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ACTUALIZACIN

Alteraciones del metabolismo


de las lipoprotenas
M.L. Martnez Trigueroa, S. Veses Martnb, S. Garzn Pastorb y A. Hernndez Mijaresb,c
a
Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Espaa. bServicio de Endocrinologa. Hospital
Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. cDepartamento de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Metabolismo lipoprotenas

Los lpidos son un grupo heterogneo de molculas solubles en solventes orgnicos e insolubles
en agua. Para circular por el plasma han de unirse a apoprotenas para formar lipoprotenas.
El metabolismo lipdico se compone de una va exgena, por la cual se absorben, metabolizan y
almacenan las grasas ingeridas a travs de la dieta, cuya principal lipoprotena son los quilomicrones, y una va endgena por la cual se sintetizan y metabolizan lipoprotenas, sobre todo de origen
heptico o derivadas de otras lipoprotenas. El hgado sintetiza VLDL que luego se transformar en
IDL y estas a su vez en LDL. Mediante el transporte reverso del colesterol, las HDL son capaces de
captar el colesterol de los tejidos perifricos y devolverlo al hgado, proceso crucial para evitar la
arteriosclerosis.
Las LDL son las principales lipoprotenas atergenas del plasma, siendo las HDL las partculas
antiatergenas. La lipoprotena (a) est considerada tambin en la actualidad como un factor de
riesgo cardiovascular independiente, siendo til su medicin en pacientes con riesgo cardiovascular intermedio o alto.

- Lpidos
- Dislipemia atergena
- Lipoprotena (a)
- Transporte reverso del
colesterol

Keywords:

Abstract

- Lipoprotein metabolism

Lipoprotein metabolism disturbances

- Lipids
- Atherogenic dyslipidemia
- Lipoprotein (a)
- Reverse cholesterol transport

Lipids are a heterogenic group of soluble particles in non-polar organic solvents and insolubility in
water. They circulate in plasma assembled with apoproteins to form lipoproteins. Lipid metabolism
is divided in exogenous and endogenous pathways. Exogenous pathway metabolizes diet fats,
being chylomicrons the most important particles. In endogenous pathway liver releases VLDL,
which is transformed in IDL and LDL. In reverse cholesterol transport, cholesterol is transferred to
HDL from peripheral tissues to the liver. This is a paramount antiatherogenic process.
LDL are the most important atherogenic plasma particles, and HDL the most important
antiatherogenic particles. Lipoprotein (a) is considered an independent cardiovascular risk factor. In
patients with intermediate or high cardiovascular risk is recommended screening for lipoprotein (a).

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Introduccin

TABLA 1

Principales lipoprotenas del plasma y sus caractersticas

Los lpidos son un grupo heterogQuilomicrones


VLDL
IDL
LDL
HDL
neo de molculas solubles en solDensidad (g/l)
< 950
950-1.006
1.006-1.019
1.006-1.063
1.063-1.210
ventes orgnicos no polares (cloroDimetro (nm)
80-500
25-80
20-35
20-28
4-10
formo, ter, benceno, etc.) e
Movilidad
Origen
Pre beta
Pre beta
Beta
Alfa 1
electrofortica
insolubles en solventes polares
Protenas (%)
1-2
7-10
10-12
20-22
45-55
como el agua. Realizan funciones
Colesterol (%)
8
20-35
40-45
45-58
20-25
muy diversas en el organismo, alTriglicridos (%)
84
50-55
25-30
10-15
8-28
macenamiento de energa, constiApoprotenas
A-I, A-II, A-IV, B-48, C, E B-100, E
B-100, E
B-100
A-I, A-II, A-IV, C,D E
tucin de membranas celulares,
Origen
Intestinal
Hgado
VLDL
VLDL
Intestinal y heptico
emulsionante de otros compuestos
(Qm y VLDL)
para facilitar la digestin (sales biHDL: lipoprotenas de alta densidad; IDL: lipoprotenas de densidad intermedia; LDL: lipoprotenas de densidad intermedia; VLDL:
liares) y participar en la regulacin
lipoprotenas de muy baja densidad.
metablica (formando parte de
hormonas, vitaminas y cofactores).
La mayor parte de los cidos
grasos en los seres humanos estn
Lpidos
en forma de triacilgliceroles (triglialimentacin
cridos). Los triglicridos pueden
cidos biliares y colesterol
ser sintetizados en las clulas hepticas y adiposas a partir de glicerolHgado
3-fosfato y acilCoA. El colesterol
es un alcohol slido, de alto peso
molecular, que posee un esqueleto
ciclo-pentano-perhidro-fenantreno. Se encuentra exclusivamente
en los seres humanos y en los aniApo C
Apo E
males, siendo su esterol principal.
Tanto el colesterol como los trigliQuilomicrn
Apo E
cridos son lpidos con muy baja
residual
Quilomicrn
solubilidad. Para circular por el
plasma tienen que hacerlo unidos a
Apo B 48
protenas (apoprotenas), formnApo B 48
dose as las llamadas lipoprotenas.
LPL
Las lipoprotenas estn formacapilares
das por un ncleo central o core,
Tejido
adiposo
formado por steres de colesterol y
triglicridos (lpidos no polares o
AGL
insolubles) y una zona perifrica o
Msculo
corteza con colesterol libre, fosfolpidos y apoprotenas (lpidos polares o solubles). Las lipoprotenas se
Fig. 1. Va exgena del metabolismo de las lipoprotenas. AGL: cidos grasos libres; LPL: lipoproteinlipasa.
distinguen entre s por su densidad,
a mayor contenido en protenas
mayor densidad, su peso molecular,
su tamao y su movilidad electroy otros lpidos. Si no hubiera cidos biliares, la absorcin y
fortica (tabla 1). Comprenden del
digestin de grasas se vera muy disminuida. De esta manera
8-10% de las lipoprotenas del plasma; por su baja densidad
se absorben al da entre el 30-60% del colesterol de la dieta
pueden separarse de las dems protenas por ultracentrifugae intestino (mximo 1 g al da) y 200-300 mg de esteroles (en
cin.
grandes cantidades pueden inhibir la absorcin de colesterol). Despus de ser absorbidas, las micelas se rompen y se
Va exgena del metabolismo lipdico
libera su contenido, reensamblndose triglicridos y colesterol esterificado, y unindose a otros lpidos para formar la
Los lpidos de la dieta, antes de ser absorbidos, deben hacerprimera lipoprotena del organismo, el quilomicrn (Qm).
se solubles mediante su inclusin en micelas mixtas que conLos quilomicrones, como vemos, son las lipoprotenas
tienen colesterol libre, monoglicridos, fosfolpidos y cidos
encargadas del transporte de los lpidos que provienen de la
biliares conjugados. As se facilita el transporte de colesterol
ingesta (fig. 1). Se sintetizan en el intestino en forma de Qm
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ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

nacientes, y se incorporan al torrente circulatorio a travs del conducto torcico. As van adquiriendo
apoprotenas (Apo E y C) y perdiendo otras (Apo A-I y Apo A-IV)
que van intercambiando con las lipoprotenas de alta densidad (HDL),
convirtindose en Qm maduro.
Adems, la lipoproteinlipasa (LpL)
va extrayendo sus triglicridos y
Apos C y A y los transforma en Qm
residual o remnant, lipoprotena ya
con pocos triglicridos y cargada
de colesterol esterificado y Apo E
(que le permite unirse a su receptor
especfico para ser degradado). De
esta manera, los lpidos absorbidos
en el intestino permanecen en el
plasma poco tiempo. Los Qm no
deben encontrarse en el suero de
sujetos sanos, slo deben aparecer
en situacin posprandial.
Los cidos grasos de las lipoprotenas ricas en triglicridos
(Qm y lipoprotenas de muy baja
densidad [VLDL]) pueden tener
3 destinos diferentes, producir energa, ser captados por el tejido adiposo para resintetizar triglicridos
y ser almacenados o captados por el
hgado para servir como fuente de
combustible o de sntesis de triglicridos.

Apo
B100

Hgado

LDL

Tejidos
perifricos

Apo C
VLDL

Apo
B100

LDL

Apo
B100
Apo E

Apo E

LPL
capilares
Tejido
adiposo
Msculo

AGL

Fig. 2. Va endgena del metabolismo de las lipoprotenas.


AGL: cidos grasos libres; IDL: lipoprotenas de densidad intermedia; LDL: lipoprotenas de baja densidad;
LPL: lipoproteinlipasa; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad.

Va endgena del metabolismo lipdico


Las VLDL son las encargadas de iniciar el metabolismo de
los lpidos endgenos. Son sintetizadas en el hgado, donde
el colesterol y los triglicridos de origen heptico son empaquetados junto a fosfolpidos y apoprotenas B-100, C y E,
formando las VLDL nacientes. Una vez en el torrente circulatorio, estas VLDL sufren un proceso catablico similar
al de los Qm, transformndose en VLDL maduras y luego en
VLDL residuales o lipoprotenas de densidad intermedia
(IDL), partculas con pocos triglicridos, poca Apo C y ricas
en colesterol esterificado y Apo E (fig. 2).
Las partculas residuales de las VLDL o IDL pueden tener 2 destinos, la mayora son captadas por los receptores
hepticos de lipoprotenas de baja densidad (LDL) y eliminadas de la circulacin, y el resto son hidrolizadas por la trigliceridolipasa heptica, extrayendo sus triglicridos y Apo C
para transformarse en LDL. De esta manera, las LDL surgen por transformacin de las VLDL. En condiciones normales, este proceso es muy rpido y no suele haber IDL en
circulacin.
Las LDL son el principal transportador del colesterol
endgeno, siendo este colesterol vital para el organismo.
La mayora de las LDL son captadas por el hgado (a travs
del receptor LDL) y por otras vas en menor proporcin (re-

ceptor scavenger). El resto son captadas por tejidos extrahepticos. Los receptores de las LDL se encuentran en la superficie celular, captando las LDL circulantes y permitiendo
su posterior hidrlisis para reutilizar el colesterol y las apoprotenas. El colesterol intracelular ejerce un efecto regulador, suprime la sntesis endgena de colesterol a travs de la
inhibicin de la HMG-CoA reductasa, favorece el almacenamiento del exceso de colesterol activando la enzima ACAT y
regula la sntesis del nmero de receptores LDL para evitar
captar colesterol en exceso. El receptor scavenger, localizado
en macrfagos, clulas musculares lisas o clulas endoteliales,
reconoce a las LDL oxidadas o modificadas de otra manera,
careciendo de mecanismo regulador, lo cual hace que estas
clulas puedan cargarse de colesterol indefinidamente, participando en el desarrollo de la lesin ateromatosa1.

Transporte reverso del colesterol y


metabolismo de las lipoprotenas de alta
densidad
La funcin principal de las lipoprotenas de alta densidad
(HDL) consiste en captar el colesterol de los tejidos perifricos y devolverlo al hgado, esta funcin se conoce como
transporte reverso del colesterol2. Este proceso se considera
crucial para prevenir la acumulacin de macrfagos espumosos
en la ntima arterial. El paso inicial consiste en la captacin
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

trombosis o de enfermedad vascular perifrica3. Al estar compuesta


Macrfago
por elementos del metabolismo lipdico y de la coagulacin, su ateroColesterol
genicidad tiene que ver con ambas
libre
IDL
LDL
vas; por una parte, con su gran
Apo A-I
contenido en colesterol y su depVLDL
sito en las placas de ateroma proPTE
C
Apo A-I
Apo A-I
moviendo la inflamacin y la oxidaHgado
LCAT
cin4 y, por otra, por su interferencia
HDL
HDL
con el sistema de la coagulacin5
C
TE Madura
P
Naciente
inhibiendo la fibrinlisis y favoreHgado
ciendo la trombosis. Adems, tras
QL
estudios clnicos llevados a cabo
Quilomicrn
residual
durante los ltimos aos, recienteTejidos
mente la Sociedad Europea de Carperifricos
diologa ha elaborado un documento de consenso sobre su utilizacin
como marcador de riesgo cardiovascular6, donde afirma que la asoFig. 3. Transporte reverso del colesterol.
ciacin de la Lp(a) con la enfermeHDL: lipoprotenas de alta densidad; LCAT: lecitilcolesterolaciltransferasa; PTEC: protena transferidora de
steres de colesterol.
dad cardiovascular es independiente
de los niveles de colesterol LDL o
colesterol no HDL. Sugieren que la
Lp(a) debe ser medida al menos
del colesterol celular sobrante por las HDL o por la Apo A-I
una vez en todos los sujetos con riesgo intermedio o alto de
(fig. 3). Esta captacin puede llevarse a cabo por diverenfermedad cardiovascular que presenten:
sos mecanismos: difusin acuosa, facilitada por el receptor
1. Enfermedad cardiovascular prematura.
CLA-1/SR-B1, salida activa mediada por los transportadores
2. Hipercolesterolemia familiar.
ABCA1 o ABCG1 y asociado a la Apo E. De esta manera, las
3. Historia familiar de enfermedad cardiovascular prepartculas de HDL nacientes o discoidales, pequeas y pomatura y/o elevacin de Lp(a).
bres en lpidos, se van cargando de colesterol y van sufriendo
4. Riesgo al 3% a 10 aos de enfermedad cardiovascula accin de la lecitn colesterol acil transferasa (LCAT) y
lar fatal de acuerdo con las guas europeas7.
5. Riesgo al 10% a 10 aos de enfermedad cardiovasalmacenando en su interior este colesterol, proveniente de
cular fatal y/o no fatal de acuerdo con las guas americanas8.
los tejidos y tambin de las lipoprotenas ricas en triglicri6. La repeticin de su determinacin solo es necesaria
dos. As, las partculas se van haciendo ms grandes y madupara evaluar el tratamiento.
ras.
La cesin del colesterol de las HDL al hgado se puede
realizar mediante 2 vas, una directa a travs del receptor
Dislipidemias
CLA-1/SR-BI y otra indirecta mediante la transferencia de
steres de colesterol por la protena transferidora de steres
Las dislipidemias cubren un amplio espectro de alteraciones
de colesterol (CETP) que cataliza el intercambio con otras
lipdicas, en las que por su relevancia se ha prestado especial
lipoprotenas con Apo B (Qm, VLDL y LDL) y la subsiatencin al colesterol total y colesterol LDL. Segn el Natioguiente captacin heptica de dichas lipoprotenas mediante
nal Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
el receptor LDL, cerrndose el crculo y devolviendo este
(NCEP-ATPIII)9, existen evidencias suficientes de que hay
colesterol al hgado.
una estrecha correlacin entre elevacin de colesterol LDL
y enfermedad cardiovascular, por tanto el colesterol LDL
Lipoprotena (a)
sigue siendo, en la actualidad, el objetivo principal del tratamiento hipolipidemiante. La clasificacin de los niveles de
Est formada por una partcula LDL rica en colesterol, unida
colesterol total, colesterol LDL y triglicridos en funcin del
por un puente disulfuro a una glucoprotena similar al plasriesgo, segn el NCEP-ATPIII, se expresa en la tabla 2.
mingeno, la apoprotena (a). Aunque esta lipoprotena fue
No existen dudas en este momento de que la hipertriglidescrita en 1963, no comenz a suscitar inters clnico hasta
ceridemia est asociada a un aumento en la morbimortalidad
1980, cuando se demostr la presencia de elevadas concentracardiovascular, segn mltiples estudios epidemiolgicos10,11,
por lo que se considera un factor de riesgo independiente.
ciones de lipoprotena (a) Lp(a) en pacientes que haban
Adems, la hipertrigliceridemia se suele asociar tambin con
sufrido infarto agudo de miocardio, identificndose posteotros factores de riesgo tanto lipdicos como no lipdicos. Las
riormente como un factor de riesgo independiente para el
partculas residuales de las lipoprotenas ricas en triglicridos
desarrollo tanto de enfermedad cardiovascular como de
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ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS


TABLA 2

Clasificacin de colesterol total, colesterol LDL y triglicridos segn NCEPATP III (valores en mg/dl)
Colesterol total
Deseable < 200

Colesterol LDL
ptimo < 100

Triglicridos
Normal < 150

Casi ptimo 100-129


Marginalmente 200-239 altos

Marginalmente 130-159 altos Marginalmente 150-199 altos

Alto 240

Alto 160-189

Alto 200-499

Muy alto 190

Muy alto 500

Adaptada de: Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education
Program (NCEP).

son capaces por s solas de promover la arteriosclerosis. En


el caso de la presencia de hipertrigliceridemias, las VLDL se
encuentran ms cargadas de colesterol, y en este caso para
calcular mejor el riesgo cardiovascular se utiliza la determinacin del colesterol no asociado a las HDL (colesterol no
HDL), representa la suma del colesterol de las VLDL y
LDL. Se calcula restando del colesterol total el colesterol
HDL, y representa el colesterol de todas las lipoprotenas
que contiene Apo B.
El ATP III destaca tambin que despus de numerosos
estudios poblacionales se observa un aumento continuado del
riesgo cardiovascular a medida que disminuyen los niveles de
colesterol HDL12,13. Define el colesterol HDL bajo como un
nivel < 40 mg/dl, tanto en hombres como en mujeres.

4. Evitar tratamientos que no sean imprescindibles un


mes antes. Si no pudiera ser, hacer constar la medicacin que
se toma.
5. Evitar situaciones agudas, y si se padece alguna enfermedad renal, endocrina o heptica hacerlo constar.
6. Tras un infarto agudo de miocardio (IAM) hacer la
analtica las primeras 24 horas o tras 3 meses.
7. En caso de embarazo, parto o lactancia esperar 3 meses.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

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lipoprotein: insight from in vivo studies of arterial wall influx, degradation


and efflux. Atherosclerosis. 1999;143:229-43.

Dislipidemia aterognica

5. Hervio L, Chapman MJ, Thillet J, Loyau S, Angles-Cano E. Does apoli


poprotein (a) heterogeneity influence lipoprotein 8a) effects on fibrinoly-

Consiste en la aparicin de la siguiente trada lipdica: triglicridos elevados, presencia de partculas LDL pequeas y
densas y colesterol HDL bajo. Suele aparecer en personas
con enfermedad coronaria prematura, por lo que se denomina tambin fenotipo lipoprotenico aterognico o dislipidemia atergena. Se asocia a obesidad, sobre todo de tipo abdominal, insulinresistencia y sedentarismo. Se considera
como un nico factor de riesgo.

6. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Born J, Andreotti F,

Watts GF, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel.

Condiciones preanalticas para el


diagnstico de las hiperlipidemias
Para obtener resultados analticos que aumenten la eficacia y
eficiencia en el diagnstico y seguimiento de las dislipidemias, es importante tener en cuenta una serie de condiciones
previas a la toma de la muestra de sangre14:
1. La extraccin de sangre debe realizarse tras 12 horas
de ayuno, ya que la ingesta de alimentos afecta de manera
importante las concentraciones de los lpidos sricos, sobre
todo de los triglicridos. Se deben realizar 2 determinaciones
en ayunas de 12-14 horas separadas por 1-3 semanas.
2. Evitar ejercicios violentos las 24 horas anteriores.
3. El consumo de tabaco, alcohol y caf puede afectar a
las concentraciones de lpidos.

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Lipoprotein (a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur


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7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

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ACTUALIZACIN

Hiperlipidemias primarias
S. Veses Martna, S. Garzn Pastora, M.L Martnez Triguerob y A. Hernndez Mijaresa,c
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. bServicio de Anlisis Clnicos. Hospital
Universitario La Fe. Valencia. Espaa. cDepartamento de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.
a

Palabras Clave:

Resumen

- Hiperlipidemia

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) representan en la actualidad la causa ms frecuente de


mortalidad en el mundo. La hiperlipidemia es un importante factor de riesgo cardiovascular modificable que puede ser el resultado de la interaccin entre factores genticos y ambientales (hiperlipidemias primarias) o estar relacionadas con otras enfermedades (hiperlipidemias secundarias).
Las hiperlipidemias primarias se clasifican en hipertrigliceridemias primarias, hipercolesterolemias
primarias e hiperlipidemias mixtas. La alteracin del metabolismo lipoproteico es con frecuencia
familiar y, en la mayora de los casos, la herencia es polignica y est condicionada por factores
como la obesidad y el contenido en grasas de la dieta. La hipercolesterolemia familiar heterocigtica y la hipertrigiceridemia familiar son las formas ms prevalentes en la poblacin general. La hiperlipidemia familiar combinada es la hiperlipidemia gentica ms frecuente, aunque no existe ningn marcador gentico especfico de la enfermedad. Las hipertrigliceridemias primarias constituyen hasta el 50% de las hipertrigliceridemias remitidas a las unidades de lpidos. El diagnstico y
tratamiento precoz de la hiperlipidemia es fundamental en la prevencin de la ECV.

- Hipercolesterolemia
- Hipertrigliceridemia
- Enfermedad cardiovascular

Keywords:

Abstract

- Hyperlipidemia

Primary hyperlipidemias

- Hipercholesterolemia
- Hypertriglyceridemia
- Cardiovascular disease

Cardiovascular disease (CVD) currently represents the most common cause of death worldwide.
Hyperlipidemia is an important modifiable risk factor which may be the result of interaction
between genetic and environmental factors (primary hyperlipidemias) or related to other diseases
(secondary hyperlipidemia). The primary hyperlipidemias are classified into primary
hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and mixed hyperlipidemia. All of them are often
familiarly, with a polygenic inheritance influenced by factors such as obesity or fat diet.
Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and familial hypertriglyceridemia are the most
prevalent disorders in general population. Familial combined hyperlipidemia is the most common
genetic hyperlipidemia, although there is no specific genetic marker. The primary
hypertriglyceridemia represents the 50% of patients remitted to lipid units. An early diagnosis and
adequate treatment of are vital in CVD prevention.

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HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

Introduccin

TABLA 1

Hiperlipidemias primarias

Las enfermedades cardiovasculares


Trastorno gentico
Defecto gnico
Lp elevada
Signos clnicos
Herencia
Incidencia
(ECV) representan actualmente la
Dficit LPL
LPL
Quilomicrones
Xantomas eruptivos,
AR
1/1.000.000
hepatoesplenomegalia,
causa ms frecuente de mortalidad
pancreatitis
a nivel mundial, con cifras en torno
Dficit apo C-II familiar APOC2
Quilomicrones
Xantomas eruptivos,
AR
< 1/1.000.000
hepatoesplenomegalia,
al 40% en los pases desarrollados y
pancreatitis
del 28% en los subdesarrollados.
Disbetalipoproteinemia APOE
Quilomicrones y
Xantomas palmares y
AR
1/10.000
Esta evolucin es impulsada por la
familiar
restos de VLDL
turberoeruptivos,
cardiopata
coronaria,
industrializacin y los cambios en
vasculopata perifrica
el estilo de vida (consumo de aliDficit lipasa heptica
Lipasa heptica
Restos de VLDL
Aterosclerosis
AR
< 1/1.000.000
familiar
prematura, pancreatitis
mentos de alta densidad calrica y
Dficit apo A-V
APOAV
Quilomicrones
Xantomas eruptivos,
AD
< 1/1.000.000
disminucin de la actividad fsica),
VLDL
hepatoesplenomegalia,
lo cual a su vez se relaciona con una
pancreatitis
Dficit GPIHBP1
GDIHBP1
Quilomicrones
Xantomas eruptivos,
AD
< 1/1.000.000
creciente prevalencia de la obesipancreatitis
dad y la diabetes en la poblacin.
Hipercolesterolemia
Receptor LDL
LDL
Xantomas en tendones, AD
1/500
Las principales entidades clnicas
familiar
(LDLR)
cardiopata coronaria
asociadas a la ECV son la enfermeDficit familiar de apo
ApoB-100
LDL
Xantomas en tendones, AD
< 1/1.000
B-100
cardiopata coronaria
dad arterial coronaria, los accidenHipercolesterolemia AD PCSK9
LDL
Xantomas en tendones, AD
< 1/1.000.000
tes cerebrovasculares y la enfermecardiopata coronaria
1
dad arterial perifrica .
Hipercolesterolemia AR ARH
LDL
Xantomas en tendones, AR
< 1/1.000.000
cardiopata coronaria
La hiperlipidemia es un imporSitosterolemia
ABCG5
LDL
Xantomas en tendones, AR
< 1/1.000.000
tante factor de riesgo cardiovascucardiopata coronaria
lar modificable, junto con la hiperAD: autosmico dominante; AR: autosmico recesivo; LDL: lipoprotena de baja densidad; LPL: lipoproteinlipasa; VLDL: lipoprotena
de muy baja densidad.
tensin arterial, la diabetes mellitus
tipo 2 y el estilo de vida. Su prevalencia vara con la poblacin estuTABLA 2
diada, siendo mayor en pacientes con ECV prematura.
Hiperlipidemias primarias con aumento de triglicridos
El metabolismo de los lpidos puede verse afectado por distintas vas, y dar lugar a cambios en la funcin y/o los niveles
Hipertrigliceridemias primarias
Hiperlipidemias mixtas
de las lipoprotenas plasmticas.
Hiperquilomicronemia familiar
Hiperlipidemia combinada familiar
Las hiperlipidemias engloban un amplio espectro de
Hipertrigliceridemia familiar
Disbetalipoproteinemia familiar
anormalidades lipdicas que pueden ser el resultado de la inDficit de apo A-V
Dficit de lipasa heptica
teraccin entre factores genticos y ambientales (hiperlipiDficit de GPIHBP1
demias primarias) o estar relacionadas con otras enfermedades (hiperlipidemias secundarias)1,2.
to del riesgo de ECV5. Es la responsable del 1 al 4% de los
casos de pancreatitis aguda, especialmente con niveles de triClasificacin
glicridos superiores a los 1.000 mg/dl; no obstante, algunos
pacientes pueden desarrollar pancreatitis aguda con niveles
Las hiperlipidemias primarias se asocian con el aumento de
de triglicridos por encima de los 500 mg/dl6.
la produccin de las lipoprotenas y/o con la disminucin
de su eliminacin del organismo. En trminos generales se
clasifican en hipertrigliceridemias e hipercolesterolemias
Concepto y clasificacin
primarias (tabla 1)3.
Las hipertrigliceridemias primarias son el resultado de varios
defectos genticos que conducen a trastornos del metabolisDislipidemias con hipertrigliceridemia
mo de los triglicridos, y constituyen hasta el 50% de las
hipertrigliceridemias remitidas a las unidades de lpidos. Se
El nivel normal de triglicridos, segn las directrices del Naclasifican segn el trastorno gentico asociado (tabla 2)3.
tional Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
(NCEP ATP III), es menor de 150 mg/dl. Con este dato, la
prevalencia de hipertrigliceridemia en los pases occidentales
Hipertrigliceridemias primarias
es de aproximadamente un 30%4. Este aumento en las cifras
de triglicridos puede atribuirse al deterioro de los hbitos de
Hiperquilomicronemia familiar. Es una enfermedad poco
vida de la poblacin, en particular al consumo de grasas en la
frecuente, de herencia autosmica recesiva, caracterizada por
dieta y al sedentarismo. No suele ser una anomala aislada,
hipertrigliceridemia grave con acumulacin de quilomicrones
pues se asocia con frecuencia a otras alteraciones lipdicas y
plasmticos durante el ayuno y, en menor medida, de las lipoal sndrome metablico, situaciones vinculadas al incremenprotenas de muy baja densidad (VLDL). Est causada por un
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

defecto en el metabolismo de los triglicridos transportados


por los quilomicrones, debido al dficit de lipoproteinlipasa
(LPL) o al de su principal cofactor, la apolipoprotena (apo)
C-II. El dficit gentico o la inactividad de cualquiera de las
dos protenas tienen como resultado una disminucin de la
liplisis y un incremento en la concentracin de quilomicrones plasmticos7. El suero de estos pacientes, tras 12 horas de
reposo a 4 C, forma un anillo sobrenadante de aspecto cremoso caracterstico de este trastorno.
El riesgo de ECV no est incrementado en estos pacientes, ya que los quilomicrones no son partculas atergenas y,
al no sufrir la accin del sistema enzimtico, no aparecen las
partculas residuales de los quilomicrones que s son aterognicos. Sin embargo, tienen un riesgo incrementado de presentar una pancreatitis aguda recidivante y una insuficiencia
pancretica crnica secundaria.
Dficit de lipoproteinlipasa. Es un trastorno hereditario que
presenta una frecuencia aproximada de un caso por 1.000.000
habitantes. Est causada por diferentes mutaciones del gen
de la LPL localizado en el brazo corto del cromosoma 8
(8p22). La actividad de la LPL vara ampliamente en funcin
del tipo de mutacin6. Los sujetos heterocigotos tienen una
actividad de LPL residual entre el 20 y el 60%; por esa razn
no desarrollan la clnica tpica de la enfermedad y presentan
un incremento de los triglicridos plasmticos leve-moderado (incluso valores normales), a no ser que asocien una causa
secundaria de hipertrigliceridemia como la diabetes mellitus,
la obesidad o el etilismo7.
La clnica comienza generalmente en la infancia (hasta un
25% antes del ao), con episodios de dolor abdominal, pancreatitis aguda recidivante, hepatoesplenomegalia y alteracin
del desarrollo ponderal. En adultos podemos encontrar xantomas eruptivos, lipidemia retiniana, polineuritis de predominio
sensitivo y visceromegalias por acumulacin de lpidos.
El diagnstico del dficit de LPL se basa en el cuadro clnico, especialmente ante la presencia de xantomas eruptivos en
adultos, visceromegalias con dolor abdominal en nios y demostracin de quilomicronemia en ayunas. Analticamente
cursa con niveles de triglicridos superiores a 1.000 mg/dl, incremento de quilomicrones incluso tras 12-14 horas de ayuno,
concentracin normal de VLDL y disminucin de las lipoprotenas de alta (HDL) y baja densidad (LDL). La expresin fenotpica de esta enfermedad es el tipo I de Fredrickson (aumento
de quilomicrones con VLDL normales), siendo excepcional el
tipo V con un aumento de ambos tipos de partculas. El diagnstico puede ser confirmado midiendo la actividad lipoltica
de la LPL en plasma heparinizado, y ms especficamente
identificando la mutacin gentica responsable.
En el diagnstico diferencial deben excluirse las causas
secundarias de quilomicronemia como el alcoholismo, la diabetes mal controlada, la pancreatitis aguda con hiperlipidemia secundaria, la hiperlipidemia del embarazo y la hipertrigliceridemia mixta sin trastorno de la LPL. Ha sido descrita
la hiperquilomicronemia autoinmune, debida a la presencia
de autoanticuerpos IgG frente a la LPL que inhiben la actividad lipoltica de esta enzima. Cursa con hiperquilomicronemia y las manifestaciones clnicas asociadas al dficit de LPL.
Se asocia frecuentemente a enfermedades autoinmunes como

el lupus eritematoso, la prpura trombocitopnica idioptica,


la enfermedad de Graves o la urticaria idioptica8.
Dficit de apo C-II. Tiene una herencia autosmica recesiva
y una frecuencia menor de un caso por 1.000.000 habitantes.
Es debida a la ausencia o disminucin de la actividad de la
LPL secundaria a una carencia de apo C-II. El gen responsable se localiza en el cromosoma 19q13.2, y se han descrito
ms de una docena de mutaciones estructurales a este nivel.
El cuadro clnico es similar al descrito anteriormente en
el dficit de LPL, a excepcin de que el dficit de apo C-II
suele detectarse en la edad adulta con una expresin clnica
ms leve (probablemente debido al nivel residual de LPL en
plasma). Los sujetos heterocigotos son asintomticos. Analticamente comparte con el dficit de LPL la hiperquilomicronemia en ayunas y el descenso de los niveles de HDL y
LDL; sin embargo, en el dficit de apo C-II, los niveles de
VLDL pueden estar aumentados (fenotipo V de Fredrickson).
El diagnstico se basa en aadir al plasma del paciente el
plasma de un sujeto sano (fuente de apo C-II), normalizndose entonces la actividad de la LPL. El dficit de apo C-II tambin puede observarse mediante mtodos inmunoqumicos.
El tratamiento de la hiperquilomicronemia familiar consiste
en reducir la ingesta de grasas en la dieta (en torno unos 15 g
al da). Puede ser til el suplemento calrico con triglicridos
de cadena media (pasan directamente a la circulacin portal
tras su absorcin entrica y no contribuyen a la formacin de
quilomicrones), pero su uso durante periodos prolongados
puede asociarse a la aparicin de fibrosis heptica. En ocasiones suele ser necesaria la plasmafresis para eliminar los quilomicrones de la circulacin. En sujetos con dficit de apo
C-II es posible aportar esta ltima mediante la administracin de plasma fresco congelado para corregir la hiperquilomicronemia. Los frmacos hipolipidemiantes no son eficaces
en la hiperquilomicronemia familiar.
Hipertrigliceridemia familiar. Tambin denominada hipertrigliceridemia familiar endgena, primaria o esencial.
Es la hipertrigliceridemia primaria ms frecuente, con una
prevalencia de 0,5-1% en la poblacin. Presenta una herencia autosmica dominante, con una penetrancia dependiente
de la edad. Recientemente se ha relacionado este trastorno
con el gen que codifica a la apo A-V, un activador y modulador de la actividad de la LPL que parece aumentar la hidrlisis de las VLDL y los quilomicrones.
La hipertrigliceridemia familiar cursa con un incremento
de las VLDL, debido al aumento de su sntesis heptica y al
descenso de su catabolismo, expresando de este modo un fenotipo tipo IV de la clasificacin de Fredrickson. La sntesis de
las VLDL no se acompaa de la sntesis de apo B 100, lo que
origina unas partculas de VLDL aumentadas de tamao,
con un alto contenido en triglicridos y una menor afinidad
por la LPL, por lo que se reduce el metabolismo de las mismas. La actividad de la LPL puede verse saturada por el gran
incremento de la sntesis heptica de las VLDL; de este
modo, disminuye el catabolismo de los quilomicrones, presentndose entonces una hipertrigliceridemia con fenotipo
tipo V. Otros trastornos analticos asociados a la hipertrigliceridemia familiar son el descenso de las HDL y las LDL.

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HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

Estos fenmenos podran explicarse por la mayor transferencia de steres de colesterol desde las HDL, y por la ralentizacin de la cascada lipoltica de las VLDL respectivamente9.
La enfermedad suele identificarse en la segunda dcada
de la vida, y ser asintomtica. En general, el incremento en
los niveles de triglicridos plasmticos es moderado, pero
pueden incrementarse si se asocia a otros factores que condicionan una hipertrigliceridemia secundaria.
Las manifestaciones clnicas se relacionan con los niveles
de triglicridos: suele ser asintomtica con niveles menores de
500 mg/dl y presentarse con dolor abdominal, pancreatitis,
xantomas y hepatoesplenomegalia en el caso de que superen
los 1.000 mg/dl. Con frecuencia este trastorno se asocia a
resistencia insulnica, obesidad, hiperglucemia, hiperuricemia e hipertensin arterial.
El diagnstico lo sugieren el incremento de los triglicridos plasmticos en ayunas (entre 250-500 mg/dl) y el aumento de las VLDL. Tambin se presenta una hipertrigliceridemia postprandial que puede ser superior a los 1.000 mg/dl.
El colesterol total suele estar normal o discretamente elevado (menor de 250 mg/dl) y los niveles de HDL y LDL disminuidos10. Los niveles de apoB suelen ser menores que en
la disbetalipoproteinemia familiar o en la hiperlipidemia familiar combinada, por lo que su determinacin es importante en el diagnstico diferencial de estos trastornos.
Ante la ausencia de marcadores bioqumicos especficos,
es til para establecer el diagnstico la presencia de hipertrigliceridemia (fenotipo tipo IV) en al menos la mitad de los
familiares de primer grado mayores de 20 aos, en ausencia
de cualquier otro patrn fenotpico y tras descartar las causas de
hipertrigliceridemia secundaria.
Es controvertida la asociacin de la hipertrigliceridemia
familiar con el incremento del riesgo de ECV. En un estudio
prospectivo de 20 aos de seguimiento11 se demostr que los
niveles de triglicridos iniciales eran predictores independientes de mortalidad cardiovascular entre familiares de primer
grado de sujetos con hipertrigliceridemia familiar. Probablemente, en este proceso estn implicados, junto a los factores
genticos, factores ambientales y metablicos.
El tratamiento de la hipertrigliceridemia familiar consiste en dieta, ejercicio fsico y prdida de peso en caso de obesidad. Suelen ser medidas eficaces, aunque si se mantienen
los niveles de triglicridos superiores a 400 mg/dl la terapia
farmacolgica se debe considerar para evitar la aparicin de
quilomicronemia y pancreatitis. Los fibratos y los cidos grasos omega 3 son los frmacos ms empleados. La niacina
tambin puede ser considerada en el tratamiento de este trastorno (tabla 3).
Dficit de apolipoprotena A-V. El dficit de apolipoprotena A-V (apo A-V) es un raro trastorno gentico de herencia autosmica dominante. Su incidencia es menor de un
caso por 10.000.000 de habitantes. La apo A-V, recientemente descubierta, circula en el plasma en concentraciones mucho menores que las de sus congneres. Se desconoce el mecanismo exacto de accin de la apo A-V, pero parece
intervenir en la asociacin de las VLDL y los quilomicrones
con la LPL12,13. Se manifiesta en la edad adulta, y suele estar
relacionada con factores externos como la ingesta alcohlica,

TABLA 3

Diferencias entre la hiperquilomicronemia familiar y la


hipertrigliceridemia familiar
Hiperquilomicronemia
familiar

Hipertrigliceridemia
familiar

Frecuencia

< 0,0001%

0,5-1%

Herencia

Autosmica recesiva

Autosmica dominante

Edad de presentacin

< 10 aos

> 20 aos

Fenotipo

I (quilomicrones elevados)

IV (VLDL elevadas)

Etiopatogenia

LPL bajas/apo C-II bajas

VLDL elevadas

Triglicridos

50.000-2.000 mg/dl

200-500 mg/dl

Colesterol

N/baja

N/elevada

Xantomas eruptivos

Presente

Presente

Lipidemia retiniana

Presente

Ausente

Cardiopata isqumica

Ausente

Presente

Diagnstico

Quilomicrones elevados

Triglicridos elevados

Tratamiento

Dieta

Dieta, fibratos, omega-3,


niacina

Apo C-II: apolipoprotena C-II; N: normal; LPL: lipoproteinlipasa; VLDL: lipoprotenas de muy
baja densidad.

obesidad, diabetes o embarazo. Cursa con episodios de dolor


abdominal y pancreatitis, suelen presentarse xantomas eruptivos y polineuropata sensitiva. Cursa con hipertrigliceridemia (< 1.000 mg/dl), hiperquilomicronemia, aumento de
VLDL y descenso de colesterol cHDL.
Dficit de GPIHBP1. La protena GPIHBP1 se localiza en la
superficie endotelial de los capilares y se une a la LPL tras su
sntesis14. Las mutaciones en homocigosis a este nivel causan una
hiperquilomicronemia grave15. La frecuencia de este trastorno es
muy baja (inferior a un caso por 1.000.000 de habitantes).

Hiperlipidemias mixtas
Hiperlipidemia familiar combinada. Es la hiperlipidemia
gentica ms frecuente, fue descrita por Goldstein en 1973 tras
revisar familias con historia de cardiopata prematura16. Afecta al 1-2% de la poblacin general, estando presente en el
20% de los pacientes con enfermedad coronaria prematura y
hasta en el 40% de los supervivientes a un infarto de miocardio. Se transmite con un patrn de herencia autosmica dominante, aunque no existe ningn marcador gentico especfico, se han estudiado los genes de la LpL, lipasa heptica,
Apo AI/CIII/AIV, Apo AV, LCAT, Apo E17,18.
Se debe a un aumento en la produccin heptica de
VLDL por sobreproduccin de Apo B-100, junto con un deficiente aclaramiento de las lipoprotenas ricas en triglicridos. Las partculas VLDL resultantes tienen una vida media
mayor, favorecindose su conversin en partculas LDL pequeas y densas, ms atergenas.
El diagnstico clsico de la hiperlipidemia familiar combinada (HFC) se basa en el estudio familiar y la expresin
fenotpica variable (elevaciones en el colesterol total y/o triglicridos que pueden variar a lo largo del tiempo), que puede ser modificada por factores externos tales como la alimentacin19. Adems presenta una elevacin de Apo B-100.
Suele aparecer historia de enfermedad cardiovascular prematura en pacientes y familiares de primer grado. Generalmente,
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

la concentracin de colesterol plasmtico se encuentra entre


250 y 350 mg/dl y la de triglicridos, aunque es muy variable,
entre 250 y 450 mg/dl. Es frecuente encontrar un valor disminuido de colesterol HDL inferior a 35 mg/dl.
La HFC, en la actualidad, no tiene ninguna prueba o
marcador bioqumico definitivo para realizar un diagnstico
inequvoco, lo que dificulta su diagnstico preciso. Los criterios diagnsticos que se han establecido son los de la European
Society for Clinical Investigation20:
1. Excluir otras alteraciones genticas y otras causas secundarias de hiperlipidemia, incluyendo la diabetes mellitus
tipo 1 y 2.
2. Comprobar la presencia de hipertrigliceridemia e hiperapo B en el paciente y en al menos otro miembro de la
familia. Triglicridos por encima de 130 mg/dl, cifra a partir
de la cual aumenta de manera significativa la presencia de
LDL pequeas y densas21. Apo B superior a 120 mg/dl, cifra
a partir de la cual se aprecia riesgo cardiovascular asociado a
hipertrigliceridemia22 y con mayor probabilidad de que los
individuos afectados presenten HFC23.
La HFC se asocia a una resistencia a la insulina, y presenta con frecuencia las caractersticas clnicas de la misma: obesidad central, incremento de la presin arterial, disminucin
de la tolerancia a la glucosa, hiperinsulinismo, incremento de
cidos grasos libres (AGL) circulantes, disminucin de la actividad LpL e hiperuricemia24.
El tratamiento se decide basndose en los niveles de triglicridos o LDL en cada momento, y es frecuente tener que
recurrir a la asociacin de estatinas y fibratos.
Disbetalipoproteinemia familiar. Tambin conocida como
hiperlipoproteinemia tipo III, fue descrita en 1952, denominndose xantoma tuberoso por la existencia de xantomas palmares. Es un trastorno gentico de herencia autosmica recesiva, con una incidencia de un caso por 10.000 habitantes que
se caracteriza por hiperlipidemia mixta debida a la acumulacin de lipoprotenas residuales ricas en triglicridos. Cursa
con aumento de los niveles plasmticos de quilomicrones,
VLDL e IDL (lipoprotenas de densidad intermedia). El defecto se localiza en la apolipoprotena E (apo E), que la hace
irreconocible para sus receptores. La apo E se localiza en las
partculas residuales de los quilomicrones y en las VLDL, y
es el factor que media la eliminacin de estas partculas a
travs de la unin con sus receptores hepticos. El gen de la
apo E expresa tres isoformas comunes: apo E3 (fraccin ms
frecuente), apo E2 y apo E4, esta ltima no vinculada con la
disbetalipoproteinemia familiar. La apo E2 tiene mayor afinidad por el receptor de LDL, por este motivo, se eliminan
del plasma ms lentamente los restos de quilomicrones y
VLDL que contienen esta isoforma. Los sujetos homocigotos respecto al alelo E2 (genotipo E2/E2) comprenden el
subgrupo ms frecuente de individuos con disbetalipoproteinemia familiar25. Aproximadamente, el 0,5% de la poblacin
general es homocigota para E2/E2; sin embargo, un pequeo nmero de ellos desarrolla la enfermedad, pues es necesaria la presencia de un factor adicional que desencadene la
aparicin de la hiperlipidemia. Algunos de los ms comunes
son una dieta rica en grasas, diabetes mellitus, obesidad, hipotiroidismo, nefropatas, infeccin por el virus de la inmu-

nodeficiencia humana (VIH), menopausia, consumo de alcohol y algunos frmacos26. Otras mutaciones de la apo E
pueden originar una forma dominante de la enfermedad,
donde la hiperlipidemia se manifiesta plenamente en el estado heterocigoto, pero la prevalencia de estas mutaciones es
muy baja.
La clnica se manifiesta en varones despus de la pubertad, y en mujeres tras la menopausia. Los pacientes muestran
cardiopata isqumica, enfermedad arterial perifrica y xantomas cutneos. La presencia de xantomas afecta al 80% de
los pacientes, y pueden ser eruptivos (codos, rodillas y tendones) y planos (pliegues interdigitales y palmares). Son patognomnicos de la enfermedad.
Analticamente presentan incrementos de colesterol (270580 mg/dl) y triglicridos (350-700 mg/dl) de forma similar,
las concentraciones de colesterol LDL y HDL pueden ser
normales o disminuidas. Es importante el incremento del
colesterol VLDL, la existencia de un cociente colesterol VLDL/
triglicridos superior a 0,3, en presencia de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, orienta hacia el diagnstico de
esta enfermedad.
El diagnstico de la enfermedad se basa en la electroforesis de lipoprotenas (presencia de banda beta amplia) o en
la ultracentrifugacin. Tambin se puede recurrir a mtodos
de valoracin de protenas (fenotipificacin de apo E) y a la
determinacin del genotipo de apo E para confirmar la presencia de homocigosis respecto a E2. Sin embargo, la ausencia del genotipo E2/E2 no descarta el diagnstico, ya que
otras mutaciones en el gen de la apo E pueden ocasionar la
enfermedad.
La disbetalipoproteinemia familiar se acompaa de un
mayor riesgo de ECV prematura, y debe ser tratada de manera intensiva con dieta y frmacos (estatinas, fibratos o niacina). Tambin hay que tratar de manera activa las enfermedades metablicas asociadas que empeoran la hiperlipidemia.
Dficit de lipasa heptica. La lipasa heptica pertenece a la
misma familia gnica que la LPL, e hidroliza los triglicridos
y los fosfolpidos en lipoprotenas y HDL residuales. Este
dficit enzimtico es un raro trastorno de herencia autosmica recesiva, y se caracteriza por un aumento en la concentracin plasmtica de colesterol y triglicridos (hiperlipidemia mixta), acumulacin de restos de VLDL y unos niveles
de HDL normales o elevados27. El diagnstico se confirma al
medir la actividad de la lipasa heptica en plasma heparinizado. No se conoce con detalle el vnculo de este defecto gentico con la ECV, pero se recomienda instituir medidas liporreductoras28.

Hipercolesterolemias primarias
La alteracin del metabolismo lipoproteico es frecuentemente familiar. En la mayora de los pacientes la herencia es
polignica, y la expresin de la misma est muy influenciada
por factores como la obesidad y el contenido en grasa de la
dieta. Pero tambin hay un grupo, menos frecuente pero importante, de alteraciones lipdicas familiares con herencia
monognica.

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HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

Los trastornos de los lpidos que se acompaan de mayor


valor de LDL con triglicridos normales son los siguientes:
hipercolesterolemia autosmica dominante, hipercolesterolemia polignica y sitosterolemia.

Hipercolesterolemia autosmica dominante


Se caracteriza por el aumento en plasma del colesterol LDL
(debido a una disminucin en su eliminacin) y arteriosclerosis prematura. Al menos tres defectos genticos son los
responsables, con cuadros clnicos similares que hace necesario el anlisis gentico para distinguir un cuadro de otro.
Hipercolesterolemia familiar
Defecto monognico que produce fallos en el LDL receptor
con alteracin de la eliminacin del LDL y acumulacin en
plasma y en los macrfagos29. Se han identificado ms de
1.000 mutaciones30. Hay un importante efecto de dosis gnica, de forma que los homocigotos estn ms gravemente
afectados que los heterocigotos.
La forma homocigota es poco frecuente (1 de cada 250.000
nacimientos) a menos que se de la consanguinidad. Presentan
desde la infancia xantomas cutneos. Los valores de colesterol
total suelen ser mayores de 500 mg/dl, y a menudo sufren una
enfermedad vascular sintomtica antes de la pubertad. Tambin asocian una alta incidencia de estenosis artica debido a
la afectacin arteriosclertica de la raz de la aorta.
La forma heterocigota ocurre en casi una de cada 500
personas, siendo uno de los trastornos monognicos ms comunes. Cursa con elevacin del colesterol LDL desde el nacimiento, con cifras entre 200-400 mg/dl, xantomas tendinosos en manos, codos, rodillas y sobre todo tendn de Aquiles,
enfermedad coronaria prematura e historia familiar de hipercolesterolemia (un progenitor y el 50% de los hermanos
tendrn hipercolesterolemia). Se puede detectar calcificacin
en las arterias coronarias (marcador de enfermedad coronaria) en la segunda dcada de la vida31.
La concentracin de LDL viene determinada por la actividad del receptor de LDL que est determinada genticamente. Por eso, en los homocigotos el riesgo cardiovascular
depende casi exclusivamente del defecto gentico, pero en
los heterocigotos el riesgo cardiovascular puede estar condicionado en menor grado por otros factores de riesgo clsicamente conocidos.
Para el diagnstico se requiere la presencia de hipercolesterolemia con triglicridos normales, y la confirmacin a
nivel gentico o celular del defecto en el receptor de LDL32.
La presencia de xantomas tendinosos que se consideraba patognomnico tambin puede encontrarse en la Apo B 100
defectuosa familiar.
El diagnstico diferencial debe hacerse ante la presencia de
xantomas con la xantomatosis cerebrotendinosa que cursa con
alteraciones neurolgicas y valores normales de colesterol. Asimismo, el patrn lipdico encontrado obliga a hacer el diagnstico diferencial con la hipercolesterolemia polignica (cursa sin
xantomas) y con la hiperlipidemia familiar combinada.
El tratamiento en las formas heterocigotas se realiza con
estatinas potentes (simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina)

en dosis altas33. La asociacin de ezetimiba produce reducciones adicionales del colesterol. Las ltimas recomendaciones aconsejan iniciar el tratamiento a los 8 aos de edad,
aunque algunos autores aconsejan esperar a los 10 aos en
hombres y a la menarquia en las mujeres34. En las formas
homocigotas se inicia de forma precoz la afresis de LDL,
estatinas en dosis altas e inhibidores de la absorcin del
colesterol. Si la hipercolesterolemia no se controla, puede ser
necesario el by-pass ileal, la anastomosis porto cava o el trasplante heptico.
En edad frtil, se deben tener en cuenta las siguientes
consideraciones: suspender las estatinas al menos tres meses
antes de la gestacin, informar del riesgo incrementado de
ECV con el uso de anticonceptivos orales, valorar la presencia de enfermedad coronaria o estenosis aortica previa a la
gestacin, sobre todo en homocigotos, e informar de que no
se contraindica la lactancia pero que en ese caso slo se pueden utilizar resinas en el tratamiento35.
Apo B 100 defectuosa familiar
Es una causa rara de hipercolesterolemia causada por mutaciones en el dominio de la Apo B100 que se une al receptor
de LDL y ocasiona un cuadro clnico prcticamente indistinguible de la hiperlipidemia familiar heterocigota36.
El diagnstico de confirmacin es gentico, y el tratamiento es el mismo que para la hiperlipidemia familiar heterocigota.
Mutaciones con ganancia de funcin en PCSK9
La mayor actividad de PCSK9 origina hipercolesterolemia al
facilitar la degradacin de los receptores de LDL en el hgado, y con ello reduce la eliminacin de LDL circulante37.
Hipercolesterolemia polignica
Se caracteriza por una agregacin familiar de una hipercolesterolemia moderada, y el inicio prematuro de enfermedad
coronaria. A diferencia del 50% de familiares afectos en la
hiperlipidemia familiar e HFC, menos del 10% de los familiares de primer grado presentan hipercolesterolemia. El perfil
lipdico puede ser similar al de la hiperlipidemia familiar heterocigota, aunque los niveles de LDL no suelen ser tan elevados y clnicamente no presentan xantomas.
La gentica es poco conocida, porque hay involucradas
mltiples alteraciones en el metabolismo de las LDL38.
El tratamiento de eleccin son las estatinas asociadas o
no a ezetimibe, y se reserva el cido nicotnico y las resinas si
aparece intolerancia o contraindicacin a las estatinas.

Sitosterolemia
Es un trastorno autosmico recesivo raro que cursa con una
absorcin incrementada del colesterol, y los esteroles vegetales desde el intestino.
Est causada por mutaciones de uno de los dos miembros
de la familia de los transportadores de secuencia de unin a
ATP, ABCG5 y ABCG839. Estos genes se expresan en el intestino y el hgado, y bombean esteroles vegetales y animales
desde los enterocitos al interior del intestino, y de los hepaMedicine. 2012;11(19):1130-6 1135

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

tocitos a la bilis. En los individuos sanos, menos del 5% de


los esteroles vegetales se absorben. Los esteroles son secretados por el hgado de manera preferente hacia la bilis, y los
valores de esterol vegetal en plasma son muy bajos. En la
sitosterolemia la absorcin intestinal de esteroles vegetales
est aumentada, y su excrecin biliar reducida, lo que origina
un aumento de los valores plasmticos de sitosterol y otros
esteroles vegetales.
Estos pacientes muestran valores elevados de colesterol
LDL, xantomas en tendones y ECV prematura, y se pueden
confundir con hiperlipidemia familiar. Los episodios de hemlisis son una manifestacin clnica distintiva.
De forma caracterstica, la hipercolesterolemia no mejora con estatinas. El tratamiento recomendado son los secuestradores de cidos biliares y los inhibidores de la absorcin
del colesterol como el ezetimibe.

14. Young SG, Davies BS, Voss CV, Gin P, Weinstein MM, Tontonoz P, et al.

GPIHBP1, an endothelial cell transporter for lipoprotein lipase. J Lipid

Conflicto de intereses

21.

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Res. 2011;52:1869-84.

15. Gin P, Beigneux AP, Davies B, Young MF, Ryan RO, Bensadoun A, et al.

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Metaanlisis
Artculo de revisin
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ACTUALIZACIN

Hiperlipidemias secundarias
E. Sol Izquierdoa,b, M.T. Bergoglioa, A. Jover Fernndeza y A. Hernndez Mijaresa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad
de Valencia. Valencia. Espaa.
a

Palabras Clave:

Resumen

- Hiperlipidemias secundarias

Las hiperlipidemias secundarias son aquellos trastornos del metabolismo de los lpidos que aparecen como consecuencia de enfermedades que no afectan de forma primaria al metabolismo de los
lpidos, o bien como consecuencia del uso de frmacos o txicos. Son muy frecuentes en la prctica clnica habitual. Las causas de hiperlipidemias secundarias son mltiples y variadas, y en muchos casos se desconoce el mecanismo fisiopatolgico que subyace a las mismas. La importancia
de su identificacin es clave, puesto que el cuadro desaparece habitualmente tras corregir la causa. Se abordarn en el presente captulo las principales causas de hiperlipidemias secundarias:
las asociadas a obesidad, diabetes mellitus, hipotiroidismo, sndrome de Cushing, alcohol, anticonceptivos orales, enfermedades renales y enfermedades hepticas colestsicas, detallndose la fisiopatologa, diagnstico y tratamiento de las mismas.

- Dislipidemias secundarias

Keywords:

Abstract

- Secondary hyperlipidemias

Secondary hyperlipidemias

- Secondary dyslipidemias

Secondary hyperlipidemias are disorders of lipid metabolism which appear due to diseases not
primarily affecting lipid disorders or drugs. These diseases are very common in clinical practice.
There are many causes of secondary hyperlipidemias, and the pathophysiologic mechanism
underlying is frequently poorly understood. It is very important to identificate them, as it usually
disappears when the underlying cause is treated. In this chapter, the main causes of secondary
hyperlipidemias are reviewed: obesity, diabetes mellitus, hypothyroidism, Cushing syndrome, alcohol,
oral contraceptives, renal diseases and hepatic cholestatic diseases: pathophysiology, diagnosis and
treatment.

Introduccin
La hiperlipidemia es un factor de riesgo para enfermedades
cardiovasculares. Estas representan un 50% de la mortalidad
en los pases desarrollados. Existen diferentes clasificaciones
de las mismas (tablas 1 y 2). Teniendo en cuenta la etiologa,
se consideran hiperlipidemias secundarias aquellas que aparecen como consecuencia de enfermedades que no afectan de
forma primaria al metabolismo lipdico, o bien como consecuencia del uso de frmacos o txicos. Son muy frecuentes en
la prctica clnica habitual, sobre todo en pacientes hospita-

lizados, en los que la enfermedad que motiva el ingreso causa de forma secundaria la hiperlipidemia. Las ms frecuentes
son las asociadas a diabetes mellitus, consumo de alcohol y
anticonceptivos orales.
Las causas de hiperlipidemias secundarias son mltiples
y variadas (tabla 3), y en muchos casos se desconoce el mecanismo fisiopatolgico que subyace a la misma. La importancia de su identificacin es clave, puesto que el cuadro desaparece tras corregir la causa. Como ocurre en las hiperlipidemias
primarias, en las hiperlipidemias secundarias la cantidad de
lpidos que entra en el plasma es superior a la que sale del
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS


TABLA 1

Clasificacin segn la fraccin lipdica elevada (colesterol total


y/o triglicridos 200 mg/dl)
Hipercolesterolemia

Hipertrigliceridemia

Mixta

LDL

VLDL

LDL y VLDL

HDL

Quilomicrones

IDL

Quilomicrones y VLDL
HDL: lipoprotenas de alta densidad; IDL: lipoprotenas de densidad intermedia; LDL:
lipoprotenas de baja densidad; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad.

TABLA 2

Clasificacin fenotpica de la Organizacin Mundial de la Salud


Fenotipo
I

IIa

Suero a 4 C

lipoprotena

fraccin lipdica

QM

CT Normal o

Lechoso

TG 4

Anillo cremoso
sobrenadante

CT 2

Transparente

LDL

Porcentaje
< 1%

Fig. 1. Obesidad abdominal.


10%

TG Normal
IIb

LDL y VLDL

CT 2 Turbio

Hiperlipidemia asociada a obesidad

45%

TG 2
III

IDL

Turbio

< 1%

Turbio

45%

CT 3

Opaco

< 1%

TG 3

Turbio + anillo
cremoso
sobrenadante

< 1%

CT 2
TG 3

IV

VLDL

CT Normal o
TG 2

QM y VLDL

CT: colesterol total; QM: quilomicrones; TG: triglicridos.

TABLA 3

Hiperlipidemias
secundarias ms
frecuentes
Hipercolesterolemia
Hipotiroidismo
Sndrome nefrtico
Colestasis
Anorexia nerviosa
Porfiria aguda intermitente
Hipertrigliceridemia
Diabetes mellitus
Obesidad
Alcoholismo
Hepatitis aguda
Insuficiencia renal crnica
Trasplante renal
Sndrome de Cushing
Estrs
Quemaduras
Tratamiento antirretroviral
(inhibidores de la proteasa)
Hiperlipoproteinemia mixta
Diabetes mellitus mal
controlada
Alcoholismo
Anticonceptivos orales
Disgammaglobulinemias
Hipotiroidismo
Sndrome nefrtico
Tratamiento antirretroviral
(inhibidores de la proteasa)

mismo, pudiendo estar aumentada su sntesis o bien disminuida su


degradacin o aclaramiento.
El diagnstico se basa en la presencia de una hiperlipidemia que
coexiste con una enfermedad que
potencialmente puede alterar el metabolismo lipdico. Sin embargo, en
ocasiones pueden coexistir en un
mismo paciente una hiperlipidemia
primaria y una enfermedad potencialmente causante de hiperlipidemia que agrava la misma. En estos
casos, la falta de normalizacin de
los valores lipdicos tras corregir o
tratar la causa potencial apunta
hacia una hiperlipidemia primaria
agravada por la causa secundaria.
Las hiperlipidemias secundarias
son un factor de riesgo cardiovascular, al igual que las primarias. Por
otra parte, pueden causar cuadros
clnicos agudos similares a los de las
hiperlipidemias primarias (pancreatitis aguda, xantomas, etc.). Tambin
pueden ser la pista para diagnosticar
la patologa de base, como por ejemplo orientar a la presencia de un hipotiroidismo primario ante un paciente con una hipercolesterolemia.

La obesidad, especialmente la abdominal (fig. 1), se asocia con


un aumento de triglicridos (TG), una disminucin del colesterol HDL y un aumento del colesterol VLDL y de las partculas LDL pequeas y densas1. Muchos autores han propuesto que existe tambin en la obesidad un aumento del colesterol
total (CT) y del colesterol LDL, aunque otros estudios no han
confirmado esta asociacin. El aumento de la llegada de cidos
grasos libres (AGL) al hgado a travs del sistema porta es
responsable de la hiperlipidemia caracterstica de la obesidad,
condicionando una disminucin de la sensibilidad heptica a la
insulina y un descenso en la captacin de la misma por el hgado, lo que estimula la sntesis de TG y de apolipoprotena B100
y favorece una mayor secrecin heptica de VLDL2. Al desarrollo de la hipertrigliceridemia contribuye adems la disminucin de la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL), principal
enzima que acta sobre las lipoprotenas ricas en TG, VLDL
y quilomicrones, y que requiere de la insulina para ejercer su
accin. En condiciones normales, la insulina potencia la accin
de la LPL, habindose descrito una disminucin de su accin
en pacientes obesos que contribuye a la lipemia postprandial y
al descenso del colesterol HDL. Este conjunto de procesos
provoca un enriquecimiento en TG de las fracciones LDL y
HDL, constituyendo un buen sustrato para la accin de la lipasa heptica, cuya actividad est por el contrario aumentada
en la obesidad, conduciendo a la aparicin de partculas LDL
pequeas y densas (LDL con fenotipo B), partculas muy susceptibles a la oxidacin y con un gran poder aterognico. La
hiperlipidemia asociada a la obesidad puede contribuir al exceso de riesgo cardiovascular que presentan estos pacientes
(fig. 2). La prdida de peso puede revertir la hipertrigliceridemia asociada a la obesidad.

Hiperlipidemia asociada a diabetes


mellitus
La hiperlipidemia asociada a diabetes mellitus es muy frecuente en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. De forma caracterstica, pueden presentar hiperlipidemias incluso con

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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS

Accidente
cerebrovascular

Enfermedad coronaria
3,5 veces ms riesgo

Hipertensin
3 veces ms riesgo

Diabetes tipo 2
3 veces ms riesgo

Enfermedad
vascular perifrica
Dislipidemia
3 veces ms riesgo

Apnea del sueo

Fig. 3. Hipotiroidismo.
Alteraciones osteomusculares,
artritis, gota
Fig. 2. Consecuencias de la obesidad abdominal.

buen control metablico, debido a la presencia de resistencia


a la insulina, mientras que los pacientes con diabetes tipo 1
slo la presentan en el contexto de un mal control metablico.
Las alteraciones lipdicas encontradas son proporcionales al grado de resistencia insulnica. Esta se asocia a VLDL
ms grandes, LDL pequeas y densas y HDL ms pequeas3.
El fenotipo caracterstico es el IV, con hipertrigliceridemia
aislada. La hipertrigliceridemia se debe tanto a un aumento
en la biodisponibilidad de sustrato para sintetizar TG (aumento plasmtico de AGL) como a un descenso en la lipolisis de las partculas VLDL. El resto de las alteraciones lipdicas asociadas a la obesidad (colesterol HDL disminuido,
LDL con fenotipo B, aumento de la apolipoprotena B100)
tambin suelen estar presentes.
En el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)
se demostr que la reduccin de las concentraciones de LDL
y de la presin arterial se acompaaba de una disminucin del
riesgo de cardiopata coronaria en mayor medida que el control de la glucemia. Otros estudios como el HPS (Heart Protection Study) y el CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study) han mostrado que el uso de estatinas para reducir ndices de colesterol LDL en pacientes diabticos con niveles basales de colesterol LDL cercanos a 100 mg/dl previene la aparicin de eventos cardiovasculares, lo que refuerza las ideas de
la prevencin primaria en la poblacin diabtica sea cual sea
su nivel basal de colesterol. Los datos del estudio CARDS refuerzan y amplan la evidencia favorable a un empleo ms generalizado de las estatinas en la prevencin primaria de la diabetes tipo 2, y muestran que este tratamiento es seguro. Esta
certeza resalta el papel clave que desempea la reduccin de
los lpidos en la prevencin de la enfermedad cardiovascular
en la diabetes tipo 2, y deber hacer que los lpidos reciban,
como mnimo, la misma atencin que el control de la glucemia y de la presin arterial en el tratamiento de estos pacientes. Los objetivos actuales de control lipdico en adultos con

diabetes son los siguientes: colesterol LDL menor de 100 mg/dl


(prevencin primaria) o menor de 70 mg/dl (prevencin secundaria); colesterol HDL mayor de 40 mg/dl (hombres) o
mayor de 50 mg/dl (mujeres) y TG menor de 150 mg/dl.

Hiperlipidemia asociada a hipotiroidismo


Incidencia
El hipotiroidismo es el cuadro clnico asociado a una disminucin de los niveles plasmticos de hormona tiroidea (fig. 3).
Cursa de forma insidiosa con la aparicin de signos y sntomas inespecficos. La incidencia de hiperlipidemia en esta
entidad es muy frecuente, observndose hasta en el 80-90%
de los individuos afectos. Con frecuencia, dado el retraso
diagnstico habitual en el hipotiroidismo debido a la no especificidad de su semiologa, se desconoce la presencia del
mismo al descubrirse la hiperlipidemia. El fenotipo de hiperlipidemia observado en el hipotiroidismo puede ser una hipercolesterolemia pura (fenotipo IIa) o una hiperlipidemia
mixta (fenotipo IIb o III), y ms raramente una hipertrigliceridemia aislada (fenotipo IV). La hiperlipidemia asociada
con mayor frecuencia al hipotiroidismo es la de fenotipo IIa, con
elevacin del colesterol LDL. En un estudio de 268 pacientes con hipotiroidismo, la hipercolesterolemia aislada estuvo
presente en el 56% de los mismos, mientras que la hiperlipidemia IIb lo estaba en el 34% y la hipertrigliceridemia aislada en el 1,5%4. Tan slo el 8,5% de los pacientes presentaban
un perfil lipdico normal. Las concentraciones de HDL pueden estar normales, disminuidas o elevadas. La subfraccin
de HDL que suele estar elevada es la HDL25.

Fisiopatologa
Las lipoprotenas plasmticas aumentadas con mayor frecuencia son pues las LDL, en el 80% de los casos, pero las IDL
tambin pueden encontrarse aumentadas en ms de la mitad
Medicine. 2012;11(19):1137-441139

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

de los pacientes con hipotiroidismo. Estas partculas presentan


en dichos pacientes una alteracin cualitativa consistente en
un aumento en la relacin colesterol/TG. La elevacin de las
IDL es la responsable del aumento de TG que en ocasiones
presentan los pacientes con hipotiroidismo. Las VLDL no se
encuentran aumentadas, pero se ha descrito un cambio cualitativo en las mismas en los pacientes hipotiroideos, siendo ms
ricas en colesterol y en apolipoprotena E. La composicin de
las partculas LDL es normal en estos pacientes.
El principal mecanismo fisiopatolgico de la hiperlipidemia asociada al hipotiroidismo es la acumulacin de colesterol LDL debido a una reduccin en el nmero de receptores
LDL6, y a una reduccin en la actividad de dichos receptores,
lo que conlleva una reduccin del catabolismo de las LDL.
Numerosos estudios han demostrado que la actividad del receptor LDL est modulada por las hormonas tiroideas, concretamente por accin directa de la triiodotironina a nivel
nuclear sobre la transcripcin y traduccin del gen del receptor LDL. As, el catabolismo de las LDL por la va del receptor
LDL se encuentra reducido en el hipotiroidismo. Esta alteracin se normaliza al instaurarse el tratamiento sustitutivo
con hormonas tiroideas. De forma ms tarda, se observa una
disminucin de la actividad de la LPL tanto en plasma como
en hgado y tejido adiposo, de manera que los TG son aclarados del plasma a menor velocidad.
Por tanto, en el hipotiroidismo coexisten dos procesos
bioqumicos responsables de las alteraciones lipdicas observadas: una reduccin en el nmero de receptores LDL, que conlleva un menor aclaramiento plasmtico de las partculas LDL
y, por tanto, un aumento de los niveles de colesterol, y una
disminucin en la accin de la LPL que se asocia a un aumento
de los niveles de TG. Los sujetos homocigotos para el polimorfismo de la apolipoprotena E2/E2 que por otra parte asocien
hipotiroidismo primario suelen presentar una hiperlipoproteinemia fenotipo III. Este polimorfismo presenta una mutacin
en la secuencia de aminocidos de la apolipoprotena E, con
una sustitucin de arginina por cistina en posicin 158, lo que
hace que la capacidad de unin de las partculas residuales
IDL con el receptor sea inferior al 2%. Esta hiperlipidemia
puede cursar con xantomas cutneos y palmares, y se caracteriza por ser una hiperlipidemia mixta con elevacin de colesterol y TG, con una banda ancha en el anlisis electrofortico.
La relacin colesterol VLDL/TG es superior a 0,3.
La gravedad de las alteraciones lipdicas aumenta de forma
proporcional a la gravedad del hipotiroidismo7. Por este motivo, las alteraciones lipdicas asociadas al hipotiroidismo se
manifiestan con mayor intensidad en el hipotiroidismo primario que en el hipotiroidismo secundario o hipotlamo hipofisario, debido a que en este ltimo el dficit hormonal no suele ser tan intenso y, por tanto, la disminucin de la actividad
de la LPL y del nmero de receptores LDL no es tan acusada.

Complicaciones
El riesgo de cardiopata isqumica se encuentra aumentado
en pacientes con hipotiroidismo clnico. Se han propuesto
como posibles causas de este aumento de riesgo a la hipertensin diastlica y a la disfuncin endotelial. Asimismo, el

aumento de colesterol en los pacientes hipotiroideos puede


contribuir a la mayor prevalencia de enfermedad coronaria
presente en los mismos. Sin embargo, un estudio que utiliza
espectroscopia para medir las subfracciones lipdicas muestra
que las mujeres hipotiroideas presentaban partculas LDL
ms grandes y menos aterognicas, VLDL ms pequeas y
HDL ms grandes8. Las partculas IDL, predictoras asimismo de riesgo cardiovascular, pueden estar elevadas en el hipotiroidismo y contribuir al riesgo cardiovascular9.

Valoracin diagnstica
Es importante descartar hipotiroidismo en todo paciente con una
elevacin de colesterol LDL no presente previamente, antes de
la instauracin de tratamiento con estatinas. Dada la no especificidad de la semiologa del hipotiroidismo y su elevada frecuencia
en la poblacin general, se recomienda la determinacin de TSH
en todo paciente con hiperlipidemia. De hecho, en un estudio
realizado en 248 pacientes remitidos por alteraciones lipdicas, el
2,8% tenan hipotiroidismo clnico y el 4,4% subclnico10.

Tratamiento
El tratamiento de la hiperlipidemia asociada al hipotiroidismo
consiste en el tratamiento hormonal de sustitucin, que normaliza todas las alteraciones lipdicas en pocas semanas. No se
deben utilizar estatinas inicialmente en la hipercolesterolemia del paciente con hipotiroidismo por el riesgo de rabdomiolisis. Se debe instaurar tratamiento con levotiroxina y reevaluar los lpidos tras
3 o 4 meses de tratamiento con la misma. Si pasado este periodo las concentraciones lipdicas no se han normalizado, pueden
estar indicados frmacos hipolipidemiantes. En este caso, se
debe sospechar la presencia de una hiperlipidemia primaria
subyacente. El efecto del hipotiroidismo sobre los lpidos en un
paciente con hiperlipidemia primaria depende del trastorno
subyacente: en pacientes con banda beta ancha puede aumentar las IDL, en pacientes con hipercolesterolemia familiar puede exacerbar la hipercolesterolemia, y en pacientes con hipertrigliceridemia familiar puede aumentar los niveles de TG.

Hipotiroidismo subclnico
La mayora de los pacientes con hipotiroidismo subclnico
no presentan alteraciones lipdicas. Sin embargo, algunos
tienen elevado el colesterol LDL y la lipoprotena a (Lpa)11,
alteraciones que mejoran con la instauracin de tratamiento
con levotiroxina12. Los datos acerca de un posible mayor
riesgo cardiovascular en los pacientes con hipotiroidismo
subclnico son contradictorios.

Hiperlipidemia asociada al sndrome


de Cushing
El sndrome de Cushing es el cuadro clnico derivado del
exceso de glucocorticoides, tanto exgenos (ms frecuente)

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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS

Fig. 4. Sndrome de Cushing.

como endgeno (fig. 4). Esta es una causa muy frecuente de


hiperlipidemia secundaria, sobre todo en el caso de administracin exgena de glucocorticoides en altas dosis como en
pacientes sometidos a trasplante renal.
La hiperlipidemia asociada al hipercortisolismo es con
mayor frecuencia una hipetrigliceridemia. Por una parte, los
glucocorticoides causan resistencia a la insulina, hiperinsulinismo e hiperglucemia, que a su vez conlleva, por los mismos
mecanismos que en la diabetes mellitus tipo 2, al aumento en
la sntesis y secrecin heptica de TG y VLDL. Por otra
parte, los glucocorticoides estimulan la lipasa, movilizndose
as los TG del tejido adiposo y elevndose los AGL en plasma, lo que a su vez estimula la sntesis heptica de VLDL.
Otro efecto de los corticoides es el estmulo post heparina de
la lipasa endotelial, lo que conlleva un aumento del aclaramiento plasmtico de las VLDL, aumentando as los niveles
de LDL. En el sndrome de Cushing puede existir tanto una
hipertrigliceridemia como una hiperlipidemia mixta.

Hiperlipidemia secundaria a alcohol


El alcohol etlico o etanol es una causa frecuente de hiperlipidemia secundaria, siendo la segunda causa secundaria ms
frecuente de hipertrigliceridemia despus de la diabetes mellitus.
El etanol se metaboliza casi en su totalidad en el hgado,
por medio de tres mecanismos: el sistema alcohol-deshidrogenasa, el sistema microsomal oxidativo del etanol (MEOS)
y, de forma menos importante, el sistema catalasa. Mediante
estos mecanismos, el alcohol es oxidado a acetaldehdo, que
se transforma a su vez por medio de la aldehidodeshidrogenasa en acetato y NADH. El consumo crnico de alcohol
condiciona un aumento en la actividad del MEOS, lo que
conlleva cambios en la actividad de diversas enzimas implicadas en el metabolismo lipdico. Por una parte, el acetoacetato inhibe la lipolisis en el tejido adiposo, lo que conlleva una
disminucin de los AGL en plasma y del glicerol. No obstante, si el consumo de alcohol es importante, se produce el fenmeno inverso: un aumento de la lipolisis secundario a un
incremento de catecolaminas, con aumento de los AGL en
plasma. Por otra parte, los niveles de TG se elevan de forma

notoria, as como las lipoprotenas encargadas de su transporte (VLDL y quilomicrones). El alcohol aumenta la sntesis de VLDL por disminucin de la actividad de la LPL extraheptica. Por ello, el consumo de alcohol se asocia con
frecuencia a una hiperlipidemia fenotipo IV o V.
Asimismo, se observa una elevacin del CT a expensas
tanto de un aumento de LDL como del colesterol HDL.
El consumo de alcohol provoca un incremento de la captacin de colesterol libre por las HDL, disminuyendo el paso
de colesterol esterificado a las VLDL y LDL, y aumentando
los niveles de HDL. No obstante, la ingesta de alcohol afecta de forma diferente las diferentes subfracciones de HDL:
en el etilismo crnico aumenta la subfraccin HDL2, con
propiedades antiaterogncias, mientras que la ingesta de cantidades moderadas en torno a los 50 g diarios aumenta la
subfraccin HDL3 que no parece tener efecto cardioprotector. La Lpa se encuentra disminuida en los individuos que
consumen grandes cantidades de alcohol.
Las manifestaciones clnicas de la hiperlipoproteinemia
asociada al alcohol suelen estar ausentes, aunque en ocasiones los elevados niveles de TG pueden ser causa de una pancreatitis aguda.

Hiperlipidemia asociada a
anticonceptivos orales
El uso de anticonceptivos orales o de terapia hormonal sustitutiva con estrgenos es una causa de hiperlipidemia secundaria. La hiperlipidemia asociada con ms frecuencia al consumo de estrgenos es la hipertrigliceridemia, aunque ms
raramente puede aparecer una hiperlipidemia mixta. La aparicin de hipertrigliceridemia se asocia a la dosis de estrgenos y progestgenos del preparado. Los estrgenos aumentan la sntesis heptica de TG y de VLDL (fenotipo IV).
A este aumento contribuye la resistencia insulnica y el hiperinsulinismo asociado asimismo a dichos frmacos. Por otra
parte, los estrgenos aumentan la subfraccin HDL2 de las
HDL y la sntesis heptica de la apolipoprotena AI. Este
efecto se relaciona con una diminucin de la lipasa heptica.
Los anticonceptivos orales que contienen una mayor dosis
de progestgenos se asocian a una menor elevacin de TG,
aumento del colesterol LDL con hipercolesterolemia y descenso del HDL por aumento de la actividad de la lipasa heptica.
Las mujeres con hiperlipoproteinemias primarias no
diagnosticadas pueden desarrollar hiperlipidemias graves
con la ingesta de anticonceptivos orales, quilomicronemia y
pancreatitis aguda (fenotipo V). Por ello, es recomendable,
antes de iniciar un tratamiento con estrgenos, la determinacin de colesterol y TG.

Hiperlipidemias secundarias a
enfermedades renales
La presencia de hiperlipidemias en las enfermedades renales
es muy frecuente, tanto en nefropatas agudas como en nefropatas crnicas. Es de suma importancia, puesto que conMedicine. 2012;11(19):1137-441141

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

tribuye de forma importante al riesgo aumentado de complicaciones arteriosclerticas que presentan estos pacientes.

Hiperlipidemias secundarias a insuficiencia


renal crnica y dilisis
La insuficiencia renal crnica (IRC) se caracteriza por el deterioro progresivo de la funcin renal, debido con elevada
frecuencia en los pases desarrollados a la diabetes mellitus y
a la hipertensin arterial.
Incidencia
La IRC se asocia a hiperlipidemia en un 30-50% de los casos.
El patrn de hiperlipidemias asociado con ms frecuencia a
la IRC es el fenotipo IV, con aumento de TG y partculas
VLDL y normalidad del colesterol LDL. El colesterol HDL
suele estar disminuido a expensas de una disminucin de la
subfraccin HDL2.
Fisiopatologa
En la fisiopatologa de esta hiperlipidemia subyace una eliminacin dificultosa de los TG, debido fundamentalmente a
la disminucin de la actividad de la lipasa heptica y de la
LPL. Se cree que el descenso de la actividad de la LPL se
debe a un aumento de la actividad de su inhibidor13. El hiperparatiroidismo secundario asociado a la enfermedad renal
puede tambin contribuir a estas alteraciones mediante la
acumulacin de calcio en las clulas hepticas y adiposas.
Otro posible mecanismo puede ser la acumulacin de un inhibidor de la LPL, como las pre--HDL14, que son una forma de apolipoprotena AI. Por otra parte, la resistencia a la
insulina asociada a la IRC tambin contribuye al trastorno.
De forma mucho menos frecuente, los pacientes con IRC
pueden presentar un fenotipo IIb, con un aumento del colesterol LDL y VLDL.
Los niveles de colesterol HDL suelen estar disminuidos
en la IRC, debido a una maduracin anormal de estas partculas, y posiblemente a una regulacin a la baja de la enzima
lecitin-colesterol-aciltransferasa (LCAT), reducindose as
el colesterol esterificado que se incorpora a las partculas
HDL15. Las concentraciones de Lpa, apolipoprotena A y
quilomicrones remanentes suelen estar asimismo elevadas.
El colesterol LDL no se encuentra elevado, pero presenta
una mayor oxidacin.
La hiperlipidemia asociada a la enfermedad renal no se
corrige habitualmente con la dilisis. Se ha descrito una influencia racial en las hiperlipidemias asociada a la dilisis,
con mayor hipertrigliceridemia en los varones de raza blanca. Adems de los factores mencionados para la enfermedad
renal crnica (disminucin de la actividad de la LPL y de la
lipasa heptica), se ha descrito que en los pacientes en hemodilisis puede contribuir a la hiperlipidemia el hiperestrogenismo relativo.
Complicaciones
Pese a que los niveles de colesterol LDL son habitualmente
normales, esta hiperlipidemia puede tener relacin con la
enfermedad cardiovascular asociada a la enfermedad renal

crnica, debido fundamentalmente al descenso de las partculas HDL, que aumenta la ratio colesterol LDL/HDL. Por
otra parte, los niveles elevados de Lpa, partcula muy similar
al colesterol LDL, tambin pueden contribuir al riesgo coronario de estos pacientes. La hiperlipidemia postprandial
presente en estos pacientes, con aumento transitorio de los
quilomicrones remanentes, tambin puede tener efecto deletreo sobre el perfil cardiovascular.
En la poblacin general, los niveles de colesterol tienen
una asociacin establecida con la enfermedad cardiovascular
y la mortalidad por esta causa. Por el contrario, los estudios
realizados en poblacin con IRC muestran resultados contradictorios: algunos tienen una asociacin entre niveles elevados de colesterol y mortalidad16, otros encuentran una
asociacin entre niveles bajos de colesterol y mortalidad17,
mientras que otros no encuentran ninguna asociacin18. La
asociacin entre colesterol bajo y mortalidad parece deberse
a una malnutricin subyacente.
Tratamiento
En los pacientes con IRC que no requieren dilisis, se recomienda instaurar tratamiento con estatinas para la prevencin de eventos cardiovasculares. Dado el elevado riesgo
cardiovascular de estos pacientes, se suele considerar la IRC
como un equivalente de riesgo cardiovascular. El estudio
aleatorizado SHARP (Study of Heart and Renal Protection
Trial) evalu especficamente el uso de estatinas (simvastatina 20 mg con ezetimibe 10 mg) para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con IRC, un tercio de los cuales
estaban en dilisis. El tratamiento se asoci tras 5 aos de
media de seguimiento a una reduccin de mortalidad coronaria, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular
y necesidad de revascularizacin.
Las recomendaciones actuales de objetivos de colesterol
LDL en poblacin con IRC se basan sobre todo en estudios
realizados en poblacin con enfermedad coronaria, dado que
debido al alto riesgo asociado a la misma se considera a esta
como un equivalente de riesgo cardiovascular. As, las guas
clnicas K/DOQI para manejo de las hiperlipidemias en enfermedad renal cnica sugieren un objetivo de colesterol LDL
inferior a 100 mg/dl19. Otros autores, ms recientemente, proponen un objetivo de colesterol LDL inferior a 70 mg/dl.
En lo referente a la hipertrigliceridemia en enfermedad
renal crnica, los fibratos son eficaces en la reduccin de los
niveles de TG, aunque no han demostrado reduccin de
mortalidad y s un mayor riesgo de rabdomiolisis, especialmente asociados a estatinas, por lo que su uso en pacientes
con IRC es controvertido.

Hiperlipidemia asociada a sndrome nefrtico


Incidencia
El sndrome nefrtico es un cuadro agudo caracterizado por
edema, proteinuria e hipoalbuminemia. Este sndrome asocia
de forma caracterstica una hiperlipidemia consistente en un
aumento marcado de los niveles de colesterol LDL. El fenotipo habitual es IIa, aunque puede ser tambin IIb o IV. La
elevacin del colesterol LDL es inversamente proporcional

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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS

al descenso de la albmina srica. Aproximadamente el 80%


de los pacientes con sndrome nefrtico tienen niveles de
colesterol LDL superiores a 130 mg/dl. Un estudio mostr
niveles de CT superiores a 300 mg/dl en el 53% de los pacientes, y superiores a 400 mg/dl en el 25% de los mismos20.

similar a la hiperlipidemia asociada al sndrome de Cushing


(ver apartado correspondiente). La hiperlipidemia presente
en estos pacientes puede contribuir al mayor riesgo de enfermedad cardiovascular que presentan.

Fisiopatologa
En su fisiopatologa destaca el papel del hgado, que responde al descenso de la presin onctica, incrementando la sntesis de albmina y de colesterol LDL. Una presin onctica
disminuida estimula la transcripcin heptica del gen de la
apoprotena B21. De forma menos consistente, inicialmente,
se produce un aumento de la sntesis del colesterol VLDL.
Al progresar el sndrome nefrtico y la hipoalbuminemia aumenta ms la sntesis heptica de VLDL que supera finalmente la de LDL, apareciendo hipertrigliceridemia. Adems,
se asocia en el sndrome nefrtico un descenso en el catabolismo de las partculas LDL y VLDL que parecen estar relacionados con prdidas urinarias de cofactores necesarios para
la LPL. El estado nutricional del paciente y la coexistencia
de otras enfermedades como obesidad o diabetes mellitus
pueden modificar el patrn lipdico del paciente con sndrome nefrtico. Los niveles de colesterol HDL estn normales
o reducidos en pacientes con sndrome nefrtico a expensas
de un descenso en la subfraccin HDL2, con efecto cardioprotector. El mecanismo parece ser un aumento en las concentraciones plasmticas de la protena transferidora de los
steres de colesterol22.
Tambin se encuentran aumentados los niveles de apolipoprotenas B, CII y E, asociadas a VLDL y a LDL; por otra
parte, las apolipoprotenas apo AI y AII, asociadas a HDL,
suelen ser normales23.

Enfermedades hepticas colestsicas

Tratamiento
La resolucin espontnea o farmacolgica del sndrome
nefrtico se asocia a una correccin de la hiperlipidemia.
Mientras este no se resuelva, el tratamiento hipolipidemiante
puede proteger tanto de la enfermedad arteriosclertica
como enlentecer la progresin de la enfermedad renal subyacente24.
En el tratamiento de la hiperlipidemia asociada al sndrome nefrtico son de utilidad tanto los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), dado su
efecto antiproteinrico. Este efecto asocia un descenso del
10 al 20% en los niveles de colesterol LDL y de Lpa25. Las
estatinas son el tratamiento de eleccin en la hiperlipidemia
del sndrome nefrtico en el caso de que esta persista tras la
terapia del mismo con inmunosupresores y/o IECA-ARAII.
Estas reducen los niveles de colesterol LDL un 20-45%, y
tambin pueden reducir los niveles de Lpa26. En raras ocasiones, puede ser necesaria la afresis de LDL27.

Las enfermedades colestsicas, como la cirrosis biliar primaria, se acompaan de hipercolestererolemia marcada por
acumulacin de la lipoprotena X. Pueden aparecer xantomas
estriados palmares cuando los niveles de colesterol superan
los 1.400 mg/dl. El aumento marcado de lipoprotena X se
asocia al sndrome de hiperviscosidad, pero no se ha establecido una relacin con la cardiopata isqumica28.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
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Hiperlipidemia asociada al trasplante renal

La hiperlipoproteinemia asociada al trasplante renal es habitualmente de fenotipo IIa, IIb o IV, y parece relacionada con
el uso de inmunosupresores esteroideos, siendo por tanto

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ACTUALIZACIN

Tratamiento de las
hiperlipidemias
A. Jover Fernndeza, M.T. Bergoglioa, E. Sol Izquierdoa,b y A. Hernndez Mijaresa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad
de Valencia. Valencia. Espaa.
a

Palabras Clave:

Resumen

- Riesgo cardiovascular

Ante una hiperlipidemia, es necesario calcular el riesgo cardiovascular global valorando todos los
factores de riesgo en conjunto. Se recomienda utilizar la funcin de riesgo SCORE. Este artculo
ofrece una revisin actualizada del manejo prctico de la dislipidemia, tanto referido a cambios de
estilo de vida como a las diferentes opciones y combinaciones de tratamiento farmacolgico. Se
presentan los objetivos teraputicos a alcanzar en el perfil lipdico, de acuerdo con las recomendaciones de las ltimas guas. El principal objetivo teraputico contina siendo el colesterol LDL.
Sin embargo, los triglicridos y el colesterol HDL cobran cada vez ms importancia en el tratamiento del riesgo cardiovascular residual. Se revisan las evidencias de las modificaciones del estilo de
vida en relacin con su capacidad de modificar distintos parmetros lipdicos, as como los principales grupos farmacolgicos: estatinas, fibratos, cido nicotnico, cidos grasos omega 3, ezetimibe y resinas de intercambio inico.

- Dislipidemias
- Estilo de vida
- Frmacos hipolipidemiantes

Keywords:

Abstract

- Cardiovascular risk

Treatment of hyperlipidemia

- Hyperlipidemias
- Lifestyle
- Hypolipidemic drugs

In a patient with a hyperlipidemia it is necessary to calculate the global cardiovascular risk taking
in account all the cardiovascular risk factors as a whole. For this purpose, it is recommended to
use the function of risk SCORE. This chapter offers an updated review of practical management of
hyperlipidemias: lifestyle and medical therapy (drugs and combination of drugs). The goals of
treatment are discussed, according to the latest guidelines. The main therapeutic goal is still
lowering LDL cholesterol. Nevertheless, triglycerides and HDL cholesterol are becoming more and
more important in the management of the so-called residual cardiovascular risk. In this chapter,
the evidence associated to the influence of changes in lifestyle upon different lipid parameters is
reviewed, as well as the main pharmacological groups: statins, fibrates, nicotinic acid, omega 3
fatty acids, ezetimibe and bile-acids sequestrants.

Introduccin
Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera
causa de muerte en los pases desarrollados1. Habitualmente,
tras la enfermedad cardiovascular subyace la aterosclerosis,
una enfermedad inflamatoria crnica y generalizada, que se
localiza en la pared arterial, y en la que se ven involucrados

un gran nmero de factores, entre los cuales la dislipidemia


tiene un papel fundamental.
Las dislipidemias se pueden tratar mediante modificaciones del estilo de vida (MEV) y con frmacos. En este artculo trataremos con detalle estas medidas, su capacidad para
modificar el perfil lipdico, sus indicaciones, contraindicaciones y efectos secundarios.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS


TABLA 1

El primer paso en el abordaje teraputico de un paciente


dislipidmico es establecer el objetivo deseable a alcanzar de los
diferentes parmetros lipdicos en funcin del riesgo cardiovascular (RCV) que presenta el paciente. Para calcular este RCV
en Europa se recomienda utilizar la funcin SCORE (estimacin sistemtica del riesgo coronario)2 que evala el riesgo de
un evento aterosclertico fatal a 10 aos. Utiliza como variables
predictivas de RCV la edad, el sexo, los niveles de colesterol
HDL (cHDL), colesterol total (CT) y presin arterial sistlica,
as como el consumo o no de tabaco. El modelo SCORE est
validado en cohortes europeas grandes y representativas. Recientemente, el modelo SCORE tambin ha sido especficamente calibrado en Espaa3. Existe una versin electrnica del
SCORE disponible en la pgina web www.heartscore.org.
La mayora de las guas sobre prevencin de las ECV en
la prctica clnica recomiendan modular la intensidad de las
intervenciones preventivas segn el nivel de RCV. En funcin del RCV estimado, las ltimas recomendaciones de la
Sociedad Europea de Cardiologa (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) fijan los objetivos de tratamiento
que podemos ver en la tabla 14.
El principal objetivo de tratamiento sigue siendo el colesterol LDL (cLDL). Cada reduccin de 40 mg/dl de cLDL
se asocia a una reduccin del 22% en la morbimortalidad
cardiovascular5,6.
En la figura 1 se muestran las recomendaciones de la
ESC y la EAS para establecer el momento de inicio de tratamiento farmacolgico en funcin del riesgo cardiovascular y
de las cifras de LDL.

Objetivos en los parmetros lipdicos en funcin del riesgo


cardiovascular
Objetivo en funcin
del riesgo (mg/dl)

Riesgo
altob

Riesgo muy altoa

LDL

< 70d

< 100d

Apo B

< 80

< 100

No HDL

< 100

< 130

TG

No objetivos concretos (< 150 mg/dl)f

HDL

No objetivos concretos (40-45 mg/dl)f

Riesgo
moderadoc
< 115e
< 160

TG: triglicridos; HDL: lipoprotenas de alta densidad; LDL: lipoprotenas de baja densidad.
a
El riesgo cardiovascular muy alto se define por SCORE 10%, o enfermedad
cardiovascular documentada, diabetes mellitus 2, diabetes mellitus 1 con microalbuminuria
o insuficiencia renal crnica con FG < 60 ml/min/1,73 m2.
b
El riesgo cardiovascular alto se define como SCORE 5 y < 10% o presencia de un factor
de riesgo cardiovascular francamente patolgico como dislipemia familiar o hipertensin
grave.
c
El riesgo cardiovascular moderado (SCORE 1 y < 5%).
d
Nivel de evidencia A para estas recomendaciones de objetivo de LDL.
e
Nivel de evidencia C para estas recomendaciones de objetivo de LDL.
f
En general, para toda la poblacin, aunque no se fijan objetivos concretos, se recomiendan
cifras de triglicridos < 150 mg/dl y HDL > 40-45 mg/dl.

diovascular, a travs de la modulacin del metabolismo lipdico, glucmico y sobre la presin arterial7.
A continuacin se enumeran las MEV que han mostrado
su efecto para mejorar el perfil lipdico y disminuir el riesgo
cardiovascular.
1. Realizar una dieta variada, adecuando la cantidad de
caloras para evitar el sobrepeso y la obesidad.
2. Reducir la ingesta de grasa total a menos del 35% de
la energa total de la dieta, sustituyendo la grasa saturada por
monoinsaturadas y poliinsaturadas de origen vegetal, de forma que el consumo de grasas saturadas suponga menos del
7% de la energa total, las grasas trans menos del 1%, las
poliinsaturadas menos del 10%, y haya un predominio de
grasas monoinsaturadas.
3. Disminuir la ingesta de colesterol a menos de 300 mg/
da.
4. Aumentar el consumo de fruta, verduras, legumbres,
frutos secos, cereales y panes integrales y pescado.

Estilos de vida: factores dietticos


y actividad fsica
Existen evidencias convincentes de que las MEV tienen un
impacto significativo en el desarrollo de la enfermedad car-

VALORACIN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR


SCORE
<1

SCORE
1-4

SCORE
5-9

Algn factor de
RCV muy elevado

SCORE
10

ECV
establecida

Riesgo
bajo

Riesgo
moderado

Riesgo
alto

Riesgo
muy alto

Si cLDL 100 mg/dl, se


recomienda MEV
Si cLDL > 190 mg/dl debe
considerarse el uso de
tratamiento farmacolgico
si no se controlan los
lpidoscon MEV

Se recomienda MEV en
todos los casos y
reevaluar peridicamente
Si cLDL 115 mg/dl a
pesar de MEV, considerar
el uso de tratamiento
farmacolgico

Se recomienda MEV
en todos los casos
y reevaluar peridicamente
Si cLDL 100 mg/dl se
recomienda el uso de
tratamiento farmacolgico

Se recomienda MEV en todos los casos


y reevaluar peridicamente
Si cLDL 70 mg/dl se recomienda el uso
de tratamiento farmacolgico
Si cLDL < 70 mg/dl se debe considerar el uso de
tratamiento farmacolgico.

DM2 o DM1+
microalbuminuria

IRC*

Fig. 1. Recomendaciones sobre el momento de inicio de la intervencin en el estilo de vida y del tratamiento farmacolgico. DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad
cardiovascular; IRC: insuficiencia renal crnica con tasa de filtrado glomerular inferior a 60 ml/min/1,73 m2; MEV: modificacin del estilo de vida; RCV: riesgo cardiovascular.

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TRATAMIENTO DE LAS HIPERLIPIDEMIAS

5. Reducir la ingesta de sal (inferior a 5 g/da).


6. Si se consume alcohol, consumirlo con moderacin (menos de
10-20 g/da para mujeres y menos
de 20-30 g/da para hombres); y en
caso de presentar hipertrigliceridemia debe prohibirse absolutamente.
7. Reducir la ingesta de azcares simples.
8. Realizar actividad fsica adecuada a la edad y situacin cardiovascular del paciente.
9. No fumar.
En general, todas las medidas
mencionas son aplicables a la poblacin general. A continuacin se
describen con mayor detalle el impacto de estas medidas sobre diferentes parmetros lipdicos.

TABLA 2

Principales agentes hipolipidemiantes. Efectos


Tipo de terapia
Estatinas

Tipo de terapia

Eficacia sobre LDL

Eficacia sobre HDL

Eficacia sobre TG

Atorvastatina
Rosuvastatina
Simvastatina
Pitavastatina

Reduccin del 25-60% Aumento del 5-15%

Reduccin del 10-30%

Reduccin del 12-18% Aumento del 15-25%

Reduccin del 20-40%

Reduccin del 15-25% No significativo

Puede aumentar

Reduccin del 6-20%

Reduccin del 25-50%

Pravastatina
Lovastatina
Fluvastatina
cido nicotnico

cido nicotnico +
laropripant

Resinas de intercambio
inico

Colestiramina
Colestipol
Colesevelam

Fibratos

Fenofibrato
Gemfibrocilo

Aumento del 15-25%

Bezafibrato
Inhibidores de absorcin
de colesterol

Ezetimibe

Reduccin del 12-18% No significativo

No significativo

cidos grasos omega 3

cidos grasos
omega 3

Puede aumentar

Reduccin del 25-45%

Sobre el colesterol LDL


La reduccin de grasas saturadas y grasas insaturadas trans
son los factores dietticos que ms impacto tienen sobre el
cLDL8,9. La ingesta de alimentos funcionales enriquecidos
en fitoesteroles tambin se ha mostrado eficaz. El consumo
diario de 2 g de fitoesteroles reduce el cLDL alrededor de un
10%, con un efecto mnimo o nulo en las concentraciones de
cHDL y triglicridos (TG). Deben consumirse en la comida
principal10,11. La reduccin de la ingesta de colesterol y el
consumo de fibra diettica, especialmente la soluble, tienen
un efecto hipocolesterolemiante moderado12. La reduccin
de cLDL con la prdida de peso o el ejercicio es muy leve.

Sobre el colesterol HDL


La reduccin de grasas trans y el aumento de actividad fsica
son las medidas higinico dietticas que ms eficacia han
mostrado para elevar el cHDL. El ejercicio puede aumentar
el cHDL entre 3 y 6 mg/dl13. La prdida de peso tambin ha
mostrado un efecto positivo (est descrito que por cada kg
perdido, se observa un aumento de 0,4 mg de cHDL)14.
El consumo moderado de alcohol (20-30 g en hombres y
10-20 g en mujeres) se asocia con un aumento de cHDL en
comparacin con abstemios. Se ha descrito que dejar de fumar puede contribuir a aumentar el cHDL. La reduccin de
hidratos de carbono de la dieta, sustituyndolos por grasas
insaturadas tambin ha mostrado un efecto beneficioso aumentando el cHDL.

Sobre los triglicridos


La reduccin de peso mejora la resistencia a la insulina y
reduce significativamente los TG un 20-30%. La reduccin

Aumento del 5-9%

del consumo de alcohol y de los azcares simples de la dieta,


as como la disminucin de la ingesta total de hidratos de
carbono se han mostrado tambin eficaces para reducir los
TG. En la poblacin general, el alcohol no produce efectos
perjudiciales en las concentraciones de TG si la ingesta no
supera los 10-30 g al da; sin embargo, en personas con hipertrigliceridemia, una pequea cantidad de alcohol puede
inducir una gran elevacin de las concentraciones de TG15.
Otras medidas son el aumento de la actividad fsica habitual,
y la sustitucin de grasas saturadas por mono o poliinsaturadas. En pacientes con hipertrigliceridemia grave, con presencia de quilomicrones incluso en ayunas, es preciso reducir al
mnimo la ingesta de grasa (menos de 30 g al da); en estos
casos, se puede considerar el uso de TG de cadena media,
que impiden la formacin de quilomicrones y se transportan
y se metabolizan directamente en el hgado.

Medicacin
Los hipolipidemiantes son un grupo heterogneo de frmacos
que mejoran el perfil lipdico por diferentes mecanismos: disminuyendo su absorcin, modificando su sntesis intrahepatocitaria, alterando su metabolismo o aumentando su eliminacin. En la tabla 2 se presentan los diferentes grupos de
hipolipidemiantes y sus efectos sobre los parmetros lipdicos.
El objetivo principal en prevencin cardiovascular sigue
siendo el cLDL y, por tanto, las estatinas continan siendo el
grupo hipolipidemiante de primera eleccin. La informacin
acumulada desde los primeros ensayos clnicos con estatinas
avala su ms que satisfactorio perfil de seguridad como grupo16. Han demostrado disminucin de la mortalidad total,
mortalidad coronaria y cerebro-vascular en prevencin primaria y secundaria. El metaanlisis CCT mostr que por
cada 40 mg/dl de reduccin de cLDL con estatinas se disminuye un 10% la mortalidad global, un 20% la mortalidad por
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

cardiopata isqumica, un 23% los eventos coronarios graves


y un 17% los ictus5.

Hipercolesterolemia
En aquellos pacientes con hipercolesterolemia, cuando a pesar de las medidas dietticas, y tras llegar a la dosis mxima
tolerada de estatina, no se consigue alcanzar el objetivo de
control deseable de cLDL para el RCV estimado del paciente, se aadir como segundo escaln teraputico ezetimibe o
las resinas de intercambio inico. Ambos han demostrado un
grado de beneficio clnico sobre la incidencia de eventos cardiovasculares proporcional al grado de disminucin de cLDL
que producen.

Riesgo cardiovascular residual


Sin embargo, est bien descrito que a pesar de conseguir
mantener el cLDL dentro del rango recomendado, existe todava un riesgo elevado de desarrollar enfermedad cardiovascular. Este riesgo, conocido como riesgo cardiovascular residual,
es atribuido en parte a la elevacin de las cifras de TG y al
descenso del cHDL. Las estatinas ejercen un control moderado sobre estos parmetros y, aunque tambin son el hipolipidemiante de eleccin en pacientes con dislipemia mixta, si
no se consigue el control adecuado de TG y HDL tras dieta
y estatinas, se recomienda aadir como segundo escaln otros
frmacos que acten a este nivel, como los fibratos.
Fibratos
Los beneficios clnicos de los fibratos se han estudiado en
diferentes ensayos clnicos: Helsinki Heart Study (HHS),
Veterans Affair High-density lipoprotena Intervention Trial (VAHIT), Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP) y el Effects
of longterm fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795
people with type 2 diabetes mellitus (FIELD)17-20. Estos estudios
muestran una reduccin de eventos cardiovasculares, especialmente en aquellos pacientes con cifras altas de TG y bajas
de cHDL. El fibrato que ha mostrado mayor perfil de seguridad en asociacin con estatinas es fenofibrato.
cidos grasos omega 3 y cido nicotnico
Pueden ser una opcin como frmaco en asociacin con estatinas en las dislipidemias mixtas para determinados pacientes; sin embargo, no han demostrado el beneficio clnico
observado con los fibratos.
Niacina. En estudios previos con niacina frente a ezetimiba,
se vio que niacina es ms eficaz en la reduccin de espesor
del grosor ntima-media carotdeo (ARBITER-6)21. Sin embargo, el estudio AIM-HIGH no ha demostrado que dicho
efecto se traduzca en un beneficio clnico, a pesar de importantes mejoras en el cHDL y TG22. Quedan pendientes los
resultados de nuevos estudios para valorar su eficacia en prevencin cardiovascular. De momento, su papel en el tratamiento de la dislipidemias permanece en una segunda lnea
de tratamiento cuando no se toleran otros frmacos.

cidos grasos omega 3. Tampoco disponen de datos concluyentes sobre su eficacia en prevencin cardiovascular. En
dosis de 1 g al da, s que han demostrado una reduccin
significativa de la mortalidad global y de causa cardiovascular23,24. Tienen la ventaja, frente a otros grupos, de su buena
tolerancia y pocas interacciones.

Hipertrigliceridemia
En los pacientes con hipertrigliceridemias puras, el frmaco de
primera eleccin son los fibratos. Pueden asociarse a cidos
grasos omega 3 o cido nicotnico en caso de necesitar mayor
potencia teraputica. Estos tambin pueden utilizarse en monoterapia si no se toleran o estn contraindicados los fibratos.
A continuacin se detallan las indicaciones, mecanismos
de accin, efectos, posologa, efectos adversos, interacciones
y contraindicaciones de los principales frmacos hipolipidemiantes, que junto con las evidencias arriba comentadas sobre su eficacia clnica en la disminucin de la morbimortalidad cardiovascular nos ayudar a elegir el tratamiento ms
apropiado para cada paciente.

Estatinas
Mecanismo de accin
Inhibicin reversible de la HMG-CoA reductasa, con lo que
disminuye la sntesis de colesterol en el hgado. Adems, la
reduccin del colesterol intracelular a nivel del hepatocito
provoca un aumento de la expresin de receptores para
cLDL en su superficie celular, de tal forma que aumenta la
captacin heptica de cLDL, disminuyendo la concentracin
de cLDL circulante. Tambin han demostrado otros efectos,
sobre todo estabilizacin de la placa de ateroma y mejora de
la disfuncin endotelial.
Indicaciones
Estn indicadas en hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar heterocigtica, hipercolesterolemia familiar
homocigtica e hiperlipidemia mixta. Tambin se puede asociar con ezetimiba o resinas en hipercolesterolemias graves, ya
que sus mecanismos de actuacin son sinrgicos y potencian
sus efectos. En dislipidemias mixtas graves puede administrarse junto a fibratos o cido nicotnico. La dosis vara en funcin
del decremento del cLDL que se desee (tabla 3). En general,
se recomienda pautar la mayora de estatinas en una toma nica por la noche, ya que durante el ayuno nocturno tiene lugar
la mayor parte de la sntesis heptica de colesterol.
Sin embargo, las estatinas de mayor vida media como pitavastatina, rosuvastatina y atorvastatina pueden ser administradas a cualquier hora del da. Simvastatina, pravastatina y
fluvastatina se administrarn por la noche. Lovastatina se absorbe mejor en presencia de alimentos y se recomienda tomarla dividida en dos tomas diarias junto con alimentos.
Efectos
Disminucin de 25-60% de cLDL, con discretos aumentos
de cHDL (5-15%) y descensos de TG (10-30%). La eviden-

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TRATAMIENTO DE LAS HIPERLIPIDEMIAS

Inhibidores selectivos de la absorcin intestinal


de colesterol: ezetimibe

TABLA 3

Respuesta dosis dependiente en cuanto a reduccin de LDL


Estatina

27%

34%

Pravastatina

20 mg

40 mg

Fluvastatina

40 mg

80 mg

Lovastatina

20 mg

40 mg

Simvastatina

10 mg

41%

48%

80 mg

55%

20 mg

40 mg

Pitavastatina

2 mg

4 mg

Atorvastatina

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

5 mg

10 mg

20 mg

Rosuvastatina

60%

Mecanismo de accin
Acta de forma selectiva sobre la absorcin de colesterol diettico y biliar, a travs de la inhibicin de un transportador
de colesterol que se encuentra en la membrana del enterocito (NPC1L1). No afecta a la absorcin de TG, cidos grasos,
cidos biliares ni vitaminas liposolubles25.

40 mg

cia disponible indica que el beneficio clnico es en gran medida independiente del tipo de estatina, pero dependiente del
grado de reduccin del cLDL. En las dosis mximas recomendadas, la capacidad hipocolesterolemiante vara segn la
estatina que se utilice. Para cada estatina, la respuesta al aumento de la dosis no es lineal (en general la duplicacin de la
dosis reduce un 6% ms el cLDL). En la tabla 3 se observa
la potencia en reduccin de cLDL de las diferentes estatinas
en las dosis comercializadas.
Reacciones adversas
En general, tienen buena tolerancia. Sus principales efectos secundarios son molestias gastrointestinales y miopatas.
Se han descrito casos de miopata con todas las estatinas.
A mayor necesidad de metabolizacin heptica, especialmente por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4),
existe mayor riesgo de interaccin y miopata: lovastatina,
simvastatina y atorvastatina se metabolizan por el CYP3A4;
fluvastatina y rosuvastatina por el CYP2C9; pravastatina y
pitavastatina no se metabolizan en porcentaje apreciable por
las enzimas del CYP450. Adems de las diferencias entre las
distintas estatinas, existen factores de riesgo ligados al paciente de padecer miopata, de forma que es ms frecuente a
mayor edad del paciente, en diabticos, en hipotiroidismos
no tratados, en pacientes con enfermedades musculares de
base, pacientes con insuficiencia renal y pacientes polimedicados.
Otra reaccin adversa menos frecuente es la elevacin de
transaminasas (menos del 1%). Suele producirse en los primeros meses de tratamiento y es generalmente asintomtica
y reversible tras la suspensin de la estatina.
Contraindicaciones
Estn contraindicadas en nios de menos de 10 aos de edad,
embarazo (teratogenia demostrada) y en hepatopatas (contraindicadas si las enzimas hepticas triplican el valor superior de la normalidad). No estn contraindicadas en insuficiencia renal. Pueden presentar contraindicaciones relativas
por interferencia en asociacin con inhibidores del citocromo P450 (macrlidos, ciclosporina, algunos agentes antifngicos, verapamilo, diltiazem, amiodarona, zumo de pomelo,
inhibidores de la proteasa). Los fibratos y la niacina deben
utilizarse con precaucin en asociacin con estatinas (sobre
todo con gemfibrocilo se ha descrito un aumento marcado
del riesgo de miopata).

Indicaciones
Est indicado en asociacin con las estatinas en la hipercolesterolemia pura o en monoterapia si no se toleran las estatinas o estn contraindicadas; tambin est indicado en el
tratamiento de la sitosterolemia homocigtica.
La dosis recomendada es de 10 mg una vez al da en monoterapia, o junto a una estatina a cualquier hora del da,
independiente de la ingesta de alimentos.
Efectos
Ezetimibe produce descensos de la concentracin de cLDL de
12-18% en monoterapia (y cuando se asocia a estatinas tiene
un efecto sinrgico, con reduccin adicional de 15-20% en el
colesterol cLDL). Tambin ha mostrado un efecto modesto
sobre TG (descenso del 7%) y cHDL (aumento del 2%).
Reacciones adversas
La tolerabilidad de ezetimibe en monoterapia es similar al placebo. No tiene efectos significativos sobre la actividad de las
principales enzimas metabolizadoras de frmacos, por lo que
no suele causar problemas de interacciones medicamentosas.
Contraindicaciones
No se recomienda en pacientes con insuficiencia heptica
moderada o grave. Sin embargo, no es necesario ajustar la
dosis en la insuficiencia renal.

Resinas de intercambio inico


Mecanismo de accin
Son polmeros, insolubles en agua, resistentes a las enzimas
digestivas que se ligan a los cidos biliares en el lumen intestinal, aumentando la excrecin de cidos biliares, y como
consecuencia aumentando la nueva produccin de cidos biliares a partir de cLDL en el hgado, con lo que disminuye la
concentracin plasmtica de cLDL. Son ms eficaces cuando
se asocian con una dieta baja en colesterol.
Indicaciones
Indicadas en hipercolesterolemias puras (fenotipo IIa), asociadas a estatinas y/o ezetimibe o en monoterapia cuando no
se toleran o estn contraindicadas estatinas y/o ezetimibe.
Al ser agentes no sistmicos, tienen indicacin en nios menores de 10 aos.
Efectos
Colestiramina (Resincolestiramina sobres de 4 g: 8-16 g/da)
o colestipol (Colestid: 10-20 g/da) y colesevelam (CholesMedicine. 2012;11(19):1145-52 1149

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

tagel comprimidos de 0,625 gramos, 4-6 comprimidos/da)


en dos tomas (antes del desayuno y la cena) disminuyen los
niveles de cLDL en un 15-25% en monoterapia, as como un
10-20% adicional cuando se asocian a estatinas. Asociado a
ezetimibe producen una reduccin adicional de un 10% en
el cLDL. Provocan elevaciones de los TG en algunos pacientes y no modifican significativamente la concentracin
de cHDL. Tambin han demostrado una reduccin del 0,5%
en los niveles de hemoglobina glucosilada26.
Reacciones adversas
Aunque no producen efectos adversos sistmicos, dado que
no se absorben, los efectos adversos a nivel digestivo son bastante frecuentes, fundamentalmente estreimiento y flatulencia que limitan su uso en la prctica clnica.
Pueden interferir con la absorcin de otros medicamentos y vitaminas liposolubles, por lo que debe separarse de la
toma de otros frmacos (tomar 1 hora antes o 4 horas despus).
Colesevelam presenta mejor tolerancia digestiva, tiene
menos interacciones con otros frmacos y puede administrarse junto con estatinas27.
Contraindicaciones
Estn contraindicadas en la obstruccin biliar completa.

Fibratos
Mecanismo de accin
Sus efectos estn mediados por la activacin de los receptores PPAR que actan regulando la transcripcin de diferentes genes, de tal forma que aumentan la actividad de la lipoproteinlipasa, as como la produccin de Apo-AI y Apo-AII.
De esta forma, aceleran el catabolismo de las lipoprotenas
ricas en TG y aumentan el cHDL.
Indicaciones
Estn indicados en hipertrigliceridemias y dislipidemias mixtas en las que predomine la hipertrigliceridemia (fenotipos
IIb, III, IV y V), as como en hipoalfalipoproteinemias (sndrome de HDL baja). En el tratamiento de las hipercolesterolemias moderadas son de segunda eleccin.
Los ms utilizados son fenofibrato (el ms utilizado actualmente por presentar menos interferencias en su absorcin
es el fenofibrato en nanopartculas, en dosis de 145 mg/da en
una dosis, independiente de la ingesta o no de alimentos),
gemfibrozilo (est en comprimidos de 600 y 900 mg) en dosis
de 1.200 mg al da en dos dosis o 900 mg al da en una nica
dosis, junto con alimentos) y bezafibrato (poco utilizado,
comprimidos, 400 mg al da en una dosis en la forma retard).
Efectos
Disminuyen los TG entre el 25-40%, y aumentan el cHDL
hasta un 25% en funcin del fibrato utilizado y del perfil lipdico previo. Efecto variable sobre las LDL, se han descrito
descensos entre 10-20%, aunque en hipertrigliceridemias
graves pueden aumentar las LDL. Reducen los niveles de
fibringeno28.

Reacciones adversas
En general, tienen buena tolerancia. Pueden ocasionar intolerancia digestiva (nuseas, diarrea, dolor abdominal). Menos
frecuentemente se han descrito casos aislados de miositis,
alopecias, erupciones cutneas, impotencia y elevaciones de
las transaminasas. Las miositis son ms frecuentes en pacientes con insuficiencia renal crnica y cuando se asocian con
estatinas, especialmente con gemfibrocilo.
Los fibratos se unen a la albmina, potenciando la accin
de los anticoagulantes cumarnicos (cuya dosis debe reducirse) y las sulfonilureas (con gemfibrocilo, no con fenofibrato).
Producen sobresaturacin biliar con colesterol y su administracin continuada durante aos puede dar lugar a colelitiasis (especialmente el gemfibrozilo).
Contraindicaciones
Estn contraindicados en pacientes con disfuncin heptica y en
insuficiencia renal moderada-severa (gemfibrocilo s que puede
utilizarse en la insuficiencia renal moderada). Est contraindicada la asociacin de gemfibrozilo con repaglinida y estatinas.

cido nicotnico
Indicaciones
Asociado a estatinas en dislipidemias mixtas o en monoterapia si no se tolera o est contraindicada la estatina.
Actualmente est comercializado en comprimidos de
1.000 mg junto con 20 mg de laropripant, un antagonista
selectivo de los receptores de prostaglandina D2, para reducir sus efectos adversos, sobre todo los sofocos29.
La dosis inicial es de un comprimido al da, preferiblemente en la cena, y a las cuatro semanas se recomienda pasar
a la dosis de mantenimiento, que son dos comprimidos al da
en una nica toma30.
Efectos
El cido nicotnico reduce el cLDL un 15-18%, aumenta el
cHDL hasta en un 25% y reduce los TG en un 20-40% con
una dosis de 2 g al da. Es el nico frmaco que reduce las
concentraciones de Lp(a) hasta un 30%31.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas ms frecuentes son sofocos, mareo,
cefalea, parestesias, diarrea, nuseas, vmitos, dolor abdominal, rubefaccin, prurito, erupciones. Raramente existe hipotensin, sncope, rinitis, insomnio, tolerancia reducida a la
glucosa, mialgia, miopata y miastenia.
Contraindicaciones
Est contraindicado en la disfuncin heptica importante o
inexplicable y en el sangrado activo.

cidos grasos poliinsaturados omega 3


Mecanismo de accin
Son steres de cidos grasos omega 3: cido eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA)32. Actan reduciendo la

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TRATAMIENTO DE LAS HIPERLIPIDEMIAS

sntesis heptica de TG, ya que EPA y DHA son malos sustratos para las enzimas que intervienen en la sntesis de TG,
y adems aumentan la beta-oxidacin de los cidos grasos,
de forma que disminuye su disponibilidad para la sntesis de
TG. Tambin han mostrado su efecto en la reduccin de marcadores de inflamacin, disminucin de la agregacin plaquetaria y aumento de la vasodilatacin. Se ha descrito una
estabilizacin de la membrana de las clulas cardiacas, produciendo un efecto antiarrtmico.
Indicaciones
Estn indicados en hipertrigliceridemias y en dislipemias
mixtas en las que predomine la hipertrigliceridemia (fenotipos IIb, III, IV) en dosis de 2-4 g al da (Omacor: 2 cpsulas
en el desayuno y 2 en la cena).
Tambin est indicado en prevencin secundaria tras un
infarto de miocardio en dosis de 1 g al da (Omacor: 1 cpsula al da), en combinacin con los tratamientos de referencia (estatinas, antiplaquetarios, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina), a raz de
haber demostrado en el estudio GISSI-Prevenzione una reduccin significativa de la mortalidad global y de causa cardiovascular23,24.
Efectos
A nivel lipdico, reducen las VLDL y TG (30-50%). Puede
aumentar el cLDL en algunos pacientes con hipertrigliceridemia. En algunos pacientes se observa un modesto incremento del cHDL, no consistente en todos los estudios. Son
tiles en dislipemias mixtas asociados a estatinas, y disminuyen los TG un 30% adicional en asociacin con estas33,34.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas ms frecuentes son dispepsia y nuseas. Con dosis altas ( 4 g al da) se ha visto un aumento
moderado del tiempo de hemorragia, por lo que habr que
tener especial precaucin en pacientes en tratamiento con
anticoagulantes. No se han descrito otras interacciones farmacolgicas.
Contraindicaciones
No debe usarse en el embarazo ni en nios por falta de datos.

Conflicto de intereses

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Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS


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ACTUALIZACIN

Hemocromatosis: etiopatogenia,
diagnstico y estrategia
teraputica
I. Ortiz Polo, J.M. Paredes Arquiola, A. Lpez Serrano y E. Moreno-Osset
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hemocromatosis

- Flebotoma

La hemocromatosis hereditaria (HH) engloba varios trastornos hereditarios caracterizados por un


aumento de la absorcin intestinal de hierro, y una acumulacin posterior en los tejidos. La mayora de los pacientes (aproximadamente el 90%) con HH tienen mutaciones en el gen HFE. Aproximadamente el 95% de las personas con HH con mutacin HFE son homocigotos para la mutacin
C282Y. Estudios poblacionales indican que la mutacin C282Y tiene una penetrancia incompleta.
Las mutaciones en los genes relacionados con el hierro que codifican la hemojuvelina, hepcidina,
ferroportina, receptor de transferrina 2 y la ferritina constituyen las HH no relacionadas con el gen
HFE. En HH-HFE el exceso de hierro se deposita preferentemente en el citoplasma de las clulas
de los mltiples rganos, incluyendo el hgado, pncreas, corazn, glndulas endocrinas, la piel y
las articulaciones. Los sntomas estn relacionados con el dao de estos rganos. El diagnstico
incluye estudios del metabolismo del hierro, pruebas genticas y biopsia heptica para evaluar la
concentracin de hierro heptico y el grado de lesin heptica. Las flebotomas previenen y revierten la acumulacin del exceso de hierro y son el tratamiento de eleccin.

Keywords:

Abstract

- Hemochromatosis

Hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis and therapeutic strategy

- Hierro
- Hepcidina
- Gen HFE
- Mutacin

- Iron
- Hepcidin
- HFE gene
- Mutation
- Phlebotomy

Hereditary hemochromatosis (HH) constitutes several inherited disorders characterized by an


increased intestinal absorption of iron with its subsequent accumulation in tissues. Most
(approximately 90%) patients with HH have mutations in HFE. Aproximately 95% of persons with
HFE-related HH are homozygous for the C282Y mutation. Population studies indicate that the
penetrane of the C282Y mutation is incomplete. Mutations in the iron-related genes encoding for
hemojuvelin, hepcidin, ferroportin, trasnferrin receptor 2 and ferritin result in non-HFE related HH.
In HFE-related HH the excess iron is preferentially deposited in the cytoplasm of parenhymal cells
of varios organs, including the liver, pancreas, heart, endocrine glands, skin and joints. Symptoms
are related to damage of this organs. The diagnosis includes iron studies, genetic testing and liver
biopsy to assess the hepatic iron concentration and degree of liver injury. Because phlebotomy
prevents and reverses the accumulation of excess iron, is the treatment of choice.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Introduccin
En sentido estricto, el trmino hemocromatosis denota el
trastorno producido por la acumulacin patolgica de hierro
(Fe) en el organismo. En la prctica clnica, este trmino se
reserva para denotar aquellas situaciones en las que la acumulacin de Fe es debida a un trastorno congnito de su
metabolismo (hemocromatosis hereditaria [HH]). La acumulacin de Fe, por otra parte, puede ser secundaria a otras
causas, en cuyo caso se denomina sobrecarga frrica secundaria.

TABLA 1

Clasificacin de los sndromes de hemocromatosis hereditaria (HH)


HH relacionada con el gen HFE o HH tipo I
Mutacin homocigota C282Y
Mutacin heterocigota H63D/C282Y
HH no relacionada con el gen HFE
HH tipo II o HH juvenil
Mutacin hemojuvelina (HJV). HH tipo IIa
Mutacin hepcidina. HH tipo IIb
HH tipo III, asociada al receptor 2 de la transferrina (TfR2)
HH tipo IV, mutacin de la ferroportina (SLC40A1)
HH tipo V, mutacin de la H-ferritina

Hemocromatosis hereditaria
Es un sndrome caracterizado por una absorcin intestinal
excesiva de Fe que establece un estado de sobrecarga frrica
en distintos rganos, especialmente hgado, corazn y pncreas, de carcter progresivo, causando un deterioro anatmico y funcional de dichos rganos. Es el defecto gentico
ms frecuente en la poblacin de raza blanca y se transmite
en la mayor parte de los casos por herencia autosmica recesiva.

Clasificacin
La HH incluye diferentes formas clnicas que responden a distintos tipos de alteraciones genticas; todas ellas comparten
una absorcin intestinal de Fe anormalmente elevada y, adicionalmente, los cuatro tipos con herencia recesiva comparten
unos niveles bajos de hepcidina urinaria y plasmtica. En la
tabla 1 se detallan las diferentes formas clnicas de la HH.
Hemocromatosis hereditaria relacionada con el gen HFE
o tipo I
Est causada por una mutacin del gen HFE, localizado en el
brazo corto del cromosoma 6. El significado del acrnimo
HFE proviene de la contraccin del trmino en ingls relacionado con HLA-H que es la regin del sistema HLA cercano al gen que codifica la protena, y FE como smbolo del
Fe. Se transmite de forma autosmica recesiva. Con una prevalencia de 1/200-300 habitantes caucsicos, este es el tipo
ms frecuente de HH, constituyendo ms del 90% de los
casos1. Las mutaciones del gen HFE que originan la HH tipo I
pueden adoptar las siguientes formas:
Mutacin homocigota C282Y. El 90-95% de los pacientes
con HH tipo I tienen una mutacin homocigota del gen
HFE, por la que la protena resultante tiene sustituida una
tirosina por una cistena en la posicin 282 (C282Y).
Esta mutacin tiene una gran variabilidad geogrfica,
siendo muy frecuente en Estados Unidos, Gran Bretaa,
Francia, Canad y Australia.
Mutacin heterocigota H63D/C282Y. El 5% de los pacientes con HH tipo I son homocigotos compuestos (C282Y
en un alelo y en el otro alelo la mutacin H63D). En esta
ltima, el aminocido aspartato ha sido sustituido por la his-

Sobrecarga de hierro en frica Subsahariana


Miscelnea: otras formas de HH
HH asociada a la mutacin del gen transportador metal divalente 1(DMT1)
Atransferrinemia congnita
Aceruloplasminemia hereditaria

tidina en la posicin 63. Esta variante es ms frecuente en la


Europa mediterrnea y en la India, y es responsable de sobrecarga moderada de Fe y de baja penetrancia.
Otras mutaciones HFE. En casos aislados, se han detectado
otras mutaciones como la S65C, donde la cistena es sustituida por la serina en la posicin 65, y se ha relacionado con
sobrecarga frrica cuando se asocia con la mutacin C282Y
en el otro alelo2.
Hemocromatosis hereditaria no relacionada con el gen HFE
En los casos restantes (10%) la excesiva absorcin intestinal
de Fe es causada por mutaciones de otros genes, como el de
ferroportina, hemojuvelina (HJV), hepcidina (HAMP) o del
receptor de la transferrina 2(TfR2)3.
Como en la mutacin del gen HFE, la mutacin de cualquiera de estos genes ocasionar una disminucin en la produccin de HAMP y, como consecuencia, se producir una
liberacin inadecuada de Fe desde los macrfagos y enterocitos al plasma. En este grupo de HH se incluyen los siguientes tipos:
Hemocromatosis hereditaria tipo II o juvenil. La HH
juvenil puede ser debida a una mutacin del gen HJV, dando
lugar a la HH tipo IIa, o a una mutacin de la HAMP (gen
HAMP [hepcidin antimicrobial peptide]) que origina la HH tipo
IIb. En ambas, la herencia es autosmica recesiva. En la HH
tipo IIa la mutacin se localiza en el cromosoma 1q21 y en
la HH tipo IIb en el cromosoma 19q13.
Las mutaciones de los genes HJV y HAMP originan las
formas clnicas ms agresivas de HH. Afectan a nios o adultos jvenes de menos de 30 aos, de ambos sexos. Se presentan en sujetos de raza blanca y procedencia europea, y se
caracterizan clnicamente por originar hipogonadismo hipogonadotropo, cardiomiopata, hepatomegalia, cirrosis heptica y pigmentacin melnica de la piel.
Hemocromatosis hereditaria tipo III. Se produce por mutacin del receptor 2 de la transferrina (TfR2), localizado en
el cromosoma 7q22. Clnicamente es similar a la HH tipo I,

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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNSTICO Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

con transmisin autosmica recesiva. Esta mutacin se ha


detectado sobre todo en familias con consanguinidad del sur
de Italia, aunque tambin se ha identificado en Japn, Portugal y Francia.
Hemocromatosis hereditaria tipo IV por mutacin del
gen de la ferroportina (SLC40A1). Esta variante se transmite de forma autosmica dominante. El defecto gentico se
halla en el gen de la ferroportina (SLC40A1 [solute carrier
family 40-iron regulated transporter, member 1]), localizado en
el cromosoma 2q32. Existe una alteracin del mecanismo de
liberacin del Fe desde el macrfago, ocasionando retencin
y depsito de Fe en los tejidos pero con un dficit de Fe
plasmtico.
En estos enfermos es muy comn que la tasa de ferritina
en sangre est muy elevada, sin que se acompae de un aumento de la saturacin de la transferrina. La hemoglobina
puede estar disminuida en sangre.
Es muy caracterstico el aumento de Fe en las clulas del
sistema retculo endotelial (SRE) localizadas en el hgado y
sobre todo en el bazo. En la analtica se observa anemia ferropnica leve.
Hemocromatosis hereditaria tipo V por mutacin de la
H-ferritina. La ferritina est compuesta por las subunidades
L y H y tiene un papel importante en el almacenamiento y
distribucin intracelular del Fe.
Esta mutacin, de transmisin autosmica dominante, se
describi en el ao 2001 en una familia japonesa que presentaba hiperferritinemia, aumento del Fe srico y de la saturacin de la transferrina, as como siderosis a nivel de los hepatocitos de las reas 1 y 2 de lobulillo heptico4.
Sobrecarga de hierro en el frica Subsahariana
Sobrecarga frrica que ocurre en los africanos subsaharianos,
atribuida al consumo de dietas muy ricas en Fe, sobre todo al
beber cervezas fermentadas en recipientes de Fe no galvanizado. Sin embargo, en los ltimos aos se ha demostrado que
adems de este factor diettico existe un factor gentico, no
relacionado con el HFE, que est implicado en la patogenia
de esta sobrecarga de Fe5.
Miscelnea
Otras variantes poco frecuentes de sobrecarga hereditaria de
Fe incluyen:
Mutacin del transportador de metales divalente 1. El
transportador de metales divalente 1 (DMT1) (divalent metal
transporter 1) se localiza en el borde en cepillo intestinal y
adems presenta el Fe a las clulas eritrocitarias precursoras.
La mutacin homocigota de su gen regulador E399D, en la
que el aminocido aspartato ha sido sustituido por cido glutmico, limita la disponibilidad de Fe para los precursores
eritocitarios y la anemia microctica grave resultante estimula la absorcin intestinal del Fe diettico mediada por el
DMT16.
Atransferrinemia congnita. Es una enfermedad rara consecuencia de la mutacin en el gen de la transferrina. Dispo-

TABLA 2

Caractersticas de los principales tipos de hemocromatosis hereditaria


(HH) de acuerdo al registro OMIM (Online Mendenlian Inheritance in
Man)
OMIM

Tipo 1

Tipo 2 A

Tipo 2 B

Tipo 3

Tipo 4

235200

602390

613313

604250

606069

Mutacin gen

HFE

HJV

HAMP

TfR2

SLC40A1

Herencia

Recesiva

Recesiva

Recesiva

Recesiva

Dominante

Dcada de inicio

4.a o 5.a

2.a o 3.a

2.a o 3.a

4.a o 5.a

4.a o 5.a

Clnica principal

Hepatopata Endocrina Endocrina Hepatopata Hepatopata

Curso clnico

Leve

Grave

Grave

Leve

Leve

HFE: gen de la hemocromatosis; HJV: gen de la hemojuvelina; HAMP: gen de la hepcidina;


TfR2: gen del receptor 2 de la transferrina; SLC40A1: gen de la ferroportina.

nemos de pocos estudios genticos de esta enfermedad en el


hombre. La enfermedad se transmite de forma autosmica
recesiva, originando intensa ferropenia y aumento muy marcado de la ferritina srica, junto a niveles de transferrina muy
bajos o indetectables7.
Aceruloplasminemia hereditaria. Esta enfermedad rara se
transmite de forma autosmica recesiva, y se debe a una mutacin en el gen de la ceruloplasmina, localizado en el cromosoma 3, que ocasiona la prdida de funcin o la desaparicin de la ceruloplasmina plasmtica. La ceruloplasmina es
esencial para la oxidacin del Fe y para que la transferrina
pueda transportar el Fe hasta los rganos donde es necesario.
En ausencia de ceruloplasmina, el Fe no puede ser transportado por la transferrina, y queda retenido en las clulas del
SRE, depositndose en los tejidos (hgado, pncreas, sistema
nervioso central, etc.)8.
En la tabla 2 se muestran las caractersticas de los principales tipos de HH de acuerdo al registro OMIM (Online
Mendelian Inheritance in Man) que constituye una base de datos que cataloga todas las enfermedades conocidas con un
componente gentico. En el presente artculo se expondrn
preferentemente los aspectos ms relevantes de la HH tipo I
dada su mayor frecuencia.

Etiopatogenia
La caracterstica principal de la HH es un incremento en la
absorcin intestinal de Fe9. La homeostasis del Fe depende
estrechamente de las necesidades fisiolgicas del organismo, que son aproximadamente 1 mg al da. La absorcin de
la forma inica del Fe a travs del enterocito ocurre mediante dos pasos: en primer lugar, se produce la captacin
del Fe diettico a travs de la membrana apical y a continuacin es transferido al plasma a travs de la membrana basolateral. Antes de la captacin, el Fe inico requiere reducirse de la forma frrica a la ferrosa, mediante las reductasas
frricas que se expresan en la superficie luminal de los enterocitos duodenales. El Fe ferroso cruza la membrana apical
usando el transportador DMT1. El Fe captado por el enterocito se almacena en su interior como ferritina y se excreta
con las heces o bien se transfiere a travs de la membrana
basolateral al plasma mediante el transportador denominado ferroportina, una vez que el Fe ha sido oxidado a su forMedicine. 2012;11(19):1153-61 1155

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

ma frrica por la ferroxidasa hefaestina. A continuacin el Fe pasa


a la circulacin, unindose a la
Condiciones normales
transferrina. Esta ltima interacciona con su receptor en los hepaEnterocito
Hgado
tocitos, el receptor de la transferriHFE
HJV
na (TfR), para depositar el Fe que
transporta en sangre.
HAMP
Ferritina-Fe
TfR2
En los pacientes con HH se ha
Fe
detectado un incremento de la tasa de
Hepcidina
Fe que se extrae de la dieta, un incremento de la ferroportina y un aumento en la expresin del DMT1.
Se han propuesto dos mecanisFerroportina
Macrfago
Ferroportina
mos por los que la protena de la
hemocromatosis regula la absorcin
intestinal de Fe. Uno de ellos se rePlasma
laciona con el papel que se asigna a
las clulas de las criptas duodenales
Ferritina-Fe
como sensoras del contenido corporal de Fe. La protena HFE junto
con 2-microglobulina forma un
complejo en las criptas de los enteHemocromatosis hereditaria tipo I
rocitos duodenales con los receptores de transferrina-1 (TfR1); este
Enterocito
complejo se consideraba el responHgado
sable principal de la regulacin de
HJV
la absorcin del Fe procedente de la
HFE
dieta, pero en la actualidad esta teoHAMP
ra ha perdido vigencia a partir del
TfR2
descubrimiento del papel de la
HAMP en esta regulacin.
La HAMP es la principal hormona reguladora de la absorcin del Fe10.
Es un pptido de 25 aminocidos
producido por el hgado que posee
propiedades antimicrobianas, de ah
Plasma
su nombre (hepatic bactericidal proMacrfago
tein). Est codificada por el gen
HAMP y los genes HFE, HJV y
TfR2 regulan su formacin y su
respuesta. La HAMP se une a la
ferroportina, localizada tanto en el
Fig. 1. Patogenia de la hemocromatosis hereditaria. En sujetos sanos, la hepcidina secretada por el hgado
enterocito como en el macrfago,
modula la tasa de hierro (Fe) liberada desde los macrfagos y enterocitos. Los genes HFE, TfR2, HJV regulan
la respuesta de la hepcidina. La mutacin del gen HFE ocasiona un dficit de hepcidina y una liberacin
se une a ella y causa su degradainapropiada de hierro desde los macrfagos y desde los enterocitos al plasma.
cin11. De esta forma, la HAMP a
travs de la disminucin de la actividad de la ferroportina produce el
secuestro celular de Fe en las clulas del SRE y en los enterocitos duodenales, disminuyendo la
retenido en las clulas del SRE y a continuacin depsito de
absorcin del Fe de la dieta.
Fe en los tejidos y dao tisular.
En condiciones fisiolgicas, la HAMP es producida por
En la figura 1 se esquematizan estos aspectos de la patolos hepatocitos en respuesta a la inflamacin, a la sobrecarga
genia de la HH tipo 1.
de Fe y a la interleuquina 6, actuando, por lo tanto, como
reactante de fase aguda. Disminuye en la hipoxia o cuando aumentan las necesidades de eritropoyesis12.
Penetrancia clnica del defecto gentico
Cuando se produce la mutacin gentica (HFE, HJV y
TfR2), disminuye la produccin de HAMP, lo que conllevar
La penetrancia es la proporcin de individuos que presenta
el aumento de la absorcin intestinal de Fe, liberacin del Fe
un cambio gentico determinado y padecen la enfermedad13.
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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNSTICO Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

La susceptibilidad gentica de
la forma ms frecuente de HH
(HH por homocigosis C282Y del
gen HFE) se observa en aproximadamente una de cada 250 personas
caucsicas. La expresin fenotpica
se produce en aproximadamente el
70% de los homocigotos C282Y, y
menos del 10% de los homocigotos
C282Y desarrollan una sobrecarga
de Fe lo suficientemente intensa
como para originar dao orgnico.
Es imposible predecir si un homocigoto C282Y expresar la enfermedad fenotpica.

Clnica de la
hemocromatosis
hereditaria

Paciente
sintomtico

Paciente
asintomtico

Adultos familiares de primer


grado de pacientes con HH

IST
Ferritina
IST < 45%
Ferritina normal

IST > 45%

Ferritina elevada

Fin de evaluacin

Genotipo HFE

C282Y/H63D
C282Y/salvaje
salvaje/salvaje
H63D/H63D
Excluir
enfermedades
hematolgicas

Excluir
enfermedades
hepticas

C282Y/C282Y

Ferritina < 1.000 g/l


y transaminasas
normales

Ferritina > 1.000 g/l


y transaminasas
elevadas

Flebotomas

Biopsia heptica

y/o
Las manifestaciones clnicas tpicas
Flebotomas
de la HH, descritas en los estudios
Biopsia heptica
ms antiguos, son cirrosis heptica,
y/o
Flebotomas
diabetes mellitus y la pigmentacin de
la piel (la llamada diabetes bronceada). En estas series, la enfermedad
Fig. 2. Algoritmo diagnstico-teraputico de la hemocromatosis hereditaria. El diagnstico inicial se realiza
era ms frecuente en los hombres y
mediante los marcadores sricos de sobrecarga frrica: el ndice de saturacin de la transferrina (IST) y la
ferritina. Un IST menor del 45% con una ferritina normal excluye el diagnstico de sobrecarga frrica. La
se manifestaba 10 aos antes que en
deteccin de IST 45% y una ferritina elevadas nos obligan a realizar a continuacin un anlisis del genolas mujeres, debido al efecto protipo HFE. Si el paciente presenta el genotipo C282Y se confirma el diagnstico de hemocromatosis hereditatector de las prdidas menstruales
ria (HH) tipo I y entrar en un programa de flebotomas. Si el paciente tiene unos niveles de ferritina srica
> 1.000 g/l o elevacin de transaminasas, deber realizarse una biopsia heptica para descartar la existende Fe. En la actualidad, la mayora de
cia de fibrosis avanzada o cirrosis heptica. De otra manera, si en el anlisis del genotipo el paciente tiene
los pacientes estn asintomticos, y
cualquier otro genotipo distinto del homocigoto C282Y, deben investigarse otras causas de sobrecarga frrise llega al diagnstico debido al haca. Los adultos familiares de primer grado de pacientes con HH debern realizarse un estudio del genotipo
llazgo de resultados anormales del
HFE.
metabolismo frrico en anlisis rutinarios o por haberse realizado un
cribado familiar; lgicamente, cuando los pacientes se identifican en estudios de cribado, la edad
En la figura 2 se muestra el algoritmo diagnstico de la
de diagnstico para hombres y mujeres es similar.
HH.
La enfermedad sintomtica se caracteriza por una o varias de las siguientes manifestaciones: astenia, dolor en el
Determinaciones de laboratorio
cuadrante superior derecho abdominal, artralgias, condroEl diagnstico de la enfermedad se basa en detectar la exiscalcinosis, impotencia, disminucin de la libido y sntomas
tencia de un aumento de las reservas de Fe, tambin llamado
de insuficiencia cardiaca o diabetes mellitus.
manifestacin fenotpica, mediante la determinacin de la
Entre los hallazgos de la exploracin fsica destacan hecapacidad de fijacin de Fe de la transferrina (estimada por
patomegalia, hiperpigmentacin cutnea, artritis (especialel ndice de saturacin de la transferrina [IST]) y la determimente de la segunda y tercera articulacin metacarpofalnginacin de la ferritina srica. Un IST igual o mayor al 45% es
ca), hipogonadismo y alteraciones cardiacas14.
el marcador fenotpico ms precoz de HH, precediendo a la eleLos sntomas y signos de la enfermedad se producen como
vacin de la ferritina y a la alteracin de las transaminasas15,16.
consecuencia del depsito progresivo de Fe en distintos rgaLa ferritina srica tiene una tasa elevada de resultados
nos: hgado, pncreas, corazn, articulaciones, hipfisis.
falsos positivos debido a que se eleva en pacientes con otras
enfermedades crnicas inflamatorias o neoplsicas y en hepatopatas con actividad necroinflamatoria, como la enferDiagnstico
medad heptica alcohlica (EHA), la hepatopata crnica por
virus C (HVC), la hepatopata crnica por virus B (HVB),
El diagnstico de la HH se basa en demostrar la existencia
hgado graso no alcohlico (HGNA) y la porfiria cutnea
de sobrecarga frrica tanto en la sangre como en los rganos,
tarda (PCT). De hecho, en general, la sobrecarga de Fe no es
especialmente el hgado.
la causa ms comn de un nivel de ferritina elevada. AsimisMedicine. 2012;11(19):1153-61 1157

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS


TABLA 3

Valores del metabolismo del hierro en sujetos sanos y en pacientes con


hemocromatosis hereditaria (HH) dependiendo de la presencia/ausencia
de enfermedad y de manifestaciones clnicas
Sujetos sanos

Pacientes con HH
Asintomticos

Sintomticos

Hallazgos en sangre
Fe srico (g/dl)

60-80

150-280

180-300

IST (%)

20-50

45-100

80-100

Hombres

20-200

150-1.000

500-6.000

Mujeres

15-150

120-1.000

500-6.000

Ferritina srica (g/l)

Hallazgos en el hgado
Concentracin heptica de hierro

g/g de peso seco

300-1.500

2.000-10.000

8.000-30.000

mol/g de peso seco

7-27

36-179

140-550

< 1,0

> 1,9

> 1,9

0-1+

2+ a 4+

3+,4+

ndice de Fe heptico*
Histologa heptica
Tincin de Perls

Fe: hierro srico; HH: hemocromatosis hereditaria; IST: ndice de saturacin de la


transferrina.
*El ndice de hierro heptico representa el cociente de la concentracin heptica de hierro
(en /g de peso seco) y la edad del paciente (en aos).

mo, la ferritina es tambin un factor predictor de fibrosis


heptica avanzada y cirrosis en pacientes con HH, de forma
que niveles de ferritina srica superiores a 1.000 g/l apoyan
la existencia de cirrosis17. Unos niveles de ferritina en suero
superiores a 1.000 g/l y/o una elevacin de transaminasas
predicen la presencia de cirrosis en el 80% de los pacientes
homocigotos C282Y18.
La valoracin fenotpica est indicada en aquellos sujetos
pertenecientes a grupos de alto riesgo de padecer HH19:
1. Familiares de pacientes diagnosticados de HH.
2. Pacientes con sospecha de afectacin de rganos por el
depsito de Fe.
3. Pacientes con deteccin bioqumica y/o alteraciones
radiolgicas sugestivas de sobrecarga de Fe.
Cuando hay alteracin de los marcadores fenotpicos se
debe realizar un estudio de los marcadores genotpicos, definidos por la ocurrencia familiar de homocigosis C282Y o
heterocigosis compuesta C282Y/H63D20.
En la tabla 3 se muestran los valores del metabolismo del
Fe en sangre e hgado, tiles para el diagnstico de HH, en
sujetos sanos y pacientes con HH
asintomticos y sintomticos.
Biopsia heptica
Desde que se dispone del anlisis
gentico de la mutacin HFE, la
biopsia heptica tiene un papel secundario en el diagnstico de la
enfermedad, y su principal aplicacin es con fines pronsticos. La
identificacin de cirrosis va a modificar el tratamiento clnico de los
pacientes, porque a partir de ese
momento se debe realizar un cribado de varices esofgicas y de carcinoma hepatocelular (CHC).

En los pacientes homocigotos C282Y se debe realizar una


biopsia cuando haya elevacin de transaminasas hepticas o un
nivel de ferritina srica superior a 1.000 g/ml en ausencia de
consumo de alcohol. Los pacientes con elevacin del IST y ferritina srica que carecen de homocigosis C282Y deben ser considerados para el diagnstico mediante biopsia heptica si tienen
niveles elevados de enzimas hepticas u otra evidencia clnica de
enfermedad heptica con un fin sobre todo diagnstico.
El estudio histolgico de la muestra heptica obtenida
requiere que esta sea sometida a las tinciones de hematoxilina-eosina, tricrmico de Masson y azul de Perls para evaluar
el grado y la distribucin celular de los depsitos de Fe. Para
cuantificar la concentracin heptica de Fe (CHH) se necesita una muestra de 4 mg de tejido heptico seco. Existen
distintos mtodos para evaluarlo, uno de ellos (sistema BattsLudwig) utiliza una estimacin de la proporcin de los hepatocitos que se tien por contener Fe. La clasificacin de los
rangos de tincin vara del grado 1 al 4, siendo el grado 4 el
que representa un depsito panlobulillar.
El ndice de Fe heptico (IHH) cuantifica la tasa de acumulacin de Fe heptico dividiendo la CHH (en mol/g)
por la edad del paciente en aos. La mayora de los pacientes
homocigotos con HH tienen un IHH > 1,9 mol/g al ao,
mientras que los pacientes con otras enfermedades crnicas
tienen un IHH < 1,9 mol/g/ao21,22.
La disponibilidad de las pruebas genticas ha demostrado
que la expresin fenotpica de la homocigosis puede ocurrir
con un IHH mucho menor y, por lo tanto, este parmetro ya
no se utiliza rutinariamente.
En el examen histolgico de la biopsia heptica se observa depsito de Fe en los hepatocitos, preferentemente de la
zona periportal (zona acinar 1) con disminucin del gradiente hacia la regin central (zona acinar 3). A medida que aumenta la sobrecarga frrica, aparecen ndulos siderticos
que son agregados de clulas de Kupffer, depsito de Fe en
clulas epiteliales biliares y fibrosis en los tractos portales. En
la figura 3 se muestra el parnquima heptico tras tincin de
Perls de un paciente con HH tipo I.
En pacientes con la enfermedad de la ferroportina hay
datos distintivos en la biopsia heptica, ya que el depsito de
Fe se produce principalmente en el SRE, o bien puede presentar un patrn mixto con depsito en los hepatocitos y en
las clulas reticuloendoteliales sin predominio periportal.

Fig. 3. A. Muestra de biopsia heptica (100 HPF) tras tincin de Perls de un paciente con hemocromatosis hereditaria tipo I. El crculo abarca el rea ampliada. B. Ampliacin (400HPF) de la zona circunscrita en A, donde se
observa el lobulillo heptico con depsito frrico intracitoplasmtico en los hepatocitos.

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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNSTICO Y ESTRATEGIA TERAPUTICA


Fig. 4. Imagen de resonancia magntica de un
paciente con hemocromatosis hereditaria tipo I.
Se observa parnquima
heptico (H) muy hipointenso por depsito de
hierro respecto al msculo y la grasa en secuencia STIR. Esta prdida de seal mejora la
deteccin de carcinoma
hepatocelular multifocal
(flechas).

En otras patologas hepticas que asocian un depsito


incrementado de Fe, tales como EHA, HGNA, HVC, HVB
la distribucin del Fe es panlobular y generalmente leve (1 +
a 2 +), con depsito de Fe en las clulas de Kupffer y en los
hepatocitos.
Mtodos de diagnstico no invasivo
Resonancia magntica. Debido a las propiedades paramagnticas del Fe, esta tcnica permite cuantificar el CHH.
Es el mejor mtodo diagnstico no invasivo, y tiene una excelente correlacin inversa con el CHH, con una sensibilidad
del 84-91% y una especificidad del 80-100% segn el punto
de corte del CHH. Puede confirmar el diagnstico, es capaz de
distinguir entre la HH primaria y las formas secundarias
de sobrecarga frrica, puede determinar la gravedad de la
lesin y monitorizar el efecto del tratamiento, con la ventaja
aadida de que puede detectar lesiones neoplsicas pequeas
hepticas23. Adems aporta informacin veraz sobre el grado
de fibrosis heptica, en este aspecto ofrece una sensibilidad
del 100% con una especificidad del 67%. No obstante, slo
tiene utilidad en la estimacin de la fibrosis cuando la biopsia
heptica est contraindicada24.
En la figura 4 se muestra una imagen de resonancia magntica de un paciente con HH y hepatocarcinoma multinodular.
Elastografa. La elastrografa se ha introducido en los ltimos aos como un mtodo no invasivo eficaz en la valoracin de la fibrosis de diferentes hepatopatas. Tambin ha
demostrado su utilidad en la HH.

Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la HH es reducir la sobrecarga de Fe mediante medidas dietticas y flebotomas25.
Como medidas dietticas, a los pacientes se les recomienda realizar una dieta sana y variada, evitar polivitamnicos
con Fe y cereales, as como suprimir o disminuir el consumo
de vitamina C y de alcohol. Se han descrito infecciones por
Vibrio vulnificus en pacientes con HH que ingieren mariscos
crudos, por lo que se recomienda evitar estos alimentos.
El tratamiento de eleccin son las flebotomas, que se deben
instaurar de forma precoz, ya que reducen significativamente
la morbilidad y la mortalidad cuando se inician antes del desarrollo de la cirrosis heptica y/o de la diabetes mellitus.

Las flebotomas estn indicadas en pacientes asintomticos con HH homocigotos y marcadores fenotpicos de sobrecarga de Fe, en pacientes sintomticos (el tratamiento va
a reducir la progresin del dao orgnico), y en pacientes
con criterios clnico-histolgicos de HH no relacionados
con el gen HFE.
Cada unidad de sangre (500 ml) contiene aproximadamente 200-250 g de Fe y se deben realizar flebotomas una
o dos veces por semana si son bien toleradas. La ferritina
empieza a disminuir progresivamente a medida que se reducen las reservas frricas pero, por el contrario, el IST permanece elevado hasta que los depsitos de Fe se agotan. El objetivo principal es conseguir unos niveles de ferritina de 50
g/ml y un IST inferior al 50%, tras lo cual se pueden detener las flebotomas y se debe evaluar si el paciente va a necesitar tratamiento depletivo de mantenimiento. Se desconoce
la causa, pero no todos los pacientes con HH reacumulan Fe,
por lo que la frecuencia de las flebotomas de mantenimiento
vara en cada paciente.
La realizacin de flebotomas es seguida de una mejora
del dolor abdominal, de la astenia, de los requerimientos de
insulina, de la hiperpigmentacin de la piel, de la cardiopata,
de la superviviencia y de la fibrosis heptica que en algunos
casos puede llegar a desaparecer. Otras manifestaciones no
mejoran, como la atrofia testicular, la artropata y la cirrosis
avanzada. La realizacin de flebotomas antes del desarrollo
de fibrosis avanzada es una estrategia importante para prevenir el CHC, ya que si el paciente ha desarrollado cirrosis
heptica tiene un riesgo aumentado de presentar un CHC, y
debe someterse a programas de vigilancia26. El CHC representa aproximadamente el 30% de las muertes relacionadas
con HH, mientras que las complicaciones de la cirrosis heptica determinan el 20%, por lo que en ambas situaciones
existe indicacin de trasplante heptico.
El tratamiento con quelantes se recomienda cuando la
flebotoma no se tolera o est contraindicada, por ejemplo,
en pacientes con insuficiencia cardaca o anemia.

Cribado de la enfermedad
Una vez que un paciente con HH se ha identificado (caso
ndice), se recomienda realizar a todos los familiares de primer grado el estudio tanto del genotipo (mutacin HFE)
como del fenotipo (ferritina e IST)27.
Para los hijos de un caso ndice se recomienda realizar el
anlisis genotpico al cnyuge, de forma que si el resultado es
negativo, el descendiente(s) es un heterocigoto obligado y no
tiene que someterse a ms pruebas. Si el cnyuge presenta
homocigosis C282Y o heterocigosidad compuesta (C282Y/
H63D) y en el hijo(s) la ferritina es normal se recomienda
determinar el IST y la ferritina srica anualmente. El hallazgo
de heterocigosis C282Y y heterocigosis H63D no implica
riesgo de desarrollar una sobrecarga de Fe progresiva. De forma ocasional, los homocigotos H63D pueden tener alteraciones menores en las mediciones del IST o de la ferritina. Cualquiera de los genotipos mencionados puede ser un cofactor
para el desarrollo de la enfermedad de hgado cuando se producen en conjuncin con otras enfermedades hepticas28.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS


TABLA 4

Principales mecanismos y causas de sobrecarga frrica secundaria


Eritropoyesis ineficaz
Talasemia mayor

mente, se administra por va oral y ha demostrado ser eficaz


en el tratamiento de la HH en ensayos clnicos fase I/II, pero
la preocupacin sobre sus efectos adversos cuestiona su indicacin para pacientes con HH30.

Anemia sideroblstica
Anemia hemoltica crnica
Sobrecarga de hierro parenteral
Transfusiones de glbulos rojos
Inyecciones de hierro-dextrano

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Hemodilisis a largo plazo


Hepatopatas crnicas
Porfiria cutnea tarda
Hepatitis crnicas virales C y B
Enfermedad heptica alcohlica
Enfermedad de hgado graso no alcohlico

El cribado de la poblacin general no est indicado. Asimismo, tampoco se recomienda la deteccin de las mutaciones en las HH no asociadas al gen HFE, ya que representan
menos del 5% de los casos encontrados, y las pruebas genticas son muy difciles de practicar, salvo en los laboratorios
de investigacin.

Sobrecarga frrica secundaria


En la tabla 4 se muestran las principales causas de sobrecarga
frrica secundaria. En estas patologas, el incremento de la
absorcin de Fe es consecuencia de otra enfermedad.
En las anemias asociadas a sobrecarga frrica un rasgo
comn es la refractariedad. Esta situacin se caracteriza por
hipercelularidad de la mdula sea, y por la existencia de eritropoyesis ineficaz. En estos pacientes, las transfusiones hemticas repetidas a las que son sometidos pueden agravar el
estado de sobrecarga frrica. Enfermedades hepticas crnicas como la HVC, HVB, EHA y el HGNA cursan con necroinflamacin del hgado y disminucin de la HAMP. En la
PCT, los mecanismos implicados en el exceso de Fe son el
dficit de uroporfiringeno decarboxilasa y su frecuente asociacin a la infeccin por virus C y al consumo de alcohol. La
sobrecarga de Fe parenteral es iatrognica, y es el resultado
de transfusin de glbulos rojos, inyecciones de Fe y dilisis
a largo plazo.
La flebotoma est indicada en pacientes con PCT, en los
que mejoran las manifestaciones cutneas. En la HVC, la flebotoma reduce los niveles de transaminasas y consigue una
mejora marginal en la histopatologa, pero no tiene ningn
efecto sobre el aclaramiento virolgico. En estos pacientes, la
flebotoma no se recomienda cuando la sobrecarga de Fe es
leve. En el HGNA mejoran los parmetros de resistencia a la
insulina, y hay una reduccin de las transaminasas29. No hay
evidencia de que la flebotoma sea beneficiosa en la EHA.
Los quelantes constituyen el tratamiento de eleccin en
los pacientes con sobrecarga frrica adquirida debida a eritropoyesis ineficaz. Desferoxiamina (Desferin) es un frmaco de administracin subcutnea en infusin continua. Otro
quelante, deferasirox (Exjade), comercializado reciente-

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


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treatment of iron overload in HFE-related hereditary hemochromatosis. Hepatology. 2010;52:1671-779.

Medicine. 2012;11(19):1153-61 1161

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ACTUALIZACIN

Otras enfermedades
metablicas
M.T. Bergoglioa, A. Jover Fernndeza, S. Veses Martna y E. Sol Izquierdoa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad
de Valencia. Valencia. Espaa.
a

Palabras Clave:

Resumen

- Enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson es una patologa autosmica recesiva debida a una alteracin en el metabolismo del cobre que cursa con una reduccin de la excrecin biliar del mismo y, consecuente,
una acumulacin en el hgado y otros tejidos. Los sntomas y signos principales son fallo heptico y
manifestaciones neuropsiquitricas, aunque con mucha frecuencia tambin existe compromiso
hemtico y renal. El diagnstico se realiza demostrando una cupruria aumentada, aunque la tcnica gold standard es la biopsia heptica. El tratamiento se realiza con quelantes de cobre.
La mucopolisacaridosis se caracteriza por un dficit de las enzimas que metabolizan los glucosaminoglucanos con acumulacin de metabolitos intermedios responsables de la clnica caracterstica (organomegalia, rasgos faciales toscos, compromiso seo, manifestaciones neurolgicas,
etc.). El diagnstico se realiza mediante la medicin urinaria de los glucosaminoglucanos y el anlisis enzimtico en sangre perifrica. El tratamiento disponible es la terapia de sustitucin enzimtica y el trasplante de progenitores hematopoyticos.
La esfingolipidosis la produce un dficit de las enzimas que metabolizan los esfingolpidos. Presentan manifestaciones neurolgicas y organomegalias, entre otras. El diagnstico se hace mediante la valoracin de la actividad enzimtica y el tratamiento con TSE si es posible.

- Enfermedades de los
lisosomas
- Mucopolisacaridosis
- Esfingolipidosis

Keywords:

Abstract

- Wilson disease

Other metabolic diseases

- Lisosomal storage disease


- Mucopolysaccharidoses
- Sphingomyelin-cholesterol
lipidosis

Wilson disease is an autosomal recessive defect due to an impairment cellular cooper metabolism,
leading to the accumulation of copper in the liver and other tissues. Clinical manifestations
consists of liver failure and neurophysichiatrics symptoms, although hematologic and renal
impairment is also very frecuent. The diagnosis can be made with an elevated 24 hours urinary
cooper excretion, but the gold standar method is liver biopsy. Treatment consists of administration
of potent chelators.
Mucopolysaccharidoses disease is caused by the impairment or deficiency of enzymes required
for the metabolism of glycosaminoglycans. These condition leads to accumulation of metabolites in
the lysosomes, resulting in cellular dysfunction and clinical abnormalities (organomegaly, coarse
facial features, neurologic symptoms) Diagnosis is made by meassuring the concentration of
glycosaminoglycans in urine and enzyme analysis. There are specific therapies, such as
hematopoietic stem cell transplantation or enzyme replacement.
Sphingomyelin-cholesterol lipidosis is disorder cause by deficiency of the enzyme that
metabolize sphingomyelin. The classic clinical manifestations are: neurologic symptoms and
organomegaly. Diagnosis is made by is confirmed by fibroblast cell culture enzyme activity
analysis. Treatment: enzyme replacement if possible.

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OTRAS ENFERMEDADES METABLICAS

Enfermedad de Wilson
Introduccin
La enfermedad de Wilson (EW) es una patologa autosmica
recesiva, caracterizada por un defecto en el transporte celular
del cobre que origina una acumulacin de este oligoelemento en el hgado y, posteriormente, en otros rganos, especialmente ncleos basales y crnea, lo que da lugar a las diferentes manifestaciones clnicas de la enfermedad. La prevalencia
aproximada de esta patologa es de unos 10-30 casos por cada
milln de habitantes y la frecuencia de portadores de la mutacin cercana al 1%1,2.

Gentica
La mutacin responsable de la EW se localiza en la regin
q 14.3 del cromosoma 13, y afecta al gen ATP7B que codifica a una protena con funcin ATPasa. Este defecto repercute en dos puntos diferentes del metabolismo del cobre: por
un lado hay una disminucin de la unin del cobre a la ceruloplasmina (protena transportadora del mismo) y, por otro,
una reduccin de la excrecin biliar del mismo. Hasta el momento hay descritas ms de 400 mutaciones del gen ATPB7.
La mayora de estas mutaciones son diferentes en los 2 alelos
del gen, ocasionando pacientes de tipo heterocigoto compuesto3,4.

Fisiopatologa
El cobre es un mineral indispensable, ya que interviene en
numerosas funciones vitales, su cantidad total en el organismo oscila entre 50 y 150 mg. Este oligoelemento tiene un
papel esencial actuando como intermediario en la transferencia de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial
por la citocromo C oxidasa, en la proteccin frente a los radicales libres por la Cu+/Zn2+ superxido dismutasa, en el
entrecruzamiento de las fibras de colgeno y elastina por la
lisil oxidasa, en la sntesis del pigmento melanina por la tirosinasa, en la sntesis de catecolaminas por la dopamina-hidrolasa, e interviene en la movilizacin del hierro5.
El aporte diario de cobre con la ingesta suele variar entre
0,6 a 3 mg, de los cuales se absorbe un 30-60% a nivel del
intestino delgado proximal por el transportador CTR1. Desde el enterocito, el cobre pasa al torrente sanguneo, donde
se une a la albmina que lo transporta al hgado y dems
tejidos6.
En el hepatocito, tras ser incorporado va CTR1, el cobre
se une a diferentes ligandos de bajo peso molecular que lo
almacenarn de forma transitoria hasta cederlo al transportador ATP7B. Esta protena se encarga de unirlo a la apoceruloplasmina, formando la ceruloplasmina, glucoprotena
que es vertida al plasma y representa el 90% del cobre circulante.
La EW se produce cuando la mutacin en el gen ATPB7
origina un dficit en la protena transportadora, dando lugar

a que el cobre no se fije a la apoceruloplasmina ni se elimine


su exceso a la va biliar y, como consecuencia, haya una disminucin de la sntesis de ceruloplasmina, junto a una acumulacin de cobre que producir efectos txicos por dao
oxidativo principalmente.

Manifestaciones clnicas
Los sntomas y signos propios de la EW son muy variables
pero, en general, la afectacin heptica en estadios iniciales,
y la neurolgica en fases ms avanzadas suelen estar presentes. La edad en la que se ponen de manifiesto los sntomas
comprende un rango muy amplio, pudiendo presentarse desde la infancia (5 a 10 aos) hasta la edad adulta (40-45 aos),
aunque con mayor frecuencia suelen aparecer en la adolescencia1,7. Hay que destacar que en la literatura hay algunos
casos descritos en nios menores de 2 aos8,9, as como en
mayores de 70 aos10.

Afectacin heptica
Los principales sntomas suelen ser hepticos en las primeras
fases de la enfermedad. Se puede manifestar de diferentes
formas:
1. Elevacin asintomtica de las transaminasas: habitualmente al inicio.
2. Hepatitis crnica: aproximadamente un 40% de los
pacientes suele expresar dao heptico crnico que es indistinguible de otras patologas (inflamacin y fibrosis portal,
infiltracin de los hepatocitos).
3. Cirrosis heptica: cursa con esplenomegalia, pancitopenia y varices esofgicas secundarios a hipertensin portal.
4. Insuficiencia heptica aguda fulminante: ocurre hasta
en un 3,5% de los casos, generalmente en nios y adultos
jvenes. Al contrario de lo que ocurre cuando son otras las
causas de fallo heptico agudo, los niveles de fosfatasa alcalina estn significativamente descendidos y los de bilirrubina
ms elevados. Es consecuencia de la necrosis hepatocelular
que genera una liberacin sbita del cobre a la circulacin
sobrecargando a los hemates y produciendo una anemia hemoltica Coombs negativa. Tiene un pronstico ominoso y
es indicacin de trasplante heptico urgente11.

Manifestaciones neuropsiquitricas
Los sntomas neurolgicos suelen aparecer entre los 20 y los
30 aos de edad y en un 35% de los casos, aproximadamente,
se presentan en los estadios ms avanzados, aunque en algunos casos el paciente puede consultar por sntomas neurolgicos exclusivamente, por lo general se observa una lesin
heptica concomitante.
Las manifestaciones ms frecuentes son de tipo extrapiramidal como temblor en reposo, rigidez, discinesias, movimientos coreiformes y disartria.
Un 10-15% de los pacientes padecen trastornos conductuales o afectivos y disminucin del rendimiento escolar.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Tambin se describen crisis neurticas, depresivas y brotes


psicticos.

Otros sntomas
La EW puede cursar con diferentes manifestaciones dependiendo de dnde se deposite y acumule el exceso de cobre.
Algunos pacientes acusan afectacin renal (sndrome de Fanconi), afectacin hemtica (pancitopenia no autoimnune),
artropata y condrocalcinosis, osteoporosis, hipoparatiroidismo, cataratas, amenorrea, disminucin de la libido, arritmias
cardacas y pancreatitis, entre otros1.

Diagnstico
Cuando haya una sospecha clnica, se deben solicitar las siguientes exploraciones complementarias que nos ayudarn a
confirmar el diagnstico:
1. Determinacin de enzimas hepticas: GOT (ASAT) y
GPT (ALT) suelen estar elevadas, excepto a edades muy
tempranas.
2. Ceruloplasmina: los valores muy bajos (inferiores a 5
mg/dl) deben considerarse como altamente sugestivos de
EW1, aunque se requiere la presencia de otras pruebas positivas para confirmar el diagnstico. La normalidad de la misma no lo descarta.
3. Cobre plasmtico: se ha propuesto como mtodo diagnstico la medicin del cobre srico libre (no unido a ceruloplasmina), considerndose como indicativo de EW niveles
superiores a 25 g/dl. Esta determinacin solo se puede realizar por estimacin indirecta (multiplicando la ceruloplasmina en mg/dl x 3,15 que es la cantidad de cobre que hay por
g/mg de esta protena) y la sensibilidad y especificidad de la
prueba no estn bien establecidas.
4. Excrecin urinaria de cobre: es la expresin del incremento del cobre srico libre. La medicin de cobre en orina
de 24 horas debe realizarse en todos los pacientes en los cuales se sospeche EW1. Valores superiores a 100 g son diagnsticos. Valores intermedios, entre 40 y 100 g son sugestivos de EW y precisan de otras pruebas diagnsticas para
confirmarlo.
5. Determinacin de cobre heptico: la biopsia heptica
es considerada la tcnica gold estndar. Valores superiores a
250 g/g de tejido seco se considera la mejor prueba diagnstica de EW. Valores inferiores a 50 g/g de tejido seco lo
descarta y valores intermedios obligan a realizar ms estudios.
6. Resonancia magntica cerebral: detecta las anormalidades estructurales de los ganglios de la base por el depsito
de cobre. El hallazgo ms frecuente es hiperintensidad de
seal en T2
7. Examen oftalmolgico: con la lmpara de hendidura se
buscar el anillo de Kayser-Fleischer que se forma por depsito de cobre en la membrana de Descemet de la crnea. Este
hallazgo es caracterstico, pero no es especfico de la EW, y
su ausencia no descarta el diagnstico. Es raro encontrarlo
en nios menores de 7 aos de edad y est presente en ms

del 90% de los pacientes que tienen manifestaciones neurolgicas.


8. Test gentico: se recomienda realizarlo en aquellos pacientes en los que el diagnstico no queda claro con las tcnicas bioqumicas disponibles1, y en los familiares de primer
grado. El anlisis de mutaciones predominantes en una determinada regin geogrfica es muy til como prueba confirmatoria. En Espaa la mutacin Met645Arg es detectada en
el 55% de los casos12. En Europa del Este, la mutacin ms
frecuente es la H1069Q, y en China la mutacin R778L es la
ms prevalente. Un estudio negativo en este sentido no descarta la enfermedad, al poder existir mutaciones no identificadas. El estudio gentico tiene utilidad para el consejo
gentico, adems de identificar precozmente familiares asintomticos. Los hermanos de un paciente con EW tienen un
riesgo de padecer la enfermedad del 40%, y los hijos del
0,5%. Si se conoce la mutacin del paciente diagnosticado de
EW, el estudio gentico es el mtodo ms fiable para identificar a los familiares afectos.

Tratamiento
El tratamiento de la EW se basa en la utilizacin de quelantes del cobre para facilitar su eliminacin, as como zinc para
disminuir su absorcin. El trasplante heptico se reserva para los
casos resistentes.
Los alimentos ricos en cobre (nueces, setas, frutos secos,
mariscos, chocolate, vsceras) deben evitarse al menos durante el primer ao de tratamiento1.
La terapia inicial consiste en dosis elevadas de quelante,
y suele durar entre 1 y 5 aos, tras lo cual se recomienda una
reduccin de la dosis o sustituirlos por sales de zinc.

Posibilidades teraputicas
D-penicilamin
Es un efectivo quelante del cobre, aunque no es especfico,
por lo que su uso prolongado puede afectar a otros metales
biolgicamente importantes (zinc). Se absorbe por el tracto
gastrointestinal y facilita la excrecin urinaria de cobre. Ha
sido el frmaco de eleccin, aunque actualmente est siendo
reemplazado por otros frmacos con mejor tolerancia. Debe
administrarse 1 hora antes de las comidas. Es preciso suplementar piridoxina (25-50 mg diarios) para evitar el dficit de
esta vitamina.
Su mecanismo de accin consiste en reducir la afinidad
de las protenas intracelulares por el cobre, aumentar la sntesis de la enzima metalotionena que lo fija de manera no
txica, lo quela y aumenta su eliminacin urinaria.
Al iniciar el tratamiento, entre un 10 y un 50% de los
pacientes experimentan un empeoramiento de la clnica neurolgica13,14. Para facilitar su tolerancia es recomendable comenzar con dosis bajas (250-500 mg al da) e ir aumentando
de forma progresiva semanalmente hasta la dosis mxima de
1.000-1.500 mg al da dividido en 2-4 dosis. La dosis de mantenimiento habitual suele ser de 750-1.000 mg dos veces al
da.

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OTRAS ENFERMEDADES METABLICAS

Otros efectos adversos frecuentes son: fiebre, erupcin


cutnea, prurito, linfadenopatas, neutropenia y trombopenia. Como efectos tardos se describen: proteinuria, sndrome de Goodpasture, toxicidad de mdula sea, miastenia
gravis, polimiositis y molestias gastrointestinales, entre otros.
Se puede administrar en la mujer embarazada, aunque se
recomienda reducir un 25-50% la dosis y evitar la lactancia1.
La monitorizacin del tratamiento se realiza con la cupruria. Al inicio puede exceder los 1.000 g al da, y durante
la fase de mantenimiento suele rondar los 200-500 g al da.
Valores inferiores a 200 g al da indican una mala cumplimentacin teraputica.
Trientine
Es otro quelante del cobre muy eficaz, pero con menos efectos secundarios que la D-penicilamina, por lo que se tolera
muy bien. Tambin se debe administrar fuera de las comidas.
Carece de grupos sulfidrilos y acta como quelante al formar
complejos estables con el cobre. Tambin tiene accin cuprrica. La dosis habitual de inicio es de 750-1.500 mg al da
en 2-3 dosis y entre 750-1.000 mg al da de mantenimiento.
Se recomienda reducir la dosis a la mitad durante el embarazo. Se desconoce la seguridad en la lactancia, por lo que no
se recomienda. La monitorizacin teraputica se realiza de la
misma manera que con la D-penicilamina.
Zinc
Las sales de zinc interfieren la absorcin intestinal del cobre
al estimular la sntesis de metalotiolena en los enterocitos,
facilitando su excrecin en las heces. Es bien tolerado. La
posologa se expresa en mg de zinc elemental, recomendndose unos 150 mg al da repartidos en 3 dosis. Este tratamiento se suele reservar como terapia de mantenimiento y
no de primera lnea. No se debe ajustar la dosis durante el
embarazo y no se recomienda la lactancia.
Tetratiomolibdato de amonio
Es un potente frmaco que interfiere la absorcin intestinal
de cobre y facilita su eliminacin urinaria. No est aprobado
por la Food and Drug Administration (FDA) y su uso es experimental.

Enfermedades de los lisosomas


Los lisosomas son organelas intracitoplasmticas que contienen enzimas responsables de la degradacin de numerosos
compuestos celulares, entre los que se encuentran los mucopolisacridos, esfingolpidos y glucoprotenas, entre otros.
Cuando hay un dficit enzimtico, estas macromolculas
no se degradan y, por lo tanto, se acumulan en el organismo
ocasionando una serie de manifestaciones clnicas que se agrupan bajo el nombre de enfermedades por depsito lisosomal.
Son trastornos hereditarios, con un patrn de herencia
autosmico recesivo, excepto el sndrome de Hunter y la enfermedad de Fabry, en los que el patrn de herencia est ligado al cromosoma X. Tienen una baja incidencia, en general, excepto en algunas determinadas poblaciones donde hay
una mayor tasa de prevalencia.

Un aspecto caracterstico de las enfermedades lisosomales es su carcter degenerativo progresivo, por lo que un retraso en el desarrollo, la prdida de habilidades previamente
adquiridas y el desarrollo de ataxia, junto a la presencia de
organomegalias, malformaciones seas o rasgos faciales toscos deben hacernos sospechar estas patologas. Para la confirmacin diagnstica se requiere la demostracin del dficit
enzimtico por diferentes tcnicas especficas.
Las enfermedades lisosomales se clasifican segn el compuesto acumulado o la va afectada: mucopolisacaridosis (MPS),
esfingolipidosis, glucoproteinosis, alteraciones del transporte
enzimtico lisosomal (mucolipidosis), alteraciones en el
transporte de membrana lisosomal (cistinosis) y otros.

Mucopolisacaridosis
Se clasifica dentro de las enfermedades raras15, con una incidencia estimada de aproximadamente 1 caso por cada 20.000
nacidos vivos. Ocurre por el dficit de enzimas que metabolizan los glucosaminoglucanos (GAG), anteriormente denominados mucopolisacridos. Los GAG son polmeros
complejos, ampliamente distribuidos por los tejidos del organismo, y que cumplen un papel importante formando parte de la sustancia fundamental sea, cartilaginosa, lquido
articular, etc. Los fragmentos de los GAG parcialmente degradados se acumulan en los lisosomas generando disfuncin
celular y acumulacin tisular con las manifestaciones clnicas
correspondientes.
El fenotipo de la MPS puede ser de leve a grave, en funcin de la cantidad de enzima residual funcionante, y depender del genotipo del paciente. Aquellas mutaciones que generan algo de actividad enzimtica residual cursan con
manifestaciones clnicas leves.
El diagnstico se debe sospechar en aquellos pacientes
con rasgos faciales toscos, malformaciones seas, compromiso cardaco, respiratorio y hepatoesplenomegalia con o sin
afectacin nerviosa o deterioro cognitivo.
Para confirmarlo se debe realizar:
1. Medicin urinaria de GAG por mtodos cuantitativos
y fraccionados como la electroforesis o cromatografa en la
primera orina de la maana. Los mtodos fraccionados distinguen los diferentes tipos de GAG, por lo que es precisa su
realizacin. Una orina diluida puede dar falsos negativos.
2. Anlisis enzimtico en leucocitos de sangre perifrica,
fibroblastos u otro tipo celular16. Es la tcnica de confirmacin. Demuestra el dficit enzimtico especfico. Utilizan
substratos fluorescentes artificiales.
3. La deteccin de mutaciones es una tcnica limitada, ya
que la frecuencia de mutaciones raras es elevada. En caso de
mutacin conocida se puede realizar un anlisis molecular.
4. Otras evaluaciones. Se realizan para valorar la afectacin de rganos tpica de cada MPS: examen oftalmolgico,
ecocardiograma, electromiograma, potenciales evocados,
puncin lumbar, neuroimgenes, radiografas seas, polisonmongrafa, etc.
El tratamiento de eleccin se basa en proporcionarle al
paciente la enzima de la que carece para metabolizar los
GAG. Se dispone de la terapia de sustitucin enzimtica
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

(TSE), que consiste en el aporte exgeno de la enzima deficitaria y el trasplante de progenitores hematopoyticos
(TPH), donde la sntesis enzimtica es endgena a partir de
las clulas trasplantadas.
El tratamiento sintomtico muchas veces es la nica opcin disponible.
Clasificacin
Las MPS de dividen en tipo I (3 subtipos: sndrome de
Scheie, sndrome de Hurler-Scheie y sndrome de Hurler),
tipo II (sndrome de Hunter), tipo III (sndrome de Sanfilippo), tipo IV (sndrome de Morquio), tipo VI (sndrome de
Maroteaux Lamy), tipo VII (sndrome de Sly) y tipo IX (deficiencia de hialuronidasa).
Se diferencian por la edad de presentacin, las manifestaciones clnicas asociadas y el dficit enzimtico. Se las
agrupa en 4 categoras de acuerdo a los rasgos clnicos predominantes:
1. Depsito en tejidos blandos y enfermedad sea con o
sin afectacin neurolgica (MPS I, II y VII).
2. Enfermedad sea y de tejidos blandos (MPS VI).
3. Afectacin sea predominante (MPS IV).
4. Afectacin del sistema nervioso central (SNC) predominante (MPS III).
En la tabla 1 se describen las caractersticas de cada tipo.

Esfingolipidosis
Patologa causada por dficit de las enzimas que metabolizan
los esfingolpidos. Estos son lpidos complejos que forman
parte estructural de la membrana celular. Se dividen en dos
grupos: los fosfoesfingolpidos (esfingomielinas que forman
la vaina de mielina que cubre los axones neuronales) y los
glucoesfingolpidos (ganglisidos, glucocerebrsidos, globsidos y sulftidos ampliamente distribuidos en el SNC.
Un fallo en la metabolizacin de los mismos produce una
acumulacin de metabolitos en los lisosomas, y las manifestaciones clnicas propias de la enfermedad.

Enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher (EG) se produce por un dficit
de la enzima glucocerebrosidasa (tambin llamada beta-glucosidasa cida). Es la enfermedad por depsito lisosomal ms
comn, con una incidencia aproximada de 1 por cada 75.000
nacidos vivos en todo el mundo, aunque hay algunas comunidades donde la prevalencia es mayor. Tiene una herencia
autosmica recesiva y se produce por mutaciones en el gen
de la glucocerebrosidasa que se localiza en el cromosoma
1q21. Hay ms de 300 mutaciones descritas25.
Fisiopatogenia
La EG se produce por un dficit de la enzima glucocerebrosidasa, responsable de la degradacin de los glucocerebrsidos. Esto provoca una acumulacin de estos compuestos
glucoesfingolpdicos en las clulas del sistema retculo endotelial (monocito-macrfago) en el hgado, bazo, mdula

sea, hueso y otros tejidos, con la consecuente disfuncin de


los mismos.
Manifestaciones clnicas
Tiene una presentacin clnica variable (desde letal a asintomtica) y a cualquier edad. Se clasifica en 3 tipos que se diferencian por los rasgos clnicos, el curso evolutivo y la predileccin por determinadas etnias.
Enfermedad de Gaucher tipo 1 o no neuroptica. Es la
ms prevalente y se produce con mayor frecuencia en los
judos Ashkenaz. No suele haber compromiso del SNC. La
edad de presentacin es variable, y puede ocurrir en la niez
(entre los 12-24 meses) o en la edad adulta. Los sntomas ms
frecuentes son afectacin de la mdula sea con compromiso
hematolgico (anemia, trombocitopenia, leucopenia), hepatoesplenomegalia, osteopenia, osteoesclerosis y retardo del
crecimiento. Con menor frecuencia pueden desarrollar enfermedad pulmonar intersticial difusa y linfomas, entre otros.
Enfermedad de Gaucher tipo 2 o neuroptica aguda
(inicio de la enfermedad antes del ao de vida con rpida
progresin). No hay predileccin por ninguna etnia. Los
pacientes presentan compromiso neurolgico por prdida
neuronal y gliosis en la corteza frontal, tlamo, ncleo caudado, globo pallidum y cerebelo. Los sntomas consisten en
disfuncin oculomotora y afectacin bulbar progresiva, con
evolucin a hipertona severa, rigidez, opisttonos y convulsiones. Tambin presentan compromiso visceral.
Enfermedad de Gaucher tipo 3 o neuroptica crnica.
Se presenta en edades ms tardas. Algunos autores la dividen
en 3 subtipos26; sin embargo, hay bastante superposicin de
sntomas, y otros autores proponen eliminar esta clasificacin.
Tipo 3A: muy prevalente en la etnia Norrbottnian del
norte de Suecia. Se caracteriza por demencia progresiva,
ataxia y mioclonas.
Tipo 3B: no hay prevalencia tnica caracterstica. Mayor
afectacin visceral y sea con compromiso neurolgico limitado a parlisis supranuclear.
Tipo 3C: muy poco frecuente. Se plantea que sea ms
prevalente en la cuenca mediterrnea (homocigotos para la
mutacin D409H). Cursa con parlisis supranuclear, opacidad corneal y calcificacin cardiovascular.
Diagnstico
Se puede sospechar con algunos datos analticos: clulas de
Gaucher (marcrfagos llenos de lpidos que se ven al microscopio), anemia, trombocitopenia, aumento de enzimas hepticas, exceso de ferritina y radiolgicos (deformidad de
Erlenmeyer del fmur distal, lesiones lticas, osteonecrosis,
etc.).
Para la confirmacin se debe demostrar la ausencia o reduccin de la actividad enzimtica glucocerebrosidasa, generalmente en leucocitos perifricos. La deteccin de mutaciones provee informacin complementaria y ayuda al diagnstico
de los otros miembros de la familia. Si no se encuentra mutacin no se puede excluir el diagnstico.

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OTRAS ENFERMEDADES METABLICAS


TABLA 1

Caractersticas de las mucopolisacaridosis


Tipo de
MPS
I

GAG acumulado
Dermatn sulfato
y heparn sulfato

Dficit enzimtico
-L iduronidasa

Gen afectado
4p16.3.

Clnica
Leve (sndrome de Scheie)
Diagnstico tardo (3-15 aos de edad)
Sntomas ms frecuentes: rigidez articular y
problemas visuales por opacidad corneal
Valvulopata artica
Facie e inteligencia normal
Expectativa de vida hasta edad media
Moderada (sndrome de Hurler-Scheie)

Tratamiento
TSE.
Laronidasa (-L iduronidasa recombinante)
reduce el depsito lisosomal heptico y la
excrecin urinaria de GAG mejorando algunos
sntomas y estabilizando otros. No reduce los
sntomas neurolgicos ni la opacidad corneal17
TPH
Para obtener una buena respuesta se debe
realizar prontamente (antes de los 2 aos de
edad y de que aparezca el retraso mental)

Diagnstico en la infancia (1 a 5 aos)

Reduce la organomegalia y la obstruccin de la


va area. Mejora la movilidad articular, la
Sntomas: rigidez articular,
funcin cardaca y la agudeza auditiva. Frena el
hepatoesplenomegalia, compromiso del taln de
retraso mental
Aquiles y alteracin en la marcha,
engrosamiento menngeo con compresin
Trasplante de clulas de cordn
medular progresiva, cifoescoliosis y
Es una fuente potencial de trasplante que no
espondilolistesis
precisa donantes relacionados18 y con buena
Valvulopata artica y mitral
tasa de respuesta
Cara tosca por micrognatia
Expectativa de vida hasta la segunda dcada
Grave (sndrome de Hurler)
Diagnstico precoz (primer ao de vida)
Sntomas: retardo mental y del crecimiento
Afectacin esqueltica (disostosis mltiple,
rigidez articular, tnel carpiano, displasia de
odontoides y subluxacin C1-C2 que puede
originar muerte sbita)
Hepatoesplenomegalia
Hernias umbilicales e inguinales
Agudeza auditiva y visual disminuida
Infecciones respiratorias, otitis y sinusitis
recurrentes. Engrosamiento traqueal con apnea
obstructiva e hipertensin pulmonar
Afectacin cardaca (cardiomiopata,
valvulopatas e insuficiencia cardaca)
Facie caracterstica: cara plana y puente nasal
ancho
Expectativa de vida: fallecen en la primera
infancia
II

Heparn sulfato y
dermatn sulfato

Iduronato 2-sulfatasa

Xq28

Sndrome de Hunter Leve


Diagnstico entre los 1-5 aos
Sntomas: similar al sndrome de Scheie
Facie tosca e inteligencia normal
Expectativa de vida: larga (sexta-sptima
dcada)
Sndrome de Hunter Grave:
Diagnstico: entre 1-3 aos de vida
Sntomas: similar al sndrome de Hunter. Se
diferencia por la ausencia de opacidad corneal,
la presencia de lesiones papulares perladas en
la piel de escpula, brazos y muslos y lenta
progresin de los sntomas

TSE19,20
Infusin IV de la enzima recombinante
idursulfasa. Reduce la excrecin urinaria de
GAG y el volumen esplnico. Mejoran la marcha
Se han descrito reacciones anafilcticas
graves21
TPH:
En las formas leves mejoran los sntomas
somticos, no los cognitivos. No se recomienda
su uso en las formas severas

Facie tosca, deterioro cognitivo y


comportamiento agresivo
Expectativa de vida: segunda dcada
III

Heparn sulfato

Tipo A sulfamidasa

Tipo A 17q25.3

Tipo B

Tipo B: 17q21

-N acetilglucosaminidasa
Tipo C

Tipo C: 8p11.1

heparn--glucosaminido
acetiltransferasa
Tipo D:
N-acetilglucosamina-6sykfatasa

Tipo D: 12q14

Sndrome de San Filippo:


Los cuatro tipos tienen similares
manifestaciones clnicas
Diagnstico: 2-6 aos de edad

TSE:
No se dispone
TPH:

Se ha descrito recientemente18 que mejorara el


Sntomas: los sntomas neurocognitivos se
patrn del sueo, el comportamiento y discretos
hacen evidentes antes que los fsicos e incluyen
progresos cognitivos
alteraciones en el comportamiento (agresividad
Terapias emergentes: reduccin de sustrato (TRS)22
e hiperactividad), retraso mental, trastorno del
sueo
Genistena (una isoflavona natural) fue evaluada
durante un ao en 10 pacientes logrando una
Los sntomas fsicos (disostosis, artropatas,
reduccin de la concentracin de GAG y una
cardiopata) son ms leves que las otra MPS y
mejora de los sntomas cognitivos
de un inicio muy sutil (lo que retrasa el
diagnstico)
Expectativa de vida: adolescencia. Algunos
llegan a la edad adulta
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS


TABLA 1

Caractersticas de las mucopolisacaridosis


Tipo de
MPS
IV

GAG acumulado

Dficit enzimtico

Queratn sulfato y Tipo A


condroitn-6Galactosamina-6-sulfatasa
sulfato
Tipo B
galactosidasa

Gen afectado
Tipo A

Clnica
Sndrome de Morquio:

16q24.3

Ambos tipos similares manifestaciones clnicas

Tipo B

Diagnstico: 1-5 aos

3p21.33

Sntomas: compromiso seo importante (talla


baja, genu valgo y pectus carinatum (esternn
protuberante). Tambin hay disostosis mltiples,
laxitud articular y displasia odontoidea con
inestabilidad y subluxacin de C1-C2 (con
compresin medular resultante). Debilidad de
miembros inferiores progresiva. Componente
restrictivo pulmonar por deformidad de la caja
torcica.

Tratamiento
No hay tratamiento especfico. Se realiza soporte
sintomtico

Otros rganos afectados son los sentidos


(sordera progresiva), el corazn (valvulopata
cardaca) y el hgado y bazo
(hepatoesplenomegalia).
Expectativa de vida: cuando la afectacin es
grave tercera-cuarta dcada. En el compromiso
leve pueden vivir hasta los 70 aos
VI

Dermatn sulfato
y condroitn
4-sulfato

N-acetilgalactosamina-4sulfatasa

5q11-q13

Sndrome Maroteaux-Lamy sndrome leve:


Diagnstico: 3-12 aos
Sntomas: similares al sndrome de Schie con
baja estatura y progresin muy lenta de la
enfermedad
Expectativa de vida: varias dcadas
Sndrome Maroteaux-Lamy sndrome grave:
Diagnstico: 1-5 aos

TSE23:
Galsufase es una forma recombinante de la
arilsulfatasa B humana que ha demostrado
mejorar la marcha y la reduccin de excrecin
urinaria de GAG. Tambin estn descritas
mejoras pulmonares y del crecimiento
TPH23:
Beneficios similares a la TSE pero con mayor
morbilidad

Sntomas: gran compromiso de tejidos blandos y


seo y articulaciones pero sin deterioro
cognitivo
Disminucin de la agudeza visual y auditiva
Afectacin cardaca y pulmonar (sndrome de
apnea-hiponea del sueo e hipertensin
pulmonar)
Expectativa de vida: segunda-tercera dcada de
la vida
VII

Condroitn-4-glucoronidasa
sulfato y
condroitn-6-sulfato

7.q21.11

Sndrome de Sly grave:


Diagnstico: desde el nacimiento hasta los 5
aos
Sntomas: afectacin importante de tejidos
blandos y esqueltico similar a MPS tipo I con
ausente o mnimo deterioro cognitivo

TSE
No disponible
TPH
Experiencia limitada

Expectativa de vida: adolescencia


Sndrome de Sly leve:
Diagnstico: en la adolescencia
Sntomas: anormalidades esquelticas leves. No
retardo mental
Expectativa de vida: varias dcadas
Hydrops fetalis:
Forma de presentacin frecuente. Fallecimiento
intratero. Muchos no son diagnosticados
IX

Hialuronn

Hialuronidasa 1

3p21.3-p21.2

Enfermedad muy rara. Hay un caso descrito en la


literatura24. Los sntomas principales son: talla baja,
masas blandas pericarticulares, erosin del
acetbulo y dismorfia facial

GAG: glucosaminoglucanos; TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos; TRS: terapia de reduccin de sustrato; TSE: terapia de sustitucin enzimtica.

Tratamiento
Inicialmente se llevaba acabo la TSE con alglucerasa, obtenida
de tejido placentario humano y que supuso un gran avance en
el tratamiento de los pacientes con EG sintomtica25. Actualmente se dispone de dos enzimas recombinantes de menor tamao, imiglucerasa y glucerasa. No se utiliza en la EG tipo 2.
Las indicaciones de la TSE son:
1. EG tipo 1 en nios sintomticos, y a cualquier edad en
pacientes con sntomatologa severa.

2. EG tipo 3 que se diagnostica previa a las manifestaciones neurolgicas.


La terapia de reduccin de sustrato (TRS) es una alternativa para los pacientes con EG tipo 1 que no pueden o
no desean TSE. Este tratamiento reduce la sntesis de glucocerebrsidos. Miglustat en dosis de 100 mg cada 8 horas
es un inhibidor de la glucocerebrosidasa sintetasa, aprobado para los adultos con EG tipo 1 que no pueden recibir
TSE.

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OTRAS ENFERMEDADES METABLICAS

Otras opciones son: trasplante de mdula sea (TMO)


(efectivo pero con mucha morbimortalidad) y la terapia gnica (en desarrollo).

Enfermedad de Niemann-Pick
La enfermedad de Niemann-Pick (ENP) es una patologa
autosmica recesiva que cursa con organomegalia y dficits
neurolgicos como consecuencia de la acumulacin de esfingomielina y colesterol por dficit de la enzima que la metaboliza. Se clasifica en 2 grandes grupos:
1. ENP tipo A y B que se origina por mutaciones en el
gen de la esfingomielinasa cida que se localiza en el cromosoma 11p15, y que se caracteriza por ausencia de actividad
enzimtica. Tienen una prevalencia estimada de 1 caso por
cada 250.000 habitantes27.
2. ENP tipo C que se produce por mutaciones en el gen
NPC1 localizado en el cromosoma 18q11-q12 y mutaciones
en el gen NPC2 del cromosoma 14q24.3 que produce una
alteracin en el procesamiento y transporte del colesterol
LDL. Prevalencia estimada de 1 caso por cada 150.000 habitantes en Europa. La ENP tipo D es en realidad una variante allica de la tipo C que se describe en Nueva Escocia.
Enfermedad de Niemann-Pick tipo A
Es la forma aguda neuroptica que se manifiesta en los primeros meses de vida. La actividad residual de la esfingomielinasa es inferior al 10%. Cursa con deterioro neurolgico
rpidamente progresivo, prdida de habilidades motoras,
neuropata perifrica con arreflexia e hipotona, hepatoesplenomegalia, y enfermedad pulmonar intersticial. En el fondo
de ojo, la mayora de los pacientes presenta manchas rojo
cereza (no son patognomnicas de la enfermedad). Suelen
fallecer a los 2-3 aos de vida por problemas respiratorios.
Enfermedad de Niemann-Pick tipo B
Suele comenzar en la infancia o niez con hepatoesplenomegalia y trombocitopenia, estatura baja por retraso en la maduracin sea, enfermedad pulmonar intersticial e hiperlipidemia. Hasta un 30% de los pacientes pueden presentar
algn tipo de compromiso neurolgico (nistagmus, retraso
mental, neuropata perifrica, compromiso cerebeloso)28. Expectativa de vida mayor que la tipo A (suelen sobrevivir hasta la edad adulta).
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C
Se puede manifestar a cualquier edad, aunque lo ms frecuente es que ocurra durante la niez. Cursa con lento deterioro cognitivo, sntomas cerebelosos, distona, disartria y
disfagia progresiva. Tambin asocia parlisis supranuclear
vertical.
Los que comienzan en la niez suelen fallecer a la segunda-tercera dcada de la vida por neumonas aspirativas.
Diagnstico
La clnica y los hallazgos del examen fsico nos orientarn,
pero el diagnstico definitivo de la ENP tipo A y B precisa
la demostracin de un dficit de actividad de la esfingomie-

linasa (< 10%) en leucocitos de sangre perifrica o fibroblastos.


Para confirmar la ENP tipo C se debe demostrar la alteracin en el transporte del colesterol en respuesta a una carga de colesterol LDL en cultivo de fibroblastos.
Tratamiento
Actualmente no hay tratamiento curativo de la enfermedad
(aunque hay algunas terapias experimentales en investigacin), por lo que el tratamiento se limita al control de los
sntomas.

Enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry (EF) es la segunda enfermedad por
depsito lisosomal ms frecuente despus de la EG. Se produce por mutacin en la regin Xq22.1 del brazo largo del
cromosoma X que codifica el gen de la -galactosidasa
(GLA). Esto genera una acumulacin de globotriosilceramida (Gb3), un metabolito intermedio de los globsidos, en los
lisosomas responsables de las manifestaciones clnicas de la
enfermedad.
La EF tiene una prevalencia estimada que vara entre
1:17.000 y 1:117.000 en varones de raza caucsica. Se cree
que esta prevalencia est infraestimada probablemente por
las dificultades en el diagnstico y la inespecificidad de los
sntomas27,29.
Manifestaciones clnicas
Son muy variables, pude aparecer tanto en la niez como en
la juventud, sin embargo en varones con el sndrome clsico
suele tener un orden predecible de comienzo.
Manifestaciones neurolgicas
La edad media de inicio de estos sntomas suele ser a los 10
aos. Cursa con neuropata severa de tipo parestesias en extremidades (acroparestesias), que se desencadenan por el estrs y los cambios extremos de temperatura. Hay compromiso del sistema nervioso perifrico y autnomo. En el adulto
puede aparecer ictus y accidente cerebrovascular transitorio
(AIT).
Manifestaciones drmicas
Se pueden encontrar telangiectasias y angioqueratomas (lesiones puntiformes de color rojo oscuro o azuladas, planas y
simtricas que no desaparecen con la presin), entre otros,
que comienzan a una edad media de 17 aos.
Compromiso renal
Se manifiesta en la edad adulta (una media de 35-40 aos)
con proteinuria, poliuria, polidipsia, sndrome de Fanconi y
deterioro progresivo de funcin renal en aquellos pacientes
no tratados.
Manifestaciones cardacas
Hipertrofia del ventrculo izquierdo, insuficiencia cardaca,
enfermedad coronaria (suelen diagnosticarse con ms de 40
aos).
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Otros sntomas
Pueden presentare sntomas gastrointestinales como dolor
abdominal y diarrea. Es caracterstica la presencia de hipo o
anhidrosis. Algunos pacientes pueden presentar manifestaciones oculares como opacidad de la crnea y el cristalino.
Diagnstico
Se debe sospechar EF cuando el paciente presente algunos
de los sntomas caractersticos como acroparestesias, angioqueratomas, hipo o anhidrosis, ictus de etiologa no aclarada,
afectacin renal e hipertrofia del ventrculo izquierdo.
En hombres se confirmar el diagnstico al demostrar
una baja actividad de la GLA en leucocitos o plasma. En mujeres portadoras se precisa deteccin de la mutacin de gen
GLA para la confirmacin.
Tratamiento
Se dispone de tratamiento enzimtico sustitutivo que mejora
la gravedad y la progresin de la enfermedad. Existen dos formulaciones diferentes: agalsidase alfa (Replagal) y agalsidase
beta (Fabrazyme). Este tratamiento tiene un coste muy elevado, y slo est indicado en pacientes con afectacin renal.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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19.

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Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de las


hipercolesterolemias
S. Veses Martna, M.T. Bergoglioa y A. Hernndez Mijaresa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hipercolesterolemia

La evaluacin del perfil lipdico debe realizarse de forma sistemtica en varones adultos de ms de
40 aos, y en mujeres de ms de 50 aos, especialmente en presencia de otros factores de riesgo.
Se considera en alto riesgo a todas las personas con clnica de aterosclerosis y con diabetes mellitus tipo 2, fumadores, hipertensos, obesidad abdominal e insuficiencia renal. Finalmente, sujetos
con historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura y/o dislipidemia son firmes candidatos al estudio del perfil lipdico.
Una vez obtenido el perfil lipdico se valorar el riesgo cardiovascular (SCORE), y a partir del
mismo se plantearn los objetivos teraputicos. En prevencin secundaria o en presencia de equivalentes de riesgo, los objetivos de tratamiento estn plenamente establecidos.

- Riesgo cardiovascular

Keywords:
- Hypercholesterolemia
- Cardiovascular risk

Abstract
Protocol diagnosis of hypercholesterolemia
Routine evaluation of lipid profile should be performed in adult males over 40 years and women
over 50 years, specially if other risk factors are present. All patients with symptomatic
atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus, smoking habit, hypertension, abdominal obesity and
chornic kidney disease are considered at high risk of cardiovascular disease. Finally, a lipid profile
study is strongly recommended in subjects with a family history of premature cardiovascular
disease and / or dyslipidemia.
Once the lipid profile is, assessed cardiovascular risk will be calculated (SCORE) and therapeutic
goals defined. In secondary prevention or in the presence of equivalent risk, treatment goals are
fully established.

Introduccin
La elevacin del colesterol total (CT) y del colesterol unido a
lipoprotenas de baja densidad (cLDL) son objeto de especial
atencin en el diagnstico de las hiperlipidemias por dos razones fundamentales: en primer lugar, porque disponemos de
evidencia ms que suficiente mediante ensayos controlados
de que la reduccin del CT y el cLDL pueden prevenir las
enfermedades cardiovasculares (ECV) y, en segundo lugar,
porque pueden ser modificadas con xito con cambios en el
estilo de vida y con determinados frmacos. Por estas razones,
las concentraciones de CT y cLDL se suelen implicar tanto en
los protocolos diagnsticos como en los teraputicos.

El enfoque prctico ante un paciente con hipercolesterolemia est basado en tres aspectos: a) determinar la causa
(primaria y secundaria), b) valorar el riesgo cardiovascular
(RCV) y en funcin del mismo plantear el objetivo teraputico del cLDL y c) aplicar el tratamiento adecuado (medidas
higinico dietticas y tratamiento farmacolgico).
En el caso de las hipercolesterolemias puras, como causas
secundarias deberemos descartar: hipotiroidismo, sndrome
nefrtico y colestasis como las ms frecuentes. En ausencia
de causas secundarias, los antecedentes familiares con la expresin clnica y bioqumica de la enfermedad nos orientarn
hacia las causas primarias, como hemos visto en el captulo
correspondiente.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Evaluacin del perfil lipdico


Se debe realizar de forma sistemtica en varones adultos de
edad igual o mayor de 40 aos, y en mujeres de edad igual o
mayor de 50 aos o posmenopusicas, especialmente en presencia de otros factores de riesgo. Se considera de alto riesgo
a todas las personas con evidencia clnica de aterosclerosis y
con diabetes mellitus tipo 2, por lo que se deber realizar en
ellas un estudio lipdico. Igualmente en el caso de sujetos
fumadores, hipertensos independientemente de la edad y sujetos con obesidad abdominal, sobrepeso a partir de un ndice de masa corporal (IMC) de 27 kg/m2, ya que a partir de
ese umbral el incremento del riesgo es exponencial. Otras
patologas asociadas al RCV deben ser tenidas en cuenta, tales como enfermedad inflamatoria crnica o insuficiencia
renal. Finalmente, sujetos con historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura y/o dislipidemia son firmes
candidatos al estudio del perfil lipdico1.

Estimacin del riesgo


cardiovascular
Se considera automticamente en RCV total muy elevado o
elevado y se requiere el manejo activo de todos los factores
de riesgo de las personas con:
1. ECV conocida.
2. Diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria.
3. Niveles muy elevados de factores individuales de riesgo.
4. Enfermedad renal crnica (ERC).
Para el resto de la poblacin, se recomienda el uso de un
sistema de valoracin del riesgo, como el SCORE, para estimar el RCV total, ya que muchas personas pueden presentar
varios factores de riesgo que, en combinacin, pueden dar
lugar a un elevado RCV.
En el cribado inicial, es recomendable la determinacin
de CT que es el valor utilizado para la estimacin del RCV
(SCORE). Sin embargo, en algunos casos la determinacin
del CT solamente puede llevar a confusin, especialmente en
las mujeres, que con frecuencia presentan valores altos de colesterol HDL (cHDL), y en personas con diabetes mellitus o
sndrome metablico, que suelen tener cifras bajas de cHDL.
Para una estimacin adecuada del riesgo, se debe analizar el
cLDL y el cHDL. A diferencia de la determinacin directa en
el laboratorio de CT y cHDL, el cLDL se calcula mediante
la frmula de Fridewalld: cLDL = CT (cHDL+TG/5).
En esta ecuacin se asume que el colesterol contenido en las
lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) es igual a la concentracin de TG dividido por 5, excepto en caso de triglicridos
(TG), superiores a 400 mg/dl. La clasificacin de los valores de
CT, cLDL y cHDL segn el ATP III2 se expresa en la tabla 1.

Clculo del riesgo cardiovascular


Una vez conocido el perfil lipdico, debe procederse el clculo del RCV, de esta manera, siguiendo el algoritmo expresado en la figura 1, podremos establecer las medidas teraputicas pertinentes en cada situacin. La adaptacin espaola de

TABLA 1

Clasificacin de los valores de colesterol total, colesterol LDL


y colesterol HDL (mg/dl)
Colesterol total (CT)
< 200

Deseable

200-239

Lmite

240

Alto

Colesterol LDL
< 100

ptimo

100-129

Cercano al ptimo

130-159

Lmite alto

160-189

Alto

190

Muy alto

Colesterol HDL
< 40

Bajo

60

Alto

Tomada de: Adult Treatment Panel III2.

TABLA 2

Categoras de riesgo cardiovascular y objetivos. Objetivos de colesterol


LDL y niveles para las diferentes terapias
Categoras de riesgo

Objetivos de
colesterol LDL*

Punto de corte de
colesterol LDL**

ECV establecida y uno de los siguientes:

< 70 mg/dl

70 mg/dl

< 100 mg/dl

100 mg/dl

130 mg/dl

130 mg/dl

2 factores de riesgo CV (riesgo a


10 aos < 10%)

< 130 mg/dl

160 mg/dl

Riesgo bajo

< 160 mg/dl

190 mg/dl

Muy alto
Diabetes mellitus
Sndrome metablico
Factores de riesgo persistentes
Sndrome coronario agudo
Alto
ECV o riesgo a 10 aos > 20%
Moderadamente alto
2 factores de riesgo CV (riesgo a
10 aos 10-20%)
Riesgo moderado

1 factor de riesgo
*Iniciar medidas sobre el estilo de vida a partir de estos valores.
**Valores a partir de los cuales se debe iniciar terapia farmacolgica.

la Gua Europea de Prevencin Cardiovascular recomienda la


tabla SCORE para el clculo del RCV3. Las gua del ATPIII4
utilizan para este clculo las tablas procedentes del estudio
Framingham, donde estratifican igualmente el RCV y se
plantean los objetivos teraputicos (tabla 2)5.
En presencia de enfermedad CV previa, o los equivalentes de riesgo referidos anteriormente, se debe proceder al
tratamiento conjunto de medidas sobre un estilo de vida saludable y tratamiento con estatinas. Los objetivos del tratamiento en estos casos estn plenamente establecidos: CT
menor de 175 mg/dl y cLDL menor de 100 mg/dl, de forma
ptima el cLDL debe llegar a ser inferior a 70 mg/dl (fig. 2).
Es de especial importancia en esta situacin tratar enrgicamente todos y cada uno de los factores de riesgo, conceptualmente y adems de la terapia de estatinas, la prioridad en
estos pacientes debe ser tratar el riesgo y no el cLDL6.

1172 Medicine. 2012;11(19):1171-3

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LAS HIPERCOLESTEROLEMIAS

Determinacin de CT

< 200 mg/dl

> 200 mg/dl

Control a los 5 aos

Solicitar perfil
lipdico y clculo
del riesgo CV

Riesgo SCORE 5%

Riesgo SCORE < 5%

MEV y tratamiento farmacolgico.


Objetivos CT < 200 mg/dl
y cLDL < 130 mg/dl

MEV. Objetivos CT < 200 mg/dl


y cLDL < 130 mg/dl

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo diagnstico teraputico de la hipercolesterolemia en prevencin primaria.

Tomada de: Gua Europea de Prevencin Cardiovascular3.


cLDL: colesterol LDL; CT: colesterol total; CV: cardiovascular; MEV: medidas sobre el estilo de vida.

ECV establecida

DM2 o DM1 con microalbuminuria

Hiperlipidemia primaria

Enfermedad renal crnica

MEV, tratar todos los factores de riesgo


Objetivo: CT < 175 mg/dl y cLDL < 100
(en casos de especial RCV cLDL < 70 mg/dl)

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Actitud teraputica en prevencin secundaria o en situaciones clnicas de elevado riesgo


cardiovascular.
Fig. 2.

Tomada de: Gua Europea de Prevencin Cradiovascular3.


cLDL: colesterol LDL; CT: colesterol total; DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad cardiovascular; MEV: medidas sobre el estilo de vida; RCV: riesgo cardiovascular.

Conflicto de intereses

1. Gua de la ESC/EAS sobre el manejo de las dislipemias. Grupo

de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiolog.a (ESC) y de la

Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS). Rev Esp Cardiol.


2011;64:1168.e1-e60.
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nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3xsum.pdf
Gua Europea de Prevencin Cardiovascular en la prctica clnica. Adaptacin espaola del CEIPV 2008. Clin Invest Arterioscl.
2009;21:124-50.
http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol
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Martin SS, Metkus TS, Horne A, Blaha MJ, Hasan R, Campbell
CY, et al. Waiting for the National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel IV Guidelines, and in the meantime, some
challenges and recommendations. Am J Cardiol. 2012;110(2):307-13.

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

2.

Bibliografa

3.

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

4.

5.

6.

Medicine. 2012;11(19):1171-3 1173

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de las


hipertrigliceridemias
A. Jover Fernndeza, M.T. Bergoglioa, E. Sol Izquierdoa,b y A. Hernndez Mijaresa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Etiologa de la
hipertrigliceridemia

Las cifras de triglicridos (TG) se clasifican en: normales (menos de 150 mg/dl), normales-altas
(150-200 mg/dl), altas (200-499 mg/dl) y muy altas (ms de 500 mg/dl). Ante un paciente con hipertrigliceridemia debe valorarse si se trata de una dislipidemia primaria o secundaria. Para ello, es fundamental, en primer lugar, realizar una evaluacin clnica completa que incluya anamnesis (toma
de frmacos, enfermedades concomitantes, estilo de vida, antecedentes familiares), exploracin
fsica (obesidad, presin arterial, xantomas, lipemia retinalis), as como un anlisis de laboratorio
que incluya parmetros lipdicos, funcin renal, heptica y hormonas tiroideas. Para pacientes con
hipertrigliceridemia moderada, lo principal es valorar el riesgo cardiovascular global del paciente.
Los niveles elevados de TG constituyen un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. En pacientes con hipertrigliceridemia grave, el riesgo principal a evitar y
que condiciona la necesidad de tratamiento es el riesgo de pancreatitis.

- Diagnstico de la
hipertrigliceridemia
- Riesgo cardiovascular

Keywords:

Abstract

- Hypertriglyceridemia
aetiology

Protocol diagnosis of hypertriglyceridemia

- Hypertriglyceridemia
diagnosis

The serum triglyceride concentration can be stratified as normal (< 150 mg/dl), borderline-high
(150-200 mg/dl), high (200-499 mg/dl) and very high (> 500 mg/dl). Both inherited and acquired
disorders of triglyceride metabolism have been identified. Hypertriglyceridemia should be studied
by means of a complete evaluation. These include personal history (drugs, concomitant diseases,
lifestyle, familial history), physical examination (obesity, eruptive xanthomata, lipemia retinalis,
xanthomata palmare striatum) and laboratory test (levels of HDL-c, LDL-c, renal and hepatic
function, thyroid hormones). In patients with mild-to-moderate hypertriglyceridemia, the global
cardiovascular risk must be evaluated. Triglycerides are independently associated with coronary
heart disease risk. In patients with severe hypertriglyceridemia, the major risk to avoid is
pancreatitis.

- Cardiovascular risk

Introduccin
Los niveles ptimos de triglicridos (TG) en plasma estn
por debajo de los 150 m/dl; niveles entre 150 y 200 mg/dl se
consideran en el lmite alto de la normalidad. La hipertrigliceridemia se define como una concentracin plasmtica de TG superior a 200 mg/dl tras 12 horas de ayuno1. Se considera hipertrigliceridemia grave cuando las cifras de TG son superiores
a 500 mg/dl.

Cuando los TG son superiores a 150 mg/dl, suelen asociarse a niveles bajos de colesterol HDL (cHDL) y a una
mayor cantidad de partculas de LDL pequeas y densas.
Este patrn de dislipidemia se conoce como dislipidemia aterognica, debido a su mayor potencial aterognico.
La hipertrigliceridemia es un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular, tanto por su asociacin con cHDL
bajo y LDL pequeas y densas, como tambin de forma independiente en algunos trabajos. El objetivo de control en

1174 Medicine. 2012;11(19):1174-6

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LAS HIPERTRIGLICERIDEMIAS

pacientes de alto riesgo cardiovascular se ha definido por


consenso en cifras inferiores a 150 mg/dl1.
Adems, cifras por encima de 800 mg/dl suelen asociarse
a la presencia de quilomicrones, y pueden provocar pancreatitis aguda.
Las hipertrigliceridemias pueden ser aisladas (cuando cursan con cifras de colesterol normales) o acompaarse de un
aumento de colesterol (dislipidemia mixta). Ante un paciente
con hipertrigliceridemia, hay que valorar si se trata de una
dislipidemia primaria (producida por una alteracin gentica
o causa no filiada) o secundaria (producida por enfermedades
o factores externos que alteran el metabolismo lipdico). Para
ello, es fundamental realizar una evaluacin clnica completa
que incluya anamnesis, exploracin fsica y anlisis de laboratorio2.

TABLA 1

Principales causas de hipertrigliceridemias secundarias


Enfermedades endocrinolgicas

Frmacos

Obesidad

Estrgenos

Diabetes mellitus

Glucocorticoides

Hipotiroidismo

Retinoides

Sndrome de ovario poliqustico

Tiacidas, bloqueadores beta

Acromegalia

Antirretrovirales (inhibidores de
proteasas)
Ciclosporina
Antipsicticos de segunda generacin
Estilo de vida

Enfermedades renales y hepticas

Sedentarismo

Insuficiencia renal crnica

Dieta rica en azcares simples

Sndrome nefrtico

Consumo de alcohol

Hepatitis aguda
Glucogenosis

Otros

Anamnesis
Antecedentes personales

Gammapatas monoclonales y linfomas


Lupus eritematoso sistmico
Sida
Estrs, sepsis, quemaduras
Embarazo y lactancia

Hbitos de estilo de vida (sedentarismo, consumo de alcohol,


alimentacin rica en hidratos de carbono simples), toma de
frmacos, patologas mdicas (obesidad, sndrome metablico, diabetes, hipotiroidismo, insuficiencia renal), edad al
diagnstico de la dislipidemia, valores mximos alcanzados
en la cifra de TG, respuesta a tratamientos dietticos o farmacolgicos previa en caso que se hubiesen empleado, antecedentes de pancreatitis, antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Antecedentes familiares
Perfil lipdico de los familiares de primer grado, presencia de
enfermedad cardiovascular a edad temprana en familiares
de primer grado.

Exploracin fsica
Se tendr en cuenta la presin arterial, el clculo del ndice
de masa corporal y el permetro abdominal. En caso de hipertrigliceridemias graves, la exploracin de la piel puede
revelar la presencia de xantomatosis eruptiva en la superficie
de extensin de extremidades, tronco y glteos, o de xantomas estriados palmares (decoloracin amarillo anaranjada de
los pliegues de la palma de la mano), o la presencia de vasos
amarillo-anaranjados en el fondo de ojo (lipemia retinalis).

Anlisis de laboratorio
Colesterol total, TG, cHDL, clculo de colesterol LDL
(cLDL) o colesterol no HDL y determinacin de apo B si
est disponible. Tambin debemos determinar glucemia basal, funcin renal, funcin heptica, niveles de cido rico y
funcin tiroidea.

En laboratorios de referencia3 puede haber disponibilidad de otras tcnicas de laboratorio, como la separacin y
caracterizacin de las lipoprotenas mediante ultracentrifugacin, o la medicin de la actividad lipoltica de la lipoproteinlipasa (LPL) post heparina, la determinacin del genotipo de la apolipoprotena E, o la deteccin de diferentes
polimorfismos genticos asociados a hipertrigliceridemias
primarias. Estas tcnicas se solicitarn en funcin de la sospecha clnica y de su disponibilidad.
La mayora de las hipertrigliceridemias aisladas (sin elevacin del cLDL) suelen ser secundarias, con una causa fcilmente identificable en la anamnesis. Adems, en muchas
ocasiones, sobre la base de una dislipidemia primaria, concurren factores causantes de dislipidemia secundaria que la exacerban y que debemos ser capaces de identificar.
Las principales causas de hipertrigliceridemias secundarias las podemos ver en la tabla 1. En cuanto a los trastornos
endocrinos, las patologas que ms se asocian a hipertrigliceridemia secundaria son la obesidad y la diabetes4. El hipotiroidismo suele cursar con elevacin de cLDL, pero hasta un
tercio pueden asociar hipertrigliceridemia. Respecto a otras
enfermedades, casi la mitad de los pacientes con insuficiencia
renal crnica presentan hipertrigliceridemia. En el sndrome
nefrtico destaca la hipercolesterolemia, pero tambin puede
haber aumento de TG. Existen muchos frmacos que pueden causar hipertrigliceridemia secundaria. En la tabla 1 se
enumeran los ms frecuentes5. Hay que resear que las tiacidas en las dosis habituales utilizadas como antihipertensivo
no suelen alterar el metabolismo lipdico.
Las hipertrigliceridemias primarias son causadas por una
alteracin primaria del metabolismo lipdico, y pueden ser
debidas a un aumento de los TG transportados por los quilomicrones (sndrome de hiperquilomicronemia familiar), a
un aumento de los TG transportados por las VLDL (hipertrigliceridemia familiar) o un aumento de los TG transporMedicine. 2012;11(19):1174-6 1175

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

tados por partculas remanentes IDL (disbetalipoproteinemia). Para su diagnstico es imprescindible haber descartado
causas de hipertrigliceridemia secundaria.
Cuando la concentracin de TG es muy elevada, debe
analizarse si su elevacin es a expensas de quilomicrones o
VLDL. Para ello puede ultracentrifugarse la muestra a
20.000 rpm durante 30 minutos o dejarse el suero en la nevera (4 C) varias horas. Cuando hay exceso de quilomicrones, estos flotan en la superficie, observndose una capa blanca en la parte superior del tubo.
A continuacin se detallan las caractersticas de las dislipidemias primarias que pueden cursar con hipertrigliceridemia, y
los datos que nos ayudarn a realizar el diagnstico diferencial.

Hiperquilomicronemia familiar
Se trata de una enfermedad autosmica recesiva muy poco
frecuente. Est causada por un dficit de LPL o de Apo-CII.
Se caracteriza por TG superiores a 1.000 mg/dl (a expensas
de quilomicrones) con LDL normal. Se manifiesta generalmente en la infancia, cursando con cuadros de dolor abdominal y episodios de pancreatitis. No condiciona un aumento
del riesgo cardiovascular. En la exploracin fsica podemos
encontrar hepatoesplenomegalia, xantomas eruptivos (ppulas amarillo-anaranjadas en tronco, glteos y flexura de extremidades) y lipemia retinalis (vasos de color amarillo-anaranjado en el fondo de ojo). En laboratorios especializados se
puede medir la actividad lipoltica de la LPL y la Apo C-II,
o las mutaciones de los genes implicados.

Hipertrigliceridemia familiar
Es ms frecuente que la anterior. Se transmite de forma autosmica dominante, con penetrancia variable, y se caracteriza por un aumento de la sntesis de VLDL y disminucin
de su catabolismo. Suele manifestarse en la segunda dcada de
la vida, cursa con cifras de TG entre 200 y 1.000 mg/dl con
LDL normal. Produce un leve aumento del riesgo cardiovascular. En los casos de hipertrigliceridemia grave se produce
un sndrome con aumento importante de quilomicrones y
del riesgo de pancreatitis. En estos casos graves, en la exploracin fsica a veces se detectan xantomas eruptivos. Un aspecto fundamental para el diagnstico es el hallazgo de hipertrigliceridemia aislada a expensas de VLDL en varios
miembros de una misma familia, con un patrn de herencia
autosmica dominante.

Hiperlipoproteinemia tipo III


(disbetalipoproteinemia)
Se debe a una mutacin que afecta a la apolipoprotena E,
que provoca un aumento de lipoprotenas IDL, cursando
con un aumento de TG y colesterol, con cifras habitualmen-

te mayores de 300 mg/dl de ambos parmetros. En la exploracin fsica podemos detectar xantomas estriados palmares.
Asocia un elevado riesgo cardiovascular. Para el diagnstico
nos basaremos en la presencia de una dislipidemia mixta con
un genotipo de apo E compatible con disbetalipoproteinemia (generalmente E2/E2).

Hiperlipidemia familiar combinada


Es la dislipidemia gentica ms frecuente6. Se produce por
un aumento de la sntesis de apo B y VLDL, junto con un
aclaramiento defectuoso de los TG. Es de herencia autosmica dominante, aunque el defecto molecular no se conoce.
Generalmente se presenta con cifras de colesterol y TG mayores de 300 mg/dl, con variaciones en el grado de alteracin
de ambos parmetros, de forma que puede cursar como hipercolesterolemia aislada, hipertrigliceridemia aislada o como
dislipidemia mixta. Puede confundirse con la hipertrigliceridemia familiar o con la disbetalipoproteinemia. Suele diagnosticarse en la edad adulta, y comporta un elevado riesgo
vascular. Para el diagnstico es fundamental descartar causas
secundarias y el hallazgo de dislipidemia generalmente mixta
o con un fenotipo variable y, al menos, dos familiares de primer grado con dislipidemia mixta o con un fenotipo distinto
del paciente, con un patrn de herencia autosmica dominante. El exceso de apo B tambin es til para apoyar el diagnstico.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
1. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High

Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Re-

port of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood
Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA. 2001;285:
2486-97.
Brunzell MD. Hypertrigyceridemia. N Engl J Med. 2007;357:
1009-17.
Ferns G, Keti V, Griffin B. Investigation and management of hypertriglyceridaemia. Clin Pathol. 2008;61(11):1174-83.
Taskinen MR. Diabetic dyslipidemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia. 2003;46:733-49.
Kolovou GD, Anagnostopoulu KK, Kostakou PM, Bilianou H, Mikhailidis DP. Primary and secondary hypertriglyceridaemia. Curr Drug Targets. 2009;10:336-43.
De Graaf JVG, Stalenhoef AF. Diagnostic criteria in relation to the pathogenesis of familial combined hiperlipidemias. Semin Vasc Med. 2004;
4:229-40.

2.

3.

4.

5.

6.

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de sospecha


de alteracin del metabolismo frrico
en el adulto
I. Ortiz Polo, J.M. Paredes Arquiola, A. Lpez Serrano y E. Moreno-Osset
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hierro

El hierro es un metal esencial para la vida, pero en cantidades elevadas resulta txico. Las alteraciones del metabolismo del hierro pueden consistir tanto en sndromes que cursan con sobrecarga
frrica, destacando entre ellos la hemocromatosis hereditaria, como en estados deficitarios, representando la anemia ferropnica un problema de salud pblica mundial.
La anemia ferropnica se puede deber a prdidas excesivas, a un aumento de las necesidades
de hierro o a cuadros de malabsorcin intestinal. Adems del examen fsico se llega al diagnstico
mediante datos de laboratorio, siendo el descenso de la ferritina y del ndice de saturacin de
transferrina los marcadores especficos de ferropenia.
Los estados de sobrecarga frrica se deben a enfermedades genticas y adquiridas. La hemocromatosis es la causa gentica ms frecuente, y entre las adquiridas destacan las enfermedades
crnicas hepticas y hematolgicas. El diagnstico muchas veces es complejo, debindose realizar tanto pruebas bioqumicas, como anlisis gentico o pruebas invasivas.

- Anemia ferropnica
- Sobrecarga frrica

Keywords:

Abstract

- Iron

Protocol suspected diagnosis of altered iron metabolism in adults

- Iron deficiency anemia


- Iron overload

Iron is an essential metal for life, but is toxic in large quantities. Disturbances of iron metabolism
leading to overload, hereditary hemochromatosis highlighting and otherwise causes deficiency
states, iron deficiency anemia being a global public health problem.
Iron deficiency anemia may be due to excessive losses, increased iron needs or intestinal
malabsorption. To arrive at the diagnosis, in addition to physical examination its necessary
laboratory data, decrease in ferritin and transferrin saturation index (TSI) specific markers of iron
deficiency.
States of iron overload are induced by genetic and acquired diseases. Hemochromatosis is the
most frequent genetic cause. Between acquired causes, chronic liver and blood diseases are
relevant. The diagnosis often is complex, being necessary to carry both biochemical, genetic
analysis or invasive testing

Introduccin
El hierro (Fe) es un micronutriente esencial que se requiere
para una adecuada funcin eritropoytica, el metabolismo
oxidativo y la respuesta inmune celular. La absorcin del Fe

diettico (1-2 mg al da) guarda un equilibrio con las prdidas; este equilibrio est regulado genticamente1. El Fe se
absorbe en la membrana apical del enterocito y se almacena
en forma de ferritina o se utiliza para formar hemoprotenas
(hemoglobina, mioglobina, citocromos, etc.). El exceso de Fe
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

se deposita intracelularmente como ferritina y hemosiderina


en el sistema retculo endotelial del hgado, bazo y mdula
sea. Un promedio de 0,5 a 2 mg diarios se eliminan a travs
de prdidas sanguneas (menstruacin), secreciones intestinales y de la continua exfoliacin de clulas epiteliales, por lo
que la ingesta diettica debe ser la adecuada para mantener
la homeostasis del micronutriente2.
El dficit de Fe y la consiguiente anemia ferropnica son
muy frecuentes, y constituyen la deficiencia nutricional con
ms prevalencia en el mundo, y la principal causa de anemia,
incluso en los pases desarrollados. Por otra parte, un exceso
de Fe en el organismo implica una amenaza para clulas y
tejidos.

TABLA 1

Principales datos de laboratorio


Datos de laboratorio

Valores normales

Hierro srico

50-180 g/dl

Transferrina (Tf)

200-360 mg/dl

ndice de saturacin de Tf

20-50%

Ferritina

15-300 g/dl

Receptor soluble de Tf

0,76-1,76 mg/l

Hemoglobina (Hb)

12-16 g/dl mujeres


13-17 g/dl hombres

Volumen corpuscular medio

80-100 fl

Ancho de distribucin celular

11-15

Hemoglobina corpuscular media

28-35 pg

Porcentaje de clulas rojas hipocrmicas < 5%

Dficit de hierro
El dficit de Fe puede ocurrir como consecuencia del aumento de los requerimientos, de la disminucin de su absorcin o, con ms frecuencia, por un aumento de sus prdidas,
apareciendo ferropenia y posteriormente anemia.

Historia clnica
La anamnesis va dirigida a identificar medicamentos que
puedan causar lesiones mucosas, sntomas que hagan sospechar la presencia de cncer o de otras enfermedades crnicas
relacionadas con la prdida de sangre o dificultad para absorber Fe.
Los sntomas van a depender del grado del dficit de Fe,
incluyendo astenia, palidez y disminucin de la capacidad
para hacer ejercicio. Asimismo, pueden aparecer manifestaciones cutneas de enfermedades digestivas o sistmicas,
como coiloniquia, manifestacin tpica del sndrome de
Plummer-Vinson; pigmentacin mucocutnea que caracteriza al sndrome de Peutz-Jeghers.

Pruebas complementarias
En la tabla 1 se recogen las pruebas complementarias que
enumeramos a continuacin.
Hemograma
La Organizacin Mundial de la Salud define la anemia como
una disminucin de la concentracin de hemoglobina que se
sita por debajo de 13 g/dl en hombres, 12 g/dl en mujeres
y 11 g/dl en embarazadas y nios3. La anemia ferropnica
tpica se caracteriza por ser microctica e hipocroma (aunque
en fase temprana puede ser normoctica) y cursar con una
intensa anisocitosis.
Metabolismo frrico
La existencia de hiposideremia y, sobre todo, el descenso de
la ferritina srica y del ndice de saturacin de la transferrina
(IST) confirman que el origen de la anemia es por ferropenia. En ausencia de inflamacin, la disminucin de la ferritina es el parmetro clave para establecer el diagnstico y el

Contenido de Hb reticulocitaria

28-35 pg

descenso del IST por debajo del 16%, tambin refleja la existencia de deplecin de Fe3. Un nivel de ferritina por debajo
de 12 a 15 ng/dl es diagnstico de deficiencia de Fe4. En
cambio, el hallazgo aislado de ferropenia se puede producir
en la anemia de enfermedades crnicas.

Estrategia diagnstica
Una vez diagnosticada la existencia de una anemia ferropnica es preciso investigar su origen. Las prdidas de sangre
son la causa ms frecuente de dficit de Fe en los adultos.
En ausencia de sntomas, la edad y el sexo determinan la
causa ms probable. En los nios durante el crecimiento y
en las mujeres embarazadas hay un aumento de los requerimientos. En las mujeres en edad frtil las prdidas menstruales excesivas son la causa ms frecuente, mientras que
en el hombre y en la mujer postmenopusica, la patologa
digestiva es la causa principal. La malabsorcin del Fe se
puede deber a alteraciones de la mucosa intestinal (por
ejemplo, enfermedad celaca), alteracin de la secrecin cida (uso de inhibidores de la bomba de protones) y procedimientos quirrgicos de by-pass gstrico o intestinal; la infeccin por Helicobacter pylori tambin se ha asociado a dficit
de Fe.
En la figura 1 se muestra el algoritmo diagnstico del
paciente con anemia ferropnica.

Sobrecarga frrica
El incremento de los niveles de Fe en el organismo es consecuencia de una excesiva absorcin intestinal de Fe de la
dieta de origen gentico (hemocromatosis hereditaria [HH])
o secundaria a otros trastornos como eritropoyesis ineficaz,
enfermedades crnicas hepticas o administracin parenteral
de Fe (tabla 2). La HH engloba varios trastornos hereditarios. En la mayora de los pacientes (90%) se debe a mutaciones en el gen HFE5 y, en el resto de los casos, la enfermedad
se produce por una mutacin en los genes de la hemojuvelina, hepcidina, ferroportina, receptor de trasnferrina 2 y la
ferritina6.

1178Medicine. 2012;11(19):1177-81

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE SOSPECHA DE ALTERACIN DEL METABOLISMO FRRICO EN EL ADULTO

Anemia ferropnica
Hb < 13 g/dl Hb < 12 g/dl
Ferritina < 12-15 ng/dl

Edad, sexo, clnica


Analtica bsica
Considerar individualmente:
H. pylori
Estudio de celiaqua

Mujer premenopusica

Mujer postmenopusica
Hombre adulto

Enfermedad celaca

Gastroscopia
y/o colonoscopia
No

Sntomas digestivos o
historia familiar de cncer
gastrointestinal

Gastroscopia
y biopsias de
duodeno

Anormal

Normal

Tratamiento
especfico

Ferroterapia

No

No correccin

Correccin

Gastroscopia/
colonoscopia

Ferroterapia y
evaluacin
ginecolgica

Considerar:
Repetir estudios endoscpicos
Serologa celiqua
Erradicacin H. pylori
Examen de intestino delgado

Observacin

Anormal

Normal

Tratamiento
especfico

Ferroterapia
e Investigar
intestino
delgado si hay
respuesta
inadecuada

Correccin

No correccin

Observacin

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo diagnstico de la anemia ferropnica.

Historia clnica

Exploracin fsica

En la HH el exceso de Fe se deposita preferentemente en el


citoplasma de las clulas de diferentes y mltiples rganos,
incluyendo el hgado, pncreas, corazn, glndulas endocrinas, piel y articulaciones, y las manifestaciones clnicas estn
relacionadas con el dao de estos rganos. Entre los sntomas ms frecuentes podemos encontrar astenia, dolor articular y dolor abdominal.

Podemos encontrar un amplio abanico de signos, dependiendo del grado de sobrecarga de Fe en los tejidos, tales como
hepatomegalia, artritis (especialmente de las articulaciones
metacarpofalngicas, localizacin tpica de la HH), hiperpigmentacin de la piel, hipogonadismo, signos de insuficiencia
cardiaca o alteraciones en la piel tpicas de la porfiria cutnea
tarda.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS


TABLA 2

Clasificacin de los sndromes de sobrecarga frrica

delgado, investigacin y erradicacin de H. pylori y determinacin de marcadores sricos de enfermedad celaca.

Hemocromatosis hereditaria (HH)


HH relacionada con el gen HFE o HH tipo I
Mutacin homocigota C282Y

Pruebas complementarias

Mutacin heterocigota H63D/C282Y


Otras mutaciones HFE
HH no relacionada con el gen HFE
HH tipo II o HH juvenil
Mutacin hemojuvelina (HJV). HH tipo IIa
Mutacin hepcidina .HH tipo IIb
HH tipo III, asociada al receptor 2 de la transferrina (TFR2)
HH tipo IV, mutacin gen ferroportina (SLC40A1)
HH tipo V, mutacin de la H-ferritina
Sobrecarga de hierro en frica Subsahariana
Miscelanea: otras formas de HH
HH asociada a la mutacin del gen transportador metal divalente 1(DMT1)
Atransferrinemia congnita
Aceruloplasminemia hereditaria
Sobrecarga frrica secundaria
Eritropoyesis ineficaz
Talasemia mayor
Anemia sideroblstica
Anemia hemoltica crnica
Sobrecarga de hierro parenteral
Transfusiones de glbulos rojos
Inyecciones de hierro-dextrano
Hemodilisis a largo plazo
Hepatopatas crnicas
Porfiria cutnea tarda
Hepatitis crnicas virales C y B
Enfermedad heptica alcohlica
Enfermedad de hgado graso no alcohlico

Una vez diagnosticada la existencia de una anemia ferropnica, en ausencia de sntomas, la edad y el sexo van a orientar acerca de la causa ms probable. En mujeres en edad frtil
se debe realizar, en primer lugar, una serologa de enfermedad
celaca, y en caso de positividad se debe confirmar mediante
gastroscopia y biopsias duodenales. En caso de negatividad
hay que tener en cuenta sus antecedentes familiares de cncer
y/o la presencia de sntomas digestivos; en caso afirmativo se
proceder a su estudio mediante gastroscopia y/o colonoscopia; en caso negativo se administrar tratamiento con hierro y
evaluacin ginecolgica. Si se corrige la anemia se observar a
la paciente y si no se corrige se debe actuar siguiendo el algoritmo que se aplica a la mujer postmenopusica y hombre
adulto y se explica a continuacin.
Ante el diagnstico de anemia ferropnica en una mujer
postmenopusica u hombre adulto, se debe realizar un estudio endoscpico dependiendo de la sintomatologa del paciente. En el caso de que no presente sntomas, se debe empezar por la prueba que ofrezca mayor disponibilidad. Si tras
cualquiera de ellas se detecta el origen de la anemia, se debe
aplicar el tratamiento especfico. En caso negativo se puede
realizar ferroterapia y observar. Si se corrige la anemia se
debe observar al paciente y si no se corrige se de considerar
repetir estudios endoscpicos, realizar estudio de intestino

El diagnstico de la sobrecarga de Fe requiere pasos secuenciales en los que, adems de una exhaustiva evaluacin clnica, se utilicen pruebas bioqumicas y moleculares y estudios
histolgicos.
La sospecha diagnstica se basa, en primer lugar, en detectar un incremento del IST por encima del 45%, y un aumento de la ferritina srica (ms de 200 ng/ml en las mujeres
y ms de 300 ng/ml en los hombres). Unas cifras normales
del IST excluyen el diagnstico de sobrecarga frrica. Una
gran variedad de enfermedades crnicas inflamatorias no relacionadas con la sobrecarga frrica pueden causar una elevacin inespecfica de ferritina (por ejemplo, enfermedades
reumatolgicas, neoplsicas, etc.). Las enfermedades crnicas hepticas pueden cursar con niveles altos de ferritina y un
IST normal. Otros datos de laboratorio, como la existencia
de anemia refractaria, van a orientar al diagnstico de sobrecarga secundaria a enfermedades hematolgicas.
El segundo escaln diagnstico es la bsqueda de mutaciones del gen HFE. El 90-95% de los pacientes con HH
tipo I presentan la mutacin homocigota C282Y, y el 5% la
mutacin heterocigota H63D/C282Y. La investigacin de
otras mutaciones distintas de la mutacin HFE no est indicada por ser muy infrecuentes.
El tercer paso, en caso de no haber llegado al diagnstico, es el estudio histolgico. La biopsia nos va a permitir la
cuantificacin del Fe heptico, valorar la distribucin del depsito de Fe y el hallazgo de signos especficos de otras enfermedades crnicas que ocasionan el estado de sobrecarga.
La mayora de los pacientes homocigotos C282Y con sobrecarga frrica tienen un ndice de Fe heptico (IHH) superior
a 1,9 mmol/g al ao, mientras que los pacientes con otras
enfermedades hepticas crnicas tienen un IIH inferior a
1,9. El depsito de Fe en las clulas de Kupffer y en los hepatocitos con distribucin panlobular es caracterstico de las
hepatopatas crnicas, y la distribucin periportal a nivel de
los hepatocitos es caracterstico de la HH tipo I.
En la figura 2 se muestra el algoritmo diagnstico del
paciente con sobrecarga frrica.
Tras el hallazgo de sobrecarga frrica mediante la determinacin de ndice de saturacin de tranferrina mayor o igual al
45% y ferritina mayor de 200 g/ml en mujeres y mayor de 300
g/ml en hombres, se debe realizar a continuacin el estudio
del genotipo HFE. Si el paciente es homocigoto C282Y se confirma el diagnstico de hemocromatosis hereditaria (HH) tipo
1. En presencia de cualquier otro genotipo se deben considerar
otras causas de sobrecarga frrica secundaria. Si presenta un genotipo C282Y/H63D y se descartan otras causas de sobrecarga
frrica se establece el diagnstico de HH tipo I.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE SOSPECHA DE ALTERACIN DEL METABOLISMO FRRICO EN EL ADULTO

*IST 45% y Ferritina


> 200 ng/ml
> 300 ng/ml
Genotipo HFE

C282Y salvaje
salvaje/salvaje
H63D/H63D

Investigar causas de
sobrecarga frrica
secundaria

C282Y/H63D

C282Y/C282Y

Excluir causas de
sobrecarga frrica
secundaria

Hemocromatosis
hereditaria tipo I

No

Sobrecarga frrica
secundaria

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 2.

Algoritmo diagnstico de la sobrecarga frrica.

IST: ndice de saturacin de la transferrina.

Bibliografa

2. Muoz M, Garca-Erce JE, Remacha AF. Disorders of iron me


tabolism. Part II: iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol.

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
1. Muoz M, Garca-Erce JE, Remacha AF. Disorders of iron meta
bolism. Part I: molecular basis of iron homeostasis. J Clin Pathol.

3. Bermejo F, Garca-Lpez S. Guide to diagnosis of iron deficien


cy and iron deficiency anemia in digestive diseases. World J Gas-

2011;64:281-6.

2011;64:287-96.

troenterol. 2009;15(37):4638-43.

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the management of iron deficiency anaemia. Gut. 2011;60:1309-16.


5. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW. Tavill AS. Diag
nosis and management of hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases.
Hepatology. 2011;54:328-43.
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Pietrangelo A. Non-HFE hemochromatosis. Hepatology
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Criterios de sospecha de enfermedades


metablicas primarias
M.T. Bergoglioa, A. Jover Fernndeza, S. Veses Martna y E. Sol Izquierdoa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Enfermedades metablicas
primarias

Las enfermedades metablicas primarias se deben a una disfuncin o dficit de enzimas o sus cofactores, lo que produce un aumento patolgico de metabolitos intermedios. Suelen ser hereditarias, autosmicas recesivas y se manifiestan con mayor frecuencia en la edad peditrica. Se clasifican segn la va metablica afectada (aminocidos, hidratos de carbono, cidos grasos, mitocondrias, lisosomas, etc.). Para el diagnstico se recomienda una evaluacin integral de los pacientes,
realizando una detallada historia clnica, examen fsico y solicitando exploraciones complementarias bsicas y especficas de cada patologa.
En el tratamiento hay dos aspectos a tener en cuenta: el tratamiento inmediato de los sntomas
agudos por un lado, y luego el tratamiento a largo plazo de estos pacientes que se realizar de manera especfica tras confirmar el diagnstico etiolgico preciso.

- Clasificacin
- Tratamiento

Keywords:

Abstract

- Inborn errors of metabolism

Criteria suspected of inborn errors of metabolism

- Classification
- Treatment

The inborn errors of metabolism are metabolic disorders cause by the impairment or absence of an
enzyme or its cofactor that leads to the accumulation of abnormal metabolites. These are
autosomal recessive disorders that often presents at pediatric age. They are classied according
the type of metabolism involved (amino acid disorders, carbohydrate disorders, fatty acid oxidation
disorders, mitochondrial, lysosomal, etc). In the diagnostic approach of an inborn error of
metabolism, it is important to perform a complet history, physical examination and laboratory
evaluation. As regard treatment, there is an inmediate managment of acute symptoms and a long
term treament of the specific disease.

Introduccin
La ausencia o disfuncin de las enzimas o sus cofactores que
metabolizan los distintos compuestos del organismo genera
una acumulacin patolgica de metabolitos, dando lugar a
un grupo de patologas conocidas como enfermedades metablicas primarias (EMP). Estos trastornos son en su mayora

hereditarios, de carcter autosmico recesivo y se producen


por diferentes tipos de mutaciones genticas.
La edad de presentacin ms frecuente es la peditrica, y
las manifestaciones clnicas son muy variables, dependiendo
de la va metablica afectada (fig. 1).
Actualmente, gracias a los programas de cribado neonatal
para la deteccin precoz de estas enfermedades, el diagnstico

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CRITERIOS DE SOSPECHA DE ENFERMEDADES METABLICAS PRIMARIAS

EMP
Sntomas y signos

Descompensacin
metablica aguda

Muerte
sbita

Va afectada: AA,
ciclo de urea, HC,
oxidacin de los
cidos grasos,
mitocondria

Va afectada:
AA, ciclo de la
urea,
oxidacin de
cidos grasos,
mitocondria

Ataxia y
neuropata

Va afectada:
peroxisomas,
lisisimas,
mitocondria

Miopata

Va afectada:
lisosomas,
mitocondria,
oxidacin de
cidos grasos,
HC

Clnica
neurolgica

Retraso
mental,
retraso del
crecimiento,
convulsiones

Pueden estar
presentes en
cualquiera de
las EMP

Sntomas
gastrointestinales

Hipotona

Cardiopatas

Malformaciones

Va afectada:
lisosomas

Va afectada:
lisosomas,
peroxiomas

Vmitos
persistentes

Organomegalia

Ictericia

Va afectada:
AA, ciclo de la
urea

Va afectada:
lisosomas,
mitocondrias,
HC, EW,
hemocromatosis

Va afectada:
lisosomas, HC

Va afectada:
lisosomas,
mitocondrias,
peroxisomas,
oxidacin de
cidos grasos

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 1.

Manifestaciones clnicas ms frecuentes de las enfermedades metablicas primarias.

AA: aminocidos; EMP: enfermedades metablicas primarias; EW: enfermedad de Wilson; HC: hidratos de carbono.

y el tratamiento son ms precoces y, por lo tanto, el pronstico a largo plazo ha mejorado.

Clasificacin
Tradicionalmente se clasifica la EMP en funcin de la va
metablica afectada. Algunas de estas patologas pertenecen
a ms de una categora:

Alteraciones primarias de los aminocidos


Fenilcetonuria, homocistinuria, cistinuria y alcaptonuria, entre otras. EMP causadas por defectos enzimticos en la va
metablica de los aminocidos (AA). Pueden cursar con aminoacidemia (acumulacin patolgica de AA en plasma) o
aminoacidurias (acumulacin patolgica de AA en orina).
Clnicamente cursan con un deterioro metablico agudo que
progresa a encefalopata, coma y muerte si no es tratado co-

rrectamente1. Los hallazgos bioqumicos son: acidosis metablica, elevacin del amonio, hipoglucemia, disfuncin heptica y cetosis. Para el diagnstico se precisa la medicin
cuantitativa de los AA en plasma y cualitativa en orina2.

Alteraciones del ciclo de la urea


Citrulemia, dficit de arginasa, dficit de N-acetil glutamato
sintetasa, etc. son alteraciones del ciclo de urea. El dficit
enzimtico afecta la va metablica que transforma el nitrgeno en urea para la excrecin.

Alteraciones primarias del metabolismo


de los hidratos de carbono
EMP que se producen por dficits enzimticos que intervienen en el metabolismo del glucgeno (glucogenosis tipo 0; I
enfermedad de Von Gierke, II enfermedad de Pompe,
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

III enfermedad de Cori/Forbes, IV enfermedad de Andersen, V enfermedad de McArdle, VI enfermedad de


Hers, VII enfermedad de Tarui) galactosa (galactosemia)
y fructuosa (intolerancia hereditaria a la fructuosa). Los nios afectados suelen comenzar con letargia, encefalopata e
hipoglucemia, ms evidente durante el ayuno1. Tambin asocian dolores musculares e intolerancia al ejercicio. En los
hallazgos analticos destacan acidosis metablica, mioglobinuria, hipoglucemia y alteracin de las transaminasas. El
diagnstico se hace con la demostracin de ausencia de actividad enzimtica en fibroblastos o clulas de sangre perifrica2.

Alteraciones primarias de la oxidacin de los


cidos grasos
La oxidacin de los cidos grasos en la mitocondria es una
importante fuente de energa en situacin de ayuno. Los pacientes suelen presentar deterioro del nivel de consciencia y
encefalopata en los momentos de ayuno que coincide a nivel
bioqumico con hipoglucemia, acidosis metablica, ausencia
inapropiada de cetosis y disfuncin heptica. El diagnstico
se realiza con la deteccin de la mutacin y la demostracin
de ausencia de actividad enzimtica2.

Alteraciones de los peroxisomas


EMP que cursan con una disfuncin enzimtica que afecta la
actividad catablica ( oxidacin de cidos grasos de cadena
muy larga, degradacin del perxido de hidrgeno por la catalasa, entre otros) y anablica (sntesis de cidos biliares)
que ocurre en los peroxisomas. Algunas patologas que integran esta categora son: adrenoleucodistrofia, enfermedad de
Refsum, sndrome de Zellweger, acatalasemia, etc. Los sntomas ms frecuentes son: microcefalia, compromiso neurolgico, hipotona, rasgos faciales toscos o dismrficos y afectacin heptica. El diagnstico se sospecha cuando hay una
elevacin de cidos grasos de cadena muy larga y la confirmacin se realiza con pruebas especficas.

Alteraciones mitocondriales
Ocurre por un dficit enzimtico en la va metablica del
ciclo de Krebs, con la consecuente disminucin en la sntesis
de adenosin trifosfato (ATP)3,4. Los principales rganos afectados (aunque no los nicos) son aquellos que consumen ms
energa como el cerebro y el msculo, por lo que las manifestaciones clnicas son variables. Habitualmente presentan
anormalidades esquelticas, miopata, fallo heptico, afectacin del sistema nervioso (convulsiones, retardo del crecimiento, coreoatetosis), dificultad para la alimentacin y vmitos frecuentes, ceguera, sordera, sndrome de Fanconi, etc.
Algunos de los sndromes ms frecuentes son: sndrome de
MELAS (mioencefalopata, acidosis lctica, stroke-ictus),
ataxia de Freidrich, sndrome de Pearson, dficit de citocromo C oxidasa, sndrome de Kearns-Sayre, dficit de piruvato

carboxilasa y epilepsia mioclnica con fibras rojas rasgadas,


entre otros. Analticamente, suelen presentar acidosis metablica, lactato elevado, hipoglucemia, cetonemia y alteracin
de las transaminasas. La biopsia heptica y la resonancia
magntica (RM) ayudan al diagnstico. La confirmacin se
realiza demostrando la ausencia de actividad enzimtica en
clulas perifricas o mediante anlisis de ADN2.

Alteracin del metabolismo de purina


y pirimidina
Se afecta la va metablica de estos nuclotidos que forman
parte del ADN, ARN, adenosin trifosfato (ATP), entre otros.
Clnicamente se manifiestan con afectacin neurolgica (retraso mental y retardo del crecimiento), anemia hemoltica,
clculos renales, etc. Un ejemplo tpico de esta categora de
EMP es la enfermedad de Lesch-Nyhan.

Enfermedades por depsito lisosomal


Se debe a un dficit enzimtico de la va catablica de los
esfingolpidos (esfingolipidosis), mucopolisacridos (mucopolisacaridosis), glucoproteinosis y glucosaminoglucanos,
entre otros.

Otras enfermedades metablicas primarias


Incluyen alteraciones en el metabolismo de los metales (hemocromatosis, enfermedad de Wilson, acrodermatitis enteroptica), alteracin en la va metablica del Hem (porfirias),
etc.

Recomendaciones para la
evaluacin integral de los pacientes
con sospecha de enfermedades
metablicas primarias
Historia clnica
Dentro de los antecedentes familiares, hay que indagar acerca de otros miembros con sntomas similares, historia de
consanguinidad, muerte precoz en la infancia por problemas
cardacos, neurolgicos o hepticos.
La historia del paciente debe comenzar desde la etapa
perinatal. En muchas EMP es normal, ya que las alteraciones
del metabolismo en el feto son compensadas por la madre;
sin embargo, en otras los sntomas pueden manifestarse durante el embarazo, con disminucin del movimiento fetal,
sndrome de HELLP (hemlisis, enzimas hepticas elevadas,
plaquetas bajas-trombopenia) en la madre, entre otros.
Tras el nacimiento, hay que indagar acerca de la edad de
aparicin de los primeros sntomas como vmitos frecuentes,
presencia de letargia o deshidratacin que haya precisado
ingreso hospitalario, hipoglucemias, etc.5.

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CRITERIOS DE SOSPECHA DE ENFERMEDADES METABLICAS PRIMARIAS

Hay que valorar si el nio aqueja dolor abdominal frecuente (muy caractersticos de las porfirias y la enfermedad
de Fabry), intolerancia al ejercicio por calambres musculares,
diarrea, retraso del crecimiento, fotofobia, dificultad para el
aprendizaje y retraso mental, entre otros.
Un aspecto muy importante es evaluar si los padres reconocen algn factor desencadenante de los sntomas como
ingesta de determinados tipos de azcares presentes en los
cereales, zumos de frutas, etc. (nos orienta a EMP de los hidratos de carbono [HC]), protenas (EMP de los AA, defectos en el ciclo de la urea entre otros), infecciones, ayuno,
anestesia o frmacos.

Exploraciones complementarias
Bsicas
Bioqumica con funcin renal y heptica, iones, glucemia,
cido rico, lactato y amonio. Gasometra arterial, hemograma y sedimento urinario.
Especficas
Medicin cuantitativa de AA en plasma, medicin cualitativa
de cidos orgnicos en orina, acilcarnitina.
Otras tcnicas que orientarn al diagnstico son: fondo
de ojo (mancha rojo cereza), ecocardiograma, biopsia muscular o heptica, puncin lumbar, cetonemia, etc.6,7.
La deteccin de este tipo de patologa requiere de una
elevada sospecha clnica, la presencia de pruebas complementarias patolgicas y la confirmacin final mediante las
pruebas especficas de cada patologa.

Tratamiento
En el tratamiento de las EMP podemos considerar 2 aspectos que analizamos a continuacin.

Manejo inmediato
Controlar y tratar los sntomas agudos que pueden poner en
peligro la vida del nio o dejar secuelas irreversibles (hipoglucemia, hiperamoniemia, deshidratacin y acidosis metablica, entre otros).

Tratamiento a largo plazo


Tras haber confirmado la sospecha diagnstica de EMP se
proceder al tratamiento especfico de la enfermedad si hay
uno disponible.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Wappner RS, Hainline BE. Introduction to inborn errors of metabolism.

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Garca Siva MT, Martn Hernndez E, Pineda Marfa M. Las enfermedades mitocondriales: sintomatologa y diagnstico clnico. En: Sanjurjo P,
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CASOS CLNICOS

Paciente varn de 56 aos con mltiples


factores de riesgo cardiovascular
M.T Bergoglioa, S. Veses Martna, E. Sol Izquierdoa,b y A. Hernndez Mijaresa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad de Valencia. Espaa.

Caso clnico

arn de 56 aos, remitido para estudio y control de su dislipidemia.


Como antecedentes familiares refiere padre fallecido de infarto de miocardio a los 62 aos y madre a los 86 aos de un ictus cerebral. Tiene tres
hermanos de 61, 57 y 52 aos, de los cuales al menos dos presentan alteraciones lipdicas comprobadas, para las que siguen tratamiento. Tiene dos hijas, la
de mayor edad (28 aos) presenta obesidad y dislipidemia, de la otra (23 aos)
no se conoce ninguna patologa. Como antecedentes personales, refiere presentar dislipidemia al menos hace diez aos, de la que ha sido tratado con estatinas, pero con cumplimiento irregular. Presenta hipertensin arterial diagnosticada hace 12 aos, tratada con telmisartn, con cifras de presin arterial
(PA) entre 160-180 mm Hg de sistlica y 80-110 mm Hg de diastlica, el seguimiento del tratamiento hipotensor es asimismo irregular. Presenta obesidad desde hace aos, con seguimiento de dietas hipocalricas y escasa respuesta en la prdida ponderal. Lleva una vida sedentaria con escaso ejercicio fsico.
No se conoce que sea diabtico, exfumador desde hace 20 aos e ingesta de
alcohol de unos 72 g por semana (5-6 cervezas semanales).
En la exploracin fsica presenta un peso 88,2 kg, talla 162 cm, permetro de
cintura 120 cm, ndice de masa corporal (IMC) 33,6 kg/m2 y PA 180/85 mm Hg.
No presenta xantomas y la auscultacin cardiopulmonar, palpacin abdominal, exploracin neurolgica bsica y palpacin de pulsos perifricos no muestran hallazgos.
La analtica nos da los siguientes datos: colesterol total 320 mg/dl, triglicridos 264 mg/dl, colesterol HDL (cHDL) 32 mg/dl, colesterol LDL (cLDL)
235 mg/dl, glucemia basal 110 mg/dl y HbA1c 6%. El resto de los valores de
la bioqumica y del hemograma eran normales. T4L y TSH normales. Orina
normal.
Las exploraciones complementarias revelaron los siguientes datos: electrocardiograma (ECG) con ritmo sinusal a 82 l/m, eje 40, PR 0,17, repolarizacin
normal, sin signos de hipertrofia ventricular izquierda. La ecografa abdominal mostr un parnquima heptico hiperecognico compatible con esteatosis,
va biliar y riones normales.

A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos

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PACIENTE VARN DE 56 AOS CON MLTIPLES FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Cul sera la orientacin


diagnstica inicial del paciente?
1. Hiperlipidemia mixta (fenotipo IIb, tabla 1): hipercolesterolemia importante asociada a hipertrigliceridemia moderada.
2. Hipertensin arterial tratada.
3. Obesidad (grado I).
4. Sndrome metablico (cintura, PA, glucemia, triglicridos y cHDL).
5. Glucemia basal alterada.
El enfoque prctico ante un paciente con hiperlipidemia
est basado en tres aspectos: a) determinar la causa (primaria
y secundaria); b) valorar el riesgo cardiovascular (RCV) y en
funcin del mismo plantear el objetivo teraputico del cLDL
y c) aplicar el tratamiento adecuado (medidas higinico-dietticas y tratamiento farmacolgico).

Diagnstico etiolgico de la dislipidemia


La dislipidemia que presenta el paciente es de tipo mixto,
con cifras de colesterol total superiores a 300 mg/dl y triglicridos superiores a 200 mg/dl. Se trata, en consecuencia, de
una dislipidemia mixta, por lo que descartamos en primer
lugar las causas secundarias de este proceso, tales como: diabetes mellitus, hipotiroidismo, sndrome nefrtico o hipercortisolismo endgeno. Por otra parte, no existen las interferencias medicamentosas que con ms frecuencia condicionan
la presencia de una hiperlipidemia mixta: tiacidas, glucocorticoides y contraceptivos orales.
Descartadas las causas secundarias, podemos plantearnos
la presencia de una dislipidemia primaria (gentica). Las hiperlipidemias hereditarias que expresan un fenotipo mixto
ms frecuentes son: la disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III) y la hiperlipidemia familiar
combinada (HFC)1.
En la disbetalipoproteinemia familiar se presenta clnicamente por xantomas, cardiopata isqumica y enfermedad
arterial perifrica. La presencia de xantomas cutneos es algo
caracterstico de la enfermedad (ms del 80% de pacientes
los presentan), pueden ser tuberosos (codos, rodillas, tendones) y planos (pliegues palmares e interdigitales), son patognomnicos de la enfermedad. Los datos de laboratorio muestran
elevaciones de colesterol y triglicridos, estando las concenTABLA 1

Lipoprotena

Fraccin lipdica

En prevencin primaria, a partir del 20% de riesgo a diez


aos debe instaurarse un tratamiento farmacolgico, si el
riesgo se encuentra entre el 10 y el 19% debe individualizarse el tratamiento y considerar: antecedentes familiares de
enfermedad cardaca precoz, obesidad, hipertensin arterial,
tabaquismo, etc. No deberan utilizarse las tablas para el clculo del RCV en las siguientes situaciones: prevencin secundaria, mayores de 75 aos, cifras extremas de colesterol
total (ms de 320 mg/dl) y cLDL (ms de 240 mg/dl), hiperTABLA 2

Criterios diagnsticos de la hiperlipidemia familiar combinada (HFC)


Familia afectada
Dos o ms miembros de primer grado afectos de hiperlipidemia mixta (IIa, IIb, IV)
Exclusin
Presencia de xantomas
Colesterol LDL > 300 mg/dl en dos o ms familiares de primer grado con fenotipo
IIa

Adultos
Suero (4 C)

Frecuencia

Qm

TG

Lechoso. Anillo
sobrenadante

<1%

IIa

LDL

CT

Transparente

10%

IIb

LDL, VLDL

CT ?, TG

Turbio

45%

III

IDL

CT , TG

Turbio

< 1%

IV

VLDL

TG

Turbio

45%

Qm, VLDL

CT , TG

Turbio. Anillo
sobrenadante

< 1%

CT: colesterol total; TG: triglicridos.

Evaluacin del riesgo cardiovascular

Miembro afectado

Clasificacin de las hiperlipoproteinemias


Fenotipo

traciones de cLDL y cHDL normales o disminuidas. Las


caractersticas clnicas y analticas citadas descartan esta posibilidad diagnstica.
El diagnstico se inclina hacia la segunda de las posibilidades, la HFC. Por otra parte, los antecedentes familiares de
hiperlipidemia y la presencia de cardiopata isqumica familiar sugieren asimismo el diagnstico. Efectivamente, esta
dislipidemia puede presentar tres fenotipos: IIa (cLDL), IV
(colesterol VLDL [Cvldl]) y IIb (cLDL+ cVLDL). Los pacientes afectos presentan cardiopata isqumica precoz (20%
antes de los 60 aos). No se presentan xantomas. Se evidencian valores moderadamente elevados de colesterol (menos
de 400 mg/dl) y de triglicridos (menos de 800 mg/dl), con
valores bajos de cHDL (menos de 40 mg/dl). Se observa un
incremento de apo B, en relacin con el cLDL. Se asocia a
resistencia a la insulina o sndrome metablico (obesidad
central, intolerancia a la glucosa, hipertensin arterial), tambin es frecuente la infiltracin grasa del hgado, con una
discreta elevacin de las enzimas hepticas. La expresin fenotpica de la hiperlipidemia cambia en el propio individuo
a lo largo del tiempo, incluso en una misma familia hay sujetos con colesterol y/o triglicridos elevados. No disponemos
de prueba diagnstica para el diagnstico de certeza de la
HFC, este se basa en el estudio familiar y la exclusin de
otras hiperlipidemias (tabla 2)2.

Colesterol total > 240 mg/dl o colesterol LDL > 160 mg/dl
y/o triglicridos > 200 mg/dl
Menores de 20 aos
CT > 200 mg/dl o colesterol LDL > 130 mg/dl y/o triglicridos > 120 mg/dl
Exclusin
ndice de masa corporal > 35 kg/m2
HbA1c < 10%
Hipotiroidismo no controlado
Consumo de alcohol > 40 g/da
Tomada de: Mantilla Morat T, et al2.
Medicine. 2012;11(19):1186e1-e5 e2

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

colesterolemia familiar y otras dislipidemias primarias de


elevado riesgo. Por tanto, en el caso que nos ocupa los objetivos de cLDL deben ser inferiores a 100 mg/dl, y las medidas higinico-dietticas asociadas al tratamiento farmacolgico deben plantearse de forma inmediata (tabla 3)3.

Tratamiento
Las guas de prctica clnica identifican al cLDL como el
objetivo primario en la prevencin cardiovascular4,5 y a las
estatinas como el grupo de frmacos ms importante para
reducir eficazmente su concentracin plasmtica3,6. En estudios prospectivos realizados a gran escala en el mbito de la
intervencin primaria y secundaria, una reduccin del cLDL
del 25 al 40% se ha asociado a una disminucin del riesgo de
enfermedad cardiovascular entre el 9 y 38%, en funcin del
nivel basal de ese riesgo. En lneas generales, podemos decir
que cada reduccin de 40 mg/dl de cLDL se asocia a una disminucin del 22% en la morbimortalidad cardiovascular7.
La reduccin de cLDL necesaria para cumplir los objetivos es superior al 50% de la cifra actual; por tanto, debemos
utilizar una estatina potente en dosis suficientes, es decir:
atorvastatina 40 mg/da o rosuvastatina 20 mg/da. La contraindicacin absoluta es la hepatopata crnica y la contraindicacin relativa son las posibles interacciones medicamentosas (verapamilo, diltiacem, amiodarona) que en nuestro
caso no se daban. Los efectos secundarios ms importantes
son las miopatas, seguidas de las molestias gastrointestinales; se ha descrito miopata con todas las estatinas.
Una alternativa, en caso de intolerancia o contraindicacin
a las estatinas, es ezetimibe (10 mg) en monoterapia, con lo que
se puede conseguir una reduccin del cLDL de hasta un 20%18.

Diagnstico

TABLA 3

Objetivo (mg/dl)
Colesterol LDL

Colesterol no HDL

< 160

< 190

< 130

< 160

< 100

< 130

< 70

< 100

Bajo
RCV (Framingham < 10%)
Moderado
Dos o ms FRCV
RCV (Framingham 10-20%)
Alto
Prevencin secundaria
Equivalentes riesgo:
DM, EAP, ictus, aneurisma
Muy alto
Sndrome coronario agudo

Nueva revisin a los tres meses


El paciente se encuentra asintomtico. En la exploracin
presenta: peso 81,3 kg, IMC 30,9 kg/m2, cintura 116 cm, PA
130/75 mm Hg.
En la analtica destacamos: colesterol total 213 mg/dl,
triglicridos 208 mg/dl, cHDL 38 mg/dl, cLDL 133,4 mg/dl,
colesterol no-HDL 175 mg/dl, glucemia basal 107 mg/dl,
HbA1c 5,9%, el resto de los valores de la bioqumica y el
hemograma eran normales.
Comprobamos que hemos obtenido algn efecto con la
dieta y el programa de ejercicio fsico, aunque ha disminuido dos puntos el IMC, el paciente persiste en su situacin
de obesidad. La presin arterial se mantiene en rango aceptable.
Respecto a las cifras de cLDL, han descendido en un
44% con el tratamiento, aunque no alcanzan el objetivo marcado de 100 mg/dl.

Qu opciones teraputicas
tenemos?

Utilizar una estatina ms potente como


rosuvastatina

Objetivos de colesterol LDL

0-1 FRCV

Consiste en:
1. Dieta hipocalrica 1.500 Kcal (55% hidratos, 30%
grasas con menos del 7% de saturadas, 15% protenas). Supresin de la ingesta de alcohol. Programa de ejercicio fsico
aerbico sencillo (andar) una hora diaria.
2. Atorvastatina 80 mg/da.
3. Telmisartn 40 mg ms hidroclorotiazida 12,5 mg/da.

En estas circunstancias, podemos optar por las siguientes opciones:

Hiperlipidemia familiar combinada.

Situacin de RCV

Cul sera el tratamiento inicial


indicado?

DM + ECV
Tomada de: Grundy SM, et al3.
DM: diabetes mellitus; EAP: edema agudo de pulmn; ECV: enfermedad cardiovascular;
FRCV: factores de riesgo cardiovascular; RCV: riesgo cardiovascular.

Con la utilizacin de esta estatina en dosis de 20 mg/da se


consiguen descensos del cLDL del 55% y con 40 mg/da
el descenso alcanza el 63%, aunque esta ltima dosis no suele ser recomendada excepto en situaciones muy especiales.
En el estudio JUPITER9, realizado en casi 18.000 sujetos
medianamente hipercolesterolmicos, la administracin de
20 mg/da de rosuvastatina consigui una reduccin del 50%
en los niveles de cLDL, una reduccin del 37% en los niveles
de protena C reactiva y un 50% en la reduccin de las complicaciones cardiovasculares, aunque no se identific la mortalidad cardiovascular. Sin embargo, en este estudio se comprob una tasa de diabetes mellitus recin diagnosticada en
los pacientes tratados con el frmaco en comparacin con
placebo, tambin se observ un ligero, aunque significativo,
aumento de la hemoglobina glucosilada tras 24 meses de seguimiento. Estos hallazgos llevaron a considerar un posible

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PACIENTE VARN DE 56 AOS CON MLTIPLES FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

efecto diabetgeno de la rosuvastatina. Los pacientes que desarrollaron diabetes presentaron en su mayora antecedentes
familiares de la enfermedad o glucemias basales superiores a
100 mg/dl.
Nuestro paciente presentaba una glucemia basal superior
a 100 mg/dl y obesidad-sndrome metablico, situaciones
relacionadas con la prediabetes y resistencia a la insulina, por
lo que esta opcin puede tener reparos.

Utilizar ezetimibe en asociacin


Conocemos que la coadministracin de estatina con ezetimibe es ms eficaz que la estatina en monoterapia en todas las
dosis estudiadas, y que ezetimibe asociado a la dosis ms baja
de una estatina tiene una accin similar a la dosis ms alta de
esa misma estatina en monoterapia10. En general, la adicin
de ezetimibe al tratamiento con estatinas produce una reduccin adicional del cLDL de un 21%, con independencia de
la estatina utilizada. Suele ser bien tolerado, con escasos o
nulos efectos secundarios.
Esta opcin, aunque nos parece adecuada, se centra exclusivamente en el objetivo primario del cLDL, pues ambos
frmacos carecen de accin significativa sobre los triglicridos y el descenso de cHDL que presenta el paciente.

Utilizar un derivado del cido fbrico,


fenofibrato asociado a la estatina
Los fibratos son el tratamiento de eleccin en las hipertrigliceridemias, asociadas o no a descenso de cHDL. Los distintos ensayos clnicos con fibratos han demostrado una reduccin en los episodios cardiovasculares del 22-34%, en
especial en los pacientes con triglicridos elevados y cHDL
bajo11. Todos los fibratos reducen los triglicridos entre el
30 y el 50%, tambin consiguen un descenso del cLDL hasta del 20% y, adems, pueden aumentar las concentraciones
de cHDL hasta un 30%, especialmente en los casos con
cHDL menor de 40 mg/dl12. El ms usado es fenofibrato,
debido a su bajo perfil de efectos adversos en combinacin
con estatinas13. En el estudio FIELD, realizado en casi
10.000 pacientes diabticos, el uso de fenofibrato disminuy
los episodios cardiovasculares totales, aunque no se produjeron reducciones significativas en la mortalidad, objetivo
primario del estudio14. Los subanlisis de este estudio han
confirmado que el mayor beneficio sobre el RCV se aprecia
en los pacientes con dislipidemia aterognica (triglicridos
elevados y cHDL disminuido). En el mismo sentido, los resultados del estudio ACCORD indican que los pacientes
con triglicridos igual o mayores a 204 mg/dl y cHDL igual
o menor a 34 mg/dl presentaron mayor cantidad de eventos
cardiovasculares, y los beneficios de la asociacin de fenofibrato a simvastatina fue particularmente til en este grupo
de pacientes15.
Por las razones comentadas, la decisin teraputica en
este caso fue la asociacin de fenofibrato 145 mg/da en asociacin a 40 mg/d de atorvastatina, al haber reducido considerablemente el cLDL respecto a la visita anterior.

Nueva revisin a los seis meses


El paciente se mantiene asintomtico y confiesa que sigue la
dieta y el programa de ejercicio adecuadamente. En la exploracin observamos un peso 78,2 kg, IMC 29,8 kg/m2, cintura
113 cm y PA 130/75 mm Hg.
En la analtica se recogen los siguientes datos: colesterol
total 169 mg/dl, triglicridos 149 mg/dl, cHDL 41 mg/dl,
cLDL 98 mg/dl, colesterol no-HDL 128 mg/dl, glucemia
basal 107 mg/dl, HbA1c 5,9%, el resto de los valores de la
bioqumica y el hemograma eran normales.
Con las medidas sobre el cambio de estilo de vida y la
dieta hipocalrica, hemos conseguido una prdida de peso en
seis meses de 10 kg, de los que siete de ellos los perdi en los
primeros tres meses. Con esta prdida, el sujeto est en el
lmite de sobrepeso, eliminndose por tanto el diagnstico
de obesidad. Ha perdido 7 cm de permetro de la cintura; sin
embargo, se mantiene con criterios de adiposidad central, ya
que supera los 102 cm, que es el lmite para considerar este
valor como uno de los factores para el diagnstico del sndrome metablico16.
Con respecto al perfil lipdico, hemos conseguido el objetivo primario planteado, conseguir un valor de cLDL inferior a 100 mg/dl. Pero adems, se ha logrado reducir los
triglicridos en un 44 % e incrementar el cHDL en un 28%.
Con estos objetivos secundarios cumplidos, se ha podido reducir considerablemente el riesgo residual de origen lipdico,
incluso eliminado dos de las variables que integran el sndrome metablico (triglicridos superiores a 150 mg/dl y cHDL
inferior a 40 mg/dl). El mantenimiento de la dieta adecuada
y el programa de ejercicio fsico deben mejorar el sobrepeso
y la situacin de intolerancia a la glucosa. Finalmente, al permanecer slo con dos componentes del sndrome metablico
(cintura mayor de 102 cm y glucemia basal mayor de 100
mg/dl) podemos eliminar este diagnstico, reducindose as
considerablemente el riesgo cardiovascular.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


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