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Rsum. Les deux tissus strodognes, gonades et cortex surrnal, drivent au moins en partie dun
primordium corticognital localis dans la partie antrieure du msonphros. Ce primordium se spare en
deux populations cellulaires distinctes : une partie contient les cellules germinales primordiales (CGP),
dorigine extraembryonnaire, et forme lbauche gonadique qui est dabord identique dans les deux sexes ;
lautre partie, dpourvue de CGP, forme lbauche surrnalienne.
Chez les primates, homme compris, le cortex surrnalien ftal est form de trois zones. La zone externe, zone
dfinitive, aussi appele nocortex ou zone permanente, sert de rservoir de cellules-souches. Son activit
strodogne, synthse de minralocorticodes, commence tardivement. Cette zone est lquivalente de la
zone glomrule de la surrnale adulte. La zone de transition, qui se dveloppe surtout dans la deuxime
partie de la vie ftale, est capable de synthtiser du cortisol. Son dveloppement et sa fonction sont
dpendants de l adrenocorticotrophic hormone (ACTH) ; elle est lquivalente de la zone fascicule. La
zone interne ou zone ftale reprsente 80 90% de la glande. Le dveloppement et la fonction de cette zone,
quivalente de la zone rticule de la surrnale adulte, sont, au moins pendant le premier tiers de la
gestation, indpendants de lACTH. Chez lhomme, ces cellules synthtisent partir de la 7-8 e semaine des
strodes D 5, lesquels sont transforms dans le placenta, dabord en andrognes, puis en strognes. La
scrtion de strodes par la zone ftale augmente progressivement pour atteindre 200 mg/j en fin de
grossesse.
Chez le ftus femelle, lbauche gonadique se diffrencie tardivement en ovaire. Son activit strodogne est
faible, mais est prsente avant et aprs la diffrenciation ovarienne. Chez le ftus mle, des cordons
sminifres se forment trs prcocement par diffrenciation des cellules de Sertoli sous linfluence du gne
sex determining region Y (SRY). Puis des cellules de Leydig ftales, diffrentes des cellules de Leydig
adultes, se diffrencient partir de cellules msenchymateuses et produisent des quantits importantes
dandrognes responsables de la masculinisation du ftus. La diffrenciation des cellules de Leydig ftales ne
dpend pas de leur sexe gntique, mais probablement dun contrle sertolien qui pourrait agir en inhibant
lexpression de Wnt4. Malgr la prsence dhormone chorionique gonadotrope chez lhomme et son absence
chez le rat, limportance des hormones gonadotropes dans la diffrenciation et/ou lactivit des cellules de
Leydig ftales montre les mmes caractristiques dans ces deux espces, avec une phase initiale
indpendante des hormones gonadotropes, suivie dune phase de dpendance absolue.
2001 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : surrnale, gonades, ontogense, hormones strodes, scrtion, ftal, cellules de Leydig.
Introduction
Les gonades, mle et femelle, et le cortex surrnalien ont la mme
capacit potentielle de strodogense, mais chaque glande reste
normalement spcialise dans la formation dun groupe de strodes
particuliers sa fonction. Cette parent dans la possibilit de
biosynthse peut tre explique par lorigine embryonnaire
commune de ces trois glandes endocrines, suggre par des tudes
histologiques. Cette hypothse a t confirme rcemment par deux
donnes. La premire est la mise en vidence de cellules
immunoractives au steroidogenic factor 1 (SF-1) localises entre
laorte dorsale primitive et lpithlium clomique, prs de la crte
Jos M Saez : Directeur de recherche mrite linstitut national de la sant et de la recherche mdicale
U369, institut fdratif de recherche en endocrinologie de Lyon (IFR62), facult de mdecine Laennec, rue
Guillaume-Paradin, 69372 Lyon cedex 08, France.
Ren Habert : Professeur luniversit Paris 7, laboratoire de diffrenciation des gonades, 2, place Jussieu,
75251 Paris, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Saez JM et Habert R. Ontogense de la scrtion des hormones strodes pendant la vie ftale et nonatale. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS,
Paris, tous droits rservs), Endocrinologie-Nutrition, 10-000-B-10, 2001, 13 p.
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Dans tous les cas, le donneur dlectrons est le nicotinamideadnine-dinuclotide-phosphate (NADPH), mais les P450
mitochondriaux ncessitent deux transporteurs dlectrons,
ladrnodoxine rductase et ladrnodoxine, alors que les P450
microsomiaux ncessitent uniquement ladrnodoxine rductase [73].
Ester du cholestrol
2
1
Cholestrol
Actate
HORMONES
SDHEA
LDL
StAR
12
5
Prgnnolone
170H-prgnnolone
10
DHEA
4
Progestrone
170H-progestrone
Androstnedione
11-doxycorticostrone 11-doxycortisol
7
10
5 - androstnediol
4
DHT
Testostrone
9
strone
9
10
stradiol
GONADES
Corticostrone
7
Aldostrone
Cortisol
SURRNALE
Schma de la biosynthse des strodes surrnaliens et gonadiques. 1. ACAT : cholestrol acyltransfrase ; 2. cholestrol estrase ; 3. cytochrome P450scc ( cholesterol
side chain cleavage ) ou cholestrol desmolase ; 4. 3b-HSD (3b-hydroxystrode dshydrognase D5-D4 isomrase) ; 5. cytochrome P450c17 (17a-hydroxylase/17-20lyase) ; 6. cytochrome P450c21 (21-hydroxylase) ; 7. cytochrome P45011B2 ou P450aldo (aldostrone synthase) ; 8. cytochrome P45011B1 (11b-hydroxylase) ; 9.
cytochrome P450-aro (aromatase) ; 10. 17b-HSD ; 11. 5a-rductase ; 12. hydroxystrode sulfotransfrase. LDL : low density lipoprotein ; DHEA : dihydropiandrostrone ; SDHEA : sulfate de dihydropiandrostrone ; DHT : dihydrotestostrone ;
StAR : steroidogenic acute regulatory protein .
Endocrinologie-Nutrition
Endocrinologie-Nutrition
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Les effets des glucocorticodes dans les tissus-cibles sont rguls par
les enzymes 11b-HSD qui catalysent linterconversion entre cortisol
et cortisone. Deux types ont t clons : le type 1 (11b-HSD1), en
prsence de NAPDH, transforme la cortisone en cortisol ; le type II
(11b-HSD2), en prsence de nicotinamide adnine dinuclotide
(NAD), transforme le cortisol en cortisone. Le type 1 sexprime dans
de nombreux tissus, en particulier dans le foie, mais trs peu dans
le rein. Son rle principal est de transformer le glucocorticode
inactif, la cortisone, en cortisol. Au contraire, le type 2, qui sexprime
principalement dans le rein et dans le placenta, oxyde le cortisol
pour donner la cortisone. Le rle principal est dinactiver le cortisol
au niveau du rein et ainsi dempcher la liaison et lactivation du
rcepteur de minralocorticodes par le cortisol. Des mutations de
ce gne provoquent le syndrome dexcs apparent de minralocorticodes avec hypertension, hypoaldostronisme, hyporninmie
et hypokalimie [118]. Dun point de vue conceptuel, il est intressant
de souligner ici que la 11b-HSD2 illustre la richesse des mcanismes
rgulateurs en endocrinologie. En effet, dans ce systme, la
rgulation dune fonction (contrle de lquilibre hydrominral) par
un messager spcialis (aldostrone) rsulte de lexpression par le
tissu-cible non seulement dun rcepteur du messager, mais aussi
dune enzyme qui inactive les messagers non spcialiss dans la
rgulation de la fonction (cortisol) qui croiseraient avec le rcepteur.
HYDROXYLATION DES STRODES EN C17B
Endocrinologie-Nutrition
Endocrinologie-Nutrition
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Des tudes in vivo et in vitro ont montr que la surrnale est capable
de synthtiser des strodes trs prcocement, avant la 10e semaine.
Le taux plasmatique des strognes, et en particulier celui de
lstriol, est un bon indice de lactivit strodogne des surrnales
ftales (fig 2). Une augmentation des strognes plasmatiques est
dtectable ds la huitime semaine et, la 12e semaine, le taux est
augment de plus de 100 fois. Au contraire, les taux sont effondrs,
voire indtectables, chez des femmes porteuses dun ftus
anencphalique ou si le ftus est mort [100] ou dans les rares cas de
dficit gntique en sulfatase, qui empche la formation de DHEA
partir du sulfate de DHEA (SDHEA) [3, 25] . Tous ces rsultats
indiquent que la surrnale ftale scrte du SDHEA trs
prcocement. Cette conclusion a t confirme par des tudes in
vitro montrant une scrtion de SDHEA par le tissu de surrnale
ftale qui est stimulable par lACTH [99]. La scrtion de SDHEA
augmente de faon progressive et importante au cours des deuxime
et troisime trimestres pour atteindre des valeurs trs leves,
environ 200 mg/j, la fin de la gestation [100]. La source principale,
sinon exclusive, de la scrtion de DHEA et de son sulfate est la
zone ftale, car elle exprime toutes les enzymes de la strodogense
sauf la 3b-HSD [20, 68, 114]. Au contraire, la zone dfinitive exprime la
3b-HSD et les enzymes catalysant la synthse daldostrone. Mais
elle nexprime pas le P450c17 et ne synthtise donc pas de cortisol
[20, 68]
. Enfin, la zone de transition qui, chez les primates, se dveloppe
pendant la deuxime moiti de la vie ftale, plus particulirement
au cours du troisime trimestre, exprime toutes les enzymes de la
strodogense et est donc capable de synthtiser du cortisol mais
pas daldostrone car elle nexprime pas le cytochrome P45011B2
[18, 53]
. Ces donnes suggrent que la scrtion de cortisol par la
surrnale ftale de primates est un vnement relativement tardif.
Cependant, une scrtion trs prcoce de cortisol est suggre par
5
10-000-B-10
PLACENTA
MRE
(1)
HYPOTHALAMUS
(2)
CORTISOL
CORTISOL
(+)
(-)
(-)
(+)
(-)
CRH
LDLr
Ch > P5 > P4
striol
STROGNES
(3)
HYPOPHYSE
(-)
LDL
FTUS
CORTISONE
ACTH
(++)
CORTISOL
Zone dfinitive
(+)
Zone de transition
Zone ftale
SDHEA
DHEA
Surrnale
ftale
Reprsentation schmatique des interactions multiples dans lunit ftoplacentaire. Le placenta exprime le P450scc, la 3b- hydroxystrode dshydrognase (HSD)
mais pas le P450c17. Il est donc capable de transformer le cholestrol en P5 (prgnnolone) et P4 (progestrone), mais pas en andrognes. Il exprime aussi une activit aromatase importante qui lui permet de transformer les andrognes dorigine ftale en strognes. Les strognes leur tour ont une action stimulante sur lexpression des
rcepteurs de la low density lipoprotein (LDL) (LDLr) et du P450scc ( side chain
cleavage ) dans le placenta, favorisant la production de P4. De plus, ils augmentent
les rcepteurs de locytocine, la formation des jonctions gap et la production de prostaglandines (3). Enfin, la fin de la gestation, les strognes augmentent lexpression de
la 11b-HSD de type II et donc loxydation du cortisol en cortisone (2), alors que pendant le reste de la gestation, la raction prdominante est la rduction de la cortisone en
cortisol (1). Le cortisol stimule la production de corticotropin releasing hormone
(CRH) par le placenta en bloquant laction inhibitrice de la progestrone. Le CRH peut
stimuler la surrnale ftale, indirectement en stimulant la scrtion d adrenocorticotrophic hormone (ACTH) par lhypophyse ftale ou directement en agissant sur la
surrnale ftale, en particulier sur la zone ftale. DHEA : dhydropiandrostrone ;
SDHEA : sulfate de dhydropiandrostrone. Ch : cholestrol.
Endocrinologie-Nutrition
Fonctionnement
Mitoses
Apoptoses
P450scc
P450c17
3b-HSD
P450c21
P450c11B1
P450c11B2
Zone
dfinitive
Zone
de transition
Zone ftale
++++
++
+++
+++
+++
+++
++
+++
+++
+++
+++
-
+
+
++
+++
+
+
-
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9 10
3
4
5
6
11
Schma de lbauche gonadique in situ au stade sexuellement indiffrenci. Lbauche gonadique apparat comme un paississement antropostrieur le long de la face
clomique du msonphros. Cette crte gnitale, identique chez les embryons mles et
femelles, est colonise par les cellules germinales primordiales qui migrent depuis la racine de la tige allantode. a. Msonphros ; b. crte gnitale ; 1. aorte ; 2. gonocytes ; 3.
msentre dorsal ; 4. tube digestif ; 5. cellules germinales ; 6. pdicule allantodien ; 7.
tube neural ; 8. nphron ; 9. canal de Wolff ; 10. canal de Mller ; 11. pithlium clomique.
Endocrinologie-Nutrition
cette production est mal tablie, mais il semble que les cellules
strodognes soient dorigine msonphritiques [11]. En outre, les
espces doues dune forte activit strodogne prcoce sont celles
qui, contrairement au rat et lhomme, ont diffrenci prcocement
des rcepteurs de LH/chorionic gonadotrophin (CG), et lon peut
penser que cest la stimulation gonadotrope qui induit la production
de strodes ovariens.
En fin de vie ftale, des follicules de De Graaf se sont diffrencis
dans lespce humaine et lovaire devient capable de produire des
strognes de novo, mais cette production reste trs faible et les
taux circulants dstrognes chez le nouveau-n sont identiques
dans les deux sexes [22].
Dans lespce humaine, quel que soit le sexe, les taux circulants de
LH et FSH augmentent aprs la naissance pour atteindre un
maximum 2-3 mois gal aux valeurs rencontres chez ladulte. Puis
les taux circulants chutent progressivement jusqu 1 an et resteront
faibles pendant toute lenfance. La production dstrognes par
lovaire est troitement corrle aux taux des gonadotrophines, avec
un maximum entre 3 et 6 mois pendant lequel le taux dstradiol
est gal celui qui est observ aux stades P3-P4 de la pubert. Puis,
pendant lenfance, la production ovarienne dstrognes est trs
faible et les taux circulants ne montrent plus de diffrence
sexuelle [22].
DVELOPPEMENT DU TESTICULE FTAL ET NONATAL
Endocrinologie-Nutrition
Vie postnatale
Vie ftale
8x103
16x103
32x103
32x103
?
?
?
25x106CL
CL adultes
Diffrenciation phnotypique
Rgression du canal de Mller
Maintien et masculinisation
du canal de Wolff
Diffrenciation de la prostate
Masculinisation des organes
gnitaux externes
Contrle gonadotrope
Production de CG
Production de LH
Effet stimulant de
LH/CG in vitro
Diffrenciation des CL
indpendante de LH/CG
Production de testostrone
in vivo indpendante de LH/CG
toujours inexistante
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testiculaires [96]. Ces effets sont beaucoup plus prononcs 16,5 jpc
(phase daccroissement du nombre de cellules de Leydig) qu 20,5
jpc (phase de stagnation du nombre de cellules de Leydig). En outre,
chez des souris dont le gne de lIGFI a t inactiv, les canaux
dfrents, la prostate et les vsicules sminales sont atrophis, ce
qui suggre que la production de testostrone pendant la vie ftale
a t rduite [6]. De mme, chez lhomme, le dficit en growth hormone
(GH) ou en son rcepteur qui provoque une diminution de la
production hpatique dIGF I est souvent associ une rduction de
la taille du pnis la naissance, qui est plus importante que la
rduction gnrale de la croissance corporelle [51]. Sachant que la
production dIGF I testiculaire ne dpend probablement pas de la
GH, ce rsultat suggre que lIGF I induisant la diffrenciation
leydigienne provient en fait la fois du testicule et du plasma.
Deux gnes impliqus dans la diffrenciation des cellules de Leydig
ont t identifis, SF-1 et Wnt4. Outre son rle dans la mise en place
de lbauche gonadique (cf supra), SF-1, qui code pour un rcepteur
nuclaire orphelin, est indispensable la diffrenciation des cellules
strodognes gonadiques et surrnaliennes [75]. SF-1 sexprime chez
ladulte dans tous les tissus strodognes (cortex surrnalien,
cellules de Leydig, cellules de la thque et de la granulosa) et dans
les cellules de Sertoli. Dautre part, les promoteurs des cytochromes
P450 codant pour les enzymes de la strodogense contiennent une
ou plusieurs squences de liaison de SF-1, et SF-1 rgule lexpression
de ces gnes. Enfin, linvalidation du gne SF-1 chez la souris
entrane une agnsie complte des surrnales et des gonades. Les
gonades se forment au stade indiffrenci, puis dgnrent par
apoptose 12,5 jpc [58]. Wnt4 est, au contraire, un gne rpresseur de
la diffrenciation des cellules de Leydig [112]. Il sexprime dans la
gonade indiffrencie, puis son expression steint au cours de la
diffrenciation testiculaire alors quelle est maintenue dans lovaire
ftal. Linactivation de Wnt4 est sans effet sur le dveloppement
testiculaire chez le mle, mais provoque la masculinisation du canal
de Wolff, du sinus urognital et des organes gnitaux externes chez
la femelle. Ces donnes suggrent que, dans le testicule ftal, la
diffrenciation des cellules msenchymateuses en cellules de Leydig
ncessite une extinction de Wnt-4 qui serait induite par les cellules
de Sertoli ; cette extinction ne se produirait pas dans lovaire ftal,
ce qui expliquerait pourquoi lovaire ftal ne diffrencie pas de
cellules strodognes la mme poque, tout du moins chez les
rongeurs et lhomme.
Il est intressant de noter que, pendant la fin de la vie ftale, bien
que les concentrations plasmatiques de LH augmentent, la
production de testostrone par la cellule de Leydig in vivo et la
capacit strodogne maximale de la cellule de Leydig in vitro
diminuent [35, 38]. Les facteurs responsables de cette rgression
fonctionnelle ne sont pas clairement identifis, mais de nombreux
arguments suggrent que le TGF-b et/ou un peptide identique ou
voisin de la gonadotrophin releasing hormone (GnRH) pourraient
intervenir [27, 34, 78]. Ainsi, il est important de distinguer la rgression
fonctionnelle des cellules de Leydig ftales qui dbute ds la fin de
la vie ftale et leur rgression morphologique dont les donnes
rcentes suggrent quelle ne se produirait jamais (cf supra).
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Vie postnatale
Vie ftale
9
11
14
38 Naissance
7
18
8
24
pubert
sem sem sem sem sem sem sem sem
1 an enfant
adulte
48x106
48x106
18x106 0
5x108CL
Maximum
Maximum
Maximum
? ?
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Conclusion et perspectives
Bien que le dveloppement morphologique et fonctionnel des cellules du
cortex surrnalien et des cellules de Leydig pendant la vie ftale
commence tre bien tabli, les facteurs responsables de la
diffrenciation initiale du prcurseur commun et de sa transformation
en cellules surrnaliennes ou gonadiques nont pas t identifis. On
suppose que ces tapes initiales de diffrenciation sont sous le contrle
dun certain nombre de gnes mais ne dpendent pas des hormones
trophiques correspondantes, ACTH pour la surrnale, LH/hCG pour les
cellules de Leydig. Ultrieurement, la diffrenciation et lactivit de
deux types de cellules ftales strodognes, comme celles de cellules
correspondantes chez ladulte, ne peuvent se maintenir quen prsence
des hormones trophiques spcifiques, mais les bases molculaires de ces
changements restent prciser. Dautres questions restent sans
rponse. Quel est le dterminisme de la rgression de la zone ftale du
cortex surrnal et de linvolution morphologique et fonctionnelle des
cellules de Leydig ftales ? Quel est le rle, sil existe, de la faible
production dstrognes par lovaire ftal ?
Pour rpondre ces questions, deux approches peuvent tre envisages.
Des tudes in vitro permettent danalyser les diffrents changements au
cours de la vie ftale au niveau cellulaire et molculaire et les facteurs
qui sont impliqus. Pour la surrnale, du fait de la particularit de
lespce humaine quant la structure et la fonction de cette glande, seul
le modle primates devrait tre utilis. En revanche, pour les gonades, le
modle de rat, malgr les diffrences par rapport au modle humain,
peut apporter des rponses certaines des questions indiques. La
deuxime approche se place dans une perspective de physiologie
intgre. Dans ce cadre, les souris ayant une invalidation pour des
gnes supposs importants dans le contrle de diffrenciation des
surrnales et/ou des gonades, et en particulier les souris dont
linvalidation est inductible pendant une priode choisie du
dveloppement ftal, devraient constituer un outil de choix. De mme,
lanalyse molculaire des ftus ou des nouveau-ns humains ayant des
anomalies du dveloppement des surrnales et/ou des gonades, permet
galement de faire progresser les connaissances dans ce domaine.
Rfrences
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Rfrences
[1] Aberdeen GW, Leavitt MG, Pepe GJ, Albrecht ED. Effect of
maternal betamethasone administration at midgestation
on baboon fetal adrenal gland development and adrenocorticotropin receptor messenger ribonucleic acid expression. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 : 976-982
[2] Albrecht ED, Pepe GJ. Placental steroid hormone biosynthesis in primate pregnancy. Endocr Rev 1990 ; 11 : 124-150
[3] Alperin ES, Shapiro LJ. Characterization of point mutations
in patients with X-linked ichthyosis. Effects on the structure
and function of the steroid sulfatase protein. J Biol Chem
1997 ; 272 : 20756-20763
[4] Ariyaratne HB, Chamindrani Mendis-Handagama S.
Changes in the testis interstitium of Sprague Dawley rats
from birth to sexual maturity. Biol Reprod 2000 ; 62 :
680-690
[5] Bain PA, Yoo M, Clarke T, Hammond SH, Payne AH. Multiple forms of mouse 3b-hydroxysteroid dehydrogenase
/D5-D4-isomerase and differential expression in gonads,
adrenal glands, liver and kidneys of both sexes. Proc Natl
Acad Sci USA 1991 ; 88 : 8870-8874
[6] Baker J, Hardy M, Zhou J, Bondy C, Lupu F, Bellue A, Efstratiadis A. Effects of an IGF-I gene null mutation on mouse
reproduction. Mol Endocrinol 1996 ; 10 : 903-918
[7] Biason-Lauber A, Leiberman E, Zachman M. A single amino
acid substitution in the putative redox patner-binding site
of P450c17 as cause of isolated 17,20-lyase deficiency. J
Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 3807-3812
[8] Bocian-Sobkowska J, Malendowicz LK, Wozniak W. Comparative stereological study on zonation and cellular composition of adrenal glands of normal and anencephalic
human fetuses. I. Zonation of the gland. Histol Histopathol
1997 ; 12 : 311-317
[10] Burton PJ, Waddell BJ. Dual function of 11betahydroxysteroid dehydrogenase in placenta: modulating
placental glucocorticoid passage and local steroid action.
Biol Reprod 1999 ; 60 : 234-240
[34] Habert R. Effect of decapitation and chronic in vivo treatment with a gonadotrophin-releasing hormone agonist on
testicular steroidogenesis in the rat fetus. J Endocrinol 1992 ;
133 : 245-251
[12] Capel B. Sex in the 90s: SRY and the switch to the male
pathway. Annu Rev Physiol 1998 ; 60 : 497-523
12
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