CASO CLNICO NO.

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ANEMIA MEGALOBLASTICA

Lectura Obligatoria: Del texto Bioqumica 5. Ed. de Harvey, Unidad 28

y del texto Bioqumica Mdica 3. Ed. de Baynes, Captulo 11.
Para elaborar el Informe de este Caso Clnico, deben ajustarse al instructivo de la pgina 109.

Con la presente discusin de caso clnico, el estudiante adquiere el

conocimiento y la habilidad para discutir y argumentar con bases
bioqumicas el proceso implicado en el desarrollo de la anemia
Megaloblstica producida por la Carencia nutricional de Vitamina B12 o
cido Flico.
Como evidencia de haber logrado esta competencia, el estudiante:
1) Enumera las causas y consecuencias de las deficiencias de vitamina B12
y cido flico
2) Comprende y explica la importancia de la vitamina B-12 y el cido Flico
en el metabolismo.
3) Describe los mecanismos de accin de las coenzimas derivadas de la
vitamina B-12 y las reacciones en las que participan.
4) Explica la interrelacin existente entre las coenzimas de B-12 y los
folatos.
5) Explica las enfermedades resultantes de la deficiencia de las coenzimas
derivadas de la v. B-12.
DESCRIPCIN DEL CASO CLNICO:
Paciente de 56 aos quien consulta por cuadro clnico de 1 mes de evolucin
consistente en debilidad, ataxia, polineuropata,
prdida del sabor de los alimentos, deposiciones
diarreicas y mareo. Al examen fsico se observa
plido, con marcha atxica, alteraciones sensitivas
principalmente en miembros inferiores, lengua lisa
y brillante. Se toman diferentes exmenes entre
ellos un hemograma con hemoglobina de 8 g/dl,
hematocrito de 25% y un frote perifrico que
report anemia macroctica hipocrmica.
Se
encontr Homocistinuria y Aciduria Metilmalnica. Ha sido portador crnico
de Helicobacter Pylori y ha padecido otras infecciones intestinales.
Fuente: Revista de Asociacin Colombiana de Gastroenterologa, 23 (1), 2008. Modificado con fines docentes.

ETAPA METABLICA
Ingesta: Se obtiene cobalamina de alimento animal
y entra unida a protenas animales.
Boca/esfago: las glndulas salivares secretan protena R.
Estmago:
1. Pepsina y HCL: Separan cobalamina de protena animal
y producen cobalamina libre.
2. Protena R: Mayor produccin, unin a cobalamina
3. Factor intrnseco: An no se une a la protena por
tener menor afinidad que protena R.
Duodeno/yeyuno:
1. Secrecin de ms complejos cobalamina-protena R
por vesicular biliar.
2. Secrecin de proteasas que separan cobalamina
de protena R por pncreas.
3. Cobalamina libre se une a factor intrnseco.
leon: Complejo cobalamina-factor intrnseco se unen al
receptor en la membrana de clulas mucosas, las cuales
los separan, posteriormente la cobalamina se une a sus

CAUSA DE DEFICIENCIA DE Vit. B-12

Causas: Vegetarianismo estricto sin suplementacin de vitaminas.

Aclorhidria
Ausencia de factor intrnseco secundario a:
- Gastrectoma
- Anemia perniciosa.
- Falla pancretica exocrina que lleva a la no produccin
de cobalamina libre
- Proliferacin bacteriana y parsitos aumentados,
que consumen cobalamina.
- Reseccin ileal.
- Defecto del receptor de mucosa.

transportadores (TCI, TCII, TCIII)

Sistmica: transporte sistmico va porta
Clula: Entra por endocitosis y se metaboliza
por enzimas intracelulares, formando 2 coenzimas.

. Deficiencia congnita de transportadores, especialmente TCII.

- Deficiencia congnita de enzimas intracelulares.

Fuente: Revista de Asociacin Colombiana de Gastroenterologa, 23 (1), 2008

DISCUSIN DEL CASO CLNICO.

La Homocistinuria y la Aciduria Metilmalnica as como la anemia
macroctica de este caso, sugieren un defecto relacionado de alguna
manera con el metabolismo de la Vitamina B12. La Homocistina, que es la
forma di-sulfuro de la Homocistena, se encuentra presente con frecuencia
en aquellas situaciones en que se acumula Homocistena, puesto que el
grupo sulfhidrilo de este ltimo compuesto es muy sensible a la oxidacin.
Ya que se sospechan valores disminuidos de Vitamina B-12, se debe pensar
tambin en la posibilidad de que estuviera alterada la sntesis de Metionina
al ser sta dependiente de la coenzima B-12. Esta posibilidad puede estar
apoyada por la presencia de Homocistinuria. El defecto no obstante, puede
radicar en la propia enzima o en la disponibilidad de la coenzima que es
indispensable para las reacciones bioqumicas de sntesis de Metionina y
Succinil-CoA.
En consecuencia, para comprender perfectamente los
problemas bioqumicos de este caso, es necesario describir la estructura y
funciones de las coenzimas de la vitamina B-12. (Ver Figura 1)

Figura
1.

La vitamina B-12, tal como se encuentra en las cpsulas de

vitaminas, es Cianocobalamina y se reconoce porque en la posicin que
ocupa el grupo Metilo en el esquema anterior, se encuentra un radical C N.
Ese sustituyente Cianuro aparece durante el aislamiento de la vitamina a
partir de las fuentes naturales comerciales, usualmente bacterias. No se
encuentra en la Cobalamina presente en el organismo y no es txica a las
concentraciones que se obtienen por la ingesta usual de cpsulas
vitamnicas. La Figura 1 corresponde a la estructura de la vitamina B12
Cianocobalamina.
La vitamina B12 se une a una protena de la saliva llamada protena
R, se forma un complejo R+B12 hasta llegar a la luz del estomago. Las
clulas parietales de las glndulas fndicas del estomago sintetizan cido
clorhdrico y Factor Intrnseco (FI). En el duodeno hay enzimas que
favorecen la ruptura del complejo R+B12 y la unin de la vitamina B12 al
factor intrnseco. La vitamina B12 o Cianocobalamina se absorbe por
endocitosis en las clulas del leon terminal, donde los enterocitos tienen
receptores para el Factor intrnseco. La absorcin de B12 puede ser activa,
mediada por el FI o Pasiva independiente del FI.

Una vez absorbida y dentro de los vasos sanguneos viaja unida a

protenas plasmticas llamadas Transcorrinas y Transcobalamina II, que
la transportarn por plasma hasta la mdula sea o la llevaran hasta el
hgado para servir como reserva.
Las reservas en hgado son
aproximadamente de 2-3 mg. Las tres Cobalaminas que se encuentran en
el organismo reciben el nombre de: Hidroxicobalamina, Metilcobalamina y
Desoxiadenosilcobalamina. (Ver Figura 2)
Slo la Metilcobalamina y la Adenosilcobalamina son coenzimas.
Estas coenzimas se sintetizan normalmente a partir de la Cianocobalamina
o Hidroxicobalamina de la dieta. Se han demostrado dos reacciones
enzimticas de las coenzimas de la Cobalamina en el hombre. En una se requiere Adenosilcobalamina y en la otra se utiliza Metilcobalamina.

Figura 2.

Las funciones de las Vitamina B12 estn relacionadas con la sntesis

de Metionina y Timidina en la duplicacin del ADN y con la sntesis de Acetil
CoA para la mielinizacin del SNC. Si hay un dficit de B12 o de Factor
intrnseco se ver afectada la sntesis de ADN, por defecto en la produccin
de purinas y pirimidinas, y por lo tanto la duplicacin celular, puede causar
alguna clase de anemia megaloblstica, si hay algn dficit de factor
intrnseco, la anemia se denomina perniciosa.
La Adenosilcobalamina es necesaria para la isomerizacin de la
Metilmalonil-CoA a Succinil-CoA. Esta reaccin es importante para la
utilizacin de la Metilmalonil-CoA sintetizada por la carboxilacin de la
Propionil-CoA, de manera que los cidos grasos de nmero impar de tomos
de carbono y ciertos aminocidos cuyo metabolismo produce Propionato,
puedan ser metabolizados. La Aciduria Metilmalnica observada en este
caso es sugestiva de un defecto en esta reaccin, en la que se requiere
Desoxiadenosilcobalamina como coenzima. (Ver Figura 3)

La reaccin catalizada por la enzima 5-Metil-THF-HomocistenaMetiltransferasa (o Metionina-sintasa) tiene Cobalamina como un grupo
prosttico firmemente unido. Al ser aislada, la Holoenzima contiene la
Cobalamina en forma de Hidroxicobalamina.
Para activar el grupo
prosttico, ste debe ser reducido mediante una flavina reducida y metilado
con S-Adenosil-Metionina (SAM).
HOCobalamina + SAM
S-Adenosil-Homocistena
FADH 2

Metil-Cobalamina +
FAD

El grupo prosttico Metilcobalamina puede transferir entonces su grupo

metilo a la Homocistena y, a su vez, ser metilado por 5-metil-THF, por
medio de las siguientes etapas:
Homocistena
Metil-Cobalamina
reducida

Metionina
Cobalamina

THF

5-

Metil-THF
Si bien la transferasa puede catalizar algunos ciclos de transferencias
de metilos por esta va, el grupo prosttico puede ocasionalmente
convertirse de nuevo en una forma inactiva y precisa de una posterior
reactivacin por FADH2 y SAM. Los detalles qumicos de este proceso de
activacin-inactivacin, no estn claros, pero probablemente se encuentran
relacionados con las propiedades notablemente nucleoflicas del
intermediario Cobalamina reducida, que en ocasiones puede seguir una
reaccin lateral.
Considerando estos hechos, los datos disponibles en este caso
sugieren la presencia de un defecto en la conversin de la Cobalamina a sus
dos formas coenzimticas, o en una alteracin relacionable con los sustratos
participantes y/o con el THF.
Podra medirse el contenido total de
Cobalamina en el hgado y riones, as como tambin la 5desoxiadenosilcobalamina. Si bien no se determin la Metilcobalamina en
este caso, se tom referencia de signos y sntomas de casos similares en los
que s se encontr baja.
Por lo tanto, la actividad de Metionina Sintasa disminuida, puede ser
debida a una falta de Metilcobalamina. Las reacciones relacionadas con la
conversin de la Hidroxicobalamina a las coenzimas de Cobalamina no
estn perfectamente claras en el ser humano.
Probablemente el defecto en este caso radica en la reaccin que
produce un intermediario comn en la sntesis de ambas coenzimas. Este
intermediario verosmilmente es una Cobalamina reducida y el agente
reductor es FADH2.
La falta de actividad de la reaccin de sntesis de Metionina produce
acumulacin de Homocistena, confirmado en este caso por la presencia de
Homocistinuria. Si encontrramos cifras normales en las reservas hepticas
de vitamina B12, tendramos base a sospechar algn estado carencial
respecto al Acido Flico; podramos administrar Acido Flico, y el hallazgo de
cifras superiores a lo normal de 5-Metil-THF a los 5 das posteriores a su
administracin, reforzara la hiptesis de la Trampa de Metilos,
relacionada a la falta de la coenzima Cobalamina. En su ausencia el paso en
el que el 5-Metil-THF dona su grupo metilo a la forma de Cobalamina
reducida no se produce, por lo que se va acumulando el grupo metilo en la
forma 5-Metil-THF y no aparece la forma de coenzima Metilcobalamina,
responsable de donar su grupo metilo a la Homocistena para convertirla en
Metionina. (Ver reacciones anteriores y Figura 4)

FIGURA 4. TRAMPA DE FOLATOS O METILOS. El Acido Flico puede dar

origen a varias formas coenzimticas que, luego de cumplir su funcin
metablica, pueden restaurar Tetrahidrofolato, (a la reserva de cido
flico) para reciclarse. La dieta incrementa la reserva general y los
procesos de reciclamiento la sostienen. En el caso de la formacin de
Metil-THF (Va A), se requiere Cobalamina para reponer THF. Cuando
faltan la Cobalamina (que es frecuente) o la enzima Homocistena Metiltransferasa (efecto gentico muy eventual), se produce acumulacin de
Metil-THF (porque se impide la Va B). La disponibilidad de las otras
formas de coenzimas-THF se va reduciendo y en caso extremo, se reduce
la reserva. Finalmente se hace notable la alteracin de la sntesis de
purinas, originando anemia.

En este caso clnico el fenmeno de Atrapamiento de Metilo, fue

consecuencia de la falta en la Sntesis de Metionina y de Succinil-CoA por
deficiencia nutricional de B12, secundaria a una disminucin en la
produccin de Factor Intrnseco (Anemia Perniciosa).
La historia de
enfermedades intestinales crnicas, apoya este diagnstico.

GUA DE DISCUSIN:
1) Describa los pasos del metabolismo normal de la Vitamina B-12 y
folatos en nuestro organismo. Incluyendo absorcin, transporte,
almacenamiento y excrecin.
2) Describa como se relaciona el metabolismo de la vitamina B12 y el
cido flico.
3) En qu consiste la trampa de folatos.
4) Enumere causas que pueden provocar deficiencia de vitamina B12 en
un individuo, explicando cada una de ellas.
5) Cules son las reacciones que requieren coenzimas derivadas de
Vitamina B-12 y de cido flico?
6) Relacione cada uno de los sntomas y signos del paciente con la
deficiencia vitamnica, explicando dicha relacin desde el punto de
vista bioqumico.
7) Cules son los valores normales de vitamina B-12 en plasma? En
cuales tejidos y en qu formas qumicas se encuentra?
8) Cmo se diferencia clnicamente una deficiencia de folatos de una
deficiencia de B12?
9) A qu se le llama anemia perniciosa?
10)
Cmo se confirma el diagnstico de anemia perniciosa?
11)
Cul es el tratamiento para la anemia perniciosa?
12)
Cmo explica desde el punto de vista metablico la
Homocistinuria y Aciduria Metilmalnica presente en este paciente?
LECTURA SUGERIDA: ANEMIA MEGALOBLSTICA en MEDICINA
INTERNA DE HARRISON y en PEDIATRA DE NELSON.
BIBLIOGRAFA:
1)
BIOQUMICA. Montgomery, Conway, Spector y Chappell. 6
Edicin. Editorial
Hart- court Brace, de Espaa, S.A., 1998.
2) BIOQUMICA DE HARPER. 16 y 17 Edicin. Murray, Mayes,
Granner, Rodwell.
Editorial El Manual Moderno S. A. 2004 y 2007.
3) BIOQUMICA. Mathews, C. K., Van Holde, K. E. y Ahern, K. G. 3
Edicin. Pearson
Educatin, S. A. Madrid, Espaa. 2002.
4) BIOQUMICA MDICA. John W. Baynes y Marek H. Dominiczak. 3.
Edicin.
Elsevier Mosby Barcelona, Espaa. 2011.
5) FUNDAMENTOS DE BIOQUMICA. Voet, Voet, Pratt. 2. Edicin.
Editorial Mdica
Panamericana. Buenos Aires, Argentina, 2008.