posible argumentar que otras reglas de asignacin
como la alternancia (alternar entre dos intervenciones) o la rotacin (asignar cclicamente
ms de dos intervenciones), pueden lograr el mismo efecto (Hill 1990). Sin embargo, una
regla tericamente no sesgada no es suficiente para evitar el sesgo en la prctica. Si es
posible prever las asignaciones futuras al predecirlas o conocerlas, entonces puede surgir el
sesgo de seleccin debido al reclutamiento selectivo y al no reclutamiento de participantes en
un estudio segn la siguiente asignacin a la intervencin.
Es posible anticipar las asignaciones futuras por varios motivos. Estos incluyen (i)
conocimiento de una regla de asignacin determinista como la alternancia, la fecha de
nacimiento o el da de ingreso; (ii) conocimiento de la secuencia de las asignaciones, sean
224
aleatorias o no (p.ej. si una secuencia de asignaciones aleatorias se coloca en la pared); (iii)

capacidad de predecir las asignaciones de forma exitosa, segn las asignaciones previas (que
en algunas ocasiones es posible cuando los mtodos de asignacin aleatorios que se utilizan
intentan asegurar una proporcin exacta de asignaciones a diferentes intervenciones). Las
interrelaciones complejas entre los aspectos tericos y prcticos de la asignacin en los
estudios de intervencin hacen que la evaluacin del sesgo de seleccin sea un reto. Quizs el
aspecto prctico ms importante sea la ocultacin de la secuencia de asignacin, es decir, el
uso de mecanismos para evitar el conocimiento previo de la siguiente asignacin. Este
aspecto se ha evaluado histricamente en las revisiones Cochrane, con una justificacin
emprica. La ocultacin de la secuencia de asignacin se menciona en la herramienta como un
dominio separado (ver Seccin 8.10).
La asignacin aleatoria permite que la secuencia sea impredecible. Una secuencia
impredecible, combinada con la ocultacin de la secuencia de asignacin, debera ser
suficiente para evitar el sesgo de seleccin. Sin embargo, el sesgo de seleccin puede surgir a
pesar de la asignacin aleatoria si las asignaciones aleatorias no se ocultan y el sesgo de
seleccin puede surgir (en teora al menos) a pesar de la ocultacin de la secuencia de
asignacin si la secuencia subyacente no es aleatoria. Se reconoce que una secuencia de
asignacin no siempre es completamente impredecible, incluso si se utilizan mecanismos para
la ocultacin de la asignacin. Este puede ser algunas veces el caso, por ejemplo, cuando se
utiliza la asignacin en bloques, y se conocen todas las asignaciones despus del
reclutamiento. No obstante, esta situacin especial no se considera bajo el tem de la
generacin de la secuencia ni el ocultamiento de la asignacin, y se aborda como un aspecto
separado en la Seccin 8.14.1.4.
Los estudios metodolgicos han evaluado la importancia de la generacin de la secuencia. Al
menos cuatro de estos estudios han evitado los factores de confusin debidos a la
enfermedad o la intervencin, lo cual es fundamental para la evaluacin (Schulz 1995b,
Moher 1998, Kjaergard 2001, Siersma 2007). Se ha observado que la generacin inadecuada
de las secuencias de asignacin se asocia con efectos de la intervencin sesgados entre los
estudios (Als-Nielsen 2004). En un estudio que limit el anlisis a 79 ensayos que haban
descrito una ocultacin adecuada de la secuencia de asignacin, los ensayos con una
generacin inadecuada de la secuencia como promedio produjeron estimaciones exageradas
de los efectos de la intervencin, comparados con los ensayos con una generacin adecuada
de la secuencia (odds ratio relativo 0,75; IC del 95%: 0,55 a 1,02; p = 0,07). Estos
resultados indican que si las asignaciones no son aleatorias, es en cierta medida posible
descifrar la secuencia, incluso con una ocultacin aparentemente adecuada de la secuencia de
asignacin (Schulz 1995b).
8.9.2 Evaluacin del riesgo de sesgo con relacin a la generacin adecuada o
inadecuada de la secuencia
67B
A menudo la generacin de la secuencia se aborda de forma inapropiada en las fases de

diseo e implementacin de los estudios controlados aleatorizados (ECA), y con frecuencia se
obvia en las publicaciones, lo que provoca problemas importantes al evaluar el riesgo de
sesgo. Las siguientes consideraciones pueden ayudar a los revisores a evaluar si la
generacin de la secuencia es adecuada para proteger contra el sesgo cuando se utiliza la
herramienta de la Colaboracin (Seccin 8.5).
94B
8.9.2.1 Mtodos adecuados de generacin de la secuencia
El uso de un componente aleatorio debera ser suficiente para una generacin adecuada de la
secuencia.
A la asignacin aleatoria sin limitaciones para generar una secuencia de asignacin se le llama
asignacin aleatoria simple o asignacin aleatoria sin limitaciones. En principio, la
misma se puede lograr al asignar las intervenciones mediante mtodos como el lanzamiento
225
repetido de la moneda, el lanzamiento de los dados o el barajar cartas previamente

mezcladas (Schulz 2002c, Schulz 2006). Es ms habitual lograrla mediante la referencia a
una lista de nmeros aleatorios publicada, o a una lista de asignaciones aleatorias generadas
por ordenador. En los ensayos que utilizan muestras grandes (generalmente al menos 100
sujetos en cada grupo asignado aleatoriamente) (Schulz 2002c, Schulz 2002d, Schulz 2006),
la asignacin aleatoria simple genera grupos de comparacin con tamaos de muestra
relativamente similares. En los ensayos que utilizan muestras pequeas, en algunas
ocasiones la asignacin aleatoria simple dar lugar a una secuencia de asignacin en la que
los grupos difieren, debido al azar, de forma bastante significativa en el tamao o la aparicin
de factores pronsticos (es decir, variacin de mezcla de casos) (Altman 1999).
Ejemplo (de bajo riesgo de sesgo): Los dos grupos de comparacin se generaron
mediante la asignacin aleatoria simple, con una proporcin de asignacin similar,
al utilizar una tabla de nmeros aleatorios.
Algunas veces se utiliza la asignacin aleatoria limitada para generar una secuencia que
asegure proporciones de asignacin especficas a los grupos de intervencin (p.ej. 1:1). La
asignacin en bloques (bloques aleatorios permutados) es una forma frecuente de asignacin
aleatoria limitada (Schulz 2002c, Schulz 2006). Los bloques aseguran que el nmero de
participantes a asignar a cada grupo de comparacin estar equilibrado entre bloques de, por
ejemplo, cinco en un grupo y cinco en el otro por cada diez participantes ingresados de forma
consecutiva. El tamao del bloque puede variar de forma aleatoria para reducir la
probabilidad de conocimiento previo de la asignacin a la intervencin.
Ejemplo (de bajo riesgo de sesgo): Se utiliz la asignacin aleatoria en bloques para
formar la lista de asignacin para los dos grupos de comparacin. Se utiliz un
generador de nmeros aleatorios por ordenador para seleccionar los bloques
aleatorios permutados con un tamao de bloque de ocho y una proporcin de
asignacin similar.
Tambin es frecuente la asignacin alatoria estratificada, en la cual la asignacin aleatoria
limitada se realiza de forma separada dentro del estrato. Esto genera esquemas de asignacin
aleatoria separados para subgrupos de participantes definidos segn factores pronsticos
potencialmente importantes como la gravedad de la enfermedad y los centros de estudio. Si
se utiliza una asignacin aleatoria simple (en lugar de limitada) en cada estrato, entonces la
estratificacin no tendra efecto pero la asignacin aleatoria an sera vlida. El riesgo de
sesgo se puede evaluar de la misma manera, independientemente de si el ensayo declara o
no ser estratificado.
Otro enfoque que incorpora los conceptos generales de estratificacin y asignacin aleatoria
limitada es la minimizacin, que se puede utilizar para formar grupos pequeos muy similares
con respecto a numerosas caractersticas. No se debera considerar automticamente que el
uso de la minimizacin implique un riesgo de sesgo para un estudio. Sin embargo, algunos
metodlogos son cautelosos acerca de la aceptabilidad de la minimizacin, especialmente
cuando se utiliza sin un componente aleatorio, mientras que otros la consideran muy atractiva
(Brown 2005).
Otros tipos adecuados de asignacin al azar que se utilizan algunas veces son la asignacin
aleatoria por moneda o urna sesgada, la asignacin aleatoria por reemplazo, la asignacin
aleatoria mixta y la asignacin aleatoria mxima (Schulz 2002c, Schulz 2002d, Berger 2003).
Si se encuentran estos u otros enfoques, puede ser necesario consultar a un estadstico.
95B
8.9.2.2 Mtodos inadecuados de generacin de la secuencia
A los mtodos sistemticos como la alternancia, la asignacin basada en la fecha de

nacimiento, el nmero de historia clnica y la fecha de presentacin, se les llama algunas
veces cuasialeatorios. La alternancia (o rotacin, para ms de dos grupos de intervencin)
226
podra dar lugar en principio a grupos similares, pero no as muchos otros mtodos
sistemticos de generacin de la secuencia. Por ejemplo, el da en el cual el paciente ingresa
en el hospital no depende solamente del azar.
Una debilidad importante de todos los mtodos sistemticos es que la ocultacin del esquema
de asignacin habitualmente es imposible, lo que permite el conocimiento previo de la
asignacin de la intervencin entre los que reclutan a los participantes en el estudio, as como
la asignacin sesgada (ver Seccin 8.10).
Ejemplo (de alto riesgo de sesgo): Los pacientes se asignaron al grupo de
intervencin segn la semana del mes.
Ejemplo (de alto riesgo de sesgo): Los pacientes nacidos en das pares se asignaron
al Tratamiento A y los pacientes nacidos en das impares se asignaron el
Tratamiento B.
96B
8.9.2.3 Mtodos de generacin de la secuencia con riesgo poco claro de sesgo
Con frecuencia el planteamiento sencillo se asignaron de forma aleatorizada o se utiliz un

diseo aleatorizado no es suficiente para garantizar que la secuencia de asignacin fue
verdaderamente aleatoria. Los autores con alguna frecuencia utilizan el trmino
aleatorizado incluso cuando no se justifica; muchos ensayos con una asignacin sistemtica
declarada son descritos por los autores como aleatorizados. Si existen dudas, entonces se
debera considerar que la generacin de la secuencia fue poco clara.
En algunas ocasiones los autores del ensayo proporcionan alguna informacin, pero definen
de forma incompleta su enfoque y no confirman un componente aleatorio en el proceso. Por
ejemplo, los autores pueden sealar que se utiliz una asignacin aleatoria en bloques, pero
no se especific el proceso de seleccin de los bloques, como una tabla de nmeros aleatorios
o un generador de nmeros aleatorios por ordenador. En este caso la generacin de la
secuencia tambin se debera clasificar como poco clara.
17B
68B
8.10 Ocultacin de la secuencia de asignacin

La generacin aleatoria de la secuencia es necesaria pero no es una proteccin suficiente

contra el sesgo en la asignacin de la intervencin. Es probable que los esfuerzos realizados
para generar secuencias no sesgadas e impredecibles no sean efectivos si las secuencias no
estn protegidas mediante una ocultacin adecuada de la secuencia de asignacin para las
personas involucradas en el reclutamiento y la asignacin de los participantes.
El conocimiento de la siguiente asignacin (por ejemplo, a partir de una tabla de nmeros
aleatorios abiertamente colocada en una pizarra de anuncios) puede dar lugar al
reclutamiento selectivo de los participantes basado en los factores pronsticos. Los
participantes que se habran asignado a una intervencin considerada inapropiada pueden
ser rechazados. Otros participantes pueden ser dirigidos deliberadamente a la intervencin
apropiada, lo cual a menudo se puede acompaar de retraso en el ingreso de un
participante en el ensayo hasta que aparezca la siguiente asignacin apropiada. Puede ocurrir
que se descifren los esquemas de asignacin incluso si se intent la ocultacin. Por ejemplo,
es posible abrir los sobres de asignacin que no estn cerrados, mientras que los sobres
traslcidos se pueden colocar contra una luz brillante para revelar su contenido (Schulz
1995a, Schulz 1995b, Jni 2001). Informes personales indican que los investigadores han
descifrado muchos esquemas de asignacin debido a que los mtodos de ocultacin fueron
inadecuados (Schulz 1995a).
227
Evitar estos sesgos de seleccin depende de evitar el conocimiento previo de la asignacin a

la intervencin. Las decisiones sobre la elegibilidad de los participantes y su decisin de dar el
consentimiento informado se deberan tomar sin conocer la siguiente asignacin. La adecuada
ocultacin de la secuencia de asignacin evita que aquellos que ingresan a los
participantes en un estudio conozcan la prxima asignacin.
Algunos estudios metodolgicos han examinado si la ocultacin de la secuencia de asignacin
se asocia a la magnitud de las estimaciones del efecto en los ensayos clnicos controlados, a
la vez que evita los factores de confusin debidos a la enfermedad o la intervencin. Un
anlisis combinado de siete estudios metodolgicos encontr que las estimaciones del efecto
de los ensayos con ocultacin inadecuada de la asignacin o descripcin poco clara de la
tcnica utilizada para la ocultacin de la asignacin fueron como promedio 18% ms
beneficiosas que las estimaciones del efecto de los ensayos con ocultacin adecuada de la
asignacin (intervalo de confianza del 95%: 5% a 29%) (Pidal 2007). Un metanlisis
detallado reciente de tres de estos grupos de datos combinados (1346 ensayos de 146
metanlisis) arroj alguna luz sobre la heterogeneidad de estos estudios. Las estimaciones del
efecto de la intervencin se exageraron cuando hubo ocultacin inadecuada de la asignacin
en los ensayos en los que se analiz un resultado subjetivo, pero hubo poca evidencia de
sesgo en los ensayos con desenlaces objetivos (Wood 2008).
8.10.2 Evaluacin del riesgo de sesgo con relacin a la ocultacin adecuada o
inadecuada de la asignacin de la secuencia
69B
Las siguientes consideraciones pueden ayudar a los revisores a evaluar si la ocultacin de la

asignacin fue suficiente para proteger contra el sesgo, cuando utilizan la herramienta de la
Colaboracin (ver Seccin 8.5).
La ocultacin adecuada de la secuencia de asignacin asegura la implementacin estricta de
una secuencia de asignacin sin el conocimiento de las asignaciones a la intervencin. Los
mtodos para la ocultacin de la asignacin se refieren a las tcnicas utilizadas para
implementar la secuencia, no para generarla (Shulz 1995b). Sin embargo, la mayora de las
secuencias de asignacin que se consideran inadecuadas, como la asignacin segn el da de
ingreso o el nmero de historia clnica, no se pueden ocultar de forma adecuada, por lo que
no cumplen ambos tems. Es tericamente posible, aunque poco probable, que una secuencia
inadecuada se oculte de forma adecuada (la persona responsable del reclutamiento y la
asignacin a las intervenciones no estara al tanto de que la secuencia que se implementa no
es apropiada). Sin embargo, es frecuente que una secuencia de asignacin adecuada
(aleatoria) no se haya ocultado de forma adecuada, por ejemplo, si la secuencia se coloca en
la pared del saln del personal.
Algunos revisores confunden la ocultacin de la asignacin con el cegamiento de las
intervenciones asignadas. La ocultacin de la asignacin intenta evitar el sesgo de seleccin
en la asignacin a la intervencin al proteger la secuencia de la asignacin antes y hasta la
asignacin, y siempre se puede implementar de forma exitosa independientemente del tema
de estudio (Schulz 1995b, Jni 2001). Por el contrario, el cegamiento intenta evitar el sesgo
de realizacin y deteccin al proteger la secuencia despus de la asignacin (Jni 2001,
Schulz 2002a), y no siempre es posible implementarla, por ejemplo, en los ensayos que
comparan tratamientos mdicos y quirrgicos. Por lo tanto, la ocultacin de la asignacin
hasta el momento de la asignacin a la intervencin y el cegamiento despus de este
momento se refieren a diferentes fuentes de sesgo y difieren en cuanto a su factibilidad.
La importancia de la ocultacin de la asignacin puede depender del grado en el cual los
participantes potenciales en el estudio tienen diferentes pronsticos, si existen creencias
fuertes entre los investigadores y los participantes con respecto a los beneficios o daos de
las intervenciones asignadas y si todas las personas involucradas aceptan las incertidumbres
acerca de las intervenciones (Schulz 1995a). Entre los diferentes mtodos utilizados para
ocultar la asignacin, la asignacin aleatoria central por un tercero es quizs la ms
228
conveniente. Los mtodos que utilizan sobres son ms susceptibles a la manipulacin que
otros enfoques (Schulz 1995b). Si los investigadores utilizan sobres, deberan desarrollar y
monitorizar el proceso de asignacin para mantener la ocultacin. Adems de utilizar sobres
cerrados, oscuros y numerados de forma secuencial, deberan asegurar que los sobres se
abran secuencialmente y slo despus de que el sobre se haya asignado de forma irreversible
al participante.
97B
8.10.2.1 Mtodos adecuados de ocultacin de la secuencia de asignacin

La Tabla 8.10.a proporciona los criterios mnimos para una evaluacin de la ocultacin
adecuada de la secuencia de asignacin (izquierda), as como los criterios ampliados que
proporcionan una confirmacin adicional de que la ocultacin de la secuencia de asignacin
fue verdaderamente adecuada (derecha).
Ejemplos (de bajo riesgo de sesgo) [descripciones publicadas de procedimientos de
ocultacin que se consideraron adecuados, compilados por Schulz y Grimes (Schulz
2002b)]:
que combin nmeros codificados con la asignacin del frmaco. Cada bloque de diez
nmeros se transmiti desde la oficina central a una persona que actu como la autoridad de
la asignacin aleatoria en cada centro. Este individuo (un farmacutico o una enfermera no
involucrados en la atencin a los pacientes del ensayo e independientes del investigador local)
fue responsable de la asignacin, preparacin y recuento de la infusin del ensayo. La
infusin del ensayo se prepar en un lugar separado, luego se le llev a la enfermera de
cabecera cada 24 horas. La enfermera la infundi al paciente con el goteo adecuado. Por lo
tanto, el esquema de asignacin aleatoria se les ocult a todos los proveedores de atencin,
mdicos de la sala y otro personal de investigacin. (Bellomo 2000).
se ocult en sobres oscuros, cerrados y numerados de forma secuencial, y la guard el
farmacutico del hospital en los dos centros.(Smilde 2001).
Los tratamientos se asignaron de forma centralizada despus de la verificacin telefnica de
lo adecuado de los criterios de inclusin (de Gaetano 2001).
El Departamento de Farmacia del Glenfield Hospital realiz la asignacin aleatoria, distribuy
los agentes del estudio y guard los cdigos del ensayo, que se revelaron despus del
estudio. (Brightling 2000).
229
Tabla 8.10.a: Criterios mnimos y ampliados para evaluar la ocultacin de la

secuencia de asignacin como adecuada (bajo riesgo de sesgo)
Criterios mnimos para una
evaluacin de de la ocultacin
adecuada de la secuencia de
asignacin
Asignacin aleatoria central.
Envases de frmacos numerados de

forma secuencial.
Sobres cerrados, oscuros y numerados

de forma secuencial.
18B
70B
Criterios ampliados que proporcionan

confirmacin adicional
La oficina central de asignacin aleatoria est lejos

de los centros de reclutamiento de pacientes. Los
detalles del participante se proporcionaron, por
ejemplo, por telfono, fax o correo electrnico y la
secuencia de asignacin se ocult a los individuos
del personal de la oficina de asignacin al azar
hasta que el participante se registr de forma
irreversible.
Los envases de frmacos preparados por una
farmacia independiente se numeraron y se abrieron
de forma secuencial. Los envases tenan una
apariencia y peso idnticos y eran a prueba de
trampas.
Los sobres se numeraron y abrieron de forma
secuencial solamente despus de que los detalles
del participante se escribieron en el sobre.
Mediante un papel sensible a la presin o un papel
carbn colocado dentro del sobre se transfirieron
los detalles del participante a la tarjeta de
asignacin. Una tarjeta de cartn o una hoja de
aluminio dentro del sobre mantuvieron el sobre
impermeable a la luz intensa. Los sobres se
cerraron mediante cinta de seguridad a prueba de
trampas.
8.11 Cegamiento de los participantes y de personal

En un ensayo clnico es posible cegar a diferentes tipos de participantes y de personal: ver

Tabla 8.11.a. Los dos primeros dominios de la herramienta que especficamente abordan el
cegamiento se focalizan en los participantes y el personal (los proveedores de la atencin
sanitaria). Su falta de cegamiento podra sesgar los resultados, al afectar los resultados de los
participantes en el ensayo. Esto puede ser debido a una falta de expectativas en el grupo
control o bien a diferentes conductas en los grupos de intervencin (por ejemplo, diferentes
prdidas, distintos cruzamientos con una intervencin alternativa o una administracin
distinta de cointervenciones).
No se dispone de evidencia emprica del sesgo en relacin con la falta de cegamiento de los
participantes y del personal. No obstante, hay evidencia para los estudios descritos como
ciego o doble-ciego, que habitualmente incluye el cegamiento de uno o varios de este grup
de personas. En estudios empricos, se ha mostrado que la falta de cegamiento en ensayos
aleatorizados se asocia con un una estimacin del efecto de la intervencin ms exagerada,
como promedio en un 9%, medida como odds ratios (Pildal 2007). Estos estudios han
analizado varios resultados, algunos de los cuales son objetivos. Se ha observado que la
estimacin del efecto est ms sesgada, como promedio, en los ensayos con resultados ms
subjetivos (Wood 2008). La falta de cegamiento tambin pudiera provocar sesgo debido a
investigaciones adicionales o cointervenciones, independientemente del tipo de resultado, si
las mismas ocurren de forma diferencial entre los grupos de intervencin.
230
El cegamiento puede ser imposible para al menos algunas personas (p.ej. la mayora de los
pacientes a los que se les realiza una ciruga). Sin embargo, dichos estudios pueden utilizar
otras medidas para reducir el riesgo de sesgo, como tratar a los pacientes segn un protocolo
estricto para reducir el riesgo de conductas diferenciales por los pacientes y los proveedores
de atencin sanitaria. El intento de cegar a los participantes y al personal no asegura un
cegamiento exitoso en la prctica. El cegamiento puede estar comprometido para la mayora
de las intervenciones. Para muchos ensayos farmacolgicos cegados, los efectos secundarios
de los frmacos pueden permitir detectar qu intervencin reciben algunos participantes, a
menos que el estudio compare dos intervenciones bastante similares, p.ej. frmacos con
efectos secundarios similares o utilicen un placebo activo (Boutron 2006).
En los estudios cegados, especialmente los ensayos controlados con placebo, pueden existir
inquietudes con respecto a si los participantes del estudio estaban verdaderamente cegados
(y algunas veces si tambin lo estaban quienes atendan a los pacientes). Numerosos grupos
han indicado que sera de inters solicitarles a los participantes al final del estudio que
adivinen qu tratamiento recibieron (Fergusson 2004, Rees 2005), y se han publicado algunas
revisiones de dichos informes (Fergusson 2004, Hrbjartsson 2007). La evidencia de aciertos
mayores del 50% parece indicar que el cegamiento puede haberse roto, pero de hecho puede
reflejar sencillamente la experiencia del paciente en el ensayo: un buen resultado o un efecto
secundario marcado, tendern a ser atribuidos con mayor frecuencia a un tratamiento activo,
y un resultado deficiente al placebo (Sackett 2007). Por lo tanto, es de esperar observar
alguna adivinacin exitosa cuando existen diferencias en la eficacia o los efectos adversos, y
ninguna cuando las intervenciones tienen efectos muy similares, incluso cuando se ha
preservado el cegamiento. Como consecuencia, los revisores deben considerar
cuidadosamente si toman en cuenta los hallazgos de este tipo de ejercicio.
Tabla 8.11.a: Una nota sobre el cegamiento en los ensayos clnicos

En general, el cegamiento (en ocasiones denominado enmascaramiento) se refere al proceso
por el cual los participantes, los proveedores sanitarios y los investigadores, incluyendo las
personas que evalan los resultados, no son conscientes de la asignaciones de las
intervenciones despus de que los participantes se hayan incluido en el estudio. El
cegamiento puede reducir el riesgo de que el conocimiento de la intervencin que se recibi,
ms que la intervencin en s, afecte a los resultados y a las valoraciones de los mismos.
Diferentes tipos de personas pueden estar cegadas en un ensayo clnico (Gtzsche 1996,
Heahr 2006):
1. los pacientes (por ejemplo pacientes o personas sanas);
2. los proveedores sanitarios (por ejemplo los profesionales mdicos o de enfermera
responsables del cuidado de los pacientes);
3. las personas que evalan los resultados, inclusive las que recopilan los datos primarios
(por ejemplo, miembros del equipo responsables de medir y recopilar los datos) y
evaluadores secundarios (por ejemplo comits de adjudicacin de resultados externos);
4. las que analizan los datos (por ejemplo estadsticos);
5. las que escriben el manuscrito.
Los primeros dos tipos de personas se abordan en la herramienta mediante el tem
Cegamiento de los participantes y del personal. El tercero se aborda mediante el tem
Cegamiento de la valoracin de los resultados. Los dos ltimos no se tratan explcitamente
en la herramienta.
231
8.11.2 Evaluacin del riesgo de sesgo con relacin al cegamiento adecuado o

inadecuado de los participantes y del personal
71B
Las publicaciones de los estudios describen a menudo el cegamiento en trminos amplios,

como doble cegamiento. Este trmino hace imposible conocer quin estaba cegado (Schulz
2002a). Dichos trminos tambin se utilizan de una forma muy inconsistente (Devereaux
2001, Boutron 2005, Haahr 2006), y la frecuencia de la descripcin explcita del cegamiento
de los participantes y el personal de un estudio an es bajo incluso en los ensayos publicados
en revistas de alto nivel (Montori 2002), a pesar de las recomendaciones explcitas en la
Declaracin CONSORT (Moher 2001b). Una revisin de los mtodos utilizados para el
cegamiento destaca la variedad de mtodos utilizados en la prctica (Boutron 2006). Las
siguientes consideraciones pueden ayudar a los revisores a evaluar si es probable que el
cegamiento utilizado en un estudio fue suficiente para protegerlo contra el sesgo, cuando se
utiliza la herramienta de la Colaboracin (Seccin 8.5).
Cuando se considera el riesgo de sesgo debido a la falta de cegamiento es importante analizar
especficamente:
1. quin estaba y no estaba cegado;
2. el riesgo de sesgo en los resultados reales debido a la falta de cegamiento durante el
estudio (p.ej. debido a cointervenciones o conducta diferencial).
El riesgo de sesgo puede ser alto para algunos resultados y bajo para otros, incluso si las
mismas personas no estaban cegadas en el estudio. Por ejemplo, el conocimiento de la
intervencin asignada puede repercutir en los resultados conductuales (como el nmero de
visitas al consultorio), mientras que no repercuten en los resultados psicolgicos o la
mortalidad. Por lo tanto, pudiera ser necesario que las evaluaciones del riesgo de sesgo como
resultado de la falta de cegamiento se hagan de forma separada para resultados diferentes.
En lugar de evaluar el riesgo de sesgo para cada resultado por separado, a menudo es
conveniente agrupar los resultados con riesgo de sesgo similar (ver Seccin 8.5). Por
ejemplo, puede haber una evaluacin del riesgo de sesgo de todos los resultados subjetivos
que sea diferente de una evaluacin comn del cegamiento para todos los resultados
objetivos.
19B
72B
8.12 Cegamiento de los evaluadores

En un ensayo clnico es posible cegar a diferentes tipos de personas: ver Tabla 8.11.a. Los
dos primeros dominios de la herramienta que especficamente abordan el cegamiento se
focalizan en los participantes y el personal (proveedores sanitarios). Su falta de cegamiento
podra sesgar los resultados al afectar los resultados de los participantes en el ensayo. Esto
puede deberse a una falta de expectativas en el grupo control o bien a conductas diferenciales
en los grupos de intervencin (por ejemplo, prdidas diferenciales, distintos cruzamientos con
una intervencin alternativa o una administracin distinta de cointervenciones).
No se dispone de evidencia emprica del sesgo en relacin con la falta de cegamiento de los
participantes y del personal. No obstante, hay evidencia para los estudios descritos como
ciego o doble-ciego, que habitualmente incluye el cegamiento de uno o varios de este grup
de personas. En estudios empricos, se ha mostrado que la falta de cegamiento en ensayos
aleatorizados se asocia con un una estimacin del efecto de la intervencin ms exagerada,
como promedio en un 9%, medida como odds ratios (Pildal 2007). Estos estudios han
analizado varios resultados, algunos de los cuales son objetivos. Se ha observado que la
estimacin del efecto est ms sesgada, como promedio, en los ensayos con resultados ms
subjetivos (Wood 2008). La falta de cegamiento tambin pudiera provocar sesgo debido a
232
investigaciones adicionales o cointervenciones, independientemente del tipo de resultado, si

las mismas ocurren de forma diferencial entre los grupos de intervencin.
El cegamiento puede ser imposible para al menos algunas personas (p.ej. la mayora de los
pacientes a los que se les realiza una ciruga). Sin embargo, dichos estudios pueden utilizar
otras medidas para reducir el riesgo de sesgo, como tratar a los pacientes segn un protocolo
estricto para reducir el riesgo de conductas diferenciales por los pacientes y los proveedores
de atencin sanitaria. El intento de cegar a los participantes y al personal no asegura un
cegamiento exitoso en la prctica. El cegamiento puede estar comprometido para la mayora
de las intervenciones. Para muchos ensayos farmacolgicos cegados, los efectos secundarios
de los frmacos pueden permitir detectar qu intervencin reciben algunos participantes, a
menos que el estudio compare dos intervenciones bastante similares, p.ej. frmacos con
efectos secundarios similares o utilicen un placebo activo (Boutron 2006).
En los estudios cegados, especialmente los ensayos controlados con placebo, pueden existir
inquietudes con respecto a si los participantes del estudio estaban verdaderamente cegados
(y algunas veces si tambin lo estaban quienes atendan a los pacientes). Numerosos grupos
han indicado que sera de inters solicitarles a los participantes al final del estudio que
adivinen qu tratamiento recibieron (Fergusson 2004, Rees 2005), y se han publicado algunas
revisiones de dichos informes (Fergusson 2004, Hrbjartsson 2007). La evidencia de aciertos
mayores del 50% parece indicar que el cegamiento puede haberse roto, pero de hecho puede
reflejar sencillamente la experiencia del paciente en el ensayo: un buen resultado o un efecto
secundario marcado, tendern a ser atribuidos con mayor frecuencia a un tratamiento activo,
y un resultado deficiente al placebo (Sackett 2007). Por lo tanto, es de esperar observar
alguna adivinacin exitosa cuando existen diferencias en la eficacia o los efectos adversos, y
ninguna cuando las intervenciones tienen efectos muy similares, incluso cuando se ha
preservado el cegamiento. Como consecuencia, los revisores deberan considerar
cuidadosamente si toman en cuenta los hallazgos de este tipo de ejercicio.
8.12.2 Valoracin del riesgo de sesgo en relacin al cegamiento adecuado o
inadecuado de la evaluacin de los resultados
73B
Los estudios a menudo describen el cegamiento en trminos amplios, como doble ciego. Este
trmino impide conocer quin estuvo cegado (Schulz 2002a). Adems estos trminos se
utilizan de manera inconsistente (Devereaux 2001, Boutron 2005, Haahr 2006), y la
frecuencia de la descripcin explcita del cegamiento de los participantes y del personal sigue
siendo baja incluso en los ensayos publicado en las revistas de alto impacto (Montori 2002), a
pesar de las recomendaciones de la declaracin CONSORT (Moher 2001a). Una revisin de los
mtodos utilizados para el cegamiento destaca la variedad de mtodos utilizados en la
prctica (Boutron 2006). Las siguientes consideraciones pueden ayudar a los revisores a
evaluar si es probable que el cegamiento utilizado en un estudio fue suficiente para protegerlo
contra el sesgo, cuando se utiliza la herramienta de la Colaboracin (Seccin 8.5).
Cuando se considera el riesgo de sesgo debido a la falta de cegamiento de la evaluacin de
los resultados es importante considerar especficamente:
1. quin evala el resultado;
2. el riesgo de sesgo en la evaluacin del resultado (teniendo en cuenta cun subjetivo u
objetivo es un resultado).
Los evaluadores de algunos resultados pueden estar cegados, mientras que los evaluadores
de otros resultados, no. Por ejemplo, en un ensayo quirrgico en el que los pacientes conocen
su propia intervencin, los resultados notificados por el paciente (como por ejemplo, la
calidad de vida) se recopilaran bajo el conocimiento de la intervencin recibida, mientras que
otros resultados, medidos por un clnico independiente podran ser cegados (como la
capacidad fisica). Es ms, el riesgo de sesgo puede ser alto para algunos resultados y bajo
para otros, incluso si la misma persona no estaba cegada para el estudio. Por ejemplo, el
conocimiento de la intervencin asignada puede impactar en los resultados notificados por el
233
paciente (como el nivel de dolor), pero no impactar en otros resultados como la mortalidad.
En muchas circunstancias la evaluacin de la mortalidad total se puede considerar no sesgada
incluso si los evaluadores conocan las asignaciones de las intervenciones. Por lo tanto, la
valoracin del riesgo de sesgo resultante de la falta de cegamiento puede ser necesario
realizarla de forma separada de los otros resultados.
En lugar de valorar el riesgo de sesgo para cada resultado de forma separada, a menudo es
conveniente agrupar resultados con riesgo de sesgo similares (ver Seccin 8.5) Por ejemplo,
puede haber una valoracin comn del riesgo de sesgo para todos los resultados subjetivos,
que es diferente de una valoracin comn del cegamiento para todos los resultados objetivos.
20B
74B
8.13 Datos de desenlace incompletos

Los datos de desenlace faltantes, debido a desgaste (abandono) durante el estudio o a

exclusiones del anlisis, hacen surgir la posibilidad de que la estimacin del efecto observado
est sesgada. Se debera utilizar el trmino datos de desenlace incompletos para
referirse a las deserciones y las exclusiones. Cuando no est disponible el resultado de un
participante individual se le debera llamar faltante.
El
abandono puede ocurrir por los siguientes motivos:

Abandono de los participantes, o los mismos son retirados del estudio.
Los participantes no asisten a la cita en la cual se deberan medir los desenlaces.
Los participantes asisten a la cita pero no proporcionan datos relevantes.
Los participantes no pueden completar los diarios o cuestionarios.
No es posible localizar a los participantes (prdidas durante el seguimiento).
Los investigadores del estudio deciden, habitualmente de forma inapropiada, interrumpir
el seguimiento.
Los datos o los registros se perdieron, o no estn disponibles por otros motivos.
Adems, algunos participantes pueden excluirse de los anlisis por los siguientes motivos:
Posteriormente se encontr que algunos participantes reclutados no eran elegibles.
Se realiz un anlisis como se trat (o por protocolo) (en el cual los participantes se
incluyen solamente si recibieron la intervencin planificada segn el protocolo; ver Seccin
8.12.2).
El anlisis del estudio excluy algunos participantes por otros motivos.
Algunas exclusiones de participantes parecen ser justificables, y en ese caso no es necesario
considerar que dieron lugar a datos de desenlace faltantes (Fergusson 2002). Por ejemplo, los
participantes que se asignaron aleatoriamente pero que posteriormente se encontr que no
eran elegibles para el ensayo se pueden excluir, siempre que el descubrimiento de la falta de
elegibilidad no est afectado por la intervencin asignada aleatoriamente, y preferiblemente
basado en decisiones tomadas sin conocimiento de la asignacin. La intencin de excluir a
dichos participantes se debera especificar antes de observar los datos de los desenlaces.
Frecuentemente se recomienda un anlisis por intencin de tratar (IT) como la forma menos
sesgada de realizar la estimacin de los efectos de la intervencin en ensayos aleatorizados
(Newell 1992): ver Captulo 16 (Seccin 16.2). Los principios de los anlisis por IT son:
1. mantener a los participantes en los grupos de intervencin a los cuales se asignaron
aleatoriamente, con independencia de la intervencin que realmente recibieron;
2. medir los datos de desenlace en todos los participantes;
3. incluir a todos los participantes asignados aleatoriamente en el anlisis.
234
Siempre es posible aplicar el primer principio. Sin embargo, a menudo el segundo es

imposible debido a un abandono del estudio ms all del control de los autores del ensayo.
Debido a ello, el tercer principio de realizar un anlisis que incluya a todos los participantes
slo se puede seguir si se hacen suposiciones acerca de los valores faltantes (ver ms
adelante). Por lo tanto, muy pocos ensayos pueden realizar un verdadero anlisis por IT sin
hacer imputaciones, especialmente cuando el seguimiento es prolongado. En la prctica, los
autores de los estudios pueden describir un anlisis por IT incluso cuando hay algunos datos
de desenlace faltantes. El trmino IT no tiene una definicin clara y se utiliza de forma
inconsistente en los estudios (Hollis 1999). Los revisores deberan utilizar el trmino
solamente para implicar los tres principios anteriores, y deberan interpretar con precaucin
cualquier estudio que utilice el trmino sin aclaracin.
Los revisores pueden encontrar que los anlisis se describen como intencin de tratar
modificada, lo que habitualmente significa que los participantes se excluyeron si no
recibieron una cantidad mnima especificada de la intervencin planificada. Este trmino
tambin se utiliza en una variedad de formas por lo que los revisores siempre deberan buscar
informacin acerca de quin se incluy especficamente.
Es de sealar que pudiera ser posible realizar anlisis que incluyan participantes excluidos por
los autores del estudio (reinclusiones), si los motivos para las exclusiones se consideran
inapropiados y los datos estn disponibles para los revisores. Se les recomienda a los
revisores que lo hagan, de ser posible y apropiado.
Las inquietudes acerca del sesgo debido a los datos de desenlace incompletos surgen
principalmente a partir de consideraciones tericas. Numerosos estudios empricos han
examinado si varios aspectos de los datos faltantes se asocian con la magnitud de las
estimaciones del efecto. La mayora no encontr evidencia clara de sesgo (Schulz 1995b,
Kjaergard 2001, Balk 2002, Siersma 2007). Tierney y cols. observaron una tendencia a favor
de la intervencin experimental cuando los anlisis se realizaron despus que los autores
excluyeron a los participantes, comparados con los anlisis que incluyeron a todos los
participantes (Tierney 2005). Sin embargo, no hay ejemplos significativos de anlisis
sesgados por protocolo (Melander 2003), y una revisin encontr estimaciones del efecto
ms exageradas con los anlisis por protocolo que con los anlisis por IT de los mismos
ensayos (Porta 2007). La interpretacin de los estudios empricos es difcil debido a que las
exclusiones se describen de forma deficiente, especialmente antes de 1996, en la era preCONSORT (Moher 2001a). Por ejemplo, Schulz observ que la aparente falta de exclusiones
se asoci con tamaos del efecto ms beneficiosos, as como con menos probabilidades de
una ocultacin adecuada de la asignacin (Schulz 1996). Por lo tanto, la imposibilidad de
describir las exclusiones en los ensayos del estudio de Schulz puede haber sido un marcador
de una realizacin deficiente del ensayo, en lugar de una verdadera falta de exclusiones.
Las investigaciones empricas tambin han investigado si fue adecuada la forma en la cual los
datos de desenlace incompletos se abordaron en los ensayos. Un estudio de las publicaciones
de 71 ensayos de cuatro revistas mdicas generales concluyeron que los datos faltantes son
frecuentes y a menudo se tratan de forma inadecuada en el anlisis estadstico (Wood 2004).
8.13.2 Evaluacin del riesgo de sesgo a partir de los datos de desenlace
incompletos
75B
El riesgo de sesgo que surge de los datos de desenlace incompletos depende de numerosos
factores, que incluyen la cantidad y la distribucin entre los grupos de intervencin, los
motivos para que haya desenlaces faltantes, las diferencias probables en el desenlace entre
los participantes con y sin datos, lo que hicieron los autores del estudio para tratar el
problema en sus anlisis, y el contexto clnico. Por lo tanto, no es posible formular una regla
simple para evaluar si un estudio tiene un riesgo bajo o alto de sesgo. Las siguientes
consideraciones pueden ayudar a los revisores a evaluar si los datos de desenlace
235
incompletos se pueden tratar de una forma que proteja contra el sesgo, cuando se utiliza la
herramienta de la Colaboracin (Seccin 8.5).
A menudo se supone que una alta proporcin de desenlaces faltantes, o una diferencia grande
en las proporciones entre los grupos de intervencin, es la causa principal de las inquietudes
acerca del sesgo. Sin embargo, estas caractersticas por s mismas no son suficientes para
introducir sesgo. En esta seccin se elaboran situaciones en las cuales se puede evaluar si un
anlisis tiene un riesgo bajo o alto de sesgo. Es fundamental considerar los motivos de los
desenlaces faltantes, as como los nmeros faltantes.
98B
8.13.2.1 Bajo riesgo de sesgo debido a datos de desenlace incompletos
Para concluir que no hay datos de desenlace faltantes, los revisores deberan estar seguros de
que los participantes incluidos en el anlisis son exactamente los que se asignaron
aleatoriamente en el ensayo. Si los nmeros asignados aleatoriamente a cada grupo de
intervencin no se describen claramente, el riesgo de sesgo es poco claro. Como se seala
anteriormente, no siempre es necesario considerar que los participantes asignados
aleatoriamente, pero que posteriormente se consider que no eran elegibles, tienen datos de
desenlace faltantes.
Ejemplo (de bajo riesgo de sesgo): Todos los participantes completaron el estudio
y no hubo prdidas durante el seguimiento, no hubo cambios en los grupos del
ensayo y no hubo eventos adversos importantes.
105B
Motivos aceptables para los datos faltantes
Es poco probable que la decisin de una persona sana de mudarse lejos de la localidad
geogrfica de un ensayo clnico est conectada con su desenlace posterior. Para los estudios
con una duracin prolongada del seguimiento algunos abandonos por estos motivos son
inevitables.
Para los estudios que describen datos de tiempo hasta el evento todos los participantes que
no presentaron el evento de inters se consideran censurados en la fecha de su ltimo
seguimiento (no se conoce si el evento desenlace ocurri despus de que termin el
seguimiento). La consideracin importante para este tipo de anlisis es si se puede suponer
que esta censura no est sesgada, es decir, que el efecto de la intervencin (p.ej. evaluado
mediante un ndice de riesgo) en individuos censurados antes del final planificado del
seguimiento es el mismo que el cociente de riesgos instantneos en otros individuos. En otras
palabras, no hay sesgo si la censura no se relaciona con el pronstico.
Si hay datos de resultado faltantes en ambos grupos de intervencin, pero los motivos para
los mismos se detallan y estn equilibrados entre los grupos, entonces no es de esperar que
exista sesgo a menos de que los motivos tengan implicaciones diferentes en los grupos
comparados. Por ejemplo, negarse a participar puede significar no estar dispuesto a hacer
ejercicios en un grupo de ejercicio, mientras que negarse podra implicar insatisfaccin con la
recomendacin de no hacer ejercicios en el otro grupo. En la prctica, la notificacin
incompleta de los motivos de los desenlaces faltantes puede impedir que los revisores hagan
esta evaluacin.
106B
Posible repercusin de los datos faltantes sobre las estimaciones del efecto
La posible repercusin de los desenlaces dicotmicos faltantes depende de la frecuencia (o

el riesgo) del desenlace. Por ejemplo, si el 10% de los participantes tiene desenlaces
faltantes, entonces su posible repercusin sobre los resultados es mucho mayor si el riesgo
del evento es del 10% que si es del 50%. La tabla siguiente ilustra la posible repercusin de
los riesgos observados. A y B representan dos ensayos hipotticos de 1000 participantes en
236
los cuales el 90% de los individuos son observados, y el cociente de riesgos entre estos 900
participantes observados es 1. Adems, en ambos ensayos se supone que los participantes
faltantes del grupo de intervencin tienen un alto riesgo de presentar el evento (80%) y los
del grupo control tienen un riesgo mucho menor (20%). La nica diferencia entre los ensayos
A y B es el riesgo entre los participantes observados. En el ensayo A el riesgo es del 50% y la
repercusin de los datos faltantes, si se hubieran observado, es baja. En el ensayo B el riesgo
es del 10% y la repercusin de los mismos datos faltantes, si se hubieran observado, es
grande. Generalmente cuanto mayor es la proporcin de participantes con datos faltantes con
respecto a la de los participantes con eventos, mayor es la posibilidad de sesgo. En el ensayo
A esta proporcin fue 100/450 (0.2), mientras que en el ensayo B fue 100/90 (1.1).
237
Ensayo A
Intervencin
Control
Nmero
aleatorizado
Riesgo
entre
los observados
Datos
observados
Riesgos
extremos
hipotticos
entre
los
participantes faltantes
Datos
faltantes
Datos
completos
Razn
de
riesgo
basada en todos los
participantes
500
500
50%
50%
225/450
225/450
80%
20%
40/50
10/50
265/500
235/500
1,13
500
500
10%
10%
45/450
45/450
80%
20%
40/50
10/50
85/500
55/500
1,55
Ensayo B
Intervencin
Control
La posible repercusin de los desenlaces continuos faltantes aumenta con la proporcin de participantes con datos faltantes. Tambin
es necesario considerar el posible efecto de la intervencin entre los participantes con resultados faltantes. La tabla siguiente ilustra la
repercusin de las proporciones diferentes de desenlaces faltantes. A y B representan dos ensayos hipotticos de 1000 participantes en
los cuales la diferencia en la respuesta media entre la intervencin y el control entre los participantes observados es 0. Adems, en
ambos ensayos se supone que los participantes faltantes en el brazo intervencin tienen una media mayor y los del brazo control tienen
una media menor. La nica diferencia entre los ensayos A y B es el nmero de participantes faltantes. En el ensayo A el 90% de los
participantes son observados y el 10% son faltantes, y la repercusin de los datos faltantes sobre la diferencia de medias observada es
baja. En el ensayo B la mitad de los participantes son faltantes y la repercusin de los mismos datos faltantes sobre la diferencia de
medias observada es grande.
Ensayo A
Intervencin
Control
Ensayo B
Intervencin
Control
Nmero
aleatorizado
Nmero
observado
Media
observada
Nmeros
faltantes
Media
extrema
hipottica entre los
participantes faltantes
Media
general
(promedio
ponderado)
Diferencia de medias
basada en todos los
participantes
500
500
450
450
10
10
50
50
15
5
10.5
9,5
500
500
250
250
250
250
15
5
12.5
7,5
10
10
238
99B
8.13.2.2 Alto riesgo de sesgo debido a datos de desenlace incompletos
107B
Motivos inaceptables para los datos faltantes
Una diferencia en la proporcin de datos de desenlace incompletos entre los grupos es

preocupante si la disponibilidad de los datos de desenlace est determinada por los
desenlaces reales de los participantes. Por ejemplo, si es ms probable que los participantes
con los desenlaces clnicos ms deficientes abandonen debido a los efectos adversos, y esto
sucede principalmente en el grupo experimental, entonces las estimaciones del efecto estarn
sesgadas a favor de la intervencin experimental. La exclusin de participantes debido a
ineficacia o falta de mejora introducir sesgo si los nmeros excluidos no estn
equilibrados entre los grupos de intervencin. Es de sealar que un resultado no significativo
de una prueba estadstica en presencia de prdidas diferenciales no confirma la ausencia de
sesgo, especialmente en los estudios pequeos.
Ejemplo (de alto riesgo de sesgo): En un ensayo de sibutramina frente a placebo
para tratar la obesidad, 13/35 se retiraron del grupo de sibutramina, 7 de ellos
debido a falta de eficacia. Se retiraron 25/34 del grupo placebo, 17 debido a falta de
eficacia. Un anlisis por intencin de tratar incluy solamente a los restantes
(Cuellar 2000) (es decir, slo 9 de 34 del grupo placebo) .
Incluso si los datos de desenlace incompletos estn equilibrados en cuanto a los nmeros
entre los grupos, es posible introducir un sesgo si los motivos para los datos faltantes
difieren. Por ejemplo, en un ensayo de una intervencin experimental dirigida al abandono del
hbito de fumar es posible que una proporcin de los participantes en la intervencin control
abandonen el estudio debido a falta de entusiasmo por no recibir una intervencin novedosa
(y continen con el hbito de fumar), y que una proporcin similar del grupo de intervencin
experimental abandone el estudio debido a que no pudieron dejar de fumar.
Es posible que el enfoque comn para tratar los desenlaces faltantes en los estudios de
abandono del hbito de fumar (suponer que todos los que abandonaron el estudio continan
con el hbito) no siempre est libre de sesgo. El ejemplo destaca la importancia de considerar
los motivos de los datos de desenlace incompletos cuando se evala el riesgo de sesgo. En la
prctica, a menudo no se conoce por qu la mayora de los participantes abandonan el
estudio, aunque un estudio emprico ha observado que 38 de 63 ensayos con datos faltantes
proporcionaron informacin sobre los motivos (Wood 2004), y que esto es probable que
mejore con el uso de la Declaracin CONSORT (Moher 2001d).
108B
Anlisis como se trat (por protocolo)
Los participantes elegibles se deberan analizar en los grupos a los cuales se asignaron
aleatoriamente, con independencia de la intervencin que en realidad recibieron. Por lo tanto,
en un estudio que compare ciruga con radioterapia para el tratamiento del cncer de prstata
localizado, los pacientes que rechacen la ciruga y seleccionen la radioterapia despus de la
asignacin aleatoria se deberan incluir en el grupo de ciruga para el anlisis. Esto se debe a
que la propensin de los participantes a cambiar de grupo puede estar relacionada con el
pronstico, y en ese caso el intercambio entre los grupos de intervencin introduce un sesgo
de seleccin. Aunque este hecho tiene que ver especficamente con un anlisis inapropiado y
no con datos de desenlace incompletos, los estudios en los cuales se describi el anlisis
como se trat se deberan clasificar como alto riesgo de sesgo debido a datos de desenlace
incompletos, a menos de que el nmero de intercambios sea demasiado pequeo para que
represente diferencias importantes en la estimacin del efecto de la intervencin.
Un enfoque igualmente inapropiado para el anlisis de un estudio es enfocarse solamente en
los participantes que cumplieron con el protocolo. Un ejemplo ilustrativo lo proporciona un
ensayo de un frmaco para disminuir los lpidos, el clofibrato (Coronary Drug Protect
Research Gropu 1980). La mortalidad a los cinco aos en 1103 hombres asignados a
239
clofibrato fue del 20,0% y en 2789 hombres asignados a placebo fue del 20,9% (p = 0,55).
Los que cumplieron de forma adecuada con el protocolo en el grupo clofibrato tuvieron una
menor mortalidad a los cinco aos (15,0%) que los que no lo hicieron (24,6%). Sin embargo,
se observ una diferencia similar entre buenos cumplidores y cumplidores deficientes en
el grupo placebo (15,1% frente a 28,3%). Por lo tanto, el cumplimiento fue un marcador
pronstico en lugar de un modificador del efecto del clofibrato. Estos hallazgos muestran una
grave dificultad al evaluar la eficacia de la intervencin en los subgrupos por medio de las
respuestas de los pacientes a las intervenciones. Debido a que no recibir la intervencin
puede ser ms informativo que la no disponibilidad de los datos de desenlace, existe un alto
riesgo de sesgo en los anlisis limitados a los cumplidores, incluso con tasas bajas de datos
incompletos.
8.13.2.3 Intentos
imputacin
100B
de
solucionar
los
datos
faltantes
en
las
publicaciones:
Un enfoque frecuente pero potencialmente peligroso para tratar los datos de desenlace
faltantes es imputar los resultados y tratarlos como si fueran mediciones reales (ver tambin
Captulo 16, Seccin 16). Por ejemplo, los individuos con datos de desenlaces faltantes
podran asignarse al desenlace medio para su grupo de intervencin, o al xito o al fracaso
del tratamiento. Dichos procedimientos pueden dar lugar a un sesgo grave y a intervalos de
confianza demasiado estrechos. Una variante de esto, cuya validez es ms difcil de evaluar,
es el uso de la ltima observacin realizada (UOR). Aqu se asume la medida de desenlace
ms recientemente observada para todos los momentos posteriores a las evaluaciones de
desenlace (Lachin 2000, Unnebrink 2001). Los procedimientos de la UOR tambin pueden dar
lugar a sesgos graves. Por ejemplo, en un ensayo de un frmaco para una afeccin
degenerativa como la enfermedad de Alzheimer el abandono puede estar relacionado con los
efectos secundarios del frmaco. Como los resultados tienden a deteriorarse con el tiempo, el
uso de la UOR sesgar la estimacin del efecto a favor del frmaco. Por el contrario, el uso de
la UOR podra ser apropiado si la mayora de las personas para las cuales se utiliza este
mtodo en el anlisis de los desenlaces tienen una medicin real relativamente reciente.
Existen muchas publicaciones sobre los mtodos estadsticos para tratar los datos faltantes de
una forma vlida (ver Captulo 16, Seccin 16.1). Hay relativamente pocas aplicaciones
prcticas de estos mtodos en los ensayos clnicos (Wood 2004). Se recomienda asesora
estadstica si los revisores tienen que utilizarlos. Un buen punto de partida para aprender
sobre sto es www.missingdata.org.uk.
21B
76B
8.14 Notificacin selectiva de los desenlaces

La notificacin selectiva de los desenlaces se ha definido como la seleccin de un subgrupo de

las variables originales registradas, basadas en los resultados, para su inclusin en la
publicacin de los ensayos (Hutton 2000); ver tambin Captulo 10 (Seccin 10.2.2.5). La
principal preocupacin es que los resultados estadsticamente no significativos podran no ser
revelados en la publicacin de forma selectiva. Hasta hace poco la evidencia publicada de la
notificacin selectiva de los desenlaces fueron limitadas. Inicialmente fueron unos pocos
estudios de casos. Luego un pequeo estudio de una cohorte completa de solicitudes
aprobadas por un nico Comit de tica de Investigacin Local encontr que el desenlace
primario se seal en slo seis de los protocolos de las 15 publicaciones obtenidas. Ocho
protocolos hicieron alguna referencia a un anlisis planificado, pero siete de las publicaciones
no siguieron este plan de anlisis (Hahn 2002). La notificacin de los desenlaces dentro del
estudio fue evidente o se sospech en varios ensayos incluidos en una revisin de una
cohorte de cinco metanlisis en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemticas
(Cochrane Database of Systematic Reviews) (Williamson 2005a).
240
La evidencia emprica convincente de la existencia de sesgo de notificacin selectiva dentro de

los estudios provienen de tres estudios recientes. En el primer estudio (Chan 2004a) se
identificaron 102 ensayos con 122 publicaciones y 3736 desenlaces. En general se notificaron
de forma incompleta (una mediana de) 38% de desenlaces de eficacia y 50% de desenlaces
de seguridad por ensayo de grupo paralelo, es decir, con informacin insuficiente para
incluirlos en un metanlisis. Los desenlaces estadsticamente significativos tuvieron
probabilidades mayores de estar descritos completamente cuando se compararon con los
resultados no significativos, para los datos de eficacia (odds ratio agrupado 2,4; IC del 95%:
1,4 a 4,0) y de daos (4,7; 1,8 a 12). Adems, cuando se compararon las publicaciones con
los protocolos, el 62% de los ensayos tuvo al menos un desenlace primario cambiado,
introducido u omitido. Un segundo estudio de 48 ensayos financiado por los Canadian
Institutes of Health Research encontr resultados muy similares (Chan 2004b). Un tercer
estudio que incluy una revisin retrospectiva de 519 publicaciones de ensayos y una
encuesta de seguimiento a los autores compar los resultados presentados con los desenlaces
mencionados en la seccin Mtodos del mismo artculo (Chan 2005). Como promedio,
alrededor del 20% de los desenlaces medidos en los ensayos de grupos paralelos fueron
descritos de forma incompleta. Dentro de los ensayos estos desenlaces tuvieron
probabilidades mayores de ser estadsticamente no significativos comparados con los
desenlaces notificados de forma completa (odds ratio 2,0 [1,6 a 2,7] para los resultados de
eficacia; 1,9 [1,1 a 3,5] para los resultados de daos). Estos tres estudios indican un odds
ratio de cerca de 2,4 asociado con la notificacin selectiva de los desenlaces, el cual
corresponde, por ejemplo, a cerca del 50% de los desenlaces no significativos publicados,
comparado con el 72% de los desenlaces significativos.
En los tres estudios se les pregunt a los autores si haba desenlaces no publicados, si stos
mostraron diferencias significativas y por qu estos desenlaces no se haban publicado. Los
motivos ms frecuentes para no publicar los resultados fueron falta de importancia clnica o
falta de significacin estadstica. Por lo tanto, es probable que los metanlisis que excluyen
desenlaces no publicados sobrestimen los efectos de la intervencin. Adems, con frecuencia
los autores omitieron mencionar la existencia de desenlaces no publicados incluso cuando
stos se haban mencionado en el protocolo o la publicacin.
Estudios recientes han encontrado resultados similares (Ghersi 2006, von Elm 2006). En un
tipo de estudio diferente, el efecto en los metanlisis fue mayor cuando un nmero menor de
los ensayos disponibles contribuyeron con datos para el metanlisis (Furukawa 2007). Este
hallazgo tambin indica que los resultados pueden haber sido selectivamente no revelados
por los autores de los ensayos sobre la base de la magnitud del efecto.
Es probable que exista un sesgo asociado con la notificacin selectiva de diferentes medidas
de una misma caracterstica. En los ensayos de tratamiento de la esquizofrenia se ha
observado que un efecto de la intervencin es ms probable cuando se utilizan escalas de
clasificacin no publicadas, en lugar de publicadas (Marshall 2000). Los autores plantearon la
hiptesis de que es menos probable que se publiquen los datos de escalas no publicadas
cuando no hay significacin estadstica o que, despus del anlisis, se hayan retirado tems
desfavorables para crear un aparente efecto beneficioso.
En muchas revisiones sistemticas slo es posible incluir unos pocos estudios elegibles en un
metanlisis para un desenlace especfico debido a que no se detall la informacin necesaria
en los otros estudios. Aunque ese desenlace puede no haberse evaluado en algunos estudios,
casi siempre existe un riesgo de notificacin sesgado en varios de ellos. Los revisores
deberan considerar si un desenlace se obtuvo pero no se describi o simplemente no se
obtuvo.
La notificacin selectiva de los desenlaces puede surgir de diferentes maneras; algunas
afectan el estudio en general (punto 1 a continuacin) y otras se relacionan con desenlaces
especficos (puntos 2 al 6 a continuacin):
241
1. Omisin selectiva de los desenlaces de las publicaciones: Es posible que solamente

algunos de los desenlaces analizados se incluyan en la publicacin. Si esta seleccin se hace
segn los resultados, en particular la significacin estadstica, es probable que las
estimaciones metanalticas correspondientes estn sesgadas.
2. Seleccin selectiva de los datos para un desenlace: Para un desenlace especfico puede
haber diferentes puntos temporales en los cuales se midi, o se pueden haber utilizado
diferentes instrumentos para medir el desenlace en el mismo punto temporal (p.ej. escalas
diferentes o evaluadores diferentes). Por ejemplo, en un ensayo de osteoporosis hubo 12
grupos diferentes de datos a seleccionar para la estimacin del contenido mineral seo. La
diferencia de medias estandarizada para estas 12 posibilidades vari entre 0,02 y 1,42
(Gtzsche 2007). Si los autores del estudio realizan la seleccin segn estos resultados,
entonces la estimacin metanaltica estar sesgada.
3. Notificacin selectiva de los anlisis utilizando los mismos datos: A menudo hay varias
formas diferentes con las cuales es posible analizar un resultado. Por ejemplo, los desenlaces
continuos como la reduccin de la presin sangunea se pueden analizar como variables
continuas o dicotmicas, y adems existe la posibilidad de seleccionar mltiples puntos de
corte. Otra alternativa frecuente para el anlisis son las puntuaciones finales frente a los
cambios a partir de los valores iniciales (Williamson 2005b). Cambiar una comparacin
planificada de los valores finales por una comparacin de los cambios a partir del valor inicial
debido a un desequilibrio en los valores iniciales observados en realidad introduce sesgo en
lugar de eliminarlo (como podran suponer los autores del estudio) (Senn 1991, Vickers
2001).
4. Notificacin selectiva de subgrupos de datos: La notificacin selectiva puede ocurrir si los
datos de desenlace se pueden subdividir, por ejemplo, al seleccionar subescalas de una escala
de medicin completa o un subgrupo de eventos. Por ejemplo, es posible identificar
infecciones micticas al inicio o un par de das despus de la asignacin aleatoria, o pueden
ser las llamadas infecciones micticas emergentes que se detectan algunos das despus de
la asignacin aleatoria, y la seleccin de un subgrupo de estas infecciones puede dar lugar a
sesgo de notificacin (Jrgensen 2006, Jrgensen 2007).
5. Subnotificacin selectiva de los datos: Es posible que algunos resultados se describan pero
los detalles de los datos no sean suficientes para incluirlos en un metanlisis. En algunas
ocasiones se relaciona de forma explcita con el resultado, por ejemplo, cuando se detalla
solamente como no significativo o p > 0,05.
Hay otras formas de notificacin selectiva que no se mencionan aqu; stas incluyen la
notificacin selectiva de los anlisis de subgrupos o los anlisis ajustados, y la presentacin
de los resultados del primer perodo en los ensayos cruzados (Williamson 2005a). Adems, en
ocasiones las descripciones de los desenlaces como primarios, secundarios, etc. se
modifican de forma retrospectiva a la luz de los hallazgos (Chan 2004a, Chan 2004b).
Generalmente este aspecto por s mismo no debera ser motivo de inquietud para los
revisores (que no toman en cuenta cmo se clasifican los desenlaces en cada estudio),
siempre que no influya en qu resultados se publican.
8.14.2 Evaluacin del riesgo de sesgo de la notificacin selectiva de los
desenlaces
77B
Aunque la posibilidad de sesgo de publicacin entre estudios se puede examinar solamente al

considerar un grupo completo de estudios (ver Captulo 10), la posibilidad de la notificacin
selectiva de los desenlaces dentro del estudio se puede examinar para cada estudio incluido
en una revisin sistemtica. Las siguientes consideraciones pueden ayudar a los revisores a
evaluar si la descripcin del desenlace es suficientemente completo y transparente para
proteger contra el sesgo al utilizar la herramienta de la Colaboracin (ver Captulo 8.5).
242
Hasta el momento los mtodos estadsticos para detectar la notificacin selectiva dentro del
estudio no estn bien desarrollados. Sin embargo, hay otras formas de detectar dicho sesgo
aunque es probable que una evaluacin cuidadosa necesite un trabajo intenso. Si el protocolo
est disponible es posible comparar los desenlaces del protocolo y de la publicacin. De no ser
as, entonces los desenlaces enumerados en la seccin Mtodos de un artculo se pueden
comparar con los de la seccin en la que se describen los resultados. Si se mencionan los
resultados no significativos pero no se detallan de forma adecuada, es probable que exista un
sesgo en el metanlisis. Tambin se puede solicitar informacin adicional a los autores del
estudio, aunque se debera tener en cuenta que dicha informacin podra ser poco fiable
(Chan 2004a).
Algunas diferencias entre el protocolo y la publicacin se pueden explicar por cambios
admisibles que se han hecho al protocolo. Aunque dichos cambios se deberan detallar en las
publicaciones, ninguno de los 150 estudios en las dos muestras de Chan y cols. lo hizo (Chan
2004a, Chanb).
Los revisores deberan buscar de forma intensiva la evidencia de que los autores de los
estudios obtuvieron un escaso nmero de los desenlaces clave que habitualmente se miden
en el rea de inters, y comunicar qu estudios describen datos sobre ellos y cules no. Los
revisores deberan considerar los motivos de por qu podra haber datos faltantes para un
metanlisis (Williamson 2005b). Los mtodos para buscar esta evidencia no estn bien
establecidos, pero aqu se describen algunas estrategias posibles.
Un primer paso til es construir una matriz que indique qu resultados se registraron en qu
estudio, por ejemplo, con filas para los estudios y columnas para los desenlaces. Tambin se
puede indicar la notificacin completa y la incompleta. Esta matriz mostrar a los revisores
qu estudios no describieron los desenlaces presentados por la mayora de los otros estudios.
PubMed, otras importantes bases de datos de referencias e Internet se deberan explorar en
busca de un protocolo del estudio; en pocas ocasiones se proporciona la direccin en la web
de la publicacin de un estudio. Alternativamente, y ms a menudo en el futuro ya que ser
ms frecuente el registro obligatorio de los ensayos, puede estar disponible en un registro de
ensayos una descripcin detallada del mismo. Los resmenes de las presentaciones
relacionadas con el estudio pueden contener informacin acerca de desenlaces que no se
mencionan posteriormente en las publicaciones. Adems, los revisores deberan examinar
cuidadosamente la seccin Mtodos de los artculos publicados en busca de detalles de los
resultados que se evaluaron.
Es de particular inters la informacin faltante que al parecer es seguro que se registr. Por
ejemplo, es de esperar que algunas mediciones aparezcan juntas, como la presin sistlica y
diastlica, por lo que uno se preguntara por qu se describe una sola. Un ejemplo alternativo
es un estudio que presenta la proporcin de participantes cuyo cambio en una variable
continua excedi cierto umbral; los investigadores deberan haber tenido acceso a los datos
brutos y por lo tanto pueden haber mostrado los resultados como medias y desviaciones
estndar de los cambios. Williamson y cols. dan numerosos ejemplos, incluida una revisin
Cochrane en la cual nueve ensayos documentaron el desenlace fracaso del tratamiento pero
slo cinco notificaron sobre mortalidad. Incluso la mortalidad fue parte de la definicin de
fracaso del tratamiento, por lo que los datos deberan haberse obtenido en los cuatro ensayos
faltantes del anlisis de mortalidad. El sesgo se sospech por la marcada diferencia en los
resultados para fracaso del tratamiento para los ensayos con o sin notificacin por separado
de la mortalidad (Williamson 2005a).
Cuando existe sospecha o evidencia directa de la notificacin selectiva de los desenlaces, es
conveniente solicitar a los autores del estudio informacin adicional. Por ejemplo, se les
puede solicitar a los autores que proporcionen el protocolo del estudio y la informacin
completa sobre los desenlaces que no se documentaron de forma adecuada. Adems, para los
243
desenlaces mencionados en el protocolo pero sobre los cuales no se proporcion informacin,

se les puede pedir que aclaren si dichas medidas de desenlace realmente se analizaron, y de
ser as, que proporcionen los datos.
En general no se recomienda tratar de ajustar por el sesgo de notificacin en el metanlisis
principal. El anlisis de sensibilidad es un mejor enfoque para investigar la posible repercusin
de la notificacin selectiva de los desenlaces (Hutton 2000, Williamson 2005a).
La evaluacin del riesgo de sesgo debido a la notificacin selectiva de los desenlaces se
debera realizar para el estudio en general, en lugar de para cada desenlace. Aunque puede
quedar claro para un estudio determinado que algunos desenlaces especficos pueden estar
sujetos a la notificacin selectiva mientras que otros no, se recomienda el enfoque a nivel de
estudio porque no es prctico enumerar todos los desenlaces por completo en la tabla Riesgo
de sesgo. Se debera utilizar la seccin Descripcin de esta herramienta (ver Seccin 8.5.2)
para describir los desenlaces para los cuales existe una determinada evidencia de sesgo de
notificacin selectiva (o incompleta). La evaluacin a nivel de estudio proporciona una
valoracin de la susceptibilidad general del estudio al sesgo de notificacin selectiva.
22B
23B
8.15 Otras amenazas potenciales a la validez

Los dominios anteriores (generacin de la secuencia, ocultacin de la asignacin, cegamiento,

datos de resultado incompletos y notificacin selectiva de los resultados) se relacionan con
importantes fuentes potenciales de sesgo en los ensayos clnicos en todas las reas de la
atencin sanitaria. Sin embargo, ms all de estos dominios especficos los revisores deberan
estar al tanto de otros problemas que pueden surgir con respecto a la posibilidad de sesgo. El
sptimo dominio en la herramienta de evaluacin Riesgo de sesgo es un todo incluido de
otras fuentes de sesgo. Para las revisiones en algunas reas de inters existen muchos otros
interrogantes adicionales que se deberan plantear en todos los estudios. En particular,
algunos diseos de estudios merecen consideracin especial cuando se encuentran. Si se
prev la existencia de diseos de estudios especficos (p.ej. ensayos cruzados [crossover] o
tipos de estudios no aleatorizados) pueden plantearse interrogantes adicionales relacionadas
con el riesgo de sesgo en estos tipos de estudios. La evaluacin del riesgo de sesgo en los
estudios no aleatorizados se aborda en el Captulo 13, y el riesgo de sesgo para los ensayos
aleatorizados grupales, los ensayos cruzados y los ensayos con mltiples grupos de
intervencin se abordan en el Captulo 16. Adems, es posible identificar algunos problemas
importantes imprevistos con estudios especficos durante el desarrollo de la revisin
sistemtica o el metanlisis. Por ejemplo, un ensayo puede tener un desequilibrio sustancial
en las caractersticas de los participantes al inicio. En las secciones siguientes se analizan
varios ejemplos.
8.15.1.1 Riesgo de sesgo en diseos especficos
La principal inquietud acerca del riesgo de sesgo en los estudios no aleatorizados es el sesgo
de seleccin en forma de diferencias en el tipo de participantes entre los grupos de
intervencin experimental y control. Los revisores deberan consultar la discusin completa en
el Captulo 13 (Seccin 13.5). Las inquietudes principales acerca del riesgo de sesgo en los
ensayos aleatorizados grupales son: (i) sesgo de reclutamiento (reclutamiento diferencial de
los participantes en los grupos de diferentes intervenciones); (ii) desequilibrio inicial; (iii)
prdida de los grupos; (iv) anlisis incorrecto; y (v) comparabilidad con los ensayos
aleatorizados individuales. Las principales inquietudes acerca del riesgo de sesgo en los
ensayos cruzados son: (i) si el diseo cruzado es adecuado; (ii) si existe un efecto de arrastre
(carry-over); (iii) si slo estn disponibles los datos del primer perodo; (iv) anlisis
244
incorrecto; y (v) comparabilidad de los resultados con los de los ensayos de grupos paralelos.
Estos problemas se discuten en detalle en el Captulo 16 (Secciones 16.3 y 16.4). El riesgo de
sesgo en los estudios con ms de dos grupos de intervencin tambin se discute en el
Captulo 16 (Seccin 16.5).
8.15.1.2 Desequilibrio inicial
El desequilibrio inicial en los factores que se relacionan firmemente con las medidas de
resultado puede provocar sesgo en la estimacin del efecto de la intervencin. Esto puede
suceder slo por azar, pero el desequilibrio tambin puede surgir a partir de la asignacin no
aleatoria (no oculta) de las intervenciones. Algunas veces los autores pueden excluir algunos
individuos asignados al azar, lo que provoca desequilibrio en las caractersticas de los
participantes en los diferentes grupos de intervencin. La generacin de la secuencia, la falta
de ocultacin de la asignacin o la exclusin de participantes se deberan abordar mediante
tems especficos para estos problemas en la herramienta. Se debera sealar si se observa
otro desequilibrio inicial inexplicable, suficiente para dar lugar a una exageracin importante
en los efectos. Las pruebas de desequilibrio inicial no tienen valor en los ensayos
verdaderamente aleatorizados, pero valores de p muy pequeos pudieran indicar sesgo en la
asignacin de la intervencin.
Ejemplo (de alto riesgo de sesgo): Un ensayo de captopril versus un
antihipertensivo convencional tuvo desequilibrios pequeos pero altamente
significativos en la talla, el peso, la PA sistlica y diastlica: p = 10-4 a 10-18
(Hansson 1999). Dicho desequilibrio indica fracaso de la asignacin al azar (que se
realiz mediante sobres cerrados) en algunos centros (Peto 1999).
8.15.1.3 Asignacin en bloques en ensayos no cegados
Algunas combinaciones de mtodos para la generacin de la secuencia, la ocultacin de la
asignacin y el cegamiento actan juntas para crear un riesgo de seleccin en la asignacin a
las intervenciones. Una combinacin especfica es el uso de la asignacin aleatoria en bloques
en un ensayo no cegado, o en un ensayo cegado en el que se rompe el cegamiento, por
ejemplo debido a los efectos secundarios caractersticos. Cuando se utiliza la asignacin en
bloques, y cuando las asignaciones se revelan posteriormente a la persona responsable del
reclutamiento en el ensayo, algunas veces es posible predecir las asignaciones siguientes.
Esto es especialmente el caso cuando los bloques tienen un tamao fijo y no se dividen entre
los mltiples centros de reclutamiento. Esta capacidad de predecir las asignaciones siguientes
puede ocurrir incluso si la ocultacin de la asignacin es adecuada segn los criterios
indicados en la Tabla 8.5.d (Berger 2005).
8.15.1.4 Actividad diagnstica diferencial
Las evaluaciones de resultado pueden estar sesgadas a pesar del cegamiento efectivo. En
particular, el aumento de la actividad diagnstica puede dar lugar a un aumento del
diagnstico de casos de enfermedad verdaderos pero asintomticos. Por ejemplo, muchas
ulceras gstricas no dan sntomas y no tienen relevancia clnica, pero estos casos se pueden
detectar con ms frecuencia por gastroscopia en pacientes que reciben un frmaco que
provoca molestias gstricas inespecficas que por lo tanto provocan ms gastroscopias. De
manera similar, si un frmaco provoca diarrea, pudiera causar ms exmenes rectales
digitales y, por lo tanto, tambin un aumento de la deteccin de casos de cncer prosttico
asintomticos. Obviamente, la evaluacin de los efectos beneficiosos tambin puede estar
sesgada mediante el mismo mecanismo. Asimismo, las intervenciones pueden dar lugar a una
actividad diagnstica diferencial, por ejemplo, si la intervencin experimental es la visita de
una enfermera al domicilio del paciente, y la intervencin control es ninguna visita.
245
101B
8.15.1.5 Otros ejemplos de sesgos potenciales
La siguiente lista de otras posibles fuentes de sesgo en un estudio clnico puede ayudar a
detectar problemas adicionales:
La realizacin del estudio est afectada por los resultados intermedios (p.ej. el
reclutamiento adicional de participantes de un subgrupo que muestra ms beneficios).
Existe una desviacin del protocolo del estudio en una manera que no refleja la prctica
clnica (p.ej. aumento gradual post hoc de la dosis hasta niveles exagerados).
Existe la administracin previa a la asignacin al azar de una intervencin que pudiera
mejorar o disminuir el efecto de una intervencin aleatoria posterior.
Administracin inapropiada de una intervencin (o cointervencin).
Contaminacin (p.ej. participantes combinando frmacos).
Aparicin de sesgo nulo debido a intervenciones que no se administran suficientemente
bien o criterios de inclusin demasiado amplios para los participantes (Woods 1995).
Se utiliza un instrumento que no tiene la sensibilidad para medir los resultados (lo cual
puede dar lugar a la sobrestimacin de los efectos beneficiosos y perjudiciales).
Notificacin selectiva de subgrupos.
Fraude.
La influencia inapropiada de los financiadores (p.ej. en un estudio emprico, ms de la mitad
de los protocolos de los ensayos iniciados por la industria sealaron que el patrocinador era el
propietario de los datos o deba aprobar el texto, o ambos; ninguna de estas limitaciones se
seal en las publicaciones de los ensayos (Gtzsche 2006).Es importante que la informacin
sobre los intereses particulares se recoja y presente cuando sea relevante. Sin embargo, los
revisores deberan proporcionar esta informacin en la tabla de Caractersticas de los
estudios incluidos (ver Seccin 11.2.2). La tabla Riesgo de sesgo debera utilizarse para
evaluar aspectos especficos de metodologa que pudieran haber sido influenciados por los
intereses particulares y que podran conducir directamente al riesgo de sesgo. Cabe destacar
que algunas decisiones que pueden estar influenciadas por aquellos con un inters particular,
como el escoger una dosis especialmente baja de un frmaco comparador, deberan
abordarse como una fuente de heterogeneidad en lugar de utilizar la herramienta Riesgo de
sesgo, puesto que no impactan directamente en la validez interna de los resultados.
78B
8.15.2 Evaluacin del riesgo de sesgo de otras fuentes
Ms adelante se proporcionan algunas pautas para determinar los temas adecuados para las
evaluaciones de otras fuentes de sesgo. En particular, estos temas adecuados deberan
constituir fuentes potenciales de sesgo y no fuentes de imprecisin, fuentes de diversidad
(heterogeneidad) o medidas de calidad de la investigacin que no se relacionan con el sesgo.
Los temas tratados en este dominio de la herramienta incluyen principalmente los ejemplos
brindados en la Seccin 8.15.1. Sin embargo, ms all de estos aspectos especficos los
revisores deberan tener en cuenta aspectos especficos de los estudios que pueden hacer
surgir inquietudes acerca de la posibilidad de sesgo, y deberan formular consideraciones
acerca de ellos en este dominio de la herramienta. Las siguientes consideraciones pueden
ayudar a los revisores a evaluar si un estudio est libre de otras fuentes de sesgo cuando
utilicen la herramienta de la Colaboracin (Seccin 8.5).
De ser posible, un protocolo de revisin debera preespecificar cualquier interrogante a
abordar, lo cual dara lugar a tems separados en la tabla Riesgo de sesgo. Por ejemplo, si
los ensayos cruzados son el diseo de estudio habitual para la interrogante que se va a
abordar en la revisin, entonces es necesario formular por adelantado preguntas especficas
relacionadas con el sesgo en los estudios cruzados.
Los aspectos incluidos en la herramienta para el riesgo de sesgo deberan ser una fuente
potencial de sesgo, y no slo una causa de imprecisin (ver Seccin 8.2), lo cual se aplica a
aspectos evaluados en el dominio Otras fuentes de sesgo. Una fuente potencial de sesgo
246
debera ser capaz de cambiar la magnitud de la estimacin del efecto, mientras que las
fuentes de imprecisin afectan solamente a la incertidumbre de la estimacin (es decir, su
intervalo de confianza). Los posibles factores que afectan la precisin de una estimacin
incluyen la variabilidad tecnolgica (p.ej. el error de medicin) y la variabilidad del
observador.
Como la herramienta aborda solamente los sesgos internos, cualquier aspecto cubierto por
este dominio debera ser una fuente potencial de sesgo interno y no una fuente de diversidad.
Las posibles causas de diversidad incluyen las diferencias en la dosis del frmaco, la duracin
del seguimiento y las caractersticas de los participantes (p.ej. edad, estadio de la
enfermedad). Los estudios pueden seleccionar dosis que favorecen el frmaco experimental
con respecto al frmaco control. Por ejemplo, a menudo los frmacos ms antiguos se
sobredosifican (Safer 2002) o se pueden administrar en circunstancias claramente subptimas
que no reflejan la prctica clnica (Johansen 2000, Jrgensen 2007). Alternativamente, es
posible que los pacientes se recluten de forma selectiva para su inclusin en un estudio sobre
la base de una respuesta previamente demostrada a la intervencin experimental. Es
importante que estas selecciones sesgadas se aborden en las revisiones Cochrane. Aunque es
posible que no se hayan incluido en la herramienta Riesgo de sesgo descrita en el presente
Captulo, se pueden haber abordado en algunas ocasiones en el anlisis (p.ej. por anlisis de
subgrupos y metarregresin) y se deberan considerar en la clasificacin e interpretacin de la
evidencia en una tabla de Resumen de los hallazgos (ver Captulos 11 y 12).
Es posible realizar muchas evaluaciones acerca del diseo y la realizacin de un ensayo
clnico, pero no todas se asocian con el sesgo. Las medidas de calidad solas a menudo se
asocian firmemente con aspectos que pudieran introducir sesgo. Sin embargo, los revisores
se deberan centrar en los mecanismos que dan lugar a sesgo en lugar de los descriptores de
los estudios que reflejan solamente la calidad. Algunos ejemplos de indicadores de calidad
que no se deberan evaluar dentro de este dominio incluyen los criterios relacionados con la
aplicabilidad, generalizabilidad o la validez externa (incluidos los sealados
anteriormente), los criterios relacionados con la precisin (p.ej. tamao de muestra o uso de
un clculo del tamao de muestra [poder estadstico]), estndares para su publicacin, y
criterios ticos (p.ej. si el estudio tuvo la aprobacin tica o los participantes dieron su
consentimiento informado). Estos factores pueden ser importantes y se presentarn en la
tabla Caractersticas de los estudios incluidos o en Tablas adicionales (ver Captulo 11).
Finalmente, para evitar el doble recuento, las fuentes potenciales de sesgo no se deberan
incluir como sesgo de otras fuentes si se incluyen de forma ms apropiada en los dominios
anteriores de la herramienta. Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer los pacientes se
deterioran significativamente con el tiempo durante el ensayo. Generalmente los efectos del
tratamiento son pequeos y los tratamientos tienen una marcada toxicidad. Es muy difcil
tratar de forma satisfactoria las prdidas de participantes. Es probable que los que reciben el
tratamiento abandonen ms temprano debido a efectos adversos o muerte, y por lo tanto las
mediciones en estas personas tienden a ser ms tempranas en el estudio y favorecern la
intervencin. A menudo es difcil monitorizar de forma continua estos participantes para
realizar un anlisis de todos los participantes asignados al azar. Este aspecto, aunque pudiera
parecer inicialmente una causa de sesgo especfica del tema, sera ms apropiado incluirlo en
Datos de resultado incompletos.
24B
8.16 Informacin del captulo
Editores: Julian PT Higgins, Douglas G Altman y Jonathan AC Sterne del Grupo Cochrane de
Mtodos Estadsticos y del Grupo Cochrane de Mtodos de Sesgo.
La versin en ingls de este captulo debera citarse como: Higgins JPT, Altman DG,
Sterne JAC (editors). Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT,
Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0
247
(updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochranehandbook.org.
Autores que contribuyeron: Doug Altman, Gerd Antes, Peter Gtzsche, Julian Higgins,
Peter Jni, Steff Lewis, David Moher, Andy Oxman, Ken Schulz, Jonathan Sterne y Simon
Thompson.
Agradecimientos: El material de este captulo fue desarrollado por un grupo de trabajo
constituido por Doug Altman (codirector), Gerd Antes, Chris Cates, Mike Clarke, Jon Deeks,
Peter Gtzsche, Julian Higgins (codirector), Sally Hopewell, Peter Jni (grupo principal), Steff
Lewis, Philippa Middleton, David Moher (grupo principal), Andy Oxman, Ken Schulz (grupo
principal), Nandi Siegfried, Jonathan Sterne y Simon Thompson. La revisin de la herramienta
realizada en 2010 surgi de un proyecto de evaluacin que involucr a Doug Altman (grupo
principal), Elaine Beller, Sally Bell-Syer, Isabelle Boutron, Chris Cates, Rachel Churchill, June
Cody, Jonathan Cook, Christian Gluud, Julian Higgins (grupo principal), Sally Hopewell, Hayley
Jones, Peter Jni, Monica Kjeldstrm, Toby Lasserson, Allyson Lipp, Lara Maxwell, Joanne
McKenzie, David Moher (grupo principal), Craig Ramsey, Barney Reeves, Jelena Savovi
(codirector), Jonathan Sterne (codirector), David Tovey, Lucy Turner and Laura Weeks (grupo
principal). Se agradece a Hilda Bastian, Rachelle Buchbinder, Iain Chalmers, Miranda
Cumpston, Sally Green, Peter Herbison, Victor Montori, Hannah Rothstein, Georgia Salanti,
Guido Schwarzer, Ian Shrier, Jayne Tierney, Ian White y Paula Williamson por sus tiles
comentarios. Para detalles del Grupo Cochrane de Mtodos Estadsticos, ver Captulo 9
(Recuadro 9.8.a), y para el Grupo Cochrane de Mtodos de Sesgo, ver Captulo 10 (Recuadro
10.5.a).
25B
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Manual Cochrane 5.1.0.

/ Parte 2: Mtodos generales para las revisiones Cochrane

CAPTULO 8: EVALUACIN DEL RIESGO DE SESGO EN LOS

Los problemas con el diseo y la implementacin de los estudios individuales de

8.3 Herramientas para evaluar la calidad y el riesgo de sesgo

verdadero riesgo de sesgo) en un estudio determinado, la posibilidad de validar cualquier

8.4 Introduccin a las fuentes de sesgo en los ensayos clnicos

8.4.1 Sesgo de seleccin

8.4.5 Sesgo de notificacin

Diferencias sistemticas entre los grupos en

Diferencias sistemticas entre los grupos en

Diferencias sistemticas entre los hallazgos

8.5 Herramienta de la Colaboracin Cochrane para evaluar el

Tabla 8.5.a: Herramienta de la Colaboracin Cochrane para evaluar el riego de sesgo

Valoracin de los revisores

Describir el mtodo utilizado para generar la secuencia de

Describir el mtodo utilizado para ocultar la secuencia de

Sesgo de seleccin (asignacin sesgada a

Describir todas las medidas utilizadas, si se utiliz alguna,

Describir todas las medidas utilizadas, si se utiliz alguna,

Describir la complecin de los datos de resultado para cada

Sesgo de desgaste a causa de la cantidad, la

Sealar cmo los revisores examinaron la posibilidad de la

Sesgo de notificacin a causa de

Sealar alguna inquietud importante acerca del sesgo no

Sesgo debido a otros problemas

Table 8.5.b: Diferencias entre la herramienta Riesgo de sesgo descrita en el

En la versin anterior, los sesgos relacionados con el

8.5.2 Ayuda para la evaluacin

La ayuda para la evaluacin proporciona un resumen breve sobre qu valoraciones sobre el

Comentario: No se proporciona informacin.

Table 8.5.d: Criterios para evaluar el riesgo de sesgo en la herramienta de

CEGAMIENTO DE LOS EVALUADORES DE LOS RESULTADOS

El anlisis como se trat se realiz de forma significativamente

Uno o ms resultados primarios se describieron con mediciones,

8.6. Presentacin de las evaluaciones del riesgo de sesgo

Evaluacin Apoyo para la valoracin

Bajo riesgo Obtenido de la historia clnica. Los revisores no creen

Cuatro semanas: 17/110 faltantes del grupo de

12 semanas: 31/110 faltantes del grupo intervencin;

Tres escalas de clasificacin para la cognicin

Figura 8.6.b: Ejemplo de una figura Grfico del riesgo de sesgo

Figura 8.6.c: Ejemplo de una figura Resumen del riesgo de sesgo

8.7 Evaluaciones resumen del riesgo de sesgo

La herramienta recomendada por la Colaboracin para evaluar el riesgo de sesgo en los

fundamental. Se debera sealar explcitamente cmo se alcanzaron dichas evaluaciones, las

Direccin probable del sesgo: La evidencia emprica disponible indica que la

Resumen del riesgo de sesgo de un estudio a travs de los desenlaces:

Resumen del riesgo de sesgo de un desenlace dentro de un estudio (entre los

Resumen del riesgo de sesgo de un desenlace a travs de los estudios (p.ej.

Entre los estudios

8.8 Incorporacin de las evaluaciones en los anlisis

A menudo las consideraciones estadsticas incluyen un balance entre sesgo y precisin. Un

8.8.2 Exploracin de la repercusin del riesgo de sesgo

8.8.2.3 Metaregresin y comparaciones de subgrupos

Las comparaciones formales de los efectos de la intervencin segn el riesgo de sesgo se

Cociente de Odds Ratios =

Odds ratio de intervencin en estudios de alto o incierto riesgo de sesgo

Alternativamente, se pueden realizar comparaciones separadas de alto versus bajo y poco

efectos de la intervencin se expresan como diferencias de medias entre los grupos de

8.8.3 Inclusin de las evaluaciones del riesgo de sesgo en los anlisis

revisin, o mediante un argumento razonable (que puede establecerse a partir de evidencia

La eleccin entre la primera y la segunda estrategia se debera basar en el contexto de una

8.8.4 Otros mtodos para tratar con el riesgo de sesgo