Factores que influyen en la herencia autosmica

La herencia mendeliana se refiere a la transmisin de un nico gen mediante

un patrn dominante, recesivo o ligado al cromosoma X. Los descubrimientos
realizados sobre la estructura del ADN, el cdigo gentico, el genoma y la
observacin de que algunos caracteres y enfermedades hereditarias no siguen
el patrn clsico de herencia mendeliana ha conducido a los investigadores a
definir otros posibles patrones de transmisin de caracteres hereditarios, en
especial referidos a la herencia multifactorial y a la herencia mitocondrial. La
herencia multifactorial est basada en los efectos conjuntos de los genes y los
factores ambientales. La herencia mitocondrial extranuclear solo es transmitida
por la madre, cuyos vulos contienen un nmero variable de estos orgnulos.
Existen varios factores que pueden modificar las proporciones fenotpicas
esperadas. Indudablemente el mejor conocimiento de la estructura de los
genes y su papel, la interaccin entre los genes y entre stos y el ambiente nos
suministrar avances importantes sobre el patrn de herencia de determinados
caracteres y enfermedades.
Factores que afectan al fenotipo
Penetrancia
Algunos individuos que portan el alelo deletreo (por ejemplo, en una
enfermedad autosmica dominante) no muestran el fenotipo esperado: en ese
caso decimos que la penetrancia es incompleta. Es el caso en el que el nmero
de individuos que presentan un fenotipo anormal es inferior al nmero de
individuos que portan la mutacin causante de este fenotipo. La penetrancia es
una estimacin cuantitativa.
Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis de tipo I, se estima que su
penetrancia es del 80% aunque a menudo es difcil detectar variantes leves de
la enfermedad. Por ello, en estos casos sera til poder detectar en las familias
afectadas las distintas mutaciones y de esta manera establecer ms
exactamente el valor de su penetrancia.
Expresividad
El fenotipo observado puede ser ms o menos severo entre los distintos
individuos afectados. En este caso se habla de que el alelo deletreo tiene una
expresividad variable. La expresividad es una estimacin cualitativa.
En el caso del sndrome de Marfan, para una misma mutacin presente en una
familia, algunos individuos muestran una forma severa de la enfermedad que
afecta al sistema cardiovascular, ocular y esqueltico mientras que otros slo
muestran una altura elevada y aracnodactilia, sin problemas oculares o de
aneurisma artico.
La penetrancia reducida y la expresividad incompleta estn descritas
principalmente en las enfermedades autosmicas dominantes.

Edad de aparicin de la enfermedad / anticipacin

La anticipacin es un fenmeno por el cual la enfermedad aparece cada vez de
manera ms temprana en las sucesivas generaciones y con sntomas ms
severos. Este fenmeno se observa principalmente en enfermedades
autosmicas dominantes causadas por expansin de repeticiones de
trinucletidos en sucesivas generaciones como la distrofia miotnica (CTG) y
enfermedad de Huntington (CAG). En el caso de la ataxia de Friedreich, una
enfermedad autosmica recesiva, tambin se han descrito varias familias en
las que existe una expansin de repeticiones de trinucletidos (GAA) en
sucesivas generaciones acompaada por una disminucin en la edad de
aparicin de la enfermedad y una sintomatologa ms severa. Sin embargo,
tambin en el sndrome de X frgil, enfermedad ligada al X, se puede observar
una expresividad ms severa asociada a un aumento en el nmero de
repeticiones pero no a una disminucin en la edad de aparicin de la
enfermedad, sin ser considerado necesariamente un fenmeno de anticipacin.
Pleiotropa
En un cierto nmero de enfermedades genticas una mutacin puede producir
alteraciones de ms de un sistema. Por ejemplo, en el sndrome de BardetBiedl, una enfermedad autosmica recesiva, se pueden observar
malformaciones en el sistema nervioso central, endocrino, esqueltico y ocular.
Los efectos del gen mutado se encuentran en distintas etapas del desarrollo.
Mutacin / Heterogeneidad
La heterogeneidad de las mutaciones conducir a manifestaciones variables:

La misma mutacin puede inducir fenotipos distintos.

Algunas enfermedades estn causadas por mutaciones distintas de un
gen que afectan a zonas diferentes de ste y susceptibles, por tanto, de
producir distintos efectos fenotpicos. En la fibrosis qustica hay varias
mutaciones del gen CFTR. En esta enfermedad nos podemos encontrar
con pacientes ms afectados de enfermedad pulmonar, con insuficiencia
pancretica y/o enfermedad intestinal.

Junto a la existencia de genes implicados en una sola enfermedad, tambin

hay casos en los que una misma enfermedad puede estar causada por ms de
un gen: en el caso del sndrome con displasia ectodrmica, la displasia de las
uas de los dedos, la oligodoncia y la ausencia de pelo se atribuyen a
mutaciones en tres genes distintos, con patrones de herencia dominante, ligada
al cromosoma X o menos frecuentemente recesiva, y todos ellos producen un
fenotipo similar.
Disoma
De manera infrecuente, ambos cromosomas homlogos pueden tener un
origen uniparental (del mismo progenitor). A este fenmeno se le denomina
disoma uniparental materna o paterna. Por ejemplo, un individuo afectado de

fibrosis qustica homocigoto para una determinada mutacin que tenga un

progenitor portador de dicha mutacin. Esto puede ser debido a que ha
heredado los mismos cromosomas 7 del mismo progenitor portador y ninguno
del otro. Las disomas son un hecho raro y su efecto se desconoce en la mayor
parte de los casos.
Impronta / influencia del sexo del progenitor
Durante el curso del desarrollo, los genomas materno y paterno no son
equivalentes sino complementarios debido a un fenmeno epigentico que
tiene lugar durante la gametognesis.
De hecho, la funcin de los genes puede ser variable dependiendo del origen
materno o paterno del alelo.
- Una delecin de una porcin del cromosoma 15 (15q11-13) paterno produce
el sndrome de Prader Willi, sin embargo si la porcin delecionada corresponde
al cromosoma materno se produce el sndrome de Angelman, que es distinto.
- En ciertas enfermedades el sexo del progenitor afectado puede tener
influencia en el grado de severidad de la enfermedad en el individuo al que se
ha transmitido el alelo deletreo.

En la distrofia miotnica, la enfermedad ser ms severa, incuso a

menudo congnita, si la transmisora de la enfermedad es la madre.
En la enfermedad de Huntington, si es el padre el transmisor de la
enfermedad sta aparece a una edad ms temprana y de manera ms
severa.

En ambos ejemplos, no ha quedado demostrado todava que estos fenmenos

se deban a la impronta parental, amplificacin de los tripletes o a una mutacin
mitocondrial.
--->La fertilizacin de un vulo sin ncleo por un espermatozoide que ha
duplicado su genoma haploide o por dos espermatozoides (dispermia)
conducen a una mola hidatiforme.
Interaccin gnica / Co-factores
La accin de los genes se puede encontrar regulada por ms de un gen que
acta como su regulador. Por ello, aunque un gen sea normal, otros genes que
participan en la misma va metablica o que los regulan, pueden impedir la
actividad de los productos del primero dando lugar a una enfermedad gentica.

En algunos individuos el raquitismo es debido a una deficiencia de

vitamina D que puede corregirse aadiendo esta vitamina a la dieta. Sin
embargo, en otros la enfermedad es debida a la ausencia de la forma
activa de vitamina D, enfermedad autosmica recesiva, o a varias
mutaciones que regulan el metabolismo de la vitamina D.

Se han identificado mutaciones en genes supresores de tumores,

reguladores proteicos (enzimas) o genes de reparacin del ADN. Estas
mutaciones pueden dar lugar a enfermedades metablicas como las
mucopolisacaridosis, cncer de ovario y colon y ataxia telangiectasia por
alteraciones en la reparacin del ADN.

Genes de susceptibilidad al cncer y a malformaciones

Se han descrito varios genes relacionados con la susceptibilidad al desarrollo y
origen de tumores que simultneamente provocan sndromes con
malformaciones.

La delecin del gen WT1 situado en 11p13, conduce al tumor de Wilms y

a una nefropata. La delecin de ste y otros genes en 11p13-11p14
conduce al sndrome WAGR (W: Wilms; A: aniridia, G: malformaciones
genito-urinarias, R: retraso mental).
Otro ejemplo es el sndrome Beckwith-Wiedemann con alteraciones en
11p15.5, implicando varios genes contiguos. Esta enfermedad se
manifiesta con obesidad, macroglosia, nefroblastoma (hepatoblastoma,
neuroblastoma), gigantismo y onfalocele. El factor de crecimiento IGF-2
(insulin-like growth factor 2) est producido por un gen de expresin
paterna que podra ser el responsable de la macrosoma (peso elevado
al nacer); la mutacin de otros genes como CDKNIC (p57K1P2) (de
expresin materna), sera la responsable de otros aspectos del fenotipo.

---> Para establecer la relacin entre los sndromes de malformacin y los

genes de susceptibilidad al cncer es necesario el estudio de un mayor nmero
de casos y otros estudios moleculares.
Paternidad
Un paternidad falsa puede ser a veces el resultado de la realizacin de una
historia familiar incompleta o incorrecta. La duda acerca de la paternidad de un
individuo puede surgir cuando los anlisis moleculares no encuentran
correlacin entre las secuencias de ADN del probando y el supuesto padre.
Errores diagnsticos / clasificacin
Algunas veces, las dificultades que se encuentran en la evaluacin de un
patrn de transmisin de un carcter pueden deberse a errores de clasificacin
o de diagnstico. Existen varios grupos de enfermedades como las
glucogenosis y las mucopolisacaridosis que e menudo tienen fenotipos
semejantes aunque provienen de dficits enzimticos distintos confirmados por
la identificacin de distintas mutaci