ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE Ca+

Histria. Na dcada de 1960, o trabalho realizado por Fleckenstein, Godfraind e seus

colaboradores levou ao conceito de que determinados frmacos podem alterar a contrao do
msculo cardaco e do msculo liso ao bloquearem a entrada de Ca+ nos micitos. Godfraind
e colaboradores mostraram que a capacidade dos anlogos da difenilpiperazina, a cinarizina e
a lidoflazina, de impedirem a contrao do msculo liso vascular induzido por alguns agonistas
podia ser superada pela elevao da concentrao de Ca+ no meio extracelular, tendo usado
a expresso "antagonista do clcio" para descrever esses agentes.
Em 1962, Hass e Hartfelder relataram que o verapamil, um suposto vasodilatador coronariano,
exercia efeitos inotrpicos e cronotrpicos negativos que no eram observados com outros
agentes vasodilatadores, como a nitroglicerina. Em 1967, Fleckenstein sugeriu que o efeito
inotrpico negativo resultava da inibio do acoplamento excitao-contrao e que o
mecanismo envolvia a reduo do movimento de Ca+ nos micitos cardacos. Tambm se
constatou que um derivado do verapamil, o galopamil, e outros compostos, como a nifedpina
bloqueiam o movimento de Ca+ atravs do canal de Ca+ dos micitos cardacos ou canal
lento, alterando assim a fase de plat do potencial de ao cardaco. Posteriormente,
verificou-se que muitos frmacos pertencentes a vrias classes qumicas alteram a contrao
do msculo cardaco e do msculo liso ao bloquear ou "antagonizar" a entrada de Ca+ atravs
dos canais existentes na membrana dos micitos.
Qumica. Os 10 antagonistas dos canais de Ca+ aprovados para uso clnico nos EUA possuem
estruturas qumicas distintas. Foram examinadas 5 classes de compostos: fenilalquilaminas,
diidropiridinas, benzotiazepinas, difenilpiperazinas e uma diarilaminopropilamina. No
momento, o verapamil (uma fenilalquilamina), o diltiazm (uma benzotiazepina), a nicardipina,
a nifedipina, a isradipina, a anlodipina, a felodipina, a nisoldipina e a nimodipina
(diidropiridinas) e o bepridil (um ster diarilaminopropilamina) esto aprovados para uso
clnico nos EUA. Suas estruturas so apresentadas no quadro.
POR QUADRO.

Propriedades farmacolgicas
Efeitos cardiovasculares. Aes no tecido vascular. Embora as correntes de Na+ tenham
alguma participao, a despolarizao das clulas do msculo liso vascular depende
primariamente do influxo de Ca+. Pelo menos 3 mecanismos distintos podem ser
responsveis pela contrao das clulas musculares lisas vasculares. Em primeiro lugar, os
canais de Ca+ sensveis voltagem abrem-se em resposta despolarizao da membrana e o
Ca+ extracelular desloca-se ao longo de seu gradiente eletroqumico para dentro da clula.
Aps o fechamento dos canais de Ca+, necessrio um determinado perodo para que os
canais possam abrir-se novamente em resposta a determinado estmulo. Em segundo lugar, as
contraes induzidas por agonistas que ocorrem sem despolarizao da membrana resultam

da hidrlise do fosfatidilinositol da membrana, com formao de trifosfato de inositol, que

atua como segundo mensageiro para liberar o Ca+ intracelular do reticulo sarcoplasmtico.
Essa liberao de Ca+ intracelular mediada por receptores pode deflagrar um influxo adicional
de Ca+ extracelular. Em terceiro lugar, os canais de Ca+ operados por receptores permitem a
entrada de Ca+ extracelular em resposta ocupao dos receptores.
A ocorrncia de um aumento do Ca+ citoslico resulta em aumento da ligao do Ca+
protena calmodulina. Por sua vez, o complexo Ca+-calmodulina ativa a cinase da cadeia leve
de miosina, com consequente fosforilao da cadeia leve da miosina. Essa fosforilao
promove a interao entre a actina e a miosina e a contrao do msculo liso. Os antagonistas
ou bloqueadores dos canais de Ca+ inibem os canais de Ca+ dependentes da voltagem no
msculo liso vascular em concentraes significativamente menores do que as necessrias
para interferir na liberao de Ca+ intracelular ou para bloquear os canais de Ca+ operados
por receptores. Todos os bloqueadores dos canais de Ca+ relaxam o msculo liso arterial,
porm exercem pouco efeito sobre a maioria dos leitos venosos e, portanto, no afetam
significativamente a pr-carga cardaca.
Aes nas clulas cardacas. Os mecanismos envolvidos no acoplamento de excitaocontrao no corao diferem daqueles no msculo liso vascular, visto que parte das duas
correntes de orientao interna efetuada pelo Na* atravs do canal rpido, alm daquela
efetuada pelo Ca+ atravs do canal lento. Nos nodos sinoatrial (SA) e atrioventricular (AV), a
despolarizao depende, em grande parte, do movimento de Ca+ atravs do canal lento. No
interior do micito cardaco, o Ca+ liga-se troponina, o efeito inibitrio da troponina sobre o
aparelho contrtil aliviado, e a actina e a miosina interagem para causar contrao. Por
conseguinte, os bloqueadores dos canais de Ca+ podem produzir um efeito inotrpico
negativo. Embora isso seja verdadeiro para todas as classes de bloqueadores dos canais de
Ca+ o maior grau de vasodilatao perifrica observado com as diidropiridinas e
acompanhado de um aumento suficiente do tnus simptico, mediado por barorreflexo, para
superar o efeito inotrpico negativo. O diltiazm tambm pode inibir a troca de Na+- Ca+
mitocondrial.
O efeito de um bloqueador do canal de Ca+ sobre a conduo atrioventricular e sobre a taxa
de marca-passo do nodo sinusal depende da capacidade do agente de retardar ou no a
recuperao do canal lento. Apesar de reduzir a corrente lenta de orientao interna de
maneira dependente da dose, a nifedipina no afeta a taxa de recuperao do canal lento de
Ca+. O bloqueio do canal causado pela nifedipina e pelas diidropiridinas relacionadas tambm
depende pouco da frequncia do estmulo. Nas doses clinicamente utilizadas, a nifedipina no
afeta a conduo atravs do nodo. Em contrapartida, o verapamil no apenas diminui a
magnitude da corrente de Ca+ atravs do canal lento, como tambm diminui a taxa de
recuperao do canal. Alm disso, o bloqueio do canal causado pelo verapamil (e, em menor
grau, pelo diltiazm) aumenta medida que aumenta a frequncia do estmulo, um fenmeno
conhecido como "dependncia de frequncia" ou dependncia de uso". O verapamil e o
diltiazm deprimem a taxa de marca-passo do nodo sinusal e diminuem a velocidade de
conduo AV; o ltimo efeito constitui a base para o seu uso no tratamento das taquiarritmias
supraventriculares. O bepridil, semelhana do verapamil, inibe tanto a corrente de entrada
lenta de Ca+ quanto a corrente de entrada rpida de Na+ exercendo efeito inotrpico

negativo direto. Suas propriedades eletrofisiolgicos levam a uma reduo da frequncia

cardaca, ao prolongamento do perodo refratrio do nodo AV e, sobretudo, ao prolongamento
do intervalo QT. No contexto da hipopotassemia, em particular, o ultimo efeito pode estar
associado a torsade de pointes, uma arritmia ventricular potencialmente letal.
Efeitos hemodinmicos. Todos os bloqueadores dos canais de Ca+ aprovados para uso clnico
diminuem a resistncia vascular coronariana e aumentam o fluxo sanguneo coronariano. As
diidropiridinas so vasodilatadores mais potentes in vivo e in vitro do que o verapamil, que
mais potente do que o diltiazm. Os efeitos hemodinmicos de cada um desses agentes
variam, dependendo da via de administrao e do grau de disfuno ventricular esquerda.
A nifedipina administrada por via intravenosa aumenta o fluxo sanguneo para o antebrao,
com pouco efeito sobre o acmulo venoso. o que indica a ocorrncia de dilatao seletiva dos
vasos de resistncia arteriais. A reduo da presso arterial produz reflexos simpticos, com
consequente taquicardia e inotropismo positivo. A nifedipina tambm exerce efeitos
inotrpicos negativos diretos in vitro. Entretanto, a nifedipina relaxa o msculo liso vascular
em concentraes significativamente menores do que as necessrias para a produo de
efeitos diretos proeminentes sobre o corao. Assim. a resistncia arteriolar e a presso
arterial diminuem, ocorre melhora da contratilidade e da funo ventricular segmentar, e
verifica-se um aumento modesto da frequncia cardaca e do dbito cardaco. Aps
administrao oral de nifedipina, a dilatao arterial aumenta o fluxo sanguneo perifrico,
enquanto no ocorre alterao do tnus venoso.
As outras diidropiridinas - nicardipina, anlodipina, isradipina, felodipina, nisoldipina e
nimodipina - compartilham muitos dos efeitos cardiovasculares da nifedipina. Pode haver
alguma seletividade da nicardipina pelos vasos coronarianos em comparao com os vasos
perifricos. Em estudos comparativos, a nicardipina parece provocar menos efeitos colaterais,
como tonteira, que a nifedipina, porm possui eficcia antianginosa equivalente. A
administrao intravenosa ou oral de nicardipina resulta em declnio da presso arterial
sistlica e diastlica, que acompanhado de aumento do dbito cardaco, devido reduo da
ps-cargas e a aumentos compensatrios na frequncia cardaca e na frao de ejeo. Esse
processo tambm parece reduzir a disfuno diastlica esquerda. A nicardipina diminui a
freqncia dos ataques de angina e melhora a tolerncia ao exerccio em pacientes com
angina induzida por esforo (Pepine e Lambert. 1988). A anlodipina uma diidropiridina que
sofre absoro lenta e exerce efeito prolongado. Com uma meia- vida plasmtica de 35-50
horas, os nveis plasmticos e os efeitos aumentam com 7-10 dias de terapia. A anlodipina
produz vasodilatao arterial perifrica e dilatao coronariana, com perfil hemodinmico
semelhante ao da nifedipina. Entretanto, ocorre menos taquicardia reflexa com a anlodipina,
possivelmente pelo fato de a meia-vida longa produzir picos e depresses mnimos nas
concentraes plasmticas. A felodipina parece exibir uma especificidade vascular ainda maior
do que a nifedipina ou a anlodipina. Em concentraes que provocam vasodilatao, no se
observa efeito inotrpico negativo. semelhana da nifedipina, a felodipina produz ativao
do sistema nervoso simptico, levando a um aumento da frequncia cardaca. A isradipina
tambm provoca a vasodilatao perifrica tpica observada com outras diidropiridinas;
entretanto, devido a seu efeito inibitrio sobre o nodo AS, observa-se pouca ou nenhum
aumento da frequncia cardaca. Entretanto, esse efeito inibitrio no se estende ao

miocrdio, visto que no se observa qualquer efeito cardiodepressor. Apesar do efeito

cronotrpico negativo, a isradipina parece exercer pouco efeito sobre o nodo AV, de modo que
o frmaco pode ser utilizado em pacientes com bloqueio AV ou em combinao com um
antagonista dos receptores -adrenrgicos. Em geral, devido ausncia de depresso
miocrdica e, em maior ou menor grau, a falta de um efeito cronotrpico negativo, as
diidropindinas so menos eficazes como monoterapia na angina estvel que o verapamil, o
diltiazm ou um antagonista dos receptores -adrenrgicos. A nisoldipina mais de 1.000
vezes mais potente na preveno da contrao do msculo liso vascular humano que na
preveno da contrao do msculo cardaco in vitro, sugerindo um grau muito elevado de
seletividade vascular. Essa seletividade foi confirmada por estudos in vitro. Embora a
nisoldipina tenha uma meia-vida de eliminao curta, foi desenvolvida uma preparao de
liberao prolongada, o ncleo de nisoldipina com revestimento, que demonstrou ser to
eficaz quanto a anlodipina ou o diltiazm como agente antianginoso. Em virtude de sua alta
lipossolubilidade, a nimodipina foi desenvolvida como agente para relaxar a vasculatura
cerebral. Mostra-se eficaz na inibio do vasoespasmo cerebral e utilizada primariamente no
tratamento de pacientes com defeitos neurolgicos que se acredita sejam causados por
vasoespasmo aps hemonagia subaracnidea.
Mecanismos de ao. As concentraes aumentadas de Ca+ citoslico provocam aumento da
contrao das clulas musculares lisas cardacas e vasculares. A entrada de Ca extracelular
mais importante para iniciar a contrao das clulas miocrdicas, enquanto a liberao de Ca+
dos locais de armazenamento intracelular tambm participa na contrao do msculo liso
vascular, sobretudo em alguns leitos vasculares. Alm disso, a entrada de Ca+ extracelular
pode deflagrar a liberao de Ca+ adicional das reservas intracelulares.
As concentraes citoslicas de Ca+ podem ser aumentadas por vrios estmulos contrteis.
Assim, muitos hormnios e neuro-hormnios aumentam o influxo de Ca+ atravs dos
denominados canais operados por receptores, enquanto as altas concentraes externas de K+
e os estmulos eltricos despolarizantes aumentam o influxo de Ca+ atravs de canais
sensveis voltagem ou "operados" potencial.
Os canais sensveis voltagem contm domnios de sequncia homloga, que se dispem em
srie dentro de uma nica grande subunidade. Alm da principal subunidade formadora de
canal (denominada m), os canais de Ca+ contm vrias outras subunidades associadas.
Os canais de Ca+ sensveis voltagem foram divididos em pelo menos 3 subtipos, com base
nas suas condutncias e sensibilidades voltagem. At o momento. os canais mais bem
caracterizados so os subtipos L, N e T, embora se tenham identificados os canais P/Q e R.
Apenas o canal de tipo L sensvel aos bloqueadores dos canais de Ca+ diidropiridina. Os
grandes ctions divalentes, como Cd+ e Mn+, bloqueiam uma gama mais ampla de canais de
Ca+. Todos os bloqueadores dos canais de Ca+ aprovados ligam-se subunidade.
Os canais de Ca+ sensveis voltagem foram divididos em pelo menos 3 subtipos, com base
nas suas condutncias e sensibilidades voltagem. At o momento, os canais mais bem
caracterizados so os subtipos L, N e T, embora se tenham identificados os canais P/Q e R.
Apenas o canal de tipo L sensvel aos bloqueadores dos canais de Ca+ diidropiridina. Os

grandes ctions divalentes, como Cd+ e Mn+, bloqueiam uma gama mais ampla de canais de
Ca+.
Absoro, destino e excreo
Apesar de sua absoro ser quase completa aps administrao oral, esses agentes
apresentam biodisponibilidade reduzida, algumas vezes de forma acentuada, devido ao
metabolismo heptico de primeira passagem. Os efeitos desses frmacos tomam-se evidentes
30-60 min aps a administrao de uma dose oral, com exceo dos agentes de absoro mais
lenta e ao mais longa, como a anlodipina, a isradipina e a felodipina. Para fins comparativos,
os efeitos mximos do verapamil so observados no decorrer de 15 min aps a sua
administrao intravenosa. Todos esses agentes ligam-se em grau significativo s protenas
plasmticas (70-98%): suas meias-vidas de eliminao so amplamente variveis, podendo ser
de 1.3 at 64 horas.
Durante a administrao oral repetida, a biodisponibilidade e a meia-vida podem aumentar,
devido saturao do metabolismo heptico. Um metablito importante do diltiazm o
desacetildiltiazm, com cerca de metade da potncia do diltiazm como vasodilatador. A Ndesmetilao do verapamil resulta na produo de norverapamil, que biologicamente ativo,
porm muito menos potente do que o composto original. A meia-vida do norverapamil de
cerca de 10 horas. Os metablitos das diidropiridinas so inativos ou fracamente ativos. Em
pacientes com cirrose heptica, pode-se verificar um aumento da biodisponibilidade e das
meias-vidas dos bloqueadores dos canais de Ca+ devendo-se reduzir a dose de acordo. As
meias-vidas desses agentes tambm podem ser mais prolongadas nos pacientes idosos.
exceo do diltiazm e da nifedipina, todos os bloqueadores dos canais de Ca+ so
administrados na forma de misturas racmicas.

Toxicidade e respostas adversas.

Os efeitos colaterais mais comuns causados pelos antagonistas dos canais de Ca+
particularmente as diidropiridinas, so devidos vasodilatao excessiva. Esses efeitos
manifestam-se na forma de tonteira, hipotenso, cefalia, rubor, disestesia digital e nuseas.
Os pacientes tambm podem apresentar priso de ventre, edema perifrico, tosse, sibilos e
edema pulmonar. A nimodipina pode provocar cibras musculares quando administrada nas
grandes doses necessrias para obter um efeito benfico em pacientes com hemorragia
subaracnidca. Os efeitos colaterais menos comuns incluem exantemas, sonolncia e, em
certas ocasies, elevaes mnimas das provas de funo heptica. Em geral, esses efeitos
colaterais so benignos e podem desaparecer com o tempo ou com o ajuste da dose.
Observou-se agravamento da isquemia miocrdica em 2 estudos com a diidropiridina
nifedipina . Em ambos os estudos observou-se agravamento da angina em pacientes com
circulao colateral coronariana angiograficamente demonstrvel. O agravamento da angina
pode ter resultado da hipotenso excessiva e da reduo da perfuso coronariana,
vasodilatao coronariana seletiva em regies no isqumicas do miocrdio (i. e. roubo
coronariano, visto que os vasos que perfundem as regies isqumicas j apresentam dilatao
mxima) ou de um aumento na demanda de oxignio, devido ao tnus simptico aumentado e

 taquicardia excessiva. Em um estudo de monoterapia com formulao de liberao imediata

de nisoldipina, a didropiridina no demonstrou ser superior terapia com placebo e esteve
associada a maior incidncia de eventos adversos graves, um processo descrito por Waters
como pr-isquemia.