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ACTUALIZACIN
Palabras Clave:
Resumen
- Metabolismo lipoprotenas
Los lpidos son un grupo heterogneo de molculas solubles en solventes orgnicos e insolubles
en agua. Para circular por el plasma han de unirse a apoprotenas para formar lipoprotenas.
El metabolismo lipdico se compone de una va exgena, por la cual se absorben, metabolizan y
almacenan las grasas ingeridas a travs de la dieta, cuya principal lipoprotena son los quilomicrones, y una va endgena por la cual se sintetizan y metabolizan lipoprotenas, sobre todo de origen
heptico o derivadas de otras lipoprotenas. El hgado sintetiza VLDL que luego se transformar en
IDL y estas a su vez en LDL. Mediante el transporte reverso del colesterol, las HDL son capaces de
captar el colesterol de los tejidos perifricos y devolverlo al hgado, proceso crucial para evitar la
arteriosclerosis.
Las LDL son las principales lipoprotenas atergenas del plasma, siendo las HDL las partculas
antiatergenas. La lipoprotena (a) est considerada tambin en la actualidad como un factor de
riesgo cardiovascular independiente, siendo til su medicin en pacientes con riesgo cardiovascular intermedio o alto.
- Lpidos
- Dislipemia atergena
- Lipoprotena (a)
- Transporte reverso del
colesterol
Keywords:
Abstract
- Lipoprotein metabolism
- Lipids
- Atherogenic dyslipidemia
- Lipoprotein (a)
- Reverse cholesterol transport
Lipids are a heterogenic group of soluble particles in non-polar organic solvents and insolubility in
water. They circulate in plasma assembled with apoproteins to form lipoproteins. Lipid metabolism
is divided in exogenous and endogenous pathways. Exogenous pathway metabolizes diet fats,
being chylomicrons the most important particles. In endogenous pathway liver releases VLDL,
which is transformed in IDL and LDL. In reverse cholesterol transport, cholesterol is transferred to
HDL from peripheral tissues to the liver. This is a paramount antiatherogenic process.
LDL are the most important atherogenic plasma particles, and HDL the most important
antiatherogenic particles. Lipoprotein (a) is considered an independent cardiovascular risk factor. In
patients with intermediate or high cardiovascular risk is recommended screening for lipoprotein (a).
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Introduccin
TABLA 1
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nacientes, y se incorporan al torrente circulatorio a travs del conducto torcico. As van adquiriendo
apoprotenas (Apo E y C) y perdiendo otras (Apo A-I y Apo A-IV)
que van intercambiando con las lipoprotenas de alta densidad (HDL),
convirtindose en Qm maduro.
Adems, la lipoproteinlipasa (LpL)
va extrayendo sus triglicridos y
Apos C y A y los transforma en Qm
residual o remnant, lipoprotena ya
con pocos triglicridos y cargada
de colesterol esterificado y Apo E
(que le permite unirse a su receptor
especfico para ser degradado). De
esta manera, los lpidos absorbidos
en el intestino permanecen en el
plasma poco tiempo. Los Qm no
deben encontrarse en el suero de
sujetos sanos, slo deben aparecer
en situacin posprandial.
Los cidos grasos de las lipoprotenas ricas en triglicridos
(Qm y lipoprotenas de muy baja
densidad [VLDL]) pueden tener
3 destinos diferentes, producir energa, ser captados por el tejido adiposo para resintetizar triglicridos
y ser almacenados o captados por el
hgado para servir como fuente de
combustible o de sntesis de triglicridos.
Apo
B100
Hgado
LDL
Tejidos
perifricos
Apo C
VLDL
Apo
B100
LDL
Apo
B100
Apo E
Apo E
LPL
capilares
Tejido
adiposo
Msculo
AGL
ceptor scavenger). El resto son captadas por tejidos extrahepticos. Los receptores de las LDL se encuentran en la superficie celular, captando las LDL circulantes y permitiendo
su posterior hidrlisis para reutilizar el colesterol y las apoprotenas. El colesterol intracelular ejerce un efecto regulador, suprime la sntesis endgena de colesterol a travs de la
inhibicin de la HMG-CoA reductasa, favorece el almacenamiento del exceso de colesterol activando la enzima ACAT y
regula la sntesis del nmero de receptores LDL para evitar
captar colesterol en exceso. El receptor scavenger, localizado
en macrfagos, clulas musculares lisas o clulas endoteliales,
reconoce a las LDL oxidadas o modificadas de otra manera,
careciendo de mecanismo regulador, lo cual hace que estas
clulas puedan cargarse de colesterol indefinidamente, participando en el desarrollo de la lesin ateromatosa1.
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Clasificacin de colesterol total, colesterol LDL y triglicridos segn NCEPATP III (valores en mg/dl)
Colesterol total
Deseable < 200
Colesterol LDL
ptimo < 100
Triglicridos
Normal < 150
Alto 240
Alto 160-189
Alto 200-499
Adaptada de: Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education
Program (NCEP).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Nature. 1990;343:508-9.
2. Fielding C, Fielding P. Molecular physiology of reverse colesterol trans
port. J Lipid Res. 1995;36:211-28.
3. Scanu AM, Lawn RM, Berg K. Lipoprotein (a) and atherosclerosis. An
Dislipidemia aterognica
Consiste en la aparicin de la siguiente trada lipdica: triglicridos elevados, presencia de partculas LDL pequeas y
densas y colesterol HDL bajo. Suele aparecer en personas
con enfermedad coronaria prematura, por lo que se denomina tambin fenotipo lipoprotenico aterognico o dislipidemia atergena. Se asocia a obesidad, sobre todo de tipo abdominal, insulinresistencia y sedentarismo. Se considera
como un nico factor de riesgo.
7.
8.
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11.
12.
13.
14.
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ACTUALIZACIN
Hiperlipidemias primarias
S. Veses Martna, S. Garzn Pastora, M.L Martnez Triguerob y A. Hernndez Mijaresa,c
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. bServicio de Anlisis Clnicos. Hospital
Universitario La Fe. Valencia. Espaa. cDepartamento de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Hiperlipidemia
- Hipercolesterolemia
- Hipertrigliceridemia
- Enfermedad cardiovascular
Keywords:
Abstract
- Hyperlipidemia
Primary hyperlipidemias
- Hipercholesterolemia
- Hypertriglyceridemia
- Cardiovascular disease
Cardiovascular disease (CVD) currently represents the most common cause of death worldwide.
Hyperlipidemia is an important modifiable risk factor which may be the result of interaction
between genetic and environmental factors (primary hyperlipidemias) or related to other diseases
(secondary hyperlipidemia). The primary hyperlipidemias are classified into primary
hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and mixed hyperlipidemia. All of them are often
familiarly, with a polygenic inheritance influenced by factors such as obesity or fat diet.
Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and familial hypertriglyceridemia are the most
prevalent disorders in general population. Familial combined hyperlipidemia is the most common
genetic hyperlipidemia, although there is no specific genetic marker. The primary
hypertriglyceridemia represents the 50% of patients remitted to lipid units. An early diagnosis and
adequate treatment of are vital in CVD prevention.
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HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS
Introduccin
TABLA 1
Hiperlipidemias primarias
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HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS
Estos fenmenos podran explicarse por la mayor transferencia de steres de colesterol desde las HDL, y por la ralentizacin de la cascada lipoltica de las VLDL respectivamente9.
La enfermedad suele identificarse en la segunda dcada
de la vida, y ser asintomtica. En general, el incremento en
los niveles de triglicridos plasmticos es moderado, pero
pueden incrementarse si se asocia a otros factores que condicionan una hipertrigliceridemia secundaria.
Las manifestaciones clnicas se relacionan con los niveles
de triglicridos: suele ser asintomtica con niveles menores de
500 mg/dl y presentarse con dolor abdominal, pancreatitis,
xantomas y hepatoesplenomegalia en el caso de que superen
los 1.000 mg/dl. Con frecuencia este trastorno se asocia a
resistencia insulnica, obesidad, hiperglucemia, hiperuricemia e hipertensin arterial.
El diagnstico lo sugieren el incremento de los triglicridos plasmticos en ayunas (entre 250-500 mg/dl) y el aumento de las VLDL. Tambin se presenta una hipertrigliceridemia postprandial que puede ser superior a los 1.000 mg/dl.
El colesterol total suele estar normal o discretamente elevado (menor de 250 mg/dl) y los niveles de HDL y LDL disminuidos10. Los niveles de apoB suelen ser menores que en
la disbetalipoproteinemia familiar o en la hiperlipidemia familiar combinada, por lo que su determinacin es importante en el diagnstico diferencial de estos trastornos.
Ante la ausencia de marcadores bioqumicos especficos,
es til para establecer el diagnstico la presencia de hipertrigliceridemia (fenotipo tipo IV) en al menos la mitad de los
familiares de primer grado mayores de 20 aos, en ausencia
de cualquier otro patrn fenotpico y tras descartar las causas de
hipertrigliceridemia secundaria.
Es controvertida la asociacin de la hipertrigliceridemia
familiar con el incremento del riesgo de ECV. En un estudio
prospectivo de 20 aos de seguimiento11 se demostr que los
niveles de triglicridos iniciales eran predictores independientes de mortalidad cardiovascular entre familiares de primer
grado de sujetos con hipertrigliceridemia familiar. Probablemente, en este proceso estn implicados, junto a los factores
genticos, factores ambientales y metablicos.
El tratamiento de la hipertrigliceridemia familiar consiste en dieta, ejercicio fsico y prdida de peso en caso de obesidad. Suelen ser medidas eficaces, aunque si se mantienen
los niveles de triglicridos superiores a 400 mg/dl la terapia
farmacolgica se debe considerar para evitar la aparicin de
quilomicronemia y pancreatitis. Los fibratos y los cidos grasos omega 3 son los frmacos ms empleados. La niacina
tambin puede ser considerada en el tratamiento de este trastorno (tabla 3).
Dficit de apolipoprotena A-V. El dficit de apolipoprotena A-V (apo A-V) es un raro trastorno gentico de herencia autosmica dominante. Su incidencia es menor de un
caso por 10.000.000 de habitantes. La apo A-V, recientemente descubierta, circula en el plasma en concentraciones mucho menores que las de sus congneres. Se desconoce el mecanismo exacto de accin de la apo A-V, pero parece
intervenir en la asociacin de las VLDL y los quilomicrones
con la LPL12,13. Se manifiesta en la edad adulta, y suele estar
relacionada con factores externos como la ingesta alcohlica,
TABLA 3
Hipertrigliceridemia
familiar
Frecuencia
< 0,0001%
0,5-1%
Herencia
Autosmica recesiva
Autosmica dominante
Edad de presentacin
< 10 aos
> 20 aos
Fenotipo
I (quilomicrones elevados)
IV (VLDL elevadas)
Etiopatogenia
VLDL elevadas
Triglicridos
50.000-2.000 mg/dl
200-500 mg/dl
Colesterol
N/baja
N/elevada
Xantomas eruptivos
Presente
Presente
Lipidemia retiniana
Presente
Ausente
Cardiopata isqumica
Ausente
Presente
Diagnstico
Quilomicrones elevados
Triglicridos elevados
Tratamiento
Dieta
Apo C-II: apolipoprotena C-II; N: normal; LPL: lipoproteinlipasa; VLDL: lipoprotenas de muy
baja densidad.
Hiperlipidemias mixtas
Hiperlipidemia familiar combinada. Es la hiperlipidemia
gentica ms frecuente, fue descrita por Goldstein en 1973 tras
revisar familias con historia de cardiopata prematura16. Afecta al 1-2% de la poblacin general, estando presente en el
20% de los pacientes con enfermedad coronaria prematura y
hasta en el 40% de los supervivientes a un infarto de miocardio. Se transmite con un patrn de herencia autosmica dominante, aunque no existe ningn marcador gentico especfico, se han estudiado los genes de la LpL, lipasa heptica,
Apo AI/CIII/AIV, Apo AV, LCAT, Apo E17,18.
Se debe a un aumento en la produccin heptica de
VLDL por sobreproduccin de Apo B-100, junto con un deficiente aclaramiento de las lipoprotenas ricas en triglicridos. Las partculas VLDL resultantes tienen una vida media
mayor, favorecindose su conversin en partculas LDL pequeas y densas, ms atergenas.
El diagnstico clsico de la hiperlipidemia familiar combinada (HFC) se basa en el estudio familiar y la expresin
fenotpica variable (elevaciones en el colesterol total y/o triglicridos que pueden variar a lo largo del tiempo), que puede ser modificada por factores externos tales como la alimentacin19. Adems presenta una elevacin de Apo B-100.
Suele aparecer historia de enfermedad cardiovascular prematura en pacientes y familiares de primer grado. Generalmente,
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nodeficiencia humana (VIH), menopausia, consumo de alcohol y algunos frmacos26. Otras mutaciones de la apo E
pueden originar una forma dominante de la enfermedad,
donde la hiperlipidemia se manifiesta plenamente en el estado heterocigoto, pero la prevalencia de estas mutaciones es
muy baja.
La clnica se manifiesta en varones despus de la pubertad, y en mujeres tras la menopausia. Los pacientes muestran
cardiopata isqumica, enfermedad arterial perifrica y xantomas cutneos. La presencia de xantomas afecta al 80% de
los pacientes, y pueden ser eruptivos (codos, rodillas y tendones) y planos (pliegues interdigitales y palmares). Son patognomnicos de la enfermedad.
Analticamente presentan incrementos de colesterol (270580 mg/dl) y triglicridos (350-700 mg/dl) de forma similar,
las concentraciones de colesterol LDL y HDL pueden ser
normales o disminuidas. Es importante el incremento del
colesterol VLDL, la existencia de un cociente colesterol VLDL/
triglicridos superior a 0,3, en presencia de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, orienta hacia el diagnstico de
esta enfermedad.
El diagnstico de la enfermedad se basa en la electroforesis de lipoprotenas (presencia de banda beta amplia) o en
la ultracentrifugacin. Tambin se puede recurrir a mtodos
de valoracin de protenas (fenotipificacin de apo E) y a la
determinacin del genotipo de apo E para confirmar la presencia de homocigosis respecto a E2. Sin embargo, la ausencia del genotipo E2/E2 no descarta el diagnstico, ya que
otras mutaciones en el gen de la apo E pueden ocasionar la
enfermedad.
La disbetalipoproteinemia familiar se acompaa de un
mayor riesgo de ECV prematura, y debe ser tratada de manera intensiva con dieta y frmacos (estatinas, fibratos o niacina). Tambin hay que tratar de manera activa las enfermedades metablicas asociadas que empeoran la hiperlipidemia.
Dficit de lipasa heptica. La lipasa heptica pertenece a la
misma familia gnica que la LPL, e hidroliza los triglicridos
y los fosfolpidos en lipoprotenas y HDL residuales. Este
dficit enzimtico es un raro trastorno de herencia autosmica recesiva, y se caracteriza por un aumento en la concentracin plasmtica de colesterol y triglicridos (hiperlipidemia mixta), acumulacin de restos de VLDL y unos niveles
de HDL normales o elevados27. El diagnstico se confirma al
medir la actividad de la lipasa heptica en plasma heparinizado. No se conoce con detalle el vnculo de este defecto gentico con la ECV, pero se recomienda instituir medidas liporreductoras28.
Hipercolesterolemias primarias
La alteracin del metabolismo lipoproteico es frecuentemente familiar. En la mayora de los pacientes la herencia es
polignica, y la expresin de la misma est muy influenciada
por factores como la obesidad y el contenido en grasa de la
dieta. Pero tambin hay un grupo, menos frecuente pero importante, de alteraciones lipdicas familiares con herencia
monognica.
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HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS
en dosis altas33. La asociacin de ezetimiba produce reducciones adicionales del colesterol. Las ltimas recomendaciones aconsejan iniciar el tratamiento a los 8 aos de edad,
aunque algunos autores aconsejan esperar a los 10 aos en
hombres y a la menarquia en las mujeres34. En las formas
homocigotas se inicia de forma precoz la afresis de LDL,
estatinas en dosis altas e inhibidores de la absorcin del
colesterol. Si la hipercolesterolemia no se controla, puede ser
necesario el by-pass ileal, la anastomosis porto cava o el trasplante heptico.
En edad frtil, se deben tener en cuenta las siguientes
consideraciones: suspender las estatinas al menos tres meses
antes de la gestacin, informar del riesgo incrementado de
ECV con el uso de anticonceptivos orales, valorar la presencia de enfermedad coronaria o estenosis aortica previa a la
gestacin, sobre todo en homocigotos, e informar de que no
se contraindica la lactancia pero que en ese caso slo se pueden utilizar resinas en el tratamiento35.
Apo B 100 defectuosa familiar
Es una causa rara de hipercolesterolemia causada por mutaciones en el dominio de la Apo B100 que se une al receptor
de LDL y ocasiona un cuadro clnico prcticamente indistinguible de la hiperlipidemia familiar heterocigota36.
El diagnstico de confirmacin es gentico, y el tratamiento es el mismo que para la hiperlipidemia familiar heterocigota.
Mutaciones con ganancia de funcin en PCSK9
La mayor actividad de PCSK9 origina hipercolesterolemia al
facilitar la degradacin de los receptores de LDL en el hgado, y con ello reduce la eliminacin de LDL circulante37.
Hipercolesterolemia polignica
Se caracteriza por una agregacin familiar de una hipercolesterolemia moderada, y el inicio prematuro de enfermedad
coronaria. A diferencia del 50% de familiares afectos en la
hiperlipidemia familiar e HFC, menos del 10% de los familiares de primer grado presentan hipercolesterolemia. El perfil
lipdico puede ser similar al de la hiperlipidemia familiar heterocigota, aunque los niveles de LDL no suelen ser tan elevados y clnicamente no presentan xantomas.
La gentica es poco conocida, porque hay involucradas
mltiples alteraciones en el metabolismo de las LDL38.
El tratamiento de eleccin son las estatinas asociadas o
no a ezetimibe, y se reserva el cido nicotnico y las resinas si
aparece intolerancia o contraindicacin a las estatinas.
Sitosterolemia
Es un trastorno autosmico recesivo raro que cursa con una
absorcin incrementada del colesterol, y los esteroles vegetales desde el intestino.
Est causada por mutaciones de uno de los dos miembros
de la familia de los transportadores de secuencia de unin a
ATP, ABCG5 y ABCG839. Estos genes se expresan en el intestino y el hgado, y bombean esteroles vegetales y animales
desde los enterocitos al interior del intestino, y de los hepaMedicine. 2012;11(19):1130-6 1135
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14. Young SG, Davies BS, Voss CV, Gin P, Weinstein MM, Tontonoz P, et al.
Conflicto de intereses
21.
Res. 2011;52:1869-84.
15. Gin P, Beigneux AP, Davies B, Young MF, Ryan RO, Bensadoun A, et al.
17.
18.
19.
20.
22.
Bibliografa
23.
24.
25.
Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dislipidaemias. European Heart Journal. 2011;32:1769-818.
27.
28.
29.
R, et al. European cardiovascular disease statistics 2008. Brussels: Euro3. Rader DJ, Hobbs HH. Trastornos del metabolismo de las lipoprotenas.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
26.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
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39.
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ACTUALIZACIN
Hiperlipidemias secundarias
E. Sol Izquierdoa,b, M.T. Bergoglioa, A. Jover Fernndeza y A. Hernndez Mijaresa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad
de Valencia. Valencia. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Hiperlipidemias secundarias
Las hiperlipidemias secundarias son aquellos trastornos del metabolismo de los lpidos que aparecen como consecuencia de enfermedades que no afectan de forma primaria al metabolismo de los
lpidos, o bien como consecuencia del uso de frmacos o txicos. Son muy frecuentes en la prctica clnica habitual. Las causas de hiperlipidemias secundarias son mltiples y variadas, y en muchos casos se desconoce el mecanismo fisiopatolgico que subyace a las mismas. La importancia
de su identificacin es clave, puesto que el cuadro desaparece habitualmente tras corregir la causa. Se abordarn en el presente captulo las principales causas de hiperlipidemias secundarias:
las asociadas a obesidad, diabetes mellitus, hipotiroidismo, sndrome de Cushing, alcohol, anticonceptivos orales, enfermedades renales y enfermedades hepticas colestsicas, detallndose la fisiopatologa, diagnstico y tratamiento de las mismas.
- Dislipidemias secundarias
Keywords:
Abstract
- Secondary hyperlipidemias
Secondary hyperlipidemias
- Secondary dyslipidemias
Secondary hyperlipidemias are disorders of lipid metabolism which appear due to diseases not
primarily affecting lipid disorders or drugs. These diseases are very common in clinical practice.
There are many causes of secondary hyperlipidemias, and the pathophysiologic mechanism
underlying is frequently poorly understood. It is very important to identificate them, as it usually
disappears when the underlying cause is treated. In this chapter, the main causes of secondary
hyperlipidemias are reviewed: obesity, diabetes mellitus, hypothyroidism, Cushing syndrome, alcohol,
oral contraceptives, renal diseases and hepatic cholestatic diseases: pathophysiology, diagnosis and
treatment.
Introduccin
La hiperlipidemia es un factor de riesgo para enfermedades
cardiovasculares. Estas representan un 50% de la mortalidad
en los pases desarrollados. Existen diferentes clasificaciones
de las mismas (tablas 1 y 2). Teniendo en cuenta la etiologa,
se consideran hiperlipidemias secundarias aquellas que aparecen como consecuencia de enfermedades que no afectan de
forma primaria al metabolismo lipdico, o bien como consecuencia del uso de frmacos o txicos. Son muy frecuentes en
la prctica clnica habitual, sobre todo en pacientes hospita-
lizados, en los que la enfermedad que motiva el ingreso causa de forma secundaria la hiperlipidemia. Las ms frecuentes
son las asociadas a diabetes mellitus, consumo de alcohol y
anticonceptivos orales.
Las causas de hiperlipidemias secundarias son mltiples
y variadas (tabla 3), y en muchos casos se desconoce el mecanismo fisiopatolgico que subyace a la misma. La importancia de su identificacin es clave, puesto que el cuadro desaparece tras corregir la causa. Como ocurre en las hiperlipidemias
primarias, en las hiperlipidemias secundarias la cantidad de
lpidos que entra en el plasma es superior a la que sale del
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Hipertrigliceridemia
Mixta
LDL
VLDL
LDL y VLDL
HDL
Quilomicrones
IDL
Quilomicrones y VLDL
HDL: lipoprotenas de alta densidad; IDL: lipoprotenas de densidad intermedia; LDL:
lipoprotenas de baja densidad; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad.
TABLA 2
IIa
Suero a 4 C
lipoprotena
fraccin lipdica
QM
CT Normal o
Lechoso
TG 4
Anillo cremoso
sobrenadante
CT 2
Transparente
LDL
Porcentaje
< 1%
TG Normal
IIb
LDL y VLDL
CT 2 Turbio
45%
TG 2
III
IDL
Turbio
< 1%
Turbio
45%
CT 3
Opaco
< 1%
TG 3
Turbio + anillo
cremoso
sobrenadante
< 1%
CT 2
TG 3
IV
VLDL
CT Normal o
TG 2
QM y VLDL
TABLA 3
Hiperlipidemias
secundarias ms
frecuentes
Hipercolesterolemia
Hipotiroidismo
Sndrome nefrtico
Colestasis
Anorexia nerviosa
Porfiria aguda intermitente
Hipertrigliceridemia
Diabetes mellitus
Obesidad
Alcoholismo
Hepatitis aguda
Insuficiencia renal crnica
Trasplante renal
Sndrome de Cushing
Estrs
Quemaduras
Tratamiento antirretroviral
(inhibidores de la proteasa)
Hiperlipoproteinemia mixta
Diabetes mellitus mal
controlada
Alcoholismo
Anticonceptivos orales
Disgammaglobulinemias
Hipotiroidismo
Sndrome nefrtico
Tratamiento antirretroviral
(inhibidores de la proteasa)
1138Medicine. 2012;11(19):1137-44
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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS
Accidente
cerebrovascular
Enfermedad coronaria
3,5 veces ms riesgo
Hipertensin
3 veces ms riesgo
Diabetes tipo 2
3 veces ms riesgo
Enfermedad
vascular perifrica
Dislipidemia
3 veces ms riesgo
Fig. 3. Hipotiroidismo.
Alteraciones osteomusculares,
artritis, gota
Fig. 2. Consecuencias de la obesidad abdominal.
Fisiopatologa
Las lipoprotenas plasmticas aumentadas con mayor frecuencia son pues las LDL, en el 80% de los casos, pero las IDL
tambin pueden encontrarse aumentadas en ms de la mitad
Medicine. 2012;11(19):1137-441139
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Complicaciones
El riesgo de cardiopata isqumica se encuentra aumentado
en pacientes con hipotiroidismo clnico. Se han propuesto
como posibles causas de este aumento de riesgo a la hipertensin diastlica y a la disfuncin endotelial. Asimismo, el
Valoracin diagnstica
Es importante descartar hipotiroidismo en todo paciente con una
elevacin de colesterol LDL no presente previamente, antes de
la instauracin de tratamiento con estatinas. Dada la no especificidad de la semiologa del hipotiroidismo y su elevada frecuencia
en la poblacin general, se recomienda la determinacin de TSH
en todo paciente con hiperlipidemia. De hecho, en un estudio
realizado en 248 pacientes remitidos por alteraciones lipdicas, el
2,8% tenan hipotiroidismo clnico y el 4,4% subclnico10.
Tratamiento
El tratamiento de la hiperlipidemia asociada al hipotiroidismo
consiste en el tratamiento hormonal de sustitucin, que normaliza todas las alteraciones lipdicas en pocas semanas. No se
deben utilizar estatinas inicialmente en la hipercolesterolemia del paciente con hipotiroidismo por el riesgo de rabdomiolisis. Se debe instaurar tratamiento con levotiroxina y reevaluar los lpidos tras
3 o 4 meses de tratamiento con la misma. Si pasado este periodo las concentraciones lipdicas no se han normalizado, pueden
estar indicados frmacos hipolipidemiantes. En este caso, se
debe sospechar la presencia de una hiperlipidemia primaria
subyacente. El efecto del hipotiroidismo sobre los lpidos en un
paciente con hiperlipidemia primaria depende del trastorno
subyacente: en pacientes con banda beta ancha puede aumentar las IDL, en pacientes con hipercolesterolemia familiar puede exacerbar la hipercolesterolemia, y en pacientes con hipertrigliceridemia familiar puede aumentar los niveles de TG.
Hipotiroidismo subclnico
La mayora de los pacientes con hipotiroidismo subclnico
no presentan alteraciones lipdicas. Sin embargo, algunos
tienen elevado el colesterol LDL y la lipoprotena a (Lpa)11,
alteraciones que mejoran con la instauracin de tratamiento
con levotiroxina12. Los datos acerca de un posible mayor
riesgo cardiovascular en los pacientes con hipotiroidismo
subclnico son contradictorios.
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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS
notoria, as como las lipoprotenas encargadas de su transporte (VLDL y quilomicrones). El alcohol aumenta la sntesis de VLDL por disminucin de la actividad de la LPL extraheptica. Por ello, el consumo de alcohol se asocia con
frecuencia a una hiperlipidemia fenotipo IV o V.
Asimismo, se observa una elevacin del CT a expensas
tanto de un aumento de LDL como del colesterol HDL.
El consumo de alcohol provoca un incremento de la captacin de colesterol libre por las HDL, disminuyendo el paso
de colesterol esterificado a las VLDL y LDL, y aumentando
los niveles de HDL. No obstante, la ingesta de alcohol afecta de forma diferente las diferentes subfracciones de HDL:
en el etilismo crnico aumenta la subfraccin HDL2, con
propiedades antiaterogncias, mientras que la ingesta de cantidades moderadas en torno a los 50 g diarios aumenta la
subfraccin HDL3 que no parece tener efecto cardioprotector. La Lpa se encuentra disminuida en los individuos que
consumen grandes cantidades de alcohol.
Las manifestaciones clnicas de la hiperlipoproteinemia
asociada al alcohol suelen estar ausentes, aunque en ocasiones los elevados niveles de TG pueden ser causa de una pancreatitis aguda.
Hiperlipidemia asociada a
anticonceptivos orales
El uso de anticonceptivos orales o de terapia hormonal sustitutiva con estrgenos es una causa de hiperlipidemia secundaria. La hiperlipidemia asociada con ms frecuencia al consumo de estrgenos es la hipertrigliceridemia, aunque ms
raramente puede aparecer una hiperlipidemia mixta. La aparicin de hipertrigliceridemia se asocia a la dosis de estrgenos y progestgenos del preparado. Los estrgenos aumentan la sntesis heptica de TG y de VLDL (fenotipo IV).
A este aumento contribuye la resistencia insulnica y el hiperinsulinismo asociado asimismo a dichos frmacos. Por otra
parte, los estrgenos aumentan la subfraccin HDL2 de las
HDL y la sntesis heptica de la apolipoprotena AI. Este
efecto se relaciona con una diminucin de la lipasa heptica.
Los anticonceptivos orales que contienen una mayor dosis
de progestgenos se asocian a una menor elevacin de TG,
aumento del colesterol LDL con hipercolesterolemia y descenso del HDL por aumento de la actividad de la lipasa heptica.
Las mujeres con hiperlipoproteinemias primarias no
diagnosticadas pueden desarrollar hiperlipidemias graves
con la ingesta de anticonceptivos orales, quilomicronemia y
pancreatitis aguda (fenotipo V). Por ello, es recomendable,
antes de iniciar un tratamiento con estrgenos, la determinacin de colesterol y TG.
Hiperlipidemias secundarias a
enfermedades renales
La presencia de hiperlipidemias en las enfermedades renales
es muy frecuente, tanto en nefropatas agudas como en nefropatas crnicas. Es de suma importancia, puesto que conMedicine. 2012;11(19):1137-441141
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tribuye de forma importante al riesgo aumentado de complicaciones arteriosclerticas que presentan estos pacientes.
crnica, debido fundamentalmente al descenso de las partculas HDL, que aumenta la ratio colesterol LDL/HDL. Por
otra parte, los niveles elevados de Lpa, partcula muy similar
al colesterol LDL, tambin pueden contribuir al riesgo coronario de estos pacientes. La hiperlipidemia postprandial
presente en estos pacientes, con aumento transitorio de los
quilomicrones remanentes, tambin puede tener efecto deletreo sobre el perfil cardiovascular.
En la poblacin general, los niveles de colesterol tienen
una asociacin establecida con la enfermedad cardiovascular
y la mortalidad por esta causa. Por el contrario, los estudios
realizados en poblacin con IRC muestran resultados contradictorios: algunos tienen una asociacin entre niveles elevados de colesterol y mortalidad16, otros encuentran una
asociacin entre niveles bajos de colesterol y mortalidad17,
mientras que otros no encuentran ninguna asociacin18. La
asociacin entre colesterol bajo y mortalidad parece deberse
a una malnutricin subyacente.
Tratamiento
En los pacientes con IRC que no requieren dilisis, se recomienda instaurar tratamiento con estatinas para la prevencin de eventos cardiovasculares. Dado el elevado riesgo
cardiovascular de estos pacientes, se suele considerar la IRC
como un equivalente de riesgo cardiovascular. El estudio
aleatorizado SHARP (Study of Heart and Renal Protection
Trial) evalu especficamente el uso de estatinas (simvastatina 20 mg con ezetimibe 10 mg) para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con IRC, un tercio de los cuales
estaban en dilisis. El tratamiento se asoci tras 5 aos de
media de seguimiento a una reduccin de mortalidad coronaria, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular
y necesidad de revascularizacin.
Las recomendaciones actuales de objetivos de colesterol
LDL en poblacin con IRC se basan sobre todo en estudios
realizados en poblacin con enfermedad coronaria, dado que
debido al alto riesgo asociado a la misma se considera a esta
como un equivalente de riesgo cardiovascular. As, las guas
clnicas K/DOQI para manejo de las hiperlipidemias en enfermedad renal cnica sugieren un objetivo de colesterol LDL
inferior a 100 mg/dl19. Otros autores, ms recientemente, proponen un objetivo de colesterol LDL inferior a 70 mg/dl.
En lo referente a la hipertrigliceridemia en enfermedad
renal crnica, los fibratos son eficaces en la reduccin de los
niveles de TG, aunque no han demostrado reduccin de
mortalidad y s un mayor riesgo de rabdomiolisis, especialmente asociados a estatinas, por lo que su uso en pacientes
con IRC es controvertido.
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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS
Fisiopatologa
En su fisiopatologa destaca el papel del hgado, que responde al descenso de la presin onctica, incrementando la sntesis de albmina y de colesterol LDL. Una presin onctica
disminuida estimula la transcripcin heptica del gen de la
apoprotena B21. De forma menos consistente, inicialmente,
se produce un aumento de la sntesis del colesterol VLDL.
Al progresar el sndrome nefrtico y la hipoalbuminemia aumenta ms la sntesis heptica de VLDL que supera finalmente la de LDL, apareciendo hipertrigliceridemia. Adems,
se asocia en el sndrome nefrtico un descenso en el catabolismo de las partculas LDL y VLDL que parecen estar relacionados con prdidas urinarias de cofactores necesarios para
la LPL. El estado nutricional del paciente y la coexistencia
de otras enfermedades como obesidad o diabetes mellitus
pueden modificar el patrn lipdico del paciente con sndrome nefrtico. Los niveles de colesterol HDL estn normales
o reducidos en pacientes con sndrome nefrtico a expensas
de un descenso en la subfraccin HDL2, con efecto cardioprotector. El mecanismo parece ser un aumento en las concentraciones plasmticas de la protena transferidora de los
steres de colesterol22.
Tambin se encuentran aumentados los niveles de apolipoprotenas B, CII y E, asociadas a VLDL y a LDL; por otra
parte, las apolipoprotenas apo AI y AII, asociadas a HDL,
suelen ser normales23.
Tratamiento
La resolucin espontnea o farmacolgica del sndrome
nefrtico se asocia a una correccin de la hiperlipidemia.
Mientras este no se resuelva, el tratamiento hipolipidemiante
puede proteger tanto de la enfermedad arteriosclertica
como enlentecer la progresin de la enfermedad renal subyacente24.
En el tratamiento de la hiperlipidemia asociada al sndrome nefrtico son de utilidad tanto los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), dado su
efecto antiproteinrico. Este efecto asocia un descenso del
10 al 20% en los niveles de colesterol LDL y de Lpa25. Las
estatinas son el tratamiento de eleccin en la hiperlipidemia
del sndrome nefrtico en el caso de que esta persista tras la
terapia del mismo con inmunosupresores y/o IECA-ARAII.
Estas reducen los niveles de colesterol LDL un 20-45%, y
tambin pueden reducir los niveles de Lpa26. En raras ocasiones, puede ser necesaria la afresis de LDL27.
Las enfermedades colestsicas, como la cirrosis biliar primaria, se acompaan de hipercolestererolemia marcada por
acumulacin de la lipoprotena X. Pueden aparecer xantomas
estriados palmares cuando los niveles de colesterol superan
los 1.400 mg/dl. El aumento marcado de lipoprotena X se
asocia al sndrome de hiperviscosidad, pero no se ha establecido una relacin con la cardiopata isqumica28.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
et al. Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia. Obes Res. 2000;8:605-19.
La hiperlipoproteinemia asociada al trasplante renal es habitualmente de fenotipo IIa, IIb o IV, y parece relacionada con
el uso de inmunosupresores esteroideos, siendo por tanto
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ACTUALIZACIN
Tratamiento de las
hiperlipidemias
A. Jover Fernndeza, M.T. Bergoglioa, E. Sol Izquierdoa,b y A. Hernndez Mijaresa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad
de Valencia. Valencia. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Riesgo cardiovascular
Ante una hiperlipidemia, es necesario calcular el riesgo cardiovascular global valorando todos los
factores de riesgo en conjunto. Se recomienda utilizar la funcin de riesgo SCORE. Este artculo
ofrece una revisin actualizada del manejo prctico de la dislipidemia, tanto referido a cambios de
estilo de vida como a las diferentes opciones y combinaciones de tratamiento farmacolgico. Se
presentan los objetivos teraputicos a alcanzar en el perfil lipdico, de acuerdo con las recomendaciones de las ltimas guas. El principal objetivo teraputico contina siendo el colesterol LDL.
Sin embargo, los triglicridos y el colesterol HDL cobran cada vez ms importancia en el tratamiento del riesgo cardiovascular residual. Se revisan las evidencias de las modificaciones del estilo de
vida en relacin con su capacidad de modificar distintos parmetros lipdicos, as como los principales grupos farmacolgicos: estatinas, fibratos, cido nicotnico, cidos grasos omega 3, ezetimibe y resinas de intercambio inico.
- Dislipidemias
- Estilo de vida
- Frmacos hipolipidemiantes
Keywords:
Abstract
- Cardiovascular risk
Treatment of hyperlipidemia
- Hyperlipidemias
- Lifestyle
- Hypolipidemic drugs
In a patient with a hyperlipidemia it is necessary to calculate the global cardiovascular risk taking
in account all the cardiovascular risk factors as a whole. For this purpose, it is recommended to
use the function of risk SCORE. This chapter offers an updated review of practical management of
hyperlipidemias: lifestyle and medical therapy (drugs and combination of drugs). The goals of
treatment are discussed, according to the latest guidelines. The main therapeutic goal is still
lowering LDL cholesterol. Nevertheless, triglycerides and HDL cholesterol are becoming more and
more important in the management of the so-called residual cardiovascular risk. In this chapter,
the evidence associated to the influence of changes in lifestyle upon different lipid parameters is
reviewed, as well as the main pharmacological groups: statins, fibrates, nicotinic acid, omega 3
fatty acids, ezetimibe and bile-acids sequestrants.
Introduccin
Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera
causa de muerte en los pases desarrollados1. Habitualmente,
tras la enfermedad cardiovascular subyace la aterosclerosis,
una enfermedad inflamatoria crnica y generalizada, que se
localiza en la pared arterial, y en la que se ven involucrados
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Riesgo
altob
LDL
< 70d
< 100d
Apo B
< 80
< 100
No HDL
< 100
< 130
TG
HDL
Riesgo
moderadoc
< 115e
< 160
TG: triglicridos; HDL: lipoprotenas de alta densidad; LDL: lipoprotenas de baja densidad.
a
El riesgo cardiovascular muy alto se define por SCORE 10%, o enfermedad
cardiovascular documentada, diabetes mellitus 2, diabetes mellitus 1 con microalbuminuria
o insuficiencia renal crnica con FG < 60 ml/min/1,73 m2.
b
El riesgo cardiovascular alto se define como SCORE 5 y < 10% o presencia de un factor
de riesgo cardiovascular francamente patolgico como dislipemia familiar o hipertensin
grave.
c
El riesgo cardiovascular moderado (SCORE 1 y < 5%).
d
Nivel de evidencia A para estas recomendaciones de objetivo de LDL.
e
Nivel de evidencia C para estas recomendaciones de objetivo de LDL.
f
En general, para toda la poblacin, aunque no se fijan objetivos concretos, se recomiendan
cifras de triglicridos < 150 mg/dl y HDL > 40-45 mg/dl.
diovascular, a travs de la modulacin del metabolismo lipdico, glucmico y sobre la presin arterial7.
A continuacin se enumeran las MEV que han mostrado
su efecto para mejorar el perfil lipdico y disminuir el riesgo
cardiovascular.
1. Realizar una dieta variada, adecuando la cantidad de
caloras para evitar el sobrepeso y la obesidad.
2. Reducir la ingesta de grasa total a menos del 35% de
la energa total de la dieta, sustituyendo la grasa saturada por
monoinsaturadas y poliinsaturadas de origen vegetal, de forma que el consumo de grasas saturadas suponga menos del
7% de la energa total, las grasas trans menos del 1%, las
poliinsaturadas menos del 10%, y haya un predominio de
grasas monoinsaturadas.
3. Disminuir la ingesta de colesterol a menos de 300 mg/
da.
4. Aumentar el consumo de fruta, verduras, legumbres,
frutos secos, cereales y panes integrales y pescado.
SCORE
1-4
SCORE
5-9
Algn factor de
RCV muy elevado
SCORE
10
ECV
establecida
Riesgo
bajo
Riesgo
moderado
Riesgo
alto
Riesgo
muy alto
Se recomienda MEV en
todos los casos y
reevaluar peridicamente
Si cLDL 115 mg/dl a
pesar de MEV, considerar
el uso de tratamiento
farmacolgico
Se recomienda MEV
en todos los casos
y reevaluar peridicamente
Si cLDL 100 mg/dl se
recomienda el uso de
tratamiento farmacolgico
DM2 o DM1+
microalbuminuria
IRC*
Fig. 1. Recomendaciones sobre el momento de inicio de la intervencin en el estilo de vida y del tratamiento farmacolgico. DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad
cardiovascular; IRC: insuficiencia renal crnica con tasa de filtrado glomerular inferior a 60 ml/min/1,73 m2; MEV: modificacin del estilo de vida; RCV: riesgo cardiovascular.
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TABLA 2
Tipo de terapia
Eficacia sobre TG
Atorvastatina
Rosuvastatina
Simvastatina
Pitavastatina
Puede aumentar
Pravastatina
Lovastatina
Fluvastatina
cido nicotnico
cido nicotnico +
laropripant
Resinas de intercambio
inico
Colestiramina
Colestipol
Colesevelam
Fibratos
Fenofibrato
Gemfibrocilo
Bezafibrato
Inhibidores de absorcin
de colesterol
Ezetimibe
No significativo
cidos grasos
omega 3
Puede aumentar
Medicacin
Los hipolipidemiantes son un grupo heterogneo de frmacos
que mejoran el perfil lipdico por diferentes mecanismos: disminuyendo su absorcin, modificando su sntesis intrahepatocitaria, alterando su metabolismo o aumentando su eliminacin. En la tabla 2 se presentan los diferentes grupos de
hipolipidemiantes y sus efectos sobre los parmetros lipdicos.
El objetivo principal en prevencin cardiovascular sigue
siendo el cLDL y, por tanto, las estatinas continan siendo el
grupo hipolipidemiante de primera eleccin. La informacin
acumulada desde los primeros ensayos clnicos con estatinas
avala su ms que satisfactorio perfil de seguridad como grupo16. Han demostrado disminucin de la mortalidad total,
mortalidad coronaria y cerebro-vascular en prevencin primaria y secundaria. El metaanlisis CCT mostr que por
cada 40 mg/dl de reduccin de cLDL con estatinas se disminuye un 10% la mortalidad global, un 20% la mortalidad por
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Hipercolesterolemia
En aquellos pacientes con hipercolesterolemia, cuando a pesar de las medidas dietticas, y tras llegar a la dosis mxima
tolerada de estatina, no se consigue alcanzar el objetivo de
control deseable de cLDL para el RCV estimado del paciente, se aadir como segundo escaln teraputico ezetimibe o
las resinas de intercambio inico. Ambos han demostrado un
grado de beneficio clnico sobre la incidencia de eventos cardiovasculares proporcional al grado de disminucin de cLDL
que producen.
cidos grasos omega 3. Tampoco disponen de datos concluyentes sobre su eficacia en prevencin cardiovascular. En
dosis de 1 g al da, s que han demostrado una reduccin
significativa de la mortalidad global y de causa cardiovascular23,24. Tienen la ventaja, frente a otros grupos, de su buena
tolerancia y pocas interacciones.
Hipertrigliceridemia
En los pacientes con hipertrigliceridemias puras, el frmaco de
primera eleccin son los fibratos. Pueden asociarse a cidos
grasos omega 3 o cido nicotnico en caso de necesitar mayor
potencia teraputica. Estos tambin pueden utilizarse en monoterapia si no se toleran o estn contraindicados los fibratos.
A continuacin se detallan las indicaciones, mecanismos
de accin, efectos, posologa, efectos adversos, interacciones
y contraindicaciones de los principales frmacos hipolipidemiantes, que junto con las evidencias arriba comentadas sobre su eficacia clnica en la disminucin de la morbimortalidad cardiovascular nos ayudar a elegir el tratamiento ms
apropiado para cada paciente.
Estatinas
Mecanismo de accin
Inhibicin reversible de la HMG-CoA reductasa, con lo que
disminuye la sntesis de colesterol en el hgado. Adems, la
reduccin del colesterol intracelular a nivel del hepatocito
provoca un aumento de la expresin de receptores para
cLDL en su superficie celular, de tal forma que aumenta la
captacin heptica de cLDL, disminuyendo la concentracin
de cLDL circulante. Tambin han demostrado otros efectos,
sobre todo estabilizacin de la placa de ateroma y mejora de
la disfuncin endotelial.
Indicaciones
Estn indicadas en hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar heterocigtica, hipercolesterolemia familiar
homocigtica e hiperlipidemia mixta. Tambin se puede asociar con ezetimiba o resinas en hipercolesterolemias graves, ya
que sus mecanismos de actuacin son sinrgicos y potencian
sus efectos. En dislipidemias mixtas graves puede administrarse junto a fibratos o cido nicotnico. La dosis vara en funcin
del decremento del cLDL que se desee (tabla 3). En general,
se recomienda pautar la mayora de estatinas en una toma nica por la noche, ya que durante el ayuno nocturno tiene lugar
la mayor parte de la sntesis heptica de colesterol.
Sin embargo, las estatinas de mayor vida media como pitavastatina, rosuvastatina y atorvastatina pueden ser administradas a cualquier hora del da. Simvastatina, pravastatina y
fluvastatina se administrarn por la noche. Lovastatina se absorbe mejor en presencia de alimentos y se recomienda tomarla dividida en dos tomas diarias junto con alimentos.
Efectos
Disminucin de 25-60% de cLDL, con discretos aumentos
de cHDL (5-15%) y descensos de TG (10-30%). La eviden-
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TABLA 3
27%
34%
Pravastatina
20 mg
40 mg
Fluvastatina
40 mg
80 mg
Lovastatina
20 mg
40 mg
Simvastatina
10 mg
41%
48%
80 mg
55%
20 mg
40 mg
Pitavastatina
2 mg
4 mg
Atorvastatina
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
5 mg
10 mg
20 mg
Rosuvastatina
60%
Mecanismo de accin
Acta de forma selectiva sobre la absorcin de colesterol diettico y biliar, a travs de la inhibicin de un transportador
de colesterol que se encuentra en la membrana del enterocito (NPC1L1). No afecta a la absorcin de TG, cidos grasos,
cidos biliares ni vitaminas liposolubles25.
40 mg
cia disponible indica que el beneficio clnico es en gran medida independiente del tipo de estatina, pero dependiente del
grado de reduccin del cLDL. En las dosis mximas recomendadas, la capacidad hipocolesterolemiante vara segn la
estatina que se utilice. Para cada estatina, la respuesta al aumento de la dosis no es lineal (en general la duplicacin de la
dosis reduce un 6% ms el cLDL). En la tabla 3 se observa
la potencia en reduccin de cLDL de las diferentes estatinas
en las dosis comercializadas.
Reacciones adversas
En general, tienen buena tolerancia. Sus principales efectos secundarios son molestias gastrointestinales y miopatas.
Se han descrito casos de miopata con todas las estatinas.
A mayor necesidad de metabolizacin heptica, especialmente por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4),
existe mayor riesgo de interaccin y miopata: lovastatina,
simvastatina y atorvastatina se metabolizan por el CYP3A4;
fluvastatina y rosuvastatina por el CYP2C9; pravastatina y
pitavastatina no se metabolizan en porcentaje apreciable por
las enzimas del CYP450. Adems de las diferencias entre las
distintas estatinas, existen factores de riesgo ligados al paciente de padecer miopata, de forma que es ms frecuente a
mayor edad del paciente, en diabticos, en hipotiroidismos
no tratados, en pacientes con enfermedades musculares de
base, pacientes con insuficiencia renal y pacientes polimedicados.
Otra reaccin adversa menos frecuente es la elevacin de
transaminasas (menos del 1%). Suele producirse en los primeros meses de tratamiento y es generalmente asintomtica
y reversible tras la suspensin de la estatina.
Contraindicaciones
Estn contraindicadas en nios de menos de 10 aos de edad,
embarazo (teratogenia demostrada) y en hepatopatas (contraindicadas si las enzimas hepticas triplican el valor superior de la normalidad). No estn contraindicadas en insuficiencia renal. Pueden presentar contraindicaciones relativas
por interferencia en asociacin con inhibidores del citocromo P450 (macrlidos, ciclosporina, algunos agentes antifngicos, verapamilo, diltiazem, amiodarona, zumo de pomelo,
inhibidores de la proteasa). Los fibratos y la niacina deben
utilizarse con precaucin en asociacin con estatinas (sobre
todo con gemfibrocilo se ha descrito un aumento marcado
del riesgo de miopata).
Indicaciones
Est indicado en asociacin con las estatinas en la hipercolesterolemia pura o en monoterapia si no se toleran las estatinas o estn contraindicadas; tambin est indicado en el
tratamiento de la sitosterolemia homocigtica.
La dosis recomendada es de 10 mg una vez al da en monoterapia, o junto a una estatina a cualquier hora del da,
independiente de la ingesta de alimentos.
Efectos
Ezetimibe produce descensos de la concentracin de cLDL de
12-18% en monoterapia (y cuando se asocia a estatinas tiene
un efecto sinrgico, con reduccin adicional de 15-20% en el
colesterol cLDL). Tambin ha mostrado un efecto modesto
sobre TG (descenso del 7%) y cHDL (aumento del 2%).
Reacciones adversas
La tolerabilidad de ezetimibe en monoterapia es similar al placebo. No tiene efectos significativos sobre la actividad de las
principales enzimas metabolizadoras de frmacos, por lo que
no suele causar problemas de interacciones medicamentosas.
Contraindicaciones
No se recomienda en pacientes con insuficiencia heptica
moderada o grave. Sin embargo, no es necesario ajustar la
dosis en la insuficiencia renal.
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Fibratos
Mecanismo de accin
Sus efectos estn mediados por la activacin de los receptores PPAR que actan regulando la transcripcin de diferentes genes, de tal forma que aumentan la actividad de la lipoproteinlipasa, as como la produccin de Apo-AI y Apo-AII.
De esta forma, aceleran el catabolismo de las lipoprotenas
ricas en TG y aumentan el cHDL.
Indicaciones
Estn indicados en hipertrigliceridemias y dislipidemias mixtas en las que predomine la hipertrigliceridemia (fenotipos
IIb, III, IV y V), as como en hipoalfalipoproteinemias (sndrome de HDL baja). En el tratamiento de las hipercolesterolemias moderadas son de segunda eleccin.
Los ms utilizados son fenofibrato (el ms utilizado actualmente por presentar menos interferencias en su absorcin
es el fenofibrato en nanopartculas, en dosis de 145 mg/da en
una dosis, independiente de la ingesta o no de alimentos),
gemfibrozilo (est en comprimidos de 600 y 900 mg) en dosis
de 1.200 mg al da en dos dosis o 900 mg al da en una nica
dosis, junto con alimentos) y bezafibrato (poco utilizado,
comprimidos, 400 mg al da en una dosis en la forma retard).
Efectos
Disminuyen los TG entre el 25-40%, y aumentan el cHDL
hasta un 25% en funcin del fibrato utilizado y del perfil lipdico previo. Efecto variable sobre las LDL, se han descrito
descensos entre 10-20%, aunque en hipertrigliceridemias
graves pueden aumentar las LDL. Reducen los niveles de
fibringeno28.
Reacciones adversas
En general, tienen buena tolerancia. Pueden ocasionar intolerancia digestiva (nuseas, diarrea, dolor abdominal). Menos
frecuentemente se han descrito casos aislados de miositis,
alopecias, erupciones cutneas, impotencia y elevaciones de
las transaminasas. Las miositis son ms frecuentes en pacientes con insuficiencia renal crnica y cuando se asocian con
estatinas, especialmente con gemfibrocilo.
Los fibratos se unen a la albmina, potenciando la accin
de los anticoagulantes cumarnicos (cuya dosis debe reducirse) y las sulfonilureas (con gemfibrocilo, no con fenofibrato).
Producen sobresaturacin biliar con colesterol y su administracin continuada durante aos puede dar lugar a colelitiasis (especialmente el gemfibrozilo).
Contraindicaciones
Estn contraindicados en pacientes con disfuncin heptica y en
insuficiencia renal moderada-severa (gemfibrocilo s que puede
utilizarse en la insuficiencia renal moderada). Est contraindicada la asociacin de gemfibrozilo con repaglinida y estatinas.
cido nicotnico
Indicaciones
Asociado a estatinas en dislipidemias mixtas o en monoterapia si no se tolera o est contraindicada la estatina.
Actualmente est comercializado en comprimidos de
1.000 mg junto con 20 mg de laropripant, un antagonista
selectivo de los receptores de prostaglandina D2, para reducir sus efectos adversos, sobre todo los sofocos29.
La dosis inicial es de un comprimido al da, preferiblemente en la cena, y a las cuatro semanas se recomienda pasar
a la dosis de mantenimiento, que son dos comprimidos al da
en una nica toma30.
Efectos
El cido nicotnico reduce el cLDL un 15-18%, aumenta el
cHDL hasta en un 25% y reduce los TG en un 20-40% con
una dosis de 2 g al da. Es el nico frmaco que reduce las
concentraciones de Lp(a) hasta un 30%31.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas ms frecuentes son sofocos, mareo,
cefalea, parestesias, diarrea, nuseas, vmitos, dolor abdominal, rubefaccin, prurito, erupciones. Raramente existe hipotensin, sncope, rinitis, insomnio, tolerancia reducida a la
glucosa, mialgia, miopata y miastenia.
Contraindicaciones
Est contraindicado en la disfuncin heptica importante o
inexplicable y en el sangrado activo.
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sntesis heptica de TG, ya que EPA y DHA son malos sustratos para las enzimas que intervienen en la sntesis de TG,
y adems aumentan la beta-oxidacin de los cidos grasos,
de forma que disminuye su disponibilidad para la sntesis de
TG. Tambin han mostrado su efecto en la reduccin de marcadores de inflamacin, disminucin de la agregacin plaquetaria y aumento de la vasodilatacin. Se ha descrito una
estabilizacin de la membrana de las clulas cardiacas, produciendo un efecto antiarrtmico.
Indicaciones
Estn indicados en hipertrigliceridemias y en dislipemias
mixtas en las que predomine la hipertrigliceridemia (fenotipos IIb, III, IV) en dosis de 2-4 g al da (Omacor: 2 cpsulas
en el desayuno y 2 en la cena).
Tambin est indicado en prevencin secundaria tras un
infarto de miocardio en dosis de 1 g al da (Omacor: 1 cpsula al da), en combinacin con los tratamientos de referencia (estatinas, antiplaquetarios, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina), a raz de
haber demostrado en el estudio GISSI-Prevenzione una reduccin significativa de la mortalidad global y de causa cardiovascular23,24.
Efectos
A nivel lipdico, reducen las VLDL y TG (30-50%). Puede
aumentar el cLDL en algunos pacientes con hipertrigliceridemia. En algunos pacientes se observa un modesto incremento del cHDL, no consistente en todos los estudios. Son
tiles en dislipemias mixtas asociados a estatinas, y disminuyen los TG un 30% adicional en asociacin con estas33,34.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas ms frecuentes son dispepsia y nuseas. Con dosis altas ( 4 g al da) se ha visto un aumento
moderado del tiempo de hemorragia, por lo que habr que
tener especial precaucin en pacientes en tratamiento con
anticoagulantes. No se han descrito otras interacciones farmacolgicas.
Contraindicaciones
No debe usarse en el embarazo ni en nios por falta de datos.
Conflicto de intereses
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13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Bibliografa
R, et al. European cardiovascular disease statistics, 2008. Brussels: European Heart Network; 2008.
23.
24.
25.
26.
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2007;99(6A):47C-55.
29. Paolini JF, Mitchel YB, Reyes R, Kher U, Lai E, Watson DJ, et al. Effects
2008;101:20B-6.
cas.do?metodo=buscar
04/10/12 08:40
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ACTUALIZACIN
Hemocromatosis: etiopatogenia,
diagnstico y estrategia
teraputica
I. Ortiz Polo, J.M. Paredes Arquiola, A. Lpez Serrano y E. Moreno-Osset
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hemocromatosis
- Flebotoma
Keywords:
Abstract
- Hemochromatosis
- Hierro
- Hepcidina
- Gen HFE
- Mutacin
- Iron
- Hepcidin
- HFE gene
- Mutation
- Phlebotomy
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Introduccin
En sentido estricto, el trmino hemocromatosis denota el
trastorno producido por la acumulacin patolgica de hierro
(Fe) en el organismo. En la prctica clnica, este trmino se
reserva para denotar aquellas situaciones en las que la acumulacin de Fe es debida a un trastorno congnito de su
metabolismo (hemocromatosis hereditaria [HH]). La acumulacin de Fe, por otra parte, puede ser secundaria a otras
causas, en cuyo caso se denomina sobrecarga frrica secundaria.
TABLA 1
Hemocromatosis hereditaria
Es un sndrome caracterizado por una absorcin intestinal
excesiva de Fe que establece un estado de sobrecarga frrica
en distintos rganos, especialmente hgado, corazn y pncreas, de carcter progresivo, causando un deterioro anatmico y funcional de dichos rganos. Es el defecto gentico
ms frecuente en la poblacin de raza blanca y se transmite
en la mayor parte de los casos por herencia autosmica recesiva.
Clasificacin
La HH incluye diferentes formas clnicas que responden a distintos tipos de alteraciones genticas; todas ellas comparten
una absorcin intestinal de Fe anormalmente elevada y, adicionalmente, los cuatro tipos con herencia recesiva comparten
unos niveles bajos de hepcidina urinaria y plasmtica. En la
tabla 1 se detallan las diferentes formas clnicas de la HH.
Hemocromatosis hereditaria relacionada con el gen HFE
o tipo I
Est causada por una mutacin del gen HFE, localizado en el
brazo corto del cromosoma 6. El significado del acrnimo
HFE proviene de la contraccin del trmino en ingls relacionado con HLA-H que es la regin del sistema HLA cercano al gen que codifica la protena, y FE como smbolo del
Fe. Se transmite de forma autosmica recesiva. Con una prevalencia de 1/200-300 habitantes caucsicos, este es el tipo
ms frecuente de HH, constituyendo ms del 90% de los
casos1. Las mutaciones del gen HFE que originan la HH tipo I
pueden adoptar las siguientes formas:
Mutacin homocigota C282Y. El 90-95% de los pacientes
con HH tipo I tienen una mutacin homocigota del gen
HFE, por la que la protena resultante tiene sustituida una
tirosina por una cistena en la posicin 282 (C282Y).
Esta mutacin tiene una gran variabilidad geogrfica,
siendo muy frecuente en Estados Unidos, Gran Bretaa,
Francia, Canad y Australia.
Mutacin heterocigota H63D/C282Y. El 5% de los pacientes con HH tipo I son homocigotos compuestos (C282Y
en un alelo y en el otro alelo la mutacin H63D). En esta
ltima, el aminocido aspartato ha sido sustituido por la his-
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TABLA 2
Tipo 1
Tipo 2 A
Tipo 2 B
Tipo 3
Tipo 4
235200
602390
613313
604250
606069
Mutacin gen
HFE
HJV
HAMP
TfR2
SLC40A1
Herencia
Recesiva
Recesiva
Recesiva
Recesiva
Dominante
Dcada de inicio
4.a o 5.a
2.a o 3.a
2.a o 3.a
4.a o 5.a
4.a o 5.a
Clnica principal
Curso clnico
Leve
Grave
Grave
Leve
Leve
Etiopatogenia
La caracterstica principal de la HH es un incremento en la
absorcin intestinal de Fe9. La homeostasis del Fe depende
estrechamente de las necesidades fisiolgicas del organismo, que son aproximadamente 1 mg al da. La absorcin de
la forma inica del Fe a travs del enterocito ocurre mediante dos pasos: en primer lugar, se produce la captacin
del Fe diettico a travs de la membrana apical y a continuacin es transferido al plasma a travs de la membrana basolateral. Antes de la captacin, el Fe inico requiere reducirse de la forma frrica a la ferrosa, mediante las reductasas
frricas que se expresan en la superficie luminal de los enterocitos duodenales. El Fe ferroso cruza la membrana apical
usando el transportador DMT1. El Fe captado por el enterocito se almacena en su interior como ferritina y se excreta
con las heces o bien se transfiere a travs de la membrana
basolateral al plasma mediante el transportador denominado ferroportina, una vez que el Fe ha sido oxidado a su forMedicine. 2012;11(19):1153-61 1155
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La susceptibilidad gentica de
la forma ms frecuente de HH
(HH por homocigosis C282Y del
gen HFE) se observa en aproximadamente una de cada 250 personas
caucsicas. La expresin fenotpica
se produce en aproximadamente el
70% de los homocigotos C282Y, y
menos del 10% de los homocigotos
C282Y desarrollan una sobrecarga
de Fe lo suficientemente intensa
como para originar dao orgnico.
Es imposible predecir si un homocigoto C282Y expresar la enfermedad fenotpica.
Clnica de la
hemocromatosis
hereditaria
Paciente
sintomtico
Paciente
asintomtico
IST
Ferritina
IST < 45%
Ferritina normal
Ferritina elevada
Fin de evaluacin
Genotipo HFE
C282Y/H63D
C282Y/salvaje
salvaje/salvaje
H63D/H63D
Excluir
enfermedades
hematolgicas
Excluir
enfermedades
hepticas
C282Y/C282Y
Flebotomas
Biopsia heptica
y/o
Las manifestaciones clnicas tpicas
Flebotomas
de la HH, descritas en los estudios
Biopsia heptica
ms antiguos, son cirrosis heptica,
y/o
Flebotomas
diabetes mellitus y la pigmentacin de
la piel (la llamada diabetes bronceada). En estas series, la enfermedad
Fig. 2. Algoritmo diagnstico-teraputico de la hemocromatosis hereditaria. El diagnstico inicial se realiza
era ms frecuente en los hombres y
mediante los marcadores sricos de sobrecarga frrica: el ndice de saturacin de la transferrina (IST) y la
ferritina. Un IST menor del 45% con una ferritina normal excluye el diagnstico de sobrecarga frrica. La
se manifestaba 10 aos antes que en
deteccin de IST 45% y una ferritina elevadas nos obligan a realizar a continuacin un anlisis del genolas mujeres, debido al efecto protipo HFE. Si el paciente presenta el genotipo C282Y se confirma el diagnstico de hemocromatosis hereditatector de las prdidas menstruales
ria (HH) tipo I y entrar en un programa de flebotomas. Si el paciente tiene unos niveles de ferritina srica
> 1.000 g/l o elevacin de transaminasas, deber realizarse una biopsia heptica para descartar la existende Fe. En la actualidad, la mayora de
cia de fibrosis avanzada o cirrosis heptica. De otra manera, si en el anlisis del genotipo el paciente tiene
los pacientes estn asintomticos, y
cualquier otro genotipo distinto del homocigoto C282Y, deben investigarse otras causas de sobrecarga frrise llega al diagnstico debido al haca. Los adultos familiares de primer grado de pacientes con HH debern realizarse un estudio del genotipo
llazgo de resultados anormales del
HFE.
metabolismo frrico en anlisis rutinarios o por haberse realizado un
cribado familiar; lgicamente, cuando los pacientes se identifican en estudios de cribado, la edad
En la figura 2 se muestra el algoritmo diagnstico de la
de diagnstico para hombres y mujeres es similar.
HH.
La enfermedad sintomtica se caracteriza por una o varias de las siguientes manifestaciones: astenia, dolor en el
Determinaciones de laboratorio
cuadrante superior derecho abdominal, artralgias, condroEl diagnstico de la enfermedad se basa en detectar la exiscalcinosis, impotencia, disminucin de la libido y sntomas
tencia de un aumento de las reservas de Fe, tambin llamado
de insuficiencia cardiaca o diabetes mellitus.
manifestacin fenotpica, mediante la determinacin de la
Entre los hallazgos de la exploracin fsica destacan hecapacidad de fijacin de Fe de la transferrina (estimada por
patomegalia, hiperpigmentacin cutnea, artritis (especialel ndice de saturacin de la transferrina [IST]) y la determimente de la segunda y tercera articulacin metacarpofalnginacin de la ferritina srica. Un IST igual o mayor al 45% es
ca), hipogonadismo y alteraciones cardiacas14.
el marcador fenotpico ms precoz de HH, precediendo a la eleLos sntomas y signos de la enfermedad se producen como
vacin de la ferritina y a la alteracin de las transaminasas15,16.
consecuencia del depsito progresivo de Fe en distintos rgaLa ferritina srica tiene una tasa elevada de resultados
nos: hgado, pncreas, corazn, articulaciones, hipfisis.
falsos positivos debido a que se eleva en pacientes con otras
enfermedades crnicas inflamatorias o neoplsicas y en hepatopatas con actividad necroinflamatoria, como la enferDiagnstico
medad heptica alcohlica (EHA), la hepatopata crnica por
virus C (HVC), la hepatopata crnica por virus B (HVB),
El diagnstico de la HH se basa en demostrar la existencia
hgado graso no alcohlico (HGNA) y la porfiria cutnea
de sobrecarga frrica tanto en la sangre como en los rganos,
tarda (PCT). De hecho, en general, la sobrecarga de Fe no es
especialmente el hgado.
la causa ms comn de un nivel de ferritina elevada. AsimisMedicine. 2012;11(19):1153-61 1157
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Pacientes con HH
Asintomticos
Sintomticos
Hallazgos en sangre
Fe srico (g/dl)
60-80
150-280
180-300
IST (%)
20-50
45-100
80-100
Hombres
20-200
150-1.000
500-6.000
Mujeres
15-150
120-1.000
500-6.000
Hallazgos en el hgado
Concentracin heptica de hierro
300-1.500
2.000-10.000
8.000-30.000
7-27
36-179
140-550
< 1,0
> 1,9
> 1,9
0-1+
2+ a 4+
3+,4+
ndice de Fe heptico*
Histologa heptica
Tincin de Perls
Fig. 3. A. Muestra de biopsia heptica (100 HPF) tras tincin de Perls de un paciente con hemocromatosis hereditaria tipo I. El crculo abarca el rea ampliada. B. Ampliacin (400HPF) de la zona circunscrita en A, donde se
observa el lobulillo heptico con depsito frrico intracitoplasmtico en los hepatocitos.
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Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la HH es reducir la sobrecarga de Fe mediante medidas dietticas y flebotomas25.
Como medidas dietticas, a los pacientes se les recomienda realizar una dieta sana y variada, evitar polivitamnicos
con Fe y cereales, as como suprimir o disminuir el consumo
de vitamina C y de alcohol. Se han descrito infecciones por
Vibrio vulnificus en pacientes con HH que ingieren mariscos
crudos, por lo que se recomienda evitar estos alimentos.
El tratamiento de eleccin son las flebotomas, que se deben
instaurar de forma precoz, ya que reducen significativamente
la morbilidad y la mortalidad cuando se inician antes del desarrollo de la cirrosis heptica y/o de la diabetes mellitus.
Las flebotomas estn indicadas en pacientes asintomticos con HH homocigotos y marcadores fenotpicos de sobrecarga de Fe, en pacientes sintomticos (el tratamiento va
a reducir la progresin del dao orgnico), y en pacientes
con criterios clnico-histolgicos de HH no relacionados
con el gen HFE.
Cada unidad de sangre (500 ml) contiene aproximadamente 200-250 g de Fe y se deben realizar flebotomas una
o dos veces por semana si son bien toleradas. La ferritina
empieza a disminuir progresivamente a medida que se reducen las reservas frricas pero, por el contrario, el IST permanece elevado hasta que los depsitos de Fe se agotan. El objetivo principal es conseguir unos niveles de ferritina de 50
g/ml y un IST inferior al 50%, tras lo cual se pueden detener las flebotomas y se debe evaluar si el paciente va a necesitar tratamiento depletivo de mantenimiento. Se desconoce
la causa, pero no todos los pacientes con HH reacumulan Fe,
por lo que la frecuencia de las flebotomas de mantenimiento
vara en cada paciente.
La realizacin de flebotomas es seguida de una mejora
del dolor abdominal, de la astenia, de los requerimientos de
insulina, de la hiperpigmentacin de la piel, de la cardiopata,
de la superviviencia y de la fibrosis heptica que en algunos
casos puede llegar a desaparecer. Otras manifestaciones no
mejoran, como la atrofia testicular, la artropata y la cirrosis
avanzada. La realizacin de flebotomas antes del desarrollo
de fibrosis avanzada es una estrategia importante para prevenir el CHC, ya que si el paciente ha desarrollado cirrosis
heptica tiene un riesgo aumentado de presentar un CHC, y
debe someterse a programas de vigilancia26. El CHC representa aproximadamente el 30% de las muertes relacionadas
con HH, mientras que las complicaciones de la cirrosis heptica determinan el 20%, por lo que en ambas situaciones
existe indicacin de trasplante heptico.
El tratamiento con quelantes se recomienda cuando la
flebotoma no se tolera o est contraindicada, por ejemplo,
en pacientes con insuficiencia cardaca o anemia.
Cribado de la enfermedad
Una vez que un paciente con HH se ha identificado (caso
ndice), se recomienda realizar a todos los familiares de primer grado el estudio tanto del genotipo (mutacin HFE)
como del fenotipo (ferritina e IST)27.
Para los hijos de un caso ndice se recomienda realizar el
anlisis genotpico al cnyuge, de forma que si el resultado es
negativo, el descendiente(s) es un heterocigoto obligado y no
tiene que someterse a ms pruebas. Si el cnyuge presenta
homocigosis C282Y o heterocigosidad compuesta (C282Y/
H63D) y en el hijo(s) la ferritina es normal se recomienda
determinar el IST y la ferritina srica anualmente. El hallazgo
de heterocigosis C282Y y heterocigosis H63D no implica
riesgo de desarrollar una sobrecarga de Fe progresiva. De forma ocasional, los homocigotos H63D pueden tener alteraciones menores en las mediciones del IST o de la ferritina. Cualquiera de los genotipos mencionados puede ser un cofactor
para el desarrollo de la enfermedad de hgado cuando se producen en conjuncin con otras enfermedades hepticas28.
Medicine. 2012;11(19):1153-61 1159
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Anemia sideroblstica
Anemia hemoltica crnica
Sobrecarga de hierro parenteral
Transfusiones de glbulos rojos
Inyecciones de hierro-dextrano
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
El cribado de la poblacin general no est indicado. Asimismo, tampoco se recomienda la deteccin de las mutaciones en las HH no asociadas al gen HFE, ya que representan
menos del 5% de los casos encontrados, y las pruebas genticas son muy difciles de practicar, salvo en los laboratorios
de investigacin.
Bibliografa
MB, Nicoll AJ, et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med. 2008;358:221-30.
JL, et al. Frequency of the S65C mutation of HFE and iron overload
39:21-29.
4. Sols Herruzo JA, Sols Muoz P. Hemocromatosis no ligada al
by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:328-43.
Mims MP, Prchal JT. Divalent metal transporter 1. Hematology.
2005;10:339-45.
Knisely AS, Gelbart T, Beutler E. Molecular characterization of a
third case of human atransferrinemia. Blood. 2004;104:2607.
Loral O, Turlin B, Pigeon C, Moisan A, Ropert M, Morice P, et
al. Aceruloplasminemia: new clinical, pathophysiological and therapeutic insights. J Hepatol. 2002;36:851-6.
Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis,
diagnosis and treatment. Gastroenterology. 2010;139:393-408.
Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003;102:783-8.
Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaugh MB, Donovan A,
Ward DM, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding
to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004;
306:2090-3.
Nemeth E, Valore EV, Territo M, Schiller G, Lichtenstein A,
Ganz T. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is
a type II acute-phase protein. Blood. 2003;101:2461-3.
Pietrangelo A. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatology. 2010;53:3-22.
Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, Osborne NJ, Delatycki
MB, Nicoll AJ, et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med. 2008;358:221-30.
Adams PC, Reboussin DM, Press RD, Barton JC, Acton RT, Moses GC, et al. Biological variability of transferrin saturation and unsaturated iron-binding capacity. Am J Med. 2007;120:999.e1-e7.
Tavill AS. Diagnosis and management of hemochromatosis.
Hepatology. 2001;33:1321-8.
Morrison ED, Brandhagen DJ, Phatak PD, Barton JC, Krawitt
EL, El-Serag HB, et al. Serum ferritin level predicts advanced hepatic fibrosis among U.S. patients with phenotypic hemochromatosis.
Ann Intern Med. 2003;138:627-33.
Beaton M, Guyader D, Deugnier Y, Moirand R, Chakrabarti S,
Adams P. Noninvasive prediction of cirrhosis in C282Y-linked hemochromatosis. Hepatology. 2002;36:673-8.
Powell LW, Dixon JL, Ramm GA, Purdie DM, Lincoln DJ, Anderson
GJ, et al. Screening for hemochromatosis in asymptomatic subjects
with or without a family history. Arch Intern Med. 2006;166:294-301.
Pietrangelo A. Hemochromatosis: an endocrine liver disease.
Hepatology. 2007;46:1291-301.
Summers KM, Halliday JW, Powell LW. Identification of homozygous hemochromatosis subjects by measurement of hepatic iron
index. Hepatology. 1990;12:20-5.
Sallie RW, Reed WD, Shilkin KB. Confirmation of the efficacy of
hepatic tissue iron index in differentiating genetic haemochromato-
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
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25.
26.
27. Bulaj ZJ, Ajioka RS, Phillips JD, LaSalle BA, Jorde LB, Griffen
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ACTUALIZACIN
Otras enfermedades
metablicas
M.T. Bergoglioa, A. Jover Fernndeza, S. Veses Martna y E. Sol Izquierdoa,b
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa. bDepartamento de Medicina. Universidad
de Valencia. Valencia. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson es una patologa autosmica recesiva debida a una alteracin en el metabolismo del cobre que cursa con una reduccin de la excrecin biliar del mismo y, consecuente,
una acumulacin en el hgado y otros tejidos. Los sntomas y signos principales son fallo heptico y
manifestaciones neuropsiquitricas, aunque con mucha frecuencia tambin existe compromiso
hemtico y renal. El diagnstico se realiza demostrando una cupruria aumentada, aunque la tcnica gold standard es la biopsia heptica. El tratamiento se realiza con quelantes de cobre.
La mucopolisacaridosis se caracteriza por un dficit de las enzimas que metabolizan los glucosaminoglucanos con acumulacin de metabolitos intermedios responsables de la clnica caracterstica (organomegalia, rasgos faciales toscos, compromiso seo, manifestaciones neurolgicas,
etc.). El diagnstico se realiza mediante la medicin urinaria de los glucosaminoglucanos y el anlisis enzimtico en sangre perifrica. El tratamiento disponible es la terapia de sustitucin enzimtica y el trasplante de progenitores hematopoyticos.
La esfingolipidosis la produce un dficit de las enzimas que metabolizan los esfingolpidos. Presentan manifestaciones neurolgicas y organomegalias, entre otras. El diagnstico se hace mediante la valoracin de la actividad enzimtica y el tratamiento con TSE si es posible.
- Enfermedades de los
lisosomas
- Mucopolisacaridosis
- Esfingolipidosis
Keywords:
Abstract
- Wilson disease
Wilson disease is an autosomal recessive defect due to an impairment cellular cooper metabolism,
leading to the accumulation of copper in the liver and other tissues. Clinical manifestations
consists of liver failure and neurophysichiatrics symptoms, although hematologic and renal
impairment is also very frecuent. The diagnosis can be made with an elevated 24 hours urinary
cooper excretion, but the gold standar method is liver biopsy. Treatment consists of administration
of potent chelators.
Mucopolysaccharidoses disease is caused by the impairment or deficiency of enzymes required
for the metabolism of glycosaminoglycans. These condition leads to accumulation of metabolites in
the lysosomes, resulting in cellular dysfunction and clinical abnormalities (organomegaly, coarse
facial features, neurologic symptoms) Diagnosis is made by meassuring the concentration of
glycosaminoglycans in urine and enzyme analysis. There are specific therapies, such as
hematopoietic stem cell transplantation or enzyme replacement.
Sphingomyelin-cholesterol lipidosis is disorder cause by deficiency of the enzyme that
metabolize sphingomyelin. The classic clinical manifestations are: neurologic symptoms and
organomegaly. Diagnosis is made by is confirmed by fibroblast cell culture enzyme activity
analysis. Treatment: enzyme replacement if possible.
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Enfermedad de Wilson
Introduccin
La enfermedad de Wilson (EW) es una patologa autosmica
recesiva, caracterizada por un defecto en el transporte celular
del cobre que origina una acumulacin de este oligoelemento en el hgado y, posteriormente, en otros rganos, especialmente ncleos basales y crnea, lo que da lugar a las diferentes manifestaciones clnicas de la enfermedad. La prevalencia
aproximada de esta patologa es de unos 10-30 casos por cada
milln de habitantes y la frecuencia de portadores de la mutacin cercana al 1%1,2.
Gentica
La mutacin responsable de la EW se localiza en la regin
q 14.3 del cromosoma 13, y afecta al gen ATP7B que codifica a una protena con funcin ATPasa. Este defecto repercute en dos puntos diferentes del metabolismo del cobre: por
un lado hay una disminucin de la unin del cobre a la ceruloplasmina (protena transportadora del mismo) y, por otro,
una reduccin de la excrecin biliar del mismo. Hasta el momento hay descritas ms de 400 mutaciones del gen ATPB7.
La mayora de estas mutaciones son diferentes en los 2 alelos
del gen, ocasionando pacientes de tipo heterocigoto compuesto3,4.
Fisiopatologa
El cobre es un mineral indispensable, ya que interviene en
numerosas funciones vitales, su cantidad total en el organismo oscila entre 50 y 150 mg. Este oligoelemento tiene un
papel esencial actuando como intermediario en la transferencia de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial
por la citocromo C oxidasa, en la proteccin frente a los radicales libres por la Cu+/Zn2+ superxido dismutasa, en el
entrecruzamiento de las fibras de colgeno y elastina por la
lisil oxidasa, en la sntesis del pigmento melanina por la tirosinasa, en la sntesis de catecolaminas por la dopamina-hidrolasa, e interviene en la movilizacin del hierro5.
El aporte diario de cobre con la ingesta suele variar entre
0,6 a 3 mg, de los cuales se absorbe un 30-60% a nivel del
intestino delgado proximal por el transportador CTR1. Desde el enterocito, el cobre pasa al torrente sanguneo, donde
se une a la albmina que lo transporta al hgado y dems
tejidos6.
En el hepatocito, tras ser incorporado va CTR1, el cobre
se une a diferentes ligandos de bajo peso molecular que lo
almacenarn de forma transitoria hasta cederlo al transportador ATP7B. Esta protena se encarga de unirlo a la apoceruloplasmina, formando la ceruloplasmina, glucoprotena
que es vertida al plasma y representa el 90% del cobre circulante.
La EW se produce cuando la mutacin en el gen ATPB7
origina un dficit en la protena transportadora, dando lugar
Manifestaciones clnicas
Los sntomas y signos propios de la EW son muy variables
pero, en general, la afectacin heptica en estadios iniciales,
y la neurolgica en fases ms avanzadas suelen estar presentes. La edad en la que se ponen de manifiesto los sntomas
comprende un rango muy amplio, pudiendo presentarse desde la infancia (5 a 10 aos) hasta la edad adulta (40-45 aos),
aunque con mayor frecuencia suelen aparecer en la adolescencia1,7. Hay que destacar que en la literatura hay algunos
casos descritos en nios menores de 2 aos8,9, as como en
mayores de 70 aos10.
Afectacin heptica
Los principales sntomas suelen ser hepticos en las primeras
fases de la enfermedad. Se puede manifestar de diferentes
formas:
1. Elevacin asintomtica de las transaminasas: habitualmente al inicio.
2. Hepatitis crnica: aproximadamente un 40% de los
pacientes suele expresar dao heptico crnico que es indistinguible de otras patologas (inflamacin y fibrosis portal,
infiltracin de los hepatocitos).
3. Cirrosis heptica: cursa con esplenomegalia, pancitopenia y varices esofgicas secundarios a hipertensin portal.
4. Insuficiencia heptica aguda fulminante: ocurre hasta
en un 3,5% de los casos, generalmente en nios y adultos
jvenes. Al contrario de lo que ocurre cuando son otras las
causas de fallo heptico agudo, los niveles de fosfatasa alcalina estn significativamente descendidos y los de bilirrubina
ms elevados. Es consecuencia de la necrosis hepatocelular
que genera una liberacin sbita del cobre a la circulacin
sobrecargando a los hemates y produciendo una anemia hemoltica Coombs negativa. Tiene un pronstico ominoso y
es indicacin de trasplante heptico urgente11.
Manifestaciones neuropsiquitricas
Los sntomas neurolgicos suelen aparecer entre los 20 y los
30 aos de edad y en un 35% de los casos, aproximadamente,
se presentan en los estadios ms avanzados, aunque en algunos casos el paciente puede consultar por sntomas neurolgicos exclusivamente, por lo general se observa una lesin
heptica concomitante.
Las manifestaciones ms frecuentes son de tipo extrapiramidal como temblor en reposo, rigidez, discinesias, movimientos coreiformes y disartria.
Un 10-15% de los pacientes padecen trastornos conductuales o afectivos y disminucin del rendimiento escolar.
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Otros sntomas
La EW puede cursar con diferentes manifestaciones dependiendo de dnde se deposite y acumule el exceso de cobre.
Algunos pacientes acusan afectacin renal (sndrome de Fanconi), afectacin hemtica (pancitopenia no autoimnune),
artropata y condrocalcinosis, osteoporosis, hipoparatiroidismo, cataratas, amenorrea, disminucin de la libido, arritmias
cardacas y pancreatitis, entre otros1.
Diagnstico
Cuando haya una sospecha clnica, se deben solicitar las siguientes exploraciones complementarias que nos ayudarn a
confirmar el diagnstico:
1. Determinacin de enzimas hepticas: GOT (ASAT) y
GPT (ALT) suelen estar elevadas, excepto a edades muy
tempranas.
2. Ceruloplasmina: los valores muy bajos (inferiores a 5
mg/dl) deben considerarse como altamente sugestivos de
EW1, aunque se requiere la presencia de otras pruebas positivas para confirmar el diagnstico. La normalidad de la misma no lo descarta.
3. Cobre plasmtico: se ha propuesto como mtodo diagnstico la medicin del cobre srico libre (no unido a ceruloplasmina), considerndose como indicativo de EW niveles
superiores a 25 g/dl. Esta determinacin solo se puede realizar por estimacin indirecta (multiplicando la ceruloplasmina en mg/dl x 3,15 que es la cantidad de cobre que hay por
g/mg de esta protena) y la sensibilidad y especificidad de la
prueba no estn bien establecidas.
4. Excrecin urinaria de cobre: es la expresin del incremento del cobre srico libre. La medicin de cobre en orina
de 24 horas debe realizarse en todos los pacientes en los cuales se sospeche EW1. Valores superiores a 100 g son diagnsticos. Valores intermedios, entre 40 y 100 g son sugestivos de EW y precisan de otras pruebas diagnsticas para
confirmarlo.
5. Determinacin de cobre heptico: la biopsia heptica
es considerada la tcnica gold estndar. Valores superiores a
250 g/g de tejido seco se considera la mejor prueba diagnstica de EW. Valores inferiores a 50 g/g de tejido seco lo
descarta y valores intermedios obligan a realizar ms estudios.
6. Resonancia magntica cerebral: detecta las anormalidades estructurales de los ganglios de la base por el depsito
de cobre. El hallazgo ms frecuente es hiperintensidad de
seal en T2
7. Examen oftalmolgico: con la lmpara de hendidura se
buscar el anillo de Kayser-Fleischer que se forma por depsito de cobre en la membrana de Descemet de la crnea. Este
hallazgo es caracterstico, pero no es especfico de la EW, y
su ausencia no descarta el diagnstico. Es raro encontrarlo
en nios menores de 7 aos de edad y est presente en ms
Tratamiento
El tratamiento de la EW se basa en la utilizacin de quelantes del cobre para facilitar su eliminacin, as como zinc para
disminuir su absorcin. El trasplante heptico se reserva para los
casos resistentes.
Los alimentos ricos en cobre (nueces, setas, frutos secos,
mariscos, chocolate, vsceras) deben evitarse al menos durante el primer ao de tratamiento1.
La terapia inicial consiste en dosis elevadas de quelante,
y suele durar entre 1 y 5 aos, tras lo cual se recomienda una
reduccin de la dosis o sustituirlos por sales de zinc.
Posibilidades teraputicas
D-penicilamin
Es un efectivo quelante del cobre, aunque no es especfico,
por lo que su uso prolongado puede afectar a otros metales
biolgicamente importantes (zinc). Se absorbe por el tracto
gastrointestinal y facilita la excrecin urinaria de cobre. Ha
sido el frmaco de eleccin, aunque actualmente est siendo
reemplazado por otros frmacos con mejor tolerancia. Debe
administrarse 1 hora antes de las comidas. Es preciso suplementar piridoxina (25-50 mg diarios) para evitar el dficit de
esta vitamina.
Su mecanismo de accin consiste en reducir la afinidad
de las protenas intracelulares por el cobre, aumentar la sntesis de la enzima metalotionena que lo fija de manera no
txica, lo quela y aumenta su eliminacin urinaria.
Al iniciar el tratamiento, entre un 10 y un 50% de los
pacientes experimentan un empeoramiento de la clnica neurolgica13,14. Para facilitar su tolerancia es recomendable comenzar con dosis bajas (250-500 mg al da) e ir aumentando
de forma progresiva semanalmente hasta la dosis mxima de
1.000-1.500 mg al da dividido en 2-4 dosis. La dosis de mantenimiento habitual suele ser de 750-1.000 mg dos veces al
da.
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Un aspecto caracterstico de las enfermedades lisosomales es su carcter degenerativo progresivo, por lo que un retraso en el desarrollo, la prdida de habilidades previamente
adquiridas y el desarrollo de ataxia, junto a la presencia de
organomegalias, malformaciones seas o rasgos faciales toscos deben hacernos sospechar estas patologas. Para la confirmacin diagnstica se requiere la demostracin del dficit
enzimtico por diferentes tcnicas especficas.
Las enfermedades lisosomales se clasifican segn el compuesto acumulado o la va afectada: mucopolisacaridosis (MPS),
esfingolipidosis, glucoproteinosis, alteraciones del transporte
enzimtico lisosomal (mucolipidosis), alteraciones en el
transporte de membrana lisosomal (cistinosis) y otros.
Mucopolisacaridosis
Se clasifica dentro de las enfermedades raras15, con una incidencia estimada de aproximadamente 1 caso por cada 20.000
nacidos vivos. Ocurre por el dficit de enzimas que metabolizan los glucosaminoglucanos (GAG), anteriormente denominados mucopolisacridos. Los GAG son polmeros
complejos, ampliamente distribuidos por los tejidos del organismo, y que cumplen un papel importante formando parte de la sustancia fundamental sea, cartilaginosa, lquido
articular, etc. Los fragmentos de los GAG parcialmente degradados se acumulan en los lisosomas generando disfuncin
celular y acumulacin tisular con las manifestaciones clnicas
correspondientes.
El fenotipo de la MPS puede ser de leve a grave, en funcin de la cantidad de enzima residual funcionante, y depender del genotipo del paciente. Aquellas mutaciones que generan algo de actividad enzimtica residual cursan con
manifestaciones clnicas leves.
El diagnstico se debe sospechar en aquellos pacientes
con rasgos faciales toscos, malformaciones seas, compromiso cardaco, respiratorio y hepatoesplenomegalia con o sin
afectacin nerviosa o deterioro cognitivo.
Para confirmarlo se debe realizar:
1. Medicin urinaria de GAG por mtodos cuantitativos
y fraccionados como la electroforesis o cromatografa en la
primera orina de la maana. Los mtodos fraccionados distinguen los diferentes tipos de GAG, por lo que es precisa su
realizacin. Una orina diluida puede dar falsos negativos.
2. Anlisis enzimtico en leucocitos de sangre perifrica,
fibroblastos u otro tipo celular16. Es la tcnica de confirmacin. Demuestra el dficit enzimtico especfico. Utilizan
substratos fluorescentes artificiales.
3. La deteccin de mutaciones es una tcnica limitada, ya
que la frecuencia de mutaciones raras es elevada. En caso de
mutacin conocida se puede realizar un anlisis molecular.
4. Otras evaluaciones. Se realizan para valorar la afectacin de rganos tpica de cada MPS: examen oftalmolgico,
ecocardiograma, electromiograma, potenciales evocados,
puncin lumbar, neuroimgenes, radiografas seas, polisonmongrafa, etc.
El tratamiento de eleccin se basa en proporcionarle al
paciente la enzima de la que carece para metabolizar los
GAG. Se dispone de la terapia de sustitucin enzimtica
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(TSE), que consiste en el aporte exgeno de la enzima deficitaria y el trasplante de progenitores hematopoyticos
(TPH), donde la sntesis enzimtica es endgena a partir de
las clulas trasplantadas.
El tratamiento sintomtico muchas veces es la nica opcin disponible.
Clasificacin
Las MPS de dividen en tipo I (3 subtipos: sndrome de
Scheie, sndrome de Hurler-Scheie y sndrome de Hurler),
tipo II (sndrome de Hunter), tipo III (sndrome de Sanfilippo), tipo IV (sndrome de Morquio), tipo VI (sndrome de
Maroteaux Lamy), tipo VII (sndrome de Sly) y tipo IX (deficiencia de hialuronidasa).
Se diferencian por la edad de presentacin, las manifestaciones clnicas asociadas y el dficit enzimtico. Se las
agrupa en 4 categoras de acuerdo a los rasgos clnicos predominantes:
1. Depsito en tejidos blandos y enfermedad sea con o
sin afectacin neurolgica (MPS I, II y VII).
2. Enfermedad sea y de tejidos blandos (MPS VI).
3. Afectacin sea predominante (MPS IV).
4. Afectacin del sistema nervioso central (SNC) predominante (MPS III).
En la tabla 1 se describen las caractersticas de cada tipo.
Esfingolipidosis
Patologa causada por dficit de las enzimas que metabolizan
los esfingolpidos. Estos son lpidos complejos que forman
parte estructural de la membrana celular. Se dividen en dos
grupos: los fosfoesfingolpidos (esfingomielinas que forman
la vaina de mielina que cubre los axones neuronales) y los
glucoesfingolpidos (ganglisidos, glucocerebrsidos, globsidos y sulftidos ampliamente distribuidos en el SNC.
Un fallo en la metabolizacin de los mismos produce una
acumulacin de metabolitos en los lisosomas, y las manifestaciones clnicas propias de la enfermedad.
Enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher (EG) se produce por un dficit
de la enzima glucocerebrosidasa (tambin llamada beta-glucosidasa cida). Es la enfermedad por depsito lisosomal ms
comn, con una incidencia aproximada de 1 por cada 75.000
nacidos vivos en todo el mundo, aunque hay algunas comunidades donde la prevalencia es mayor. Tiene una herencia
autosmica recesiva y se produce por mutaciones en el gen
de la glucocerebrosidasa que se localiza en el cromosoma
1q21. Hay ms de 300 mutaciones descritas25.
Fisiopatogenia
La EG se produce por un dficit de la enzima glucocerebrosidasa, responsable de la degradacin de los glucocerebrsidos. Esto provoca una acumulacin de estos compuestos
glucoesfingolpdicos en las clulas del sistema retculo endotelial (monocito-macrfago) en el hgado, bazo, mdula
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GAG acumulado
Dermatn sulfato
y heparn sulfato
Dficit enzimtico
-L iduronidasa
Gen afectado
4p16.3.
Clnica
Leve (sndrome de Scheie)
Diagnstico tardo (3-15 aos de edad)
Sntomas ms frecuentes: rigidez articular y
problemas visuales por opacidad corneal
Valvulopata artica
Facie e inteligencia normal
Expectativa de vida hasta edad media
Moderada (sndrome de Hurler-Scheie)
Tratamiento
TSE.
Laronidasa (-L iduronidasa recombinante)
reduce el depsito lisosomal heptico y la
excrecin urinaria de GAG mejorando algunos
sntomas y estabilizando otros. No reduce los
sntomas neurolgicos ni la opacidad corneal17
TPH
Para obtener una buena respuesta se debe
realizar prontamente (antes de los 2 aos de
edad y de que aparezca el retraso mental)
Heparn sulfato y
dermatn sulfato
Iduronato 2-sulfatasa
Xq28
TSE19,20
Infusin IV de la enzima recombinante
idursulfasa. Reduce la excrecin urinaria de
GAG y el volumen esplnico. Mejoran la marcha
Se han descrito reacciones anafilcticas
graves21
TPH:
En las formas leves mejoran los sntomas
somticos, no los cognitivos. No se recomienda
su uso en las formas severas
Heparn sulfato
Tipo A sulfamidasa
Tipo A 17q25.3
Tipo B
Tipo B: 17q21
-N acetilglucosaminidasa
Tipo C
Tipo C: 8p11.1
heparn--glucosaminido
acetiltransferasa
Tipo D:
N-acetilglucosamina-6sykfatasa
Tipo D: 12q14
TSE:
No se dispone
TPH:
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GAG acumulado
Dficit enzimtico
Gen afectado
Tipo A
Clnica
Sndrome de Morquio:
16q24.3
Tipo B
3p21.33
Tratamiento
No hay tratamiento especfico. Se realiza soporte
sintomtico
Dermatn sulfato
y condroitn
4-sulfato
N-acetilgalactosamina-4sulfatasa
5q11-q13
TSE23:
Galsufase es una forma recombinante de la
arilsulfatasa B humana que ha demostrado
mejorar la marcha y la reduccin de excrecin
urinaria de GAG. Tambin estn descritas
mejoras pulmonares y del crecimiento
TPH23:
Beneficios similares a la TSE pero con mayor
morbilidad
Condroitn-4-glucoronidasa
sulfato y
condroitn-6-sulfato
7.q21.11
TSE
No disponible
TPH
Experiencia limitada
Hialuronn
Hialuronidasa 1
3p21.3-p21.2
GAG: glucosaminoglucanos; TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos; TRS: terapia de reduccin de sustrato; TSE: terapia de sustitucin enzimtica.
Tratamiento
Inicialmente se llevaba acabo la TSE con alglucerasa, obtenida
de tejido placentario humano y que supuso un gran avance en
el tratamiento de los pacientes con EG sintomtica25. Actualmente se dispone de dos enzimas recombinantes de menor tamao, imiglucerasa y glucerasa. No se utiliza en la EG tipo 2.
Las indicaciones de la TSE son:
1. EG tipo 1 en nios sintomticos, y a cualquier edad en
pacientes con sntomatologa severa.
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Enfermedad de Niemann-Pick
La enfermedad de Niemann-Pick (ENP) es una patologa
autosmica recesiva que cursa con organomegalia y dficits
neurolgicos como consecuencia de la acumulacin de esfingomielina y colesterol por dficit de la enzima que la metaboliza. Se clasifica en 2 grandes grupos:
1. ENP tipo A y B que se origina por mutaciones en el
gen de la esfingomielinasa cida que se localiza en el cromosoma 11p15, y que se caracteriza por ausencia de actividad
enzimtica. Tienen una prevalencia estimada de 1 caso por
cada 250.000 habitantes27.
2. ENP tipo C que se produce por mutaciones en el gen
NPC1 localizado en el cromosoma 18q11-q12 y mutaciones
en el gen NPC2 del cromosoma 14q24.3 que produce una
alteracin en el procesamiento y transporte del colesterol
LDL. Prevalencia estimada de 1 caso por cada 150.000 habitantes en Europa. La ENP tipo D es en realidad una variante allica de la tipo C que se describe en Nueva Escocia.
Enfermedad de Niemann-Pick tipo A
Es la forma aguda neuroptica que se manifiesta en los primeros meses de vida. La actividad residual de la esfingomielinasa es inferior al 10%. Cursa con deterioro neurolgico
rpidamente progresivo, prdida de habilidades motoras,
neuropata perifrica con arreflexia e hipotona, hepatoesplenomegalia, y enfermedad pulmonar intersticial. En el fondo
de ojo, la mayora de los pacientes presenta manchas rojo
cereza (no son patognomnicas de la enfermedad). Suelen
fallecer a los 2-3 aos de vida por problemas respiratorios.
Enfermedad de Niemann-Pick tipo B
Suele comenzar en la infancia o niez con hepatoesplenomegalia y trombocitopenia, estatura baja por retraso en la maduracin sea, enfermedad pulmonar intersticial e hiperlipidemia. Hasta un 30% de los pacientes pueden presentar
algn tipo de compromiso neurolgico (nistagmus, retraso
mental, neuropata perifrica, compromiso cerebeloso)28. Expectativa de vida mayor que la tipo A (suelen sobrevivir hasta la edad adulta).
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C
Se puede manifestar a cualquier edad, aunque lo ms frecuente es que ocurra durante la niez. Cursa con lento deterioro cognitivo, sntomas cerebelosos, distona, disartria y
disfagia progresiva. Tambin asocia parlisis supranuclear
vertical.
Los que comienzan en la niez suelen fallecer a la segunda-tercera dcada de la vida por neumonas aspirativas.
Diagnstico
La clnica y los hallazgos del examen fsico nos orientarn,
pero el diagnstico definitivo de la ENP tipo A y B precisa
la demostracin de un dficit de actividad de la esfingomie-
Enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry (EF) es la segunda enfermedad por
depsito lisosomal ms frecuente despus de la EG. Se produce por mutacin en la regin Xq22.1 del brazo largo del
cromosoma X que codifica el gen de la -galactosidasa
(GLA). Esto genera una acumulacin de globotriosilceramida (Gb3), un metabolito intermedio de los globsidos, en los
lisosomas responsables de las manifestaciones clnicas de la
enfermedad.
La EF tiene una prevalencia estimada que vara entre
1:17.000 y 1:117.000 en varones de raza caucsica. Se cree
que esta prevalencia est infraestimada probablemente por
las dificultades en el diagnstico y la inespecificidad de los
sntomas27,29.
Manifestaciones clnicas
Son muy variables, pude aparecer tanto en la niez como en
la juventud, sin embargo en varones con el sndrome clsico
suele tener un orden predecible de comienzo.
Manifestaciones neurolgicas
La edad media de inicio de estos sntomas suele ser a los 10
aos. Cursa con neuropata severa de tipo parestesias en extremidades (acroparestesias), que se desencadenan por el estrs y los cambios extremos de temperatura. Hay compromiso del sistema nervioso perifrico y autnomo. En el adulto
puede aparecer ictus y accidente cerebrovascular transitorio
(AIT).
Manifestaciones drmicas
Se pueden encontrar telangiectasias y angioqueratomas (lesiones puntiformes de color rojo oscuro o azuladas, planas y
simtricas que no desaparecen con la presin), entre otros,
que comienzan a una edad media de 17 aos.
Compromiso renal
Se manifiesta en la edad adulta (una media de 35-40 aos)
con proteinuria, poliuria, polidipsia, sndrome de Fanconi y
deterioro progresivo de funcin renal en aquellos pacientes
no tratados.
Manifestaciones cardacas
Hipertrofia del ventrculo izquierdo, insuficiencia cardaca,
enfermedad coronaria (suelen diagnosticarse con ms de 40
aos).
Medicine. 2012;11(19):1162-70 1169
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Otros sntomas
Pueden presentare sntomas gastrointestinales como dolor
abdominal y diarrea. Es caracterstica la presencia de hipo o
anhidrosis. Algunos pacientes pueden presentar manifestaciones oculares como opacidad de la crnea y el cristalino.
Diagnstico
Se debe sospechar EF cuando el paciente presente algunos
de los sntomas caractersticos como acroparestesias, angioqueratomas, hipo o anhidrosis, ictus de etiologa no aclarada,
afectacin renal e hipertrofia del ventrculo izquierdo.
En hombres se confirmar el diagnstico al demostrar
una baja actividad de la GLA en leucocitos o plasma. En mujeres portadoras se precisa deteccin de la mutacin de gen
GLA para la confirmacin.
Tratamiento
Se dispone de tratamiento enzimtico sustitutivo que mejora
la gravedad y la progresin de la enfermedad. Existen dos formulaciones diferentes: agalsidase alfa (Replagal) y agalsidase
beta (Fabrazyme). Este tratamiento tiene un coste muy elevado, y slo est indicado en pacientes con afectacin renal.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Wilson disease: description of 282 patients evaluated over 3 decades. Medicine (Baltimore). 2007;86:112-21.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Bibliografa
3.
4.
5.
6.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Hipercolesterolemia
La evaluacin del perfil lipdico debe realizarse de forma sistemtica en varones adultos de ms de
40 aos, y en mujeres de ms de 50 aos, especialmente en presencia de otros factores de riesgo.
Se considera en alto riesgo a todas las personas con clnica de aterosclerosis y con diabetes mellitus tipo 2, fumadores, hipertensos, obesidad abdominal e insuficiencia renal. Finalmente, sujetos
con historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura y/o dislipidemia son firmes candidatos al estudio del perfil lipdico.
Una vez obtenido el perfil lipdico se valorar el riesgo cardiovascular (SCORE), y a partir del
mismo se plantearn los objetivos teraputicos. En prevencin secundaria o en presencia de equivalentes de riesgo, los objetivos de tratamiento estn plenamente establecidos.
- Riesgo cardiovascular
Keywords:
- Hypercholesterolemia
- Cardiovascular risk
Abstract
Protocol diagnosis of hypercholesterolemia
Routine evaluation of lipid profile should be performed in adult males over 40 years and women
over 50 years, specially if other risk factors are present. All patients with symptomatic
atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus, smoking habit, hypertension, abdominal obesity and
chornic kidney disease are considered at high risk of cardiovascular disease. Finally, a lipid profile
study is strongly recommended in subjects with a family history of premature cardiovascular
disease and / or dyslipidemia.
Once the lipid profile is, assessed cardiovascular risk will be calculated (SCORE) and therapeutic
goals defined. In secondary prevention or in the presence of equivalent risk, treatment goals are
fully established.
Introduccin
La elevacin del colesterol total (CT) y del colesterol unido a
lipoprotenas de baja densidad (cLDL) son objeto de especial
atencin en el diagnstico de las hiperlipidemias por dos razones fundamentales: en primer lugar, porque disponemos de
evidencia ms que suficiente mediante ensayos controlados
de que la reduccin del CT y el cLDL pueden prevenir las
enfermedades cardiovasculares (ECV) y, en segundo lugar,
porque pueden ser modificadas con xito con cambios en el
estilo de vida y con determinados frmacos. Por estas razones,
las concentraciones de CT y cLDL se suelen implicar tanto en
los protocolos diagnsticos como en los teraputicos.
El enfoque prctico ante un paciente con hipercolesterolemia est basado en tres aspectos: a) determinar la causa
(primaria y secundaria), b) valorar el riesgo cardiovascular
(RCV) y en funcin del mismo plantear el objetivo teraputico del cLDL y c) aplicar el tratamiento adecuado (medidas
higinico dietticas y tratamiento farmacolgico).
En el caso de las hipercolesterolemias puras, como causas
secundarias deberemos descartar: hipotiroidismo, sndrome
nefrtico y colestasis como las ms frecuentes. En ausencia
de causas secundarias, los antecedentes familiares con la expresin clnica y bioqumica de la enfermedad nos orientarn
hacia las causas primarias, como hemos visto en el captulo
correspondiente.
Medicine. 2012;11(19):1171-3 1171
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TABLA 1
Deseable
200-239
Lmite
240
Alto
Colesterol LDL
< 100
ptimo
100-129
Cercano al ptimo
130-159
Lmite alto
160-189
Alto
190
Muy alto
Colesterol HDL
< 40
Bajo
60
Alto
TABLA 2
Objetivos de
colesterol LDL*
Punto de corte de
colesterol LDL**
< 70 mg/dl
70 mg/dl
100 mg/dl
130 mg/dl
130 mg/dl
160 mg/dl
Riesgo bajo
190 mg/dl
Muy alto
Diabetes mellitus
Sndrome metablico
Factores de riesgo persistentes
Sndrome coronario agudo
Alto
ECV o riesgo a 10 aos > 20%
Moderadamente alto
2 factores de riesgo CV (riesgo a
10 aos 10-20%)
Riesgo moderado
1 factor de riesgo
*Iniciar medidas sobre el estilo de vida a partir de estos valores.
**Valores a partir de los cuales se debe iniciar terapia farmacolgica.
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Determinacin de CT
Solicitar perfil
lipdico y clculo
del riesgo CV
Riesgo SCORE 5%
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 1.
ECV establecida
Hiperlipidemia primaria
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Conflicto de intereses
2.
Bibliografa
3.
4.
5.
6.
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Etiologa de la
hipertrigliceridemia
Las cifras de triglicridos (TG) se clasifican en: normales (menos de 150 mg/dl), normales-altas
(150-200 mg/dl), altas (200-499 mg/dl) y muy altas (ms de 500 mg/dl). Ante un paciente con hipertrigliceridemia debe valorarse si se trata de una dislipidemia primaria o secundaria. Para ello, es fundamental, en primer lugar, realizar una evaluacin clnica completa que incluya anamnesis (toma
de frmacos, enfermedades concomitantes, estilo de vida, antecedentes familiares), exploracin
fsica (obesidad, presin arterial, xantomas, lipemia retinalis), as como un anlisis de laboratorio
que incluya parmetros lipdicos, funcin renal, heptica y hormonas tiroideas. Para pacientes con
hipertrigliceridemia moderada, lo principal es valorar el riesgo cardiovascular global del paciente.
Los niveles elevados de TG constituyen un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. En pacientes con hipertrigliceridemia grave, el riesgo principal a evitar y
que condiciona la necesidad de tratamiento es el riesgo de pancreatitis.
- Diagnstico de la
hipertrigliceridemia
- Riesgo cardiovascular
Keywords:
Abstract
- Hypertriglyceridemia
aetiology
- Hypertriglyceridemia
diagnosis
The serum triglyceride concentration can be stratified as normal (< 150 mg/dl), borderline-high
(150-200 mg/dl), high (200-499 mg/dl) and very high (> 500 mg/dl). Both inherited and acquired
disorders of triglyceride metabolism have been identified. Hypertriglyceridemia should be studied
by means of a complete evaluation. These include personal history (drugs, concomitant diseases,
lifestyle, familial history), physical examination (obesity, eruptive xanthomata, lipemia retinalis,
xanthomata palmare striatum) and laboratory test (levels of HDL-c, LDL-c, renal and hepatic
function, thyroid hormones). In patients with mild-to-moderate hypertriglyceridemia, the global
cardiovascular risk must be evaluated. Triglycerides are independently associated with coronary
heart disease risk. In patients with severe hypertriglyceridemia, the major risk to avoid is
pancreatitis.
- Cardiovascular risk
Introduccin
Los niveles ptimos de triglicridos (TG) en plasma estn
por debajo de los 150 m/dl; niveles entre 150 y 200 mg/dl se
consideran en el lmite alto de la normalidad. La hipertrigliceridemia se define como una concentracin plasmtica de TG superior a 200 mg/dl tras 12 horas de ayuno1. Se considera hipertrigliceridemia grave cuando las cifras de TG son superiores
a 500 mg/dl.
Cuando los TG son superiores a 150 mg/dl, suelen asociarse a niveles bajos de colesterol HDL (cHDL) y a una
mayor cantidad de partculas de LDL pequeas y densas.
Este patrn de dislipidemia se conoce como dislipidemia aterognica, debido a su mayor potencial aterognico.
La hipertrigliceridemia es un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular, tanto por su asociacin con cHDL
bajo y LDL pequeas y densas, como tambin de forma independiente en algunos trabajos. El objetivo de control en
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TABLA 1
Frmacos
Obesidad
Estrgenos
Diabetes mellitus
Glucocorticoides
Hipotiroidismo
Retinoides
Acromegalia
Antirretrovirales (inhibidores de
proteasas)
Ciclosporina
Antipsicticos de segunda generacin
Estilo de vida
Sedentarismo
Sndrome nefrtico
Consumo de alcohol
Hepatitis aguda
Glucogenosis
Otros
Anamnesis
Antecedentes personales
Antecedentes familiares
Perfil lipdico de los familiares de primer grado, presencia de
enfermedad cardiovascular a edad temprana en familiares
de primer grado.
Exploracin fsica
Se tendr en cuenta la presin arterial, el clculo del ndice
de masa corporal y el permetro abdominal. En caso de hipertrigliceridemias graves, la exploracin de la piel puede
revelar la presencia de xantomatosis eruptiva en la superficie
de extensin de extremidades, tronco y glteos, o de xantomas estriados palmares (decoloracin amarillo anaranjada de
los pliegues de la palma de la mano), o la presencia de vasos
amarillo-anaranjados en el fondo de ojo (lipemia retinalis).
Anlisis de laboratorio
Colesterol total, TG, cHDL, clculo de colesterol LDL
(cLDL) o colesterol no HDL y determinacin de apo B si
est disponible. Tambin debemos determinar glucemia basal, funcin renal, funcin heptica, niveles de cido rico y
funcin tiroidea.
En laboratorios de referencia3 puede haber disponibilidad de otras tcnicas de laboratorio, como la separacin y
caracterizacin de las lipoprotenas mediante ultracentrifugacin, o la medicin de la actividad lipoltica de la lipoproteinlipasa (LPL) post heparina, la determinacin del genotipo de la apolipoprotena E, o la deteccin de diferentes
polimorfismos genticos asociados a hipertrigliceridemias
primarias. Estas tcnicas se solicitarn en funcin de la sospecha clnica y de su disponibilidad.
La mayora de las hipertrigliceridemias aisladas (sin elevacin del cLDL) suelen ser secundarias, con una causa fcilmente identificable en la anamnesis. Adems, en muchas
ocasiones, sobre la base de una dislipidemia primaria, concurren factores causantes de dislipidemia secundaria que la exacerban y que debemos ser capaces de identificar.
Las principales causas de hipertrigliceridemias secundarias las podemos ver en la tabla 1. En cuanto a los trastornos
endocrinos, las patologas que ms se asocian a hipertrigliceridemia secundaria son la obesidad y la diabetes4. El hipotiroidismo suele cursar con elevacin de cLDL, pero hasta un
tercio pueden asociar hipertrigliceridemia. Respecto a otras
enfermedades, casi la mitad de los pacientes con insuficiencia
renal crnica presentan hipertrigliceridemia. En el sndrome
nefrtico destaca la hipercolesterolemia, pero tambin puede
haber aumento de TG. Existen muchos frmacos que pueden causar hipertrigliceridemia secundaria. En la tabla 1 se
enumeran los ms frecuentes5. Hay que resear que las tiacidas en las dosis habituales utilizadas como antihipertensivo
no suelen alterar el metabolismo lipdico.
Las hipertrigliceridemias primarias son causadas por una
alteracin primaria del metabolismo lipdico, y pueden ser
debidas a un aumento de los TG transportados por los quilomicrones (sndrome de hiperquilomicronemia familiar), a
un aumento de los TG transportados por las VLDL (hipertrigliceridemia familiar) o un aumento de los TG transporMedicine. 2012;11(19):1174-6 1175
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tados por partculas remanentes IDL (disbetalipoproteinemia). Para su diagnstico es imprescindible haber descartado
causas de hipertrigliceridemia secundaria.
Cuando la concentracin de TG es muy elevada, debe
analizarse si su elevacin es a expensas de quilomicrones o
VLDL. Para ello puede ultracentrifugarse la muestra a
20.000 rpm durante 30 minutos o dejarse el suero en la nevera (4 C) varias horas. Cuando hay exceso de quilomicrones, estos flotan en la superficie, observndose una capa blanca en la parte superior del tubo.
A continuacin se detallan las caractersticas de las dislipidemias primarias que pueden cursar con hipertrigliceridemia, y
los datos que nos ayudarn a realizar el diagnstico diferencial.
Hiperquilomicronemia familiar
Se trata de una enfermedad autosmica recesiva muy poco
frecuente. Est causada por un dficit de LPL o de Apo-CII.
Se caracteriza por TG superiores a 1.000 mg/dl (a expensas
de quilomicrones) con LDL normal. Se manifiesta generalmente en la infancia, cursando con cuadros de dolor abdominal y episodios de pancreatitis. No condiciona un aumento
del riesgo cardiovascular. En la exploracin fsica podemos
encontrar hepatoesplenomegalia, xantomas eruptivos (ppulas amarillo-anaranjadas en tronco, glteos y flexura de extremidades) y lipemia retinalis (vasos de color amarillo-anaranjado en el fondo de ojo). En laboratorios especializados se
puede medir la actividad lipoltica de la LPL y la Apo C-II,
o las mutaciones de los genes implicados.
Hipertrigliceridemia familiar
Es ms frecuente que la anterior. Se transmite de forma autosmica dominante, con penetrancia variable, y se caracteriza por un aumento de la sntesis de VLDL y disminucin
de su catabolismo. Suele manifestarse en la segunda dcada de
la vida, cursa con cifras de TG entre 200 y 1.000 mg/dl con
LDL normal. Produce un leve aumento del riesgo cardiovascular. En los casos de hipertrigliceridemia grave se produce
un sndrome con aumento importante de quilomicrones y
del riesgo de pancreatitis. En estos casos graves, en la exploracin fsica a veces se detectan xantomas eruptivos. Un aspecto fundamental para el diagnstico es el hallazgo de hipertrigliceridemia aislada a expensas de VLDL en varios
miembros de una misma familia, con un patrn de herencia
autosmica dominante.
te mayores de 300 mg/dl de ambos parmetros. En la exploracin fsica podemos detectar xantomas estriados palmares.
Asocia un elevado riesgo cardiovascular. Para el diagnstico
nos basaremos en la presencia de una dislipidemia mixta con
un genotipo de apo E compatible con disbetalipoproteinemia (generalmente E2/E2).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
port of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood
Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA. 2001;285:
2486-97.
Brunzell MD. Hypertrigyceridemia. N Engl J Med. 2007;357:
1009-17.
Ferns G, Keti V, Griffin B. Investigation and management of hypertriglyceridaemia. Clin Pathol. 2008;61(11):1174-83.
Taskinen MR. Diabetic dyslipidemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia. 2003;46:733-49.
Kolovou GD, Anagnostopoulu KK, Kostakou PM, Bilianou H, Mikhailidis DP. Primary and secondary hypertriglyceridaemia. Curr Drug Targets. 2009;10:336-43.
De Graaf JVG, Stalenhoef AF. Diagnostic criteria in relation to the pathogenesis of familial combined hiperlipidemias. Semin Vasc Med. 2004;
4:229-40.
2.
3.
4.
5.
6.
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Hierro
El hierro es un metal esencial para la vida, pero en cantidades elevadas resulta txico. Las alteraciones del metabolismo del hierro pueden consistir tanto en sndromes que cursan con sobrecarga
frrica, destacando entre ellos la hemocromatosis hereditaria, como en estados deficitarios, representando la anemia ferropnica un problema de salud pblica mundial.
La anemia ferropnica se puede deber a prdidas excesivas, a un aumento de las necesidades
de hierro o a cuadros de malabsorcin intestinal. Adems del examen fsico se llega al diagnstico
mediante datos de laboratorio, siendo el descenso de la ferritina y del ndice de saturacin de
transferrina los marcadores especficos de ferropenia.
Los estados de sobrecarga frrica se deben a enfermedades genticas y adquiridas. La hemocromatosis es la causa gentica ms frecuente, y entre las adquiridas destacan las enfermedades
crnicas hepticas y hematolgicas. El diagnstico muchas veces es complejo, debindose realizar tanto pruebas bioqumicas, como anlisis gentico o pruebas invasivas.
- Anemia ferropnica
- Sobrecarga frrica
Keywords:
Abstract
- Iron
Iron is an essential metal for life, but is toxic in large quantities. Disturbances of iron metabolism
leading to overload, hereditary hemochromatosis highlighting and otherwise causes deficiency
states, iron deficiency anemia being a global public health problem.
Iron deficiency anemia may be due to excessive losses, increased iron needs or intestinal
malabsorption. To arrive at the diagnosis, in addition to physical examination its necessary
laboratory data, decrease in ferritin and transferrin saturation index (TSI) specific markers of iron
deficiency.
States of iron overload are induced by genetic and acquired diseases. Hemochromatosis is the
most frequent genetic cause. Between acquired causes, chronic liver and blood diseases are
relevant. The diagnosis often is complex, being necessary to carry both biochemical, genetic
analysis or invasive testing
Introduccin
El hierro (Fe) es un micronutriente esencial que se requiere
para una adecuada funcin eritropoytica, el metabolismo
oxidativo y la respuesta inmune celular. La absorcin del Fe
diettico (1-2 mg al da) guarda un equilibrio con las prdidas; este equilibrio est regulado genticamente1. El Fe se
absorbe en la membrana apical del enterocito y se almacena
en forma de ferritina o se utiliza para formar hemoprotenas
(hemoglobina, mioglobina, citocromos, etc.). El exceso de Fe
Medicine. 2012;11(19):1177-811177
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TABLA 1
Valores normales
Hierro srico
50-180 g/dl
Transferrina (Tf)
200-360 mg/dl
ndice de saturacin de Tf
20-50%
Ferritina
15-300 g/dl
Receptor soluble de Tf
0,76-1,76 mg/l
Hemoglobina (Hb)
80-100 fl
11-15
28-35 pg
Dficit de hierro
El dficit de Fe puede ocurrir como consecuencia del aumento de los requerimientos, de la disminucin de su absorcin o, con ms frecuencia, por un aumento de sus prdidas,
apareciendo ferropenia y posteriormente anemia.
Historia clnica
La anamnesis va dirigida a identificar medicamentos que
puedan causar lesiones mucosas, sntomas que hagan sospechar la presencia de cncer o de otras enfermedades crnicas
relacionadas con la prdida de sangre o dificultad para absorber Fe.
Los sntomas van a depender del grado del dficit de Fe,
incluyendo astenia, palidez y disminucin de la capacidad
para hacer ejercicio. Asimismo, pueden aparecer manifestaciones cutneas de enfermedades digestivas o sistmicas,
como coiloniquia, manifestacin tpica del sndrome de
Plummer-Vinson; pigmentacin mucocutnea que caracteriza al sndrome de Peutz-Jeghers.
Pruebas complementarias
En la tabla 1 se recogen las pruebas complementarias que
enumeramos a continuacin.
Hemograma
La Organizacin Mundial de la Salud define la anemia como
una disminucin de la concentracin de hemoglobina que se
sita por debajo de 13 g/dl en hombres, 12 g/dl en mujeres
y 11 g/dl en embarazadas y nios3. La anemia ferropnica
tpica se caracteriza por ser microctica e hipocroma (aunque
en fase temprana puede ser normoctica) y cursar con una
intensa anisocitosis.
Metabolismo frrico
La existencia de hiposideremia y, sobre todo, el descenso de
la ferritina srica y del ndice de saturacin de la transferrina
(IST) confirman que el origen de la anemia es por ferropenia. En ausencia de inflamacin, la disminucin de la ferritina es el parmetro clave para establecer el diagnstico y el
Contenido de Hb reticulocitaria
28-35 pg
descenso del IST por debajo del 16%, tambin refleja la existencia de deplecin de Fe3. Un nivel de ferritina por debajo
de 12 a 15 ng/dl es diagnstico de deficiencia de Fe4. En
cambio, el hallazgo aislado de ferropenia se puede producir
en la anemia de enfermedades crnicas.
Estrategia diagnstica
Una vez diagnosticada la existencia de una anemia ferropnica es preciso investigar su origen. Las prdidas de sangre
son la causa ms frecuente de dficit de Fe en los adultos.
En ausencia de sntomas, la edad y el sexo determinan la
causa ms probable. En los nios durante el crecimiento y
en las mujeres embarazadas hay un aumento de los requerimientos. En las mujeres en edad frtil las prdidas menstruales excesivas son la causa ms frecuente, mientras que
en el hombre y en la mujer postmenopusica, la patologa
digestiva es la causa principal. La malabsorcin del Fe se
puede deber a alteraciones de la mucosa intestinal (por
ejemplo, enfermedad celaca), alteracin de la secrecin cida (uso de inhibidores de la bomba de protones) y procedimientos quirrgicos de by-pass gstrico o intestinal; la infeccin por Helicobacter pylori tambin se ha asociado a dficit
de Fe.
En la figura 1 se muestra el algoritmo diagnstico del
paciente con anemia ferropnica.
Sobrecarga frrica
El incremento de los niveles de Fe en el organismo es consecuencia de una excesiva absorcin intestinal de Fe de la
dieta de origen gentico (hemocromatosis hereditaria [HH])
o secundaria a otros trastornos como eritropoyesis ineficaz,
enfermedades crnicas hepticas o administracin parenteral
de Fe (tabla 2). La HH engloba varios trastornos hereditarios. En la mayora de los pacientes (90%) se debe a mutaciones en el gen HFE5 y, en el resto de los casos, la enfermedad
se produce por una mutacin en los genes de la hemojuvelina, hepcidina, ferroportina, receptor de trasnferrina 2 y la
ferritina6.
1178Medicine. 2012;11(19):1177-81
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Anemia ferropnica
Hb < 13 g/dl Hb < 12 g/dl
Ferritina < 12-15 ng/dl
Mujer premenopusica
Mujer postmenopusica
Hombre adulto
Enfermedad celaca
Gastroscopia
y/o colonoscopia
No
Sntomas digestivos o
historia familiar de cncer
gastrointestinal
Gastroscopia
y biopsias de
duodeno
Anormal
Normal
Tratamiento
especfico
Ferroterapia
No
No correccin
Correccin
Gastroscopia/
colonoscopia
Ferroterapia y
evaluacin
ginecolgica
Considerar:
Repetir estudios endoscpicos
Serologa celiqua
Erradicacin H. pylori
Examen de intestino delgado
Observacin
Anormal
Normal
Tratamiento
especfico
Ferroterapia
e Investigar
intestino
delgado si hay
respuesta
inadecuada
Correccin
No correccin
Observacin
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 1.
Historia clnica
Exploracin fsica
Podemos encontrar un amplio abanico de signos, dependiendo del grado de sobrecarga de Fe en los tejidos, tales como
hepatomegalia, artritis (especialmente de las articulaciones
metacarpofalngicas, localizacin tpica de la HH), hiperpigmentacin de la piel, hipogonadismo, signos de insuficiencia
cardiaca o alteraciones en la piel tpicas de la porfiria cutnea
tarda.
Medicine. 2012;11(19):1177-811179
04/10/12 08:50
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Pruebas complementarias
Una vez diagnosticada la existencia de una anemia ferropnica, en ausencia de sntomas, la edad y el sexo van a orientar acerca de la causa ms probable. En mujeres en edad frtil
se debe realizar, en primer lugar, una serologa de enfermedad
celaca, y en caso de positividad se debe confirmar mediante
gastroscopia y biopsias duodenales. En caso de negatividad
hay que tener en cuenta sus antecedentes familiares de cncer
y/o la presencia de sntomas digestivos; en caso afirmativo se
proceder a su estudio mediante gastroscopia y/o colonoscopia; en caso negativo se administrar tratamiento con hierro y
evaluacin ginecolgica. Si se corrige la anemia se observar a
la paciente y si no se corrige se debe actuar siguiendo el algoritmo que se aplica a la mujer postmenopusica y hombre
adulto y se explica a continuacin.
Ante el diagnstico de anemia ferropnica en una mujer
postmenopusica u hombre adulto, se debe realizar un estudio endoscpico dependiendo de la sintomatologa del paciente. En el caso de que no presente sntomas, se debe empezar por la prueba que ofrezca mayor disponibilidad. Si tras
cualquiera de ellas se detecta el origen de la anemia, se debe
aplicar el tratamiento especfico. En caso negativo se puede
realizar ferroterapia y observar. Si se corrige la anemia se
debe observar al paciente y si no se corrige se de considerar
repetir estudios endoscpicos, realizar estudio de intestino
El diagnstico de la sobrecarga de Fe requiere pasos secuenciales en los que, adems de una exhaustiva evaluacin clnica, se utilicen pruebas bioqumicas y moleculares y estudios
histolgicos.
La sospecha diagnstica se basa, en primer lugar, en detectar un incremento del IST por encima del 45%, y un aumento de la ferritina srica (ms de 200 ng/ml en las mujeres
y ms de 300 ng/ml en los hombres). Unas cifras normales
del IST excluyen el diagnstico de sobrecarga frrica. Una
gran variedad de enfermedades crnicas inflamatorias no relacionadas con la sobrecarga frrica pueden causar una elevacin inespecfica de ferritina (por ejemplo, enfermedades
reumatolgicas, neoplsicas, etc.). Las enfermedades crnicas hepticas pueden cursar con niveles altos de ferritina y un
IST normal. Otros datos de laboratorio, como la existencia
de anemia refractaria, van a orientar al diagnstico de sobrecarga secundaria a enfermedades hematolgicas.
El segundo escaln diagnstico es la bsqueda de mutaciones del gen HFE. El 90-95% de los pacientes con HH
tipo I presentan la mutacin homocigota C282Y, y el 5% la
mutacin heterocigota H63D/C282Y. La investigacin de
otras mutaciones distintas de la mutacin HFE no est indicada por ser muy infrecuentes.
El tercer paso, en caso de no haber llegado al diagnstico, es el estudio histolgico. La biopsia nos va a permitir la
cuantificacin del Fe heptico, valorar la distribucin del depsito de Fe y el hallazgo de signos especficos de otras enfermedades crnicas que ocasionan el estado de sobrecarga.
La mayora de los pacientes homocigotos C282Y con sobrecarga frrica tienen un ndice de Fe heptico (IHH) superior
a 1,9 mmol/g al ao, mientras que los pacientes con otras
enfermedades hepticas crnicas tienen un IIH inferior a
1,9. El depsito de Fe en las clulas de Kupffer y en los hepatocitos con distribucin panlobular es caracterstico de las
hepatopatas crnicas, y la distribucin periportal a nivel de
los hepatocitos es caracterstico de la HH tipo I.
En la figura 2 se muestra el algoritmo diagnstico del
paciente con sobrecarga frrica.
Tras el hallazgo de sobrecarga frrica mediante la determinacin de ndice de saturacin de tranferrina mayor o igual al
45% y ferritina mayor de 200 g/ml en mujeres y mayor de 300
g/ml en hombres, se debe realizar a continuacin el estudio
del genotipo HFE. Si el paciente es homocigoto C282Y se confirma el diagnstico de hemocromatosis hereditaria (HH) tipo
1. En presencia de cualquier otro genotipo se deben considerar
otras causas de sobrecarga frrica secundaria. Si presenta un genotipo C282Y/H63D y se descartan otras causas de sobrecarga
frrica se establece el diagnstico de HH tipo I.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
1180Medicine. 2012;11(19):1177-81
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C282Y salvaje
salvaje/salvaje
H63D/H63D
Investigar causas de
sobrecarga frrica
secundaria
C282Y/H63D
C282Y/C282Y
Excluir causas de
sobrecarga frrica
secundaria
Hemocromatosis
hereditaria tipo I
No
Sobrecarga frrica
secundaria
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 2.
Bibliografa
2011;64:281-6.
2011;64:287-96.
troenterol. 2009;15(37):4638-43.
4. Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for
Medicine. 2012;11(19):1177-811181
04/10/12 08:50
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Enfermedades metablicas
primarias
Las enfermedades metablicas primarias se deben a una disfuncin o dficit de enzimas o sus cofactores, lo que produce un aumento patolgico de metabolitos intermedios. Suelen ser hereditarias, autosmicas recesivas y se manifiestan con mayor frecuencia en la edad peditrica. Se clasifican segn la va metablica afectada (aminocidos, hidratos de carbono, cidos grasos, mitocondrias, lisosomas, etc.). Para el diagnstico se recomienda una evaluacin integral de los pacientes,
realizando una detallada historia clnica, examen fsico y solicitando exploraciones complementarias bsicas y especficas de cada patologa.
En el tratamiento hay dos aspectos a tener en cuenta: el tratamiento inmediato de los sntomas
agudos por un lado, y luego el tratamiento a largo plazo de estos pacientes que se realizar de manera especfica tras confirmar el diagnstico etiolgico preciso.
- Clasificacin
- Tratamiento
Keywords:
Abstract
- Classification
- Treatment
The inborn errors of metabolism are metabolic disorders cause by the impairment or absence of an
enzyme or its cofactor that leads to the accumulation of abnormal metabolites. These are
autosomal recessive disorders that often presents at pediatric age. They are classied according
the type of metabolism involved (amino acid disorders, carbohydrate disorders, fatty acid oxidation
disorders, mitochondrial, lysosomal, etc). In the diagnostic approach of an inborn error of
metabolism, it is important to perform a complet history, physical examination and laboratory
evaluation. As regard treatment, there is an inmediate managment of acute symptoms and a long
term treament of the specific disease.
Introduccin
La ausencia o disfuncin de las enzimas o sus cofactores que
metabolizan los distintos compuestos del organismo genera
una acumulacin patolgica de metabolitos, dando lugar a
un grupo de patologas conocidas como enfermedades metablicas primarias (EMP). Estos trastornos son en su mayora
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EMP
Sntomas y signos
Descompensacin
metablica aguda
Muerte
sbita
Va afectada: AA,
ciclo de urea, HC,
oxidacin de los
cidos grasos,
mitocondria
Va afectada:
AA, ciclo de la
urea,
oxidacin de
cidos grasos,
mitocondria
Ataxia y
neuropata
Va afectada:
peroxisomas,
lisisimas,
mitocondria
Miopata
Va afectada:
lisosomas,
mitocondria,
oxidacin de
cidos grasos,
HC
Clnica
neurolgica
Retraso
mental,
retraso del
crecimiento,
convulsiones
Pueden estar
presentes en
cualquiera de
las EMP
Sntomas
gastrointestinales
Hipotona
Cardiopatas
Malformaciones
Va afectada:
lisosomas
Va afectada:
lisosomas,
peroxiomas
Vmitos
persistentes
Organomegalia
Ictericia
Va afectada:
AA, ciclo de la
urea
Va afectada:
lisosomas,
mitocondrias,
HC, EW,
hemocromatosis
Va afectada:
lisosomas, HC
Va afectada:
lisosomas,
mitocondrias,
peroxisomas,
oxidacin de
cidos grasos
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 1.
AA: aminocidos; EMP: enfermedades metablicas primarias; EW: enfermedad de Wilson; HC: hidratos de carbono.
Clasificacin
Tradicionalmente se clasifica la EMP en funcin de la va
metablica afectada. Algunas de estas patologas pertenecen
a ms de una categora:
rrectamente1. Los hallazgos bioqumicos son: acidosis metablica, elevacin del amonio, hipoglucemia, disfuncin heptica y cetosis. Para el diagnstico se precisa la medicin
cuantitativa de los AA en plasma y cualitativa en orina2.
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Alteraciones mitocondriales
Ocurre por un dficit enzimtico en la va metablica del
ciclo de Krebs, con la consecuente disminucin en la sntesis
de adenosin trifosfato (ATP)3,4. Los principales rganos afectados (aunque no los nicos) son aquellos que consumen ms
energa como el cerebro y el msculo, por lo que las manifestaciones clnicas son variables. Habitualmente presentan
anormalidades esquelticas, miopata, fallo heptico, afectacin del sistema nervioso (convulsiones, retardo del crecimiento, coreoatetosis), dificultad para la alimentacin y vmitos frecuentes, ceguera, sordera, sndrome de Fanconi, etc.
Algunos de los sndromes ms frecuentes son: sndrome de
MELAS (mioencefalopata, acidosis lctica, stroke-ictus),
ataxia de Freidrich, sndrome de Pearson, dficit de citocromo C oxidasa, sndrome de Kearns-Sayre, dficit de piruvato
Recomendaciones para la
evaluacin integral de los pacientes
con sospecha de enfermedades
metablicas primarias
Historia clnica
Dentro de los antecedentes familiares, hay que indagar acerca de otros miembros con sntomas similares, historia de
consanguinidad, muerte precoz en la infancia por problemas
cardacos, neurolgicos o hepticos.
La historia del paciente debe comenzar desde la etapa
perinatal. En muchas EMP es normal, ya que las alteraciones
del metabolismo en el feto son compensadas por la madre;
sin embargo, en otras los sntomas pueden manifestarse durante el embarazo, con disminucin del movimiento fetal,
sndrome de HELLP (hemlisis, enzimas hepticas elevadas,
plaquetas bajas-trombopenia) en la madre, entre otros.
Tras el nacimiento, hay que indagar acerca de la edad de
aparicin de los primeros sntomas como vmitos frecuentes,
presencia de letargia o deshidratacin que haya precisado
ingreso hospitalario, hipoglucemias, etc.5.
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Hay que valorar si el nio aqueja dolor abdominal frecuente (muy caractersticos de las porfirias y la enfermedad
de Fabry), intolerancia al ejercicio por calambres musculares,
diarrea, retraso del crecimiento, fotofobia, dificultad para el
aprendizaje y retraso mental, entre otros.
Un aspecto muy importante es evaluar si los padres reconocen algn factor desencadenante de los sntomas como
ingesta de determinados tipos de azcares presentes en los
cereales, zumos de frutas, etc. (nos orienta a EMP de los hidratos de carbono [HC]), protenas (EMP de los AA, defectos en el ciclo de la urea entre otros), infecciones, ayuno,
anestesia o frmacos.
Exploraciones complementarias
Bsicas
Bioqumica con funcin renal y heptica, iones, glucemia,
cido rico, lactato y amonio. Gasometra arterial, hemograma y sedimento urinario.
Especficas
Medicin cuantitativa de AA en plasma, medicin cualitativa
de cidos orgnicos en orina, acilcarnitina.
Otras tcnicas que orientarn al diagnstico son: fondo
de ojo (mancha rojo cereza), ecocardiograma, biopsia muscular o heptica, puncin lumbar, cetonemia, etc.6,7.
La deteccin de este tipo de patologa requiere de una
elevada sospecha clnica, la presencia de pruebas complementarias patolgicas y la confirmacin final mediante las
pruebas especficas de cada patologa.
Tratamiento
En el tratamiento de las EMP podemos considerar 2 aspectos que analizamos a continuacin.
Manejo inmediato
Controlar y tratar los sntomas agudos que pueden poner en
peligro la vida del nio o dejar secuelas irreversibles (hipoglucemia, hiperamoniemia, deshidratacin y acidosis metablica, entre otros).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Wappner RS, Hainline BE. Introduction to inborn errors of metabolism.
En: McMillan JA, Feigin RD, DeAngelis C, Jones MD, editors. Oskis
2.
3.
4.
5.
6.
7.
pediatrics. Principles and practice, 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2006. p. 2145-54.
Wappner RS. Biochemical diagnosis of genetic diseases. Pediatr Ann.
1993;22(5):282-92, 295-7.
Finsterer J. Mitocondriopatas (MCP). Ejur J Neurol (Ed Esp). 2004;
3:110-33.
Garca Siva MT, Martn Hernndez E, Pineda Marfa M. Las enfermedades mitocondriales: sintomatologa y diagnstico clnico. En: Sanjurjo P,
Baldellou A, editores. Diagnstico y tratamiento de las enfermedades metablicas hereditarias. Madrid: Ergon; 2006. p 489-518.
Burton BK. Inborn errors of metabolism in infancy: a guide to diagnosis.
Pediatrics. 1998;102(6):E69.
Cleary MA, Green A. Developmental delay: when to suspect and how to investigate for an inborn error of metabolism. Arch Dis Child. 2005;90(11):1128-32.
Chakrapani A, Cleary Ma, Wraith JE. Detection of inborn errors of metabolism in the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001;84(3):F205-10.
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CASOS CLNICOS
Caso clnico
A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos
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Lipoprotena
Fraccin lipdica
Adultos
Suero (4 C)
Frecuencia
Qm
TG
Lechoso. Anillo
sobrenadante
<1%
IIa
LDL
CT
Transparente
10%
IIb
LDL, VLDL
CT ?, TG
Turbio
45%
III
IDL
CT , TG
Turbio
< 1%
IV
VLDL
TG
Turbio
45%
Qm, VLDL
CT , TG
Turbio. Anillo
sobrenadante
< 1%
Miembro afectado
Colesterol total > 240 mg/dl o colesterol LDL > 160 mg/dl
y/o triglicridos > 200 mg/dl
Menores de 20 aos
CT > 200 mg/dl o colesterol LDL > 130 mg/dl y/o triglicridos > 120 mg/dl
Exclusin
ndice de masa corporal > 35 kg/m2
HbA1c < 10%
Hipotiroidismo no controlado
Consumo de alcohol > 40 g/da
Tomada de: Mantilla Morat T, et al2.
Medicine. 2012;11(19):1186e1-e5 e2
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Tratamiento
Las guas de prctica clnica identifican al cLDL como el
objetivo primario en la prevencin cardiovascular4,5 y a las
estatinas como el grupo de frmacos ms importante para
reducir eficazmente su concentracin plasmtica3,6. En estudios prospectivos realizados a gran escala en el mbito de la
intervencin primaria y secundaria, una reduccin del cLDL
del 25 al 40% se ha asociado a una disminucin del riesgo de
enfermedad cardiovascular entre el 9 y 38%, en funcin del
nivel basal de ese riesgo. En lneas generales, podemos decir
que cada reduccin de 40 mg/dl de cLDL se asocia a una disminucin del 22% en la morbimortalidad cardiovascular7.
La reduccin de cLDL necesaria para cumplir los objetivos es superior al 50% de la cifra actual; por tanto, debemos
utilizar una estatina potente en dosis suficientes, es decir:
atorvastatina 40 mg/da o rosuvastatina 20 mg/da. La contraindicacin absoluta es la hepatopata crnica y la contraindicacin relativa son las posibles interacciones medicamentosas (verapamilo, diltiacem, amiodarona) que en nuestro
caso no se daban. Los efectos secundarios ms importantes
son las miopatas, seguidas de las molestias gastrointestinales; se ha descrito miopata con todas las estatinas.
Una alternativa, en caso de intolerancia o contraindicacin
a las estatinas, es ezetimibe (10 mg) en monoterapia, con lo que
se puede conseguir una reduccin del cLDL de hasta un 20%18.
Diagnstico
TABLA 3
Objetivo (mg/dl)
Colesterol LDL
Colesterol no HDL
< 160
< 190
< 130
< 160
< 100
< 130
< 70
< 100
Bajo
RCV (Framingham < 10%)
Moderado
Dos o ms FRCV
RCV (Framingham 10-20%)
Alto
Prevencin secundaria
Equivalentes riesgo:
DM, EAP, ictus, aneurisma
Muy alto
Sndrome coronario agudo
Qu opciones teraputicas
tenemos?
0-1 FRCV
Consiste en:
1. Dieta hipocalrica 1.500 Kcal (55% hidratos, 30%
grasas con menos del 7% de saturadas, 15% protenas). Supresin de la ingesta de alcohol. Programa de ejercicio fsico
aerbico sencillo (andar) una hora diaria.
2. Atorvastatina 80 mg/da.
3. Telmisartn 40 mg ms hidroclorotiazida 12,5 mg/da.
Situacin de RCV
DM + ECV
Tomada de: Grundy SM, et al3.
DM: diabetes mellitus; EAP: edema agudo de pulmn; ECV: enfermedad cardiovascular;
FRCV: factores de riesgo cardiovascular; RCV: riesgo cardiovascular.
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efecto diabetgeno de la rosuvastatina. Los pacientes que desarrollaron diabetes presentaron en su mayora antecedentes
familiares de la enfermedad o glucemias basales superiores a
100 mg/dl.
Nuestro paciente presentaba una glucemia basal superior
a 100 mg/dl y obesidad-sndrome metablico, situaciones
relacionadas con la prediabetes y resistencia a la insulina, por
lo que esta opcin puede tener reparos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
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9.
Schaefer EJ, et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with
12.
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