UNIVERSIDAD PRIVADA SAN PEDRO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

ESCUELA DE MEDICINA

UNIDAD 5:

03-11-2014

INMUNOLOGA CELULAR Y MOLECULAR

Dra. Hilda Centeno G
EL SISTEMA INMUNITARIO EN LA SALUD Y ENFERMEDAD Dr, J. Rodriguez Carpio
CONVERSATORIO No. 11
Dr. R.Franco L.

COMPETENCIAS

- Desarrolla los menaismos de defensa contra la infeccin:

-Explica los mecanismos a la Infeccin de la inmunidad innata.
-Respuestas no adaptativas a la infeccin.
-Explica los mecanismo de la Inmunidad adaptativa a la infeccin.
-Analiza la memoria inmunolgica a la infeccin

II
INSTRUCCIONES
ANALICE EL PRESENTE CASO CLNICO EN RELACIN CON LOS TEMAS DESARROLLADOS EN
LA SEMANA, FUNDAMENTANDO BIBLIOGRFICAMENTE SU REVISIN. PARA LO CUAL
ELABORE SU MAPA CONCEPTUAL (1 HOJA), QUE SERVIR DE BASE PARA EL CONVERSATORIO
PRESENTAR EL COMENTARIO DE UN ARTCULO EN INGLS RELACIONADO CON EL TEMA, CON
ANTIGEDAD NO MAYOR DE 3 AOS, (MXIMO 1 HOJA A MANO) Y EL RESUMEN TRADUCIDO
DEL ARTCULO.
III

CASO CLINICO 1

Paciente de 58 aos, diabtica insulino-requirente, sin otros antecedentes mrbidos. Evaluada

ambulatoriamente por cuadro de 2 das de nuseas y mareos diagnosticndose sndrome vertiginoso. Se
realiz resonancia magntica de cerebro que mostr focos aislados de hiper-seal en sustancia blanca
periventricular de carcter inespecfico. Se indic antivertiginoso cediendo sintomatologa. Una semana
despus inici cuadro de vrtigo, nuseas y vmitos al menos en 20 ocasiones, asociado a fiebre hasta
38,5 C. En revisin por sistemas destacaba orina de mal olor (sin otras molestias), y tos con
expectoracin blanquecina escasa de una semana de evolucin. Al examen fsico se encontraba en
regulares condiciones generales, orientada, frecuencia cardaca y respiratoria de 92 y 21 por minuto
respectivamente, presin arterial de 120/66 mmHg y temperatura de 38,5. Piel y mucosas deshidratadas,
sin lesiones. Examen de cabeza, cuello y cardiopulmonar normal. Abdomen blando, sensible difusamente,
sin signos peritoneales, con ruidos hidro-areos presentes. Se ingres con diagnstico de sndrome
emtico febril en estudio (probable foco urinario). Se solicitaron hemocultivos, sedimento urinario,
urocultivo, radiografa de trax, panel viral respiratorio, PCR para Influenza estacional y AH1N1. Se
inici empricamente ceftriaxona y levofloxacino el da de ingreso, agregndose ampicilina al segundo
da por la presencia de una coccea gram positiva en orina. Destacaban al hemograma 27.600 leucocitos
(3% baciliformes), y PCR en aumento en 3 das sucesivos (7,9-15,7-16,3 mg/dl) (Tabla 1), sedimento de
orina con leucocitos +++, bacterias ++++, pH 6, urocultivo positivo a S. aureus meticilino sensible, y 2
hemocultivos positivos para SBGA multisensible. Panel viral y PCR Influenza AH1N1 negativos.
Radiografa de trax normal. Dado la bacteriemia por SBGA sin evidencia de foco primario, se solicit
ecocardiograma transesofgico que no mostr vegetaciones. Se administr ceftriaxona-levofloxacino y
ampicilina por 3 das y luego se cambi por cefazolina 2 g cada 8 horas dado antecedente de alergia a
penicilina y macrlidos e intolerancia conocida a la clindamicina. Evolucion favorablemente, con
disminucin de los parmetros inflamatorios (PCR: 3,9 mg/ dL al tercer da), aunque con aumento de la
tos y aparicin de crpitos en base pulmonar derecha. Se repiti la radiografa de trax en la que desta caba un foco de condensacin, asociado a escaso derrame pleural en lbulo inferior derecho. TAC de
abdomen y pelvis realizado por sensibilidad abdominal confirm neumona basal derecha y descart foco
infeccioso en abdomen, pelvis, y en estructura sea axial (Figuras 1 y 2). Se realiz bsqueda en la
literatura en relacin a SBGA para complementar con otros estudios que pudiesen orientar a foco primario
sin encontrarse evidencia que avalara ms exmenes. Se completaron 7 das de antibioticoterapia
intravenosa y luego se otorg el alta con cefadroxilo para completar 21 das. Al mes del alta, paciente se
encontraba asintomtica, con PCR de 0,0 mg/dL, sin sntomas urinarios, respiratorios ni dolor lumbar.

Tabla . Exmenes de laboratorio relevantes

D
Fecha
Hematocrito
(%)
Leucocitos (x
mm3)
PCR (mg/dL)

a0

36

D
a1

34,3

D
a2

35,2

Da
6

35,7

Da
30

36,2

27.600

24.200

16.300

12.100

11.100

7,9

15,7

16,3

3,9

0,0

CASO CLINICO 2

Recin nacida que consult a los seis das de vida por fiebre, irritabilidad y rechazo parcial de las tomas.
Embarazo normal y parto eutcico a las 37 semanas. Peso al nacimiento de 2.185 g. La exploracin
neonatal al 1er y 3er das de vida fue normal, excepto por un pequeo cefalohematoma. La madre haba
sido diagnosticada, a los 5 das del parto, de pielonefritis aguda. Destaca entre los antecedentes familiares
una hermana fallecida por muerte sbita a los 3 meses de vida. Como nicos datos en la exploracin se
apreci una T axilar de 39C y un cefalohematoma parietal derecho, sin signos inflamatorios. El recuento
leucocitario fue de 15.600 leucocitos (45% segmentados) con serie roja y plaquetar normal. Se practic
una puncin lumbar, obtenindose un lquido cefalorraqudeo (LCR) turbio, con 1.195 clulas (85%
polimorfonucleares), glucorraquia de 4 mg/dl y proteinorraquia de 307 mg/dl. La bioqumica srica y
anlisis de orina fueron normales. Se recogieron cultivos de sangre, LCR y orina y se inici tratamiento
emprico parenteral con ampicilina (200 mg/kg/da) y cefotaxima (200 mg/kg/da), a lo que se asoci
dexametasona (0,15 mg/kg/da 4 das). A las 48 horas, tras el aislamiento en todos los cultivos de
Escherichia coli K1 negativo, sensible a cefotaxima, gentamicina y parcialmente a ampicilina, con
idntico antibiograma al del germen aislado en orina de la madre, se modific el tratamiento,
sustituyndose ampicilina por gentamicina (5 mg/kg/da), que se mantuvo 5 das, continuando con
cefotaxima hasta un total de 3 semanas. La evolucin clnica fue muy favorable, con remisin de los
sntomas en 48 horas. A las 60 horas del ingreso la puncin lumbar de control revel un lquido estril,
con 140 leucocitos/mm3 (85% polimorfonucleares) y bioqumica normal. Se determinaron
niveles de gentamicina, que se encontraban en rango teraputico (2 g/ml en valle). Asimismo, se realiz
Rx de trax y de crneo, as como dos ecografas cerebrales los das 2 y 14 de tratamiento, que fueron
normales. La paciente fue dada de alta, dos das despus de completar el tratamiento antibitico, con
exploracin clnica rigurosamente normal. A los seis das del alta consult de nuevo por fiebre e
irritabilidad. En el hemograma presentaba 14.000 leucocitos (48% segmentados) y en LCR 2.016
leucocitos/mm3 (75% polimorfonucleares), con 36 mg/dl de glucosa y 165 mg/dl de protenas, siendo el
resto de analtica de sangre y orina normal. En hemocultivo y cultivo de LCR se aisl de nuevo una cepa
de Escherichia coli K1 negativo, con idntico antibiograma a la del episodio previo. La paciente recibi
tratamiento antibitico con cefotaxima durante 22 das, asociado a gentamicina los primeros 10 das y a
dexametasona 4 das, a las mismas dosis que en el ingreso previo. Se comprob retrospectivamente que
no exista tolerancia bacteriana a cefotaxima, gentamicina ni ampicilina. Se determin la concentracin
mnima inhibitoria (CMI) y la concentracin mnima bactericida (CMB) para cefotaxima y gentamicina,
que fueron respectivamente: para cefotaxima < 1 g/ml y 1 g/ml y para gentamicina < 0,5 g/ml y 0,5
g/ml. Se obtuvieron cultivos de LCR a los 2, 7 y 21 das de tratamiento, as como a los tres das de
finalizado, siendo todos ellos estriles. Clnicamente la evolucin fue favorable, con exploracin
neurolgica normal al alta. Otras pruebas complementarias realizadas con motivo de este segundo ingreso
fueron: serologa HIV 1 y 2: negativa; inmunoglobulinas con fracciones de IgG, proteinograma,
fracciones de complemento, subpoblaciones linfocitarias, cultivo de linfocitos con fitohemaglutinina,
mitgenos A y de Pokeweed: normales; tambien fueron normales los estudios de imagen: ecografas
cerebrales, tomografa computarizada craneal, resonan- cia nuclear magntica cerebral, de base de crneo
y raquis y gammagrafa sea. Potenciales evocados auditivos sin alteraciones. Asimismo, en este segundo
episodio se constat, mediante urocultivo, que la madre no era portadora de Escherichia coli. Tras 24
meses de seguimiento la paciente se encuentra asintomtica, con exploracin neurolgica normal y no ha
presentado nuevos episodios infecciosos reseables.
IV
TAREAS DE APLICACIN
Analice:
1.- Los problemas que se presentan en ambos casos
2.- La respuesta innata en ambos casos
3.- La respuesta adaptativa en ambos casos

3. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS (I): BACTERIAS

EXTRACELULARES.
3.1. BACTERIAS EXTRACELULARES.
Caractersticas generales:
Se replican fuera de las clulas del husped, en la matriz extracelular y en los
fluidos orgnicos, as como en las cavidades y luces de los diferentes tractos del
organismo.
Suelen provocar reacciones tisulares purulentas y formacin de abcesos.
Crecen rpido y producen toxinas por lo que es necesaria una respuesta muy
rpida. Mecanismos de enfermedad: Toxinas e induccin de inflamacin.
Evasin y resistencia a los mecanismos inmunes. Su estrategia es eludir la
fagocitosis y la sntesis de anticuerpos frente a ellos.
Enfermedades causadas por la respuesta inmune frente a bacterias
extracelulares.

3.1.1. CARACTERSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE

Inmunidad innata frente a bacterias extracelulares: Complemento fagocitosis
inflamacin
Inmunidad especfica: anticuerpos neutralizacin opsonizacin
Sus infecciones suelen estar controladas por mecanismos de defensa innata,
fundamentalmente la fagocitosis por neutrfilos. Las bacterias patgenas han
desarrollado mecanismos de escape del sistema inmune. Una vez que la
respuesta inmune se ha puesto en marcha, su fagocitosis se facilita al ser
opsonizados por Ac, siendo destruidos en los fagosomas. Por tanto, el papel de
la respuesta humoral en casi todas ellas, es crtico para su resolucin.

3.1.2. FACTORES DE VIRULENCIA

Molculas tiles para la supervivencia y la proliferacin en el husped.
Los genes que los codifican suelen encontrarse en PAIs (pathogenicity islands).

 Toxinas como la Toxinas A-B. La subunidad B dirige a las dianas la subunidad A

daa
Receptores de nutrientes esenciales toman hierro de transferrina, lactoferrina,
grupos hemo. Sideroforos de E coli
Adherencia a receptores celulares del husped: pilus, hemaglutininas
Neutralizan defensas del husped: proteasas de complemento, de IgA, de
factores quimiotcticos C5
Exotoxinas
Diftrica: Inhibe sntesis proteica
Colrica: Estimula produccin de AMPc, bloquea toma de Na prdida de agua
y diarrea
Tetnica: Contraccin muscular persistente
Clostridium: provoca necrosis
Las respuestas inmunes frente a estas bacterias pretenden eliminar y
neutralizar sus toxinas.
Endotoxinas
Activadores policlonales de clulas B
Lipopolisacridos de bacterias gram-negativas,

Inducen en macrfagos y clulas endoteliales produccin de citocinas.

Colapso vascular y shock endotxico o sptico.

3.1.3. PAPEL DE LOS ANTICUERPOS Y EL SISTEMA DE

COMPLEMENTO.
a) Favorecer la opsonizacin y lisis bacteriana.
b) Bloquear la evasin de la fagocitosis:
- La protena M inhibe la fagocitosis: los efectos de la protena M estreptococica
pueden neutralizarse por Ac, lo que da una inmunidad tipo especfica. Lo mismo
ocurre con muchas cpsulas, como la del meningococo.
- Neutralizacin de inmunorrepelentes liberados por las bacterias (linfotoxinas)
c) Los estreptococos del grupo A y otros patgenos intestinales poseen Rc para
la superficie intestinal (fimbrias y ac. lipoteico) que pueden bloquearse con Ac.
d) Bloqueo de la proliferacin de las bacterias:

- Bloqueo del transporte y de Rc de sustancias necesarias para el crecimiento

como el hierro.
- Lesiones por el SC de la membrana externa de los Gram negativos.
e) Evitan el dao para el husped:
- Ac que bloquean a las toxinas.
- Neutraliza los factores de la diseminacin como enzimas e hialuronidasa.
LA OPSONIZACIN es mucho ms rpida cuando la bacteria une Ac y activa el
SC, puesto que los fagocitos tienen Rc de Fc y C3b. Las Gram positivas
necesitan de la opsonizacin, pero las bacterias Gram negativas activan la va
alternativa del complemento y quedan destruidas sin necesidad de fagocitosis.

3.1.4. INTERACCIN CON LOS FAGOCITOS.

Los fagocitos se unen a las bacterias extracelulares utilizando receptores:
scavenger, PAMP, lectina,
Receptores del complemento
La destruccin se puede producir por especies reactivas de O2, oxido
ntrico, enzimas.
Otras acciones:
Secrecin de citoquinas
Procesamiento del antgeno
Presentacin del antgeno

3.1.5. LOS MACRFAGOS SECRETAN CITOCINAS Y

QUIMIOQUINAS EN RESPUESTA A PRODUCTOS
BACTERIANOS.

3.1.6. INFLAMACIN (RESPUESTA LOCAL AGUDA)

Las endotoxinas (LPS) y ligandos de PRR estimulan la produccin de citoquinas
por macrfagos y clulas endoteliales.
TNF, IL-1, IL-6 y quimioquinas inducen inflamacin local, reclutamiento de
clulas fagocticas, lesin tisular secundaria, respuesta sistmica de fase aguda
(Fiebre, Sntesis de protenas reactantes de fase aguda).
Consecuencias sistmicas de la inflamacin:
Las citoquinas (IL-1, IL-6) y los glucocorticoides desencadenan la respuesta
de fase aguda.
La IL-1b (pirgeno endgeno) provoca la fiebre
Los hepatocitos producen y liberan reactantes de fase aguda: factores de
coagulacin, protena amiloide srica A, protena C reactiva (CRP) y colectinas ej
lectina de unin a manosa (MBP)
La CRP une fosfocolina y fija complemento matando Haemofilus influenzae.
Se produce transferrina y se aumenta el almacenamiento de hierro en
tejidos con lo que se reduce la concentracin srica de hierro disponible para
las bacterias.
Sepsis y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica:
Las bacterias en circulacin son retiradas en el bazo e hgado por clulas
fagocticas que liberan mediadores proinflamaorios.
Una reaccin inflamatoria desmesurada puede provocar shock sptico fallo
vascular.
El TNF provoca vasodilatacin, aumento permeabilidad, coagulacin
intravascular.
Puede provocar sndrome de disfuncin multiorgnica.
Genes indispensables para la defensa frente a bacterias extracelulares:
Su falta provoca susceptibilidad a:
C9, IL-1b a Neisseria meningitidis
C3, C4, SPA a estreptococos del grupo B
TLR4, IL-8R, TNF, receptor de IL-1 tipo1 e IL-6 a E. Coli
Su falta provoca
IL-10 provoca mas dao inflamatorio

 Anti-TNF aumenta el riesgo de sepsis

3.1.7. RESPUESTAS ESPECFICAS.

La respuesta especfica principal es la humoral, los anticuerpos especficos
contribuyen a la:
Eliminacin de los microorganismos
Neutralizacin de las toxinas (T dependiente)
IgG1 transportada activamente a travs de placenta protegen a lactantes
hasta 6-9 meses
Proteccin de mucosas (IgA)
Fundamentalmente Ig G aunque tambin IgM en staphylococcus y
streptococcus
Activacin va clsica del complemento (lisis
bacteriana y fagocitosis mediada por receptores Fc)
Mecanismos efectores inducidos por los anticuerpos
frente a antgenos de superficie y toxinas bacterianas:
1.- Neutralizacin de toxinas y bacterias: IgA e IgG.
2.- Opsonizacin de las bacterias (Promueven la
fagocitosis): IgG (IgG1 e IgG3) promueven respuesta
oxidativa frente a lo fagocitado
3.- Activacin de complemento: IgM e IgG
(extravasable)

3.1.8. ANTGENOS RECONOCIDOS POR LOS

ANTICUERPOS.
A) Antgenos polisacridos
Son antgenos timo-independientes

 Estimulan directamente a las clulas B que producen

anticuerpos (IgM) de baja afinidad

B) Antgenos proteicos
Activan a las clulas T CD4+ que producen citoquinas que
estimulan:
La produccin timodependiente de anticuerpos de isotipos IgA,
IgG e IgE (TGFb, IFNg e IL-4 respectivamente)
Inducen la inflamacin local (TNF-?)
Estimulan la accin fagoctica y microbicida de los macrfagos (IFN-? )

3.1.9. MECANISMOS DE EVASIN DEL SISTEMA INMUNE.

A) Sistema de complemento.
Posesin de cpsulas o cubiertas externas que impiden la activacin del SC
por la va alternativa.
Configuracin de la superficie externa de tal forma que los Rc de C3b de
fagocitosis no lleguen a ponerse en contacto con C3b porque est oculto dentro
de la pared.
Expresin de estructuras que desvan el MAC de la membrana externa (Gram
negativo). El AgO del LPS activa el SC y lo mantiene a distancia de la bicapa
lipdica.
Enzimas que degradan el complemento o lo liberan.
Membrana externa que resiste la insercin del MAC por poseer ac. silico
(Neisseria meningitidis, E. coli y estreptococos del grupo B).
Secrecin de protenas seuelos que fijan el complemento en lugar de hacerlo
sobre la membrana de la bacteria.
B) Fagocitosis
Cpsula de polisacridos resistentes a la fagocitosis
C) Resistencia a inmunidad especifica
Modificacin de los antgenos de superficie Permite escapar de la accin de los
anticuerpos modificacin del LPS (H. influenzae) y variacin de los polisacaridos
del Neumococo.
D) Superantgenos

 Incluyen enterotoxinas estafiloccicas, exotoxinas estreptoccicas, y

exotoxinas del micoplasma.
Son mitgenos T muy potentes mimetizan la estimulacin del TCR por el
antgeno que se unen a las cadenas ? del TCR y estimulan gran cantidad de
linfocitos T que expresan un determinado Vb.
Efectos de los superantgenos son produccin masiva de citoquinas (TNF-?),
sntomas sistmicos (Shock txico, CID, I.R.), apoptosis de linfocitos T, e
inmunosupresin.
E) Factores de virulencia como la proteasas de IgA.
F) Factores de colonizacin que permite la entrada en las clulas. Ej: Pili (E. coli,
gonococo).

3.1.10. ENFERMEDADES CAUSADAS POR LA RESPUESTA

INMUNE FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES
A) Reaccin de Shwartman-Sanarelli. Se observa una reaccin:
Localizada en la piel tras la inyeccin de Gram (-) intracutneamente con 24 h
de diferencia.
Sistmica, con colapso circulatorio y necrosis cortical en ambos riones, s la
inyeccin es en el sistema circulatorio. Hay una notable coagulacin
intravascular diseminada (CID) y trombosis.
Este fenmeno tambin lo producen estreptococo, micobacterias, haemofilus,
corinebacterias e incluso el virus de la vacuna. Se ha visto que el LPS es el
componente principal y usa como mediadores al TNF e IL1. La inyeccin de TNF
produce efectos parecidos.
B) Shock sptico.
Respuesta deletrea por mecanismos no antgenos especficos.
Ocurre cuando existe una produccin masiva de citocinas causada por
Exotoxinas (Superantgenos, LPS).
Hay colapso circulatorio, fiebre, coagulacin vascular diseminada (CID) y
necrosis hemorrgica.

 La produccin TNF-a, IL-1 en respuesta a endotoxina

originan Inflamacin local (adecuada) y Shock sptico
(inadecuada).
El TNF activa las cascadas de complemento y
coagulacin.
Estudios con KO y transgnicos han permitido identificar
molculas crticas: TNF, TNFR1, enzima conversora de IL1beta (inflamasoma), ICAM-1, TLR4 y CD14 en Gram+ y
CD28 en Gram-.

C) Generacin de anticuerpos productores de enfermedad

(autoinmunidad).
Los mecanismos de estimulacin de la produccin de autoanticuerpos son:
1. Activacin de linfocitos con reactividad cruzada.
2. Activacin policlonal de los linfocitos T: superantgenos. Ejemplos:
- S. pyogenes tipo I, protena M estiimula produccin de anticuerpos con
reaccin cruzada con miosina cardiaca. Se produce Fiebre reumtica,
Endocarditis post-estreptoccica
- Neisseria meningitidis polisacridos de cpsula imitan N-CAM.
- LPS de N gonorrhoeae imita el antgeno de grupo sanguneo pK