Clinical Case Study

Estudo do Caso Clnico

Interpretation of HIV Serologic Testing Results

Vinay S. Mahajan1, Christine A. Pace2 and Petr Jarolim1,*

Interpretao dos Resultados de Testes Sorolgicos de HIV

Vinay S. Mahajan1, Christine A. Pace2 and Petr Jarolim1,*
1 Departments of Pathology and
2 Internal Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.
Envie correspondncia para esse autor para: Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital,
75 Francis St., Boston, MA 02115. Fax 617-731-4872; e-mail pjarolim@partners.org.

CASO
Um paciente de 33 anos visitou a clnica de

de HIV de acordo com as atuais recomenda-

pacientes externos em Brigham e o Hospital

es do CDC (1). O teste de HIV [HIV 1/O/2

das Mulheres para um acompanhamento de

Enhanced (EHIV)], que foi realizado no anali-

rotina para obesidade, apnia obstrutiva do

sono, rinite alrgica, e depresso. Ele foi man-

sador ADVIA Centaur (Siemens Healthcare

Diagnostics), produziu um resultado reativo.

tido em um aparelho de presso das vias a-

De acordo com o protocolo do teste desenvol-

reas positivo contnuo

noturno, spray nasal

vido pelo fabricante, a amostra inicialmente

loratadina, duloxetina, e fluticasona. Ele foi

reativa foi reanalisada em duplicata aps cen-

um residente de Boston e no tinha viajado

trifugao; ambos resultados foram reativos.

para fora do pas. Ele negou uso de droga in-

O teste positivo foi seguido por uma anlise

travenosa ou comportamento sexual de alto

confirmatria western blot (WB)3 , que produ-

risco, e no tinha recebido qualquer produto

ziu um resultado indeterminado. A presena

sanguneo. Ele tinha recebido sua mais recen-

de uma banda isolada p24 no WB (GS Wes-

te vacina contra gripe cerca de 6 meses antes.

tern HIV-1; Bio-Rad Laboratories) foi uma

Ele foi examinado para diabetes tipo 2 e hiperlipidemia. Como parte do tratamento clni-

preocupao com relao a possvel precoce

soroconverso do HIV.

co de rotina, tambm lhe foi oferecido teste

QUESTES PARA SEREM CONSIDERADAS

1. Que fatores so conhecidos por causarem resultados falso-positivos de testes sorolgicos de HIV ?
2. Que fatores so conhecidos por causarem um resultado indeterminado do WB?

3.

Que teste adicional ou histrico clnico seria de ajuda na avaliao de um paciente

com um resultado indeterminado do WB?

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DISCUSSO
O teste Siemens EHIV realizado nesse caso

gicos falso-positivos para

HIV

a recente

um imunoensaio quimioluminomtrico da mi-

vacinao contra gripe ou uma infeco viral

cropartcula que liga antgeno duplo que de-

incidental

tecta anticorpos contra p24, gp41, gp120 (do

gripe e infeces virais, resultados falso-

HIV-1), gp36 (do HIV-2), e um peptdeo sint-

positivos de imunoensaios de HIV-1 tm sido

tico do grupo O HIV-1 (Fig. 1). Um resultado

positivo indica a presena de anticorpos que

relatados em uma variedade de outras condies, tais como doena autoimune, falha re-

reconhecem qualquer um desses antgenos,

nal, fibrose cstica, gravidez mltipla, trans-

independente do seu istopo ou subclasse.

fuses de sangue, doenas do fgado, consu-

Embora tais imunoensaios de terceira gerao

mo de substncia parenteral, hemodilise, e

do HIV tenham melhorado bastante a sensibi-

vacinaes contra hepatite B e raiva (4). Des-

lidade e especificidade analticas, resultados

falso-positivos no foram eliminados comple-

se modo, um resultado positivo em um teste

de screening do HIV deve ser seguido por um

tamente. Uma causa comum de testes sorol-

teste confirmatrio mais especfico.

(2, 3). Alm da vacinao contra

Fig. 1.
Testes sorolgicos de HIV. O diagnstico de infeco de HIV baseado na deteco de anticorpos
HIV contra mltiplos antgenos HIV. Anticorpos contra HIV so examinados com um teste tal como
um imunoensaio da micropartcula que liga antgeno duplo (esquerda) e individualmente confirmados com um WB (direita). O WB do HIV do paciente nesse estudo do caso mostrado na faixa direita
distante.

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Double antigen-bridge immunoassay imunoensaio de duplo antgeno

Chemiluminescent dye corante quimioluminescente
Strong positive - forte positivo
Weak positive - fraco positivo
Negative negativo
Case study patient paciente do caso de estudo

WB rotineiramente usado para confirmar um resultado reativo do exame sorolgico do HIV. Esses
testes, que contm ou lisado viral ou protenas recombinantes do HIV, permitem a determinao da
especificidade antignica dos anticorpos no soro do paciente. O tipo predominante de HIV nos Estados Unidos o HIV-1. Um teste confirmatrio para infeco por HIV-1 foi recomendado porque
esse paciente no tinha viajado para qualquer parte do mundo com uma alta prevalncia do HIV-2,
tal como frica Ocidental. As principais especificidades dos anticorpos detectadas na anlise do WB
do HIV-1 incluem gp160, gp120, p65, p55, gp41, p40, p31, e p24. Para ser relatado como positivo, o teste WB requer reatividade contra as bandas gp41 e gp120/160 codificadas pelo gene env4
(gp160, glicoprotena de envelope ) ou contra qualquer uma dessas bandas env + a banda 24 codificada pelo gag [Pr55(Gag)]. Tal resultado altamente especfico para a presena de infeco por
HIV (5). Um resultado negativo implica a ausncia de qualquer uma das bandas acima. O resultado
chamado de indeterminado quando o perfil da banda no satisfaz os critrios para um resultado positivo. O WB do paciente produziu um resultado indeterminado. Nesse caso, o resultado foi relatado
como indeterminado porque uma acentuada banda p24 e uma fraca banda p40 foram observadas.
Aps exposio ao HIV, um indivduo geral-

da infeco por HIV incluem infeco com

mente leva pelo menos 3 semanas para de-

HIV-2

senvolver um ttulo do anticorpo suficiente

indeterminado do WB pode tambm surgir de

para ser detectado por um imunoensaio de

anticorpos que fazem reatividade cruzada

terceira gerao do HIV. Esse perodo cha-

com antgenos do HIV, tais como aqueles as-

mado de "janela da soro converso." Visto

que anticorpos para p24 se desenvolvem

sociados com infeco por HTLV; com vacinao contra gripe, hepatite, ou raiva; ou com

cedo durante o curso da infeco, um padro

manipuladores de animais expostos aos vrus

indeterminado do WB visto durante essa janela

incomuns. Anticorpo no especfico se ligando

est frequentemente

associado com uma

aos componentes celulares no virais na pre-

banda p24 isolada (6). Anlise qualitativa do

parao do antgeno do HIV WB pode produzir

PCR de transcrio reversa para HIV usada

um resultado indeterminado do WB. Tais re-

para examinar ou confirmar a presena de

sultados podem estar associados a frequentes

infeco por

HIV durante a janela de soro

transfuses, uso de drogas injetveis, doena

converso, e o exame pode se tornar positivo

do fgado, gravidez mltipla, fator reumati-

em at 10 dias aps exposio (7). Teste do

de, linfoma, esclerose mltipla, vrios distr-

cido nucleico (NAT) para HIV tambm usa-

bios autoimunes, um resultado positivo no

do quando um raro gentipo HIV suspeita-

rpido teste da reagina do plasma, e hemo-

do; tal teste desempenha um papel crtico no

dilise crnica (6).

exame do HIV neonatal, devido interferncia

dos anticorpos maternos. Alm da precoce
soro converso, outras causas dos resultados
indeterminados do WB do HIV-1 no cenrio

AIDS avanada (6). Um resultado

O paciente foi contactado para acompanhamento dos seus resultados do teste do HIV e
possvel NAT. Em questionamento adicional,
entretanto, ele lembrou de que ele tinha rece-

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bido uma vacina experimental do HIV

>5

Participantes de testes de vacinas so aconse-

anos antes. Vacinas do HIV podem incluir ou

lhados a se submeterem ao teste do HIV ex-

protenas codificadas gag ou env ou ambas.

clusivamente com o grupo de pesquisas da

Vacinas destinadas a induzir imunidade medi-

vacina. Perodos de acompanhamento em tais

ada pelas clulas tambm podem obter uma

testes se estendem por dcadas, entretanto, e

resposta humoral e produzir soro positividade

pacientes podem no se lembrar de todos os

induzida pela vacina. A maioria dos receptores

detalhes.

das vacinas gag tm bandas p24, p40, e /ou

Alergia e Doenas Infecciosas proveu os parti-

p55 em seus WB (8). Receptores de vacinas

cipantes dos testes das vacinas do HIV apoia-

env podem ter bandas

gp41, gp120, e

dos pelo NIH com um nmero gratuito para

gp160. Tais resultados do WB so frequente-

assistncia como tambm cartes de identifi-

mente relatados como

Portanto, o Instituto Nacional de

indeterminados, mas

cao que documentam a participao no es-

alguns receptores de vacinas do HIV podem

tudo (9). Um grande nmero de testes expe-

satisfazer os critrios para um resultado po-

rimentais de vacinas do HIV tm sido empre-

sitvo do

Esses pacientes podem

endido durante as 2 ltimas dcadas, e existe

apresentar um verdadeiro desafio diagnstico.

uma populao firmemente crescente de re-

HIV WB.

Os resultados do teste do HIV dos receptores

das vacinas podem ser facilmente mal interpretados e podem ter um impacto social negativo (9). Por causa dos procedimentos cegos
de muitos planos de testes de vacinas, nem os
pacientes nem os pesquisadores podem saber
se um placebo ou uma vacina experimental foi
administrada. Soro positividade induzida pela
vacina pode potencialmente levar ao reconhecimento dos participantes do estudo assim
como dos pesquisadores, com um risco de

ceptores de vacinas experimentais do HIV que

se apresentam para exame do HIV. Essa tendncia provvel que continue, especialmente
considerando os resultados encorajadores de
recente teste de vacinas do HIV na Tailndia
(10). M interpretao dos resultados dos testes do HIV em voluntrios para testes de vacinas fora dos locais pode ser evitada atravs de
melhor comunicao entre os pesquisadores
das vacinas do HIV e os provedores locais de
testes diagnsticos.

comprometer os dados do estudo. Portanto,

A deciso para NAT confirmatrio foi deferida,

teste do HIV dos participantes dos testes das

e o grupo de pesquisas das vacinas foi notifi-

vacinas geralmente realizado em laborat-

cado para interpretao, acompanhamento, e

rios designados com apropriados protocolos

aconselhamento apropriados com relao ao

de anonimato que podem fornecer interpreta-

resultado do exame do HIV do paciente, de

o dos resultados sem o risco de reconheci-

acordo com o protocolo de estudo. Esse pro-

mento. Os resultados do teste do HIV em re-

cedimento garantiu que tanto o paciente

ceptores de vacinas precisam ser confirmados

quanto os pesquisadores ficassem sem saber

com NAT.

se o paciente recebeu um placebo ou uma dose do teste da vacina experimental.

PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS

Testes sorolgicos falso-positivos do HIV podem ser causados por recente vacinao contra gripe, infeces virais incidentais, doena autoimune, falha renal, fi-

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brose cstica, gravidez mltipla, transfuses de sangue, doenas do fgado, consumo de substncia parenteral, hemodilise, ou vacinaes contra hepatite B e
raiva.

Um resultado indeterminado do WB pode ser causado por um fraco ttulo de anticorpos antiHIV-1 (como visto na soroconverso precoce), AIDS avanada, infeco com um tipo incomum de HIV, ou receptores de vacinas experimentais do
HIV. Ele tambm pode ser causado pela presena de anticorpos que fazem reatividade cruzada contra antgenos do HIV (infeco viral incidental; vacinao contra gripe, hepatite, ou raiva; ou infeco por HTLV) ou reatividade aos componentes no virais do WB (vrios distrbios autoimunes, gravidez mltipla, e receptores de mltiplas transfuses de sangue).

Um resultado indeterminado do WB deve ser acompanhado com NAT qualitativo

se soro converso precoce

suspeitada, com um imunoensaio de repetio e

anlise do WB realizados em 24 semanas. Embora a US Food and Drug Administration no tenha esclarecido o uso da carga viral quantitativa para diagnstico
do HIV, a carga viral improvvel de ser <5000 cpias /mL durante infeco
aguda do HIV. Reatividade persistente do teste de screening do anticorpo com
simultnea falta de qualquer mudana no padro do WB sugere a ausncia de infeco por HIV.

A um crescente nmero de receptores de vacinas experimentais do HIV, que podem causar resultados falso-positivos nos testes sorolgicos do HIV, est sendo
oferecido exame do HIV. Sempre que possvel, teste para HIV em tais pacientes
melhor realizado em consulta com o grupo de pesquisas das vacinas responsvel
pelo teste. Esse procedimento garantir adequada interpretao dos resultados
dos testes sem comprometer os dados do estudo.

Notas de Rodap
3

Abreviaes no padronizadas:

WB, western blot; NAT, teste do cido nucleico.

4

Genes:

env, gp160, glicoprotena de envelope [HIV-1 gene]; gag, Pr55(Gag) [HIV-1 gene].
Contribuies dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contriburam para o contedo

intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuies significantes para
a concepo e design, aquisio de dados, ou anlise e interpretao dos dados; (b) rascunhando ou
revisando o artigo para contedo intelectual; e (c) aprovao final do artigo publicado.
Revelaes dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submisso do manuscrito, todos os

autores completaram o formulrio de Revelaes de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais

conflitos de interesse:
Emprego ou Liderana: Nada a declarar.
Consultor ou Papel Consultivo: P. Jarolim, Gerson Lehrman Group e T2 Biosystems.

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Posse dos Valores: Nada a declarar.

Honorrios: P. Jarolim, Siemens Healthcare Diagnostics e Ortho Clinical Diagnostics.
Fundo de Pesquisas: P. Jarolim, Siemens Healthcare Diagnostics e Roche Diagnostics.
Testemunho Hbil: Nada a declarar.
Papel do Patrocinador: As organizaes patrocinadoras no desempenharam papel algum no design
do estudo, escolha dos pacientes inscritos, reviso e intepretao dos dados, ou preparao ou
aprovao do manuscrito.
Recebido para publicao em 26 de Outubro de 2009. Aceito para publicao em 22 de Maro de
2010.

Referncias
1. Branson BM, Handsfield HH, Lampe MA, Janssen RS, Taylor AW, Lyss SB, Clark JE. Revised recommendations for HIV testing of adults, adolescents, and pregnant women in health-care settings. MMWR Recomm Rep 2006;55(RR-14):117.
2. Erickson CP, McNiff T, Klausner JD. Influenza vaccination and false positive HIV results. N Engl J
Med 2006;354:14223.
3. Simonsen L, Buffington J, Shapiro CN, Holman RC, Strine TW, Grossman BJ, et al. Multiple false
reactions in viral antibody screening assays after influenza vaccination. Am J Epidemiol
1995;141:108996.
4. Celum CL, Coombs RW, Jones M, Murphy V, Fisher L, Grant C, et al. Risk factors for repeatedly
reactive HIV-1 EIA and indeterminate western blots. A population-based case-control study.
Arch Intern Med 1994;154:112937.
5. Interpretive criteria used to report western blot results for HIV-1-antibody testingUnited
States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1991;40:6925.
6. Guan M. Frequency, causes, and new challenges of indeterminate results in Western blot confirmatory testing for antibodies to human immunodeficiency virus. Clin Vaccine Immunol
2007;14:64959.
7. Feinberg MB. Changing the natural history of HIV disease. Lancet 1996;348:23946.
8. Quirk EK, Mogg R, Brown DD, Lally MA, Mehrotra DV, DiNubile MJ, Robertson MN. HIV seroconversion without infection after receipt of adenovirus-vectored HIV type 1 vaccine. Clin Infect Dis
2008;47:15939.
9. Allen M, Lau CY. Social impact of preventive HIV vaccine clinical trial participation: a model of
prevention, assessment and intervention. Soc Sci Med 2008;66:94551.
10. Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, Kaewkungwal J, Chiu J, Paris R, et al. Vaccination
with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med 2009;361:2209
20.

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Comentrio
Frederick S. Nolte*

Department of Pathology and Laboratory Medicine, Medical University of South Carolina,

Charleston, SC.
Envie correspondncia para o autor para: Medical University of South Carolina, Pathology and Laboratory
Medicine, 165 Ashley Ave., Suite 309, MSC 908, Charleston, SC 29425. Fax 843-792-7060; e-mail nolte@musc.edu.

Esse relatrio do caso acrescenta vacinao

O Teste Qualitativo HIV-1 RNA APTIMA (Gen-

contra HIV lista das causas bem conhecidas

Probe), atualmente o nico NAT que foi libe-

dos resultados falso-positivos nos testes de

rado pela FDA para diagnstico da infeco,

screening dos anticorpos do HIV e ilustra os

pode ser usado para diagnosticar infeces

problemas frequentemente associados com a

agudas e neonatais, confirmar resultados po-

interpretao dos WBs. Meios oportunos e efi-

sitivos em testes de screening de anticorpos,

cazes de confirmar testes de screening do HIV

e resolver resultados indeterminados do WB.

tm se tornado crescentemente importantes

Como os autores salientam, um NAT foi o

medida em que mais centros integram o scre-

prximo passo na investigao diagnstica,

ening do HIV rotina do tratamento clnico

mas ele foi deferido quando o histrico de

como recomendado pelo CDC.

vacinao foi obtido.

Em muitos cenrios de laboratrios, NATs pa-

Os raros indivduos que so afetados com

ra RNA do HIV-1 esto mais largamente dis-

HIV-1 mas que progridem para AIDS, ou mui-

ponveis e menos caros do que WB e no es-

to lentamente ou de maneira alguma, apre-

to sujeitos aos resultados indeterminados.

sentam outro dilema diagnstico. Nesses no

Embora NATs quantitativos do HIV-1 no te-

progressores a longo prazo, anticorpo do

nham sido liberadas pela US Food and Drug

HIV-1 facilmente demonstrado, mas esses

Administration (FDA) para diagnstico, eles

tm sido usados por anos para avaliar pacien-

indivduos mostram baixas ou indetectveis

cargas do RNA do HIV-1 nos testes dispon-

tes considerados agudamente infectados. Es-

veis para laboratrios clnicos. Controladores

ses pacientes tipicamente possuem altas car-

de viremia possuem cargas virais baixas mas

gas virais variando de 105 a 106 cpias/mL,

prontamente mensurveis. Controladores de

e os resultados no apresentam problemas

elite suprimem o HIV para concentraes ex-

com interpretao. Os relatrios de resultados

falso-positivos nos testes de carga viral todos

tremamente baixas, que so mensurveis

apenas com as tcnicas laboratoriais mais

ocorreram com um nico mtodo ( teste Ver-

analiticamente sensveis.

sant bDNA; Siemens Healthcare Diagnostics);

os resultados foram <104 cpias/mL.

Notas de Rodap
Contribuies dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contriburam para o contedo

intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuies significantes para
a concepo e design, aquisio de dados, ou anlise e interpretao dos dados; (b) rascunhando ou
revisando o artigo para contedo intelectual; e (c) aprovao final do artigo publicado.

Clinical Case Study

Estudo do Caso Clnico

Revelaes dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submisso do manuscrito, todos os

autores completaram o formulrio de Revelaes de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais

conflitos de interesse:
Emprego ou Liderana: Nada a declarar.
Consultor ou Papel Consultivo: F.S. Nolte, Gen-Probe e Abbott Molecular.
Posse dos Valores: Nada a declarar.
Honorrios: Nada a declarar.
Fundo de Pesquisas: Nada a declarar.
Testemunho Hbil: Nada a declarar.
Papel do Patrocinador: As organizaes patrocinadoras no desempenharam papel algum no design
do estudo, escolha dos pacientes inscritos, reviso e interpretao dos dados, ou preparao ou
aprovao do manuscrito.
Recebido para publicao em 23 de Julho de 2010. Aceitopara publicao em 2 de Agosto de 2010.

Comentrio
Bernard M. Branson*

National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, CDC, Atlanta, GA.
Envie correspondncia para o autor para: National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, 1600 Clifton Rd., N.E., Atlanta, GA 30333. Fax 404-639-0897; e-mail bbranson@cdc.gov.

Esse caso ilustra um cenrio que os clnicos

apresentao, vacinao contra gripe tambm

provavelmente vo encontrar mais frequente-

foi implicada como uma causa de um teste de

mente

medida em que exame do HIV for

screening reativo do HIV com resultados inde-

crescentemente se integrando rotina do tra-

terminados do western blot. Tais casos, en-

tamento clnico. Reatividade cruzada no es-

tretanto, so geralmente caracterizados por

pecfica dos anticorpos com o antgeno p24

reatividade do Western blot

do HIV em pessoas que no esto infectadas

gp160 (precursor) ou gp41 (trans-membrana)

a causa mais comum para teste de screening

por causa da surpreendente homologia entre

repetidamente reativo do HIV e resultados in-

as molculas da trans-membrana das prote-

determinados do Western blot. Entretanto,

nas envelope do HIV-1 e a protena envelope

visto que os testes de screening de terceira

da gripe, a hemaglutinina. Apesar da ausn-

gerao (sensveis IgM) tais como o EHIV

(Siemens) detectam anticorpos 2 ou mais se-

cia dos clssicos fatores de risco para HIV,

permanece importante garantir que pacientes

manas antes que as bandas apaream no

com resultados indeterminados do

Western blot, resultados indeterminados tam-

blot no estejam infectados. Recentes obser-

bm podem indicar infeco muito recente do

vaes tm demonstrado que aproximada-

HIV. Geralmente, bandas p24 ou gp41 so as

mente 50% das pessoas cuja infeco do HIV

primeiras a aparecer no Western blot

aps

descoberta durante exame de rotina no ma-

infeco. Adicionalmente complicando essa

nifestam fatores de risco tradicionais. Resolu-

s protenas

Western

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o de um resultado indeterminado do Wes-

sultados indeterminados do Western blot de

tern blot requer ou o teste diagnstico quali-

repetio

tativo do RNA ou a carga viral quantitativa do

sncia de infeco por HIV e permitem que os

RNA para documentar a ausncia do RNA do

pacientes sejam tranquilizados de que no

HIV ou um Western blot de repetio aps 4

esto infectados.

4 semanas aps confirmam a au-

semanas. Resultados negativos do RNA ou re-

Notas de Rodap
Contribuies dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contriburam para o contedo

intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuies significantes para
a concepo e design, aquisio de dados, ou anlise e interpretao dos dados; (b) rascunhando ou
revisando o artigo para contedo intelectual; e (c) aprovao final do artigo publicado.
Revelaes dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer po-

tencial conflito de interesse.

Papel do Patrocinador: As organizaes patrocinadoras no desempenharam papel algum no design
do estudo, escolha dos pacientes inscritos, reviso e interpretao dos dados, ou preparao ou
aprovao do manuscrito.
Recebido para publicao em 22 de Julho de 2010. Aceito para publicao em 26 de Julho de 2010.

This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy
of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC
or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2010; 56: 10 1523-1526, by permission of AACC. Original copyright 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to
the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.

Este artigo foi traduzido com a permisso da AACC. AACC no responsvel pela acurcia da traduo.
Os pontos de vista apresentados so aqueles dos autores e no necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2010; 56: 10 1523-1526, por permisso da AACC. Cpia original 2009
American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se fonte de
publicao original em ingls na revista,Clinical Chemistry.