2014 Exámenes de Laboratorio en Las Patologías Articulares Autoinmunes

E 14-032
Exmenes de laboratorio en las

patologas articulares autoinmunes
O. Meyer
Los autoanticuerpos ayudan en el diagnstico de muchos reumatismos inamatorios o de
diversas enfermedades del tejido conjuntivo, entre los que se pueden citar: factores reumatoideos y anticuerpos antiprotenas/pptidos citrulinados para la artritis reumatoide
(sobre todo si se asocian en el mismo suero), anticuerpos anticido desoxirribonucleico
nativo y anti-Sm para el lupus sistmico, anticentrmeros o antitopoisomerasa I (Scl70)
para la esclerodermia, antisintetasas para la polimiositis, anticuerpos anticitoplasma de
neutrlos (ANCA) para la poliangitis granulomatosa, anticardiolipinas y anticoagulantes circulantes para el sndrome antifosfolpidos.
2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Factores reumatoideos (FR); Anticuerpos antipptidos citrulinados (ACPA);

Anticuerpos antinucleares (ANA); Anticuerpos antifosfolpidos (APL);
Anticuerpos anticitoplasma de neutrlos (ANCA)
Plan
Factores reumatoideos y otros marcadores de la

artritis reumatoide del adulto
Factores reumatoideos
Anticuerpos antiprotenas y pptidos citrulinados
Otros marcadores de la artritis reumatoide del adulto
Deteccin
1
1
2
3
Anticuerpos antinucleares
Deteccin de los anticuerpos antinucleares
Principales anticuerpos antinucleares asociados a las
enfermedades destacadas del tejido conjuntivo
Anticuerpos antifosfolpidos
Serologa siltica
Mtodos biolgicos de hemostasia
Mtodos inmunolgicos en fase slida
Otros autoanticuerpos antifosfolpidos y anticofactores
7
9
9
9
9
Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos

Dianas de los anticuerpos ancitoplasma de neutrlos
Estrategia de deteccin y de caracterizacin
Valor diagnstico de los anticuerpos anticitoplasma
de neutrlos
10
10
10
4
4
11
y otros marcadores
de la artritis reumatoide
del adulto
Los factores reumatoideos (FR) son (auto)anticuerpos
dirigidos contra el fragmento constante (Fc) de las inmunoglobulinas G (IgG). En clnica, se analizan sobre todo
los FR aglutinantes (IgM), pero tambin existen FR no
aglutinantes de isotipo IgA, IgG o IgE.
EMC - Aparato locomotor
Volume 47 > n 2 > junio 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(14)67552-3
Los FR IgM se demostraron inicialmente mediante reacciones de aglutinacin: hemaglutinacin de eritrocitos

sensibilizados por anticuerpos (IgG) y aglutinacin de
partculas de ltex sensibilizadas mediante gammaglobulinas humanas agregadas con calor (prueba del ltex). En
la reaccin de Waaler-Rose se utilizan eritrocitos de cordero sensibilizados con anticuerpos IgG de conejo. En
Francia, Eyquem y Podliachouk han modicado la tcnica utilizando eritrocitos humanos O Rh sensibilizados
con IgG de conejo antieritrocitos humanos. La deteccin
puede realizarse sobre un portaobjetos y la determinacin en tubo o en placas de microtitulacin. Los umbrales
de positividad aceptados son de 1/64 para la reaccin de
Waaler-Rose y de 1/80 para la prueba de ltex. Los resultados se expresan en unidades internacionales gracias a los
sueros de referencia proporcionados por la Cruz Roja o la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS). La prueba del
ltex es automatizable y la nefelometra con lser permite
la deteccin sistemtica. Tambin se dispone de tcnicas
de ELISA (anlisis de inmunoabsorcin ligada a enzimas)
para los FR IgM, as como IgA y a veces IgG, aunque para
estos ltimos, persisten falsos positivos en funcin de los
kits comerciales disponibles. La ganancia de sensibilidad
de estos mtodos es escasa, en ocasiones a expensas de la
especicidad [1] .
Signicado diagnstico de los factores

reumatoideos [25]
Los FR IgM estn presentes en el 70% de las artritis
no de evolucin. Esta
reumatoides (AR) de ms de un a
frecuencia slo sera del 50-60% en las artritis iniciales,
del 57,2% en las 641 AR en el momento de la inclusin
en la cohorte francesa ESPOIR [6] y del 45% en una serie
alemana de 200 artritis muy precoces [7] .
La especicidad de los FR IgM anti-IgG es mediocre
(alrededor del 85%), pues suelen detectarse en otras enfermedades del tejido conjuntivo, hepatopatas, linfopatas
E 14-032 Exmenes de laboratorio en las patologas articulares autoinmunes
Cuadro 1.
Prevalencia de los factores reumatoideos en distintas situaciones
clnicas.
Situacin
Porcentaje
Persona sana (< 65 a

nos)
Persona sana (> 65 a

nos)
1-10
Artritis reumatoide
60-80
Artritis juveniles
10-15
Sjgren
60-70
Lupus eritematoso diseminado
15-20
Reumatismo psorisico
2-10
Reumatismo palindrmico
40
Infecciones bacterianas
10-20
Tuberculosis
5-15
Lepra
15-30
Slis
15-25
Infecciones virales
15-20
Hepatitis virales
10-20
Mononucleosis infecciosa
5-80
Hepatitis crnicas
10-40
Endocarditis bacteriana
30-50
Fibrosis pulmonar intersticial
10-50
malignas e incluso en enfermedades infecciosas (Cuadro

1). En un metaanlisis de 2007 que englob 47 trabajos
sobre los FR IgM en la AR (16 con la prueba de ltex, 15 con
nefelometra y 16 con el mtodo ELISA), con distintos
umbrales de positividad, se ha descrito una sensibilidad
media del 69% (intervalo de conanza [IC] del 95%:
68-70%), una especicidad del 85% (IC 95%: 84-86%) y
un cociente de verosimilitudes positivo de 3,86 y negativo de 0,41. Las cifras obtenidas para los FR IgA e IgG
son equivalentes a las de los FR IgM [8] . El valor pronstico
desfavorable de los FR IgM aglutinantes se conoce desde
hace mucho tiempo, tanto para el pronstico funcional
y radiolgico articular a corto y a largo plazos [9, 10] , como
por su asociacin con manifestaciones extraarticulares.
Anticuerpos antiprotenas y pptidos

citrulinados
Se trata de una familia de autoanticuerpos que
reconocen motivos antignicos ricos en citrulina. Este
aminocido se produce por una modicacin postraduccional del 20% de las argininas para crear citrulina por
accin de una peptidilarginina deiminasa. Hay varias
protenas que sufren esta transformacin enzimtica, en
especial las protenas de la epidermis o de las mucosas
queratinizadas ricas en lagrina, una protena lamentosa ausente del medio sinovial. Otras protenas presentes
en la membrana sinovial tambin sufren esta citrulinacin, como la brina, vimentina y -enolasa entre
otras. Desde el punto de vista histrico, estos anticuerpos
anticitrulina se han demostrado mediante inmunouorescencia indirecta en sustratos epiteliales y se han
denominado anticuerpos antiperinucleares o antiqueratina o (pro)lagrina.
Anticuerpos antiqueratina
Su bsqueda se ha abandonado en la actualidad.
Anticuerpos antipptidos cclicos

citrulinados
Esta prueba sustituye en la actualidad a las reacciones
de inmunouorescencia. En la prueba ELISA se utiliza una
mezcla de pptidos sintticos enriquecidos en citrulina,
que es la diana de los anticuerpos, y ciclizados, lo que
aumenta la disponibilidad de los eptopos reconocidos.
Un metaanlisis realizado entre 1999 y 2006, que

englob 107 publicaciones ha evaluado el rendimiento
medio de la prueba ELISA antipptidos cclicos citrulinados (anti-CCP) 1 (primera generacin) y anti-CCP2
(segunda generacin) de isotipo IgG para el diagnstico
de AR [11] . La sensibilidad pasa del 53% (41-68%) para
los anti-CCP1 al 68% (39-94%) para los anti-CCP2. La
especicidad no era muy diferente para ambas pruebas,
respectivamente, del 96% (90-92%) y 95% (81-100%). El
valor predictivo de una futura AR entre los reumatismos
inamatorios indiferenciados expresado como cociente
de posibilidades (OR) es de 20 (IC 95%: 14-31) para los
anti-CCP1 y de 25 (IC 95%: 18-35) para los anti-CCP2.
Este mismo valor predictivo es, respectivamente, de 64,5
(IC 95%: 8,5-489) y 28 (IC 95%: 8-95) entre las personas
sanas.
Sin embargo, parece que el 30% de las AR no tienen anticuerpos antiprotenas y pptidos citrulinados
(ACPA) en las pruebas anti-CCP de segunda generacin;
la combinacin con el anlisis de AR IgM slo aumenta
modestamente este porcentaje. Los dos tipos de anticuerpos se asocian con mucha frecuencia, y slo el 15-40%
(segn los estudios) de las AR seronegativas (sin FR IgM)
tienen anti-CCP. Por lo tanto, queda un grupo de alrededor del 20% de AR que no tendrn ni AR ni ACPA, incluso
nos despus del
tras una segunda determinacin 1 o 2 a
primer anlisis.
Se han desarrollado otras pruebas con el n de aumentar la sensibilidad de los ACPA IgG. Algunas detectan los
otros isotipos (ACPA IgM e IgA) pero estas pruebas tienen
una sensibilidad menor que la del anlisis de IgG [12] . Otras
emplean distintos sustratos citrulinados: pptidos de lagrina (pepA y pepB), brina humana citrulinada AhFibA,
vimentina citrulinada mutada (MCV) (antes denominada
protena Sa) o una mezcla de varios pptidos cclicos
citrulinados (anti-CCP3) (prueba de tercera generacin).
Se trata en todos los casos de un anlisis de los ACPA
IgG. Adems del ELISA, del inmunoanlisis lineal (LIA) y
de los enzimoinmunoanlisis (EIA), han aparecido pruebas totalmente automatizadas (Ac SYM anti-CCP) que
utilizan una tecnologa de inmunoanlisis enzimtico
con micropartculas (MEIA) [13, 14] . Los rendimientos de
las nuevas pruebas comerciales dieren poco de los de
los anticuerpos anti-CCP2 cuando se comparan su sensibilidad y su especicidad para el diagnstico de la AR
establecida [15] . Las ganancias de sensibilidad se logran a
menudo a expensas de la especicidad. Por ejemplo, considerando slo los anti-CCP2 y los anti-MCV, la posible
ganancia de sensibilidad (82% frente al 72%) se contrarresta por una disminucin de la especicidad (90-92%
frente al 96-98%). Todas estas pruebas que analizan los
ACPA IgG tienen una variabilidad intra e interanlisis que
puede variar considerablemente entre las distintas marcas
comerciales y la correlacin entre ellos es buena, pero no
perfecta, con un coeciente p de Spearman que vara de
0,59 a 0,96.
Las cohortes de reumatismos inamatorios iniciales
han permitido precisar la frecuencia con la que estos cuanos) hacia una
dros evolucionaban con el tiempo (1-5 a
AR que respondiese a los criterios de la clasicacin del
American College of Rheumatology (ACR) de 1987. Segn
los criterios de inclusin en estas cohortes, un promedio del 40% de los reumatismos inamatorios debutantes
indiferenciados (RIDI) se convierten en AR. Gracias a la
determinacin de los ACPA, se ha podido calcular el valor
predictivo de una evolucin hacia una AR en funcin de
si existan o no ACPA al comienzo de la enfermedad. Por
ejemplo, en la cohorte de Leiden que inclua 626 RIDI, a
nos el 93% de los RIDI con ACPA (CCP2) se convirlos 3 a
tieron en AR, frente al 25% de los RIDI sin ACPA CCP2, lo
que supone un OR de 38 [16] . Los otros mtodos de deteccin de los ACPA son menos ecaces, pues el cociente
de verosimilitudes de los anti-CCP2 es de 4,33 frente a
3,66 para la prueba anti-CCP3 y de 2,66 para la prueba
Exmenes de laboratorio en las patologas articulares autoinmunes E 14-032
Cuadro 2.
Deteccin de ACPA en diversas enfermedades y en personas sanas.
Afeccin
ACPA positivo
n
Reumatismo psorisico
1.343
115
8,6
10
Lupus sistmico
1.078
84
7,8
Sjgren primario
609
35
5,7
Espondiloartropata
431
10
2,3
Esclerodermia
380
28
6,8
Hepatitis C/crioglobulinemia
285
10
3,5
Artrosis
182
2,2
Hepatitis B
176
0,6
Artritis juveniles
169
13
7,7
Seudopoliartritis rizomlica
146
Vasculitis/enfermedad de Wegener
107
4,7
Tuberculosis
96
33
34,3
Polimiositis/dermatomiositis
75
Fibromialgia
74
2,7
Gota y condrocalcinosis
58
Controles sanos
1.885
11
0,6
nos)
Controles ancianos (> 75 a
300
0,6
Nmero de estudios
ACPA: anticuerpos antiprotenas y pptidos citrulinados.
anti-MCV [17] entre los 596 RIDI en los que se realizaron

los tres anlisis. En la cohorte VErA de Normanda y Picarda, el 90% de los pacientes con ACPA se clasicaban como
no [18] .
AR pasado un a
En la cohorte de Brest compuesta por 270 RIDI,
86 pacientes (35%) se diagnosticaron de AR (consenso de
expertos) al nal del seguimiento (duracin no precisada).
Los ACPA (CCP) precedieron a esta evolucin con una
sensibilidad del 47% y una especicidad del 93% [19] .
ACPA: nuevo criterio biolgico

de la clasicacin de 2009 del
ACR/European League Against Rheumatism
(EULAR) de la artritis reumatoide
La sensibilidad de los ACPA, su positividad elevada
desde el comienzo de las manifestaciones clnicas de la
nos antes de los primeros signos clAR, incluso varios a
nicos, han llevado a la comisin mixta de expertos del
ACR y de la EULAR a integrar estos autoanticuerpos en
los nuevos criterios de clasicacin, con el mismo rango
que el FR, con un ponderacin distinta en funcin de la
concentracin ms o menos elevada de anticuerpos.
El estudio de las cohortes de reumatismos inamatorios
iniciales ha servido de base para la formulacin de nuevos
criterios y, a este respecto, debe recordarse que la cohorte
francesa ESPOIR ha contribuido a integrar los ACPA en
estos nuevos criterios: a ttulo de ejemplo, el 72,5% de los
pacientes de la cohorte ESPOIR se clasicaron como AR
en el momento de la inclusin con los criterios de 1987,
naden los ACPA.
frente al 79,3% si se a
Prevalencia de los anticuerpos

antiprotenas y pptidos citrulinados
en trastornos distintos a la artritis
reumatoide (especicidad)
En muchos estudios se ha evaluado la prevalencia de
los ACPA en trastornos distintos a la AR. En el Cuadro 2
se presentan las principales afecciones para las que se ha
publicado el anlisis de ACPA. La prevalencia de ACPA en
la poblacin general sana no supera el 1,5%.
El signicado de los ACPA en personas sanas plantea
el problema de una fase preclnica de AR, pues varios
estudios concordantes escandinavos y holandeses han
nos antes del inidescrito la frecuencia de ACPA varios a

cio de una AR. De este modo, se ha demostrado que la
presencia de ACPA mediante un anlisis anti-CCP1 confera un riesgo de AR estimado como OR (IC 95%) de 64,5
(8,5-489). Con un anlisis anti-CCP2, este riesgo es de
15,9-28 (0-95).
Otros marcadores de la artritis

reumatoide del adulto
Anticuerpos anti-RA 33 [2022]
Se trata de autoanticuerpos antinucleares no detectables mediante inmunouorescencia indirecta, que se
ponen de maniesto mediante reacciones de inmunotransferencia a partir de un extracto nuclear muy rico en
protenas. Los anticuerpos IgG anti-RA 33 estn presentes
en el suero del 35% de las AR vistas en Francia, tanto si
tienen FR IgM como si no. Los anti-RA 33 estn presentes
desde el comienzo clnico de la AR en el 15-28% de las AR
iniciales sin FR. La especicidad de los anti-RA 33 slo es
del 85%, pues se detectan en el 50-60% de las enfermedades mixtas del tejido conjuntivo y el 25% de los lupus
eritematosos diseminados del adulto o infantiles. La diana
antignica de los anti-RA 33 es la protena A2 unida a las
ribonucleoprotenas nucleares heterogneas (hnRNP). Los
anti-RA 33 se asocian a AR poco destructivas, al contrario
que los ACPA.
Anticuerpos antihomocitrulina o protenas

carbamiladas
Adems de la citrulinacin, se producen otras modicaciones postraduccionales de las protenas durante la
reaccin inamatoria: por ejemplo, los residuos lisina
sufren una carbamilacin bajo la inuencia de los cianatos y se convierten en homocitrulina; la homocitrulina
tiene una estructura idntica a la de la citrulina, con un
residuo adicional.
Se ha propuesto una prueba ELISA para determinar
los anticuerpos antihomocitrulina (IgG o IgA) a partir
de protenas del suero bovino fetal carbamilado in vitro
mediante cianato de potasio [23] . Estos anticuerpos se han
analizado a continuacin en los 571 pacientes con AR
de la cohorte de Leiden y en 305 controles sanos: se
detectaron IgG antiprotenas carbamiladas en el 45% de

los pacientes con AR e IgA en el 43%. Estos anticuerpos se detectaron no slo en el grupo de AR ACPA+, sino
tambin en el de AR ACPA: el 16% de las AR ACPA
tenan IgG antiprotenas carbamiladas y el 30% tena IgA,
el 35% de las AR ACPA tenan IgG o IgA antiprotenas
carbamiladas. Los pacientes con AR ACPA que tenan
IgG antiprotenas carbamiladas presentaban destrucciones radiolgicas ms graves (puntuacin de la escala de
nos) que los pacientes AR ACPA sin IgG
Sharp a los 7 a
antiprotenas carbamiladas (p = 1,8105 ), pero idnticas a
los pacientes AR ACPA+. Por tanto, la determinacin de
los anticuerpos antiprotenas carbamiladas parece tener
dos aspectos de inters: diagnosticar algunas AR seronegativas (ACPA, AR), pues del 16% (para las IgG) al 30%
(para las IgA) son positivas para este nuevo marcador, as
como pronosticar las destrucciones articulares. La especicidad de estos anticuerpos antiprotenas carbamiladas se
est empezando a estudiar. Por ejemplo, con la vimentina
carbamilada, la sensibilidad es del 69% y la especicidad
del 91% [24] , y con el bringeno carbamilado, del 35%
y 98,6% [25] , respectivamente. De este modo, el hueco
seroinmunolgico de las AR seronegativas se rellena
poco a poco y el pronstico tiende a anarse gracias a la
llegada de estos nuevos marcadores. No se dispone todava
de kits comerciales para analizar los anticuerpos antiprotenas carbamiladas.
En la prctica, para el diagnstico biolgico de la AR
del adulto, el clnico debe basarse en la asociacin de dos
pruebas: una que determina los FR IgM (prueba con ltex
o nefelometra lser o ELISA) y una prueba que evala los
anticuerpos anti-CCP mediante ELISA. Esta combinacin
permite una especicidad del 98% y una sensibilidad el
80% para una de las dos pruebas (o del 60% para las dos
pruebas simultneamente).
En las formas denominadas seronegativas, puede ser
til recurrir a una determinacin de FR IgA mediante
ELISA.
Anticuerpos antinucleares
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son autoanticuerpos sin especicidad de rgano. Las dianas antignicas
son muy numerosas y suelen corresponder a polipptidos heteromultimricos unidos a menudo a un cido
nucleico: cido desoxirribonucleico (ADN) o cido ribonucleico (ARN) de bajo o de alto peso molecular. Puede
tratarse de nucleosomas formados de ADN nativos y
nas
de histonas, de ribonucleoprotenas nucleares peque
(snRNP) formadas por polipptidos y ARN rico en uridina
o ribonucleoprotenas citoplsmicas humanas (hYRNP)
formadas por polipptidos unidos a ARN de tipo Y
(hYARN). En menos ocasiones, los determinantes antignicos estn situados no en protenas, sino en un cido
nucleico. Los anticuerpos antinucleares que se detectan en el lupus (factor srico de Haserick responsable
de la formacin de clulas LE), son en realidad marcadores de muchas enfermedades del tejido conjuntivo,
donde predominan ciertas especicidades que permiten
su uso como herramientas tiles para el diagnstico. Sin
embargo, en muchas otras afecciones pueden aparecer
anticuerpos antinucleares de forma transitoria (virosis)
o permanente (hepatopatas, hemopatas, parasitosis crnicas). Se recomienda una estrategia en cascada para la
deteccin y la posterior caracterizacin de los ANA.
Deteccin de los anticuerpos

antinucleares [26]
Se realiza en frotis de una lnea de clulas tumorales
humanas inmortalizadas provenientes de un carcinoma
larngeo: las clulas HEp-2. El mtodo de deteccin utilizado de forma universal es la inmunouorescencia
indirecta [27, 28] . Se pueden observar muchos aspectos de la

uorescencia que orientan en ocasiones hacia una especicidad antignica concreta. Por ejemplo, a grandes rasgos,
se distingue:
aspecto homogneo: obliga a buscar anticuerpos
anti-ADN nativo, pero tambin antihistonas y/o antinucleosomas;
aspecto membranoso o perifrico, que sugiere antiADN nativo, pero tambin antilaminas;
aspecto nucleolar exclusivo, en el que se pueden distinguir varios aspectos (en motas, en granos, etc.)
correspondiente a anti-Pm/Scl, anti-Th/To, antibrilarina o anti-U3RNP, etc.;
aspecto moteado que obliga a sospechar la presencia de
anticuerpos antiantgenos nucleares solubles (Sm, U1RNP [moteado grueso], SSA/Ro, SSB/la [moteado no],
etc.);
aspecto en manchas mltiples, ms o menos nas,
en el que una de las especicidades corresponde a anticuerpos anticentrmeros.
La utilizacin de clulas HEp-2 permite tambin
detectar anticuerpos dirigidos contra los constituyentes
citoplsmicos asociados en ocasiones a las enfermedades
del tejido conjuntivo: ribosomas, ARNt sintetasas, mitocondrias, aparato de Golgi, etctera. Se dispone de una
nomenclatura moderna detallada de los diversos aspectos
morfolgicos [29] .
En el informe de la deteccin de los ANA debe constar no slo el aspecto de la uorescencia, sino tambin el
ttulo de los anticuerpos. Por ejemplo, en clulas HEp-2,
slo las cifras superiores o iguales a 1/160 tienen un
valor patolgico. Muchas personas sanas, sobre todo pernos, tienen cifras de 1/80, e incluso
sonas mayores de 65 a
e 1/160 [30, 31] . En un estudio norteamericano de 2012,
el 13,8% de la poblacin (IC 95: 12,2-15,5%) mayor
nos tena ANA, con ms frecuencia las mujeres
de 12 a
(17,8%) que los varones (9,6%), y esta cifra aumenta con la
edad. Es un poco mayor en los afroamericanos y menor en
los obesos [32] . El aspecto de la uorescencia nuclear suele
ser moteado no/denso en las personas sanas y corresponde a anticuerpos dirigidos contra una protena de peso
molecular de 70 kDa denominada factor de crecimiento
derivado del epitelio del cristalino de 70 kD (LED GF) [33] .
Debido a que algunos antgenos nucleares son poco
accesibles a los autoanticuerpos en las clulas HEp-2, la
estrategia de deteccin que se utiliza en la actualidad en
numerosos laboratorios consiste en asociar una prueba de
inmunouorescencia con clulas HEp-2 y un anlisis de
EIA que utiliza una gama limitada (ocho por lo general)
de autoantgenos puricados, como los antgenos SSA de
52 kDa y SSA de 60 kDa. En la experiencia de Dale et al,
el 9% de los sueros positivos en el EIA eran negativos con
HEp-2 [34] .
Principales anticuerpos antinucleares

asociados a las enfermedades
destacadas del tejido conjuntivo
Anticuerpos antinucleares asociados
al lupus eritematoso sistmico (LES)
Clulas LE o clulas de Hargraves [35]
La bsqueda de clulas LE, que es positiva en el 60-90%
de los pacientes con lupus, no es uno de los criterios de
1982, revisados en 1997 y 2012, de la American Rheumatism Association (ARA). Los anticuerpos responsables
son antinucleoprotenas insolubles. Las clulas LE no son
especcas del LES. Esta prueba ya no se realiza.
Anticuerpos anti-ADN [36]
Slo los anticuerpos dirigidos contra el ADN nativo,
es decir, bicatenario, son especcos del LES. En la
actualidad, se utilizan tres tcnicas para determinar los
anticuerpos anti-ADN nativo:
Figura 1. Bsqueda de anticuerpos anticido desoxirribonucleico (ADN) nativo mediante inmunouorescencia indirecta en
Crithidia luciliae.
prueba de Farr: es un mtodo radioisotpico de referencia (patrn oro) en caso de resultado discordante con las
otras tcnicas. Las principales series describen un 8098% de pruebas positivas, con una buena correlacin
global (pero no siempre individual) entre la cifra de jacin y la actividad clnica de la enfermedad lpica, en
especial la existencia de nefropata;
prueba de inmunouorescencia indirecta en cinetoplasto de Crithidia luciliae: la inmunouorescencia
indirecta en Crithidia luciliae (Fig. 1) es un mtodo bastante sensible de deteccin, aunque poco especco
para los ttulos bajos, sabiendo que existen disociaciones con la prueba radioinmunolgica en el 20% de los
casos en ambos sentidos;
pruebas de EIA: permiten determinar la clase e incluso
la subclase de los anticuerpos anti-ADN y su capacidad para jar el complemento. Slo las concentraciones
elevadas de isotipo IgG aislado o asociado a IgM son
especcas del lupus [37, 38] .
La especicidad de estos tres tipos de mtodos vara
segn la naturaleza del antgeno utilizado y del kit comercial escogido: en un estudio publicado en 2010, oscilaba
entre el 91% para la prueba de Farr, el 96% para la prueba
de Crithidia y el 83-97% segn la prueba de EIA escogida [39] .
El valor pronstico de los anti-ADN nativo es motivo
de controversia: su presencia en cifras elevadas no es
nn, sistema nersinnimo de afectacin visceral grave (ri
vioso). Se trata sobre todo de un marcador de actividad y
no de gravedad. Con un tratamiento ecaz, suele observarse una disminucin de la cifra de anticuerpos anti-ADN
na de
nativo. Un nuevo episodio se precede o se acompa
una nueva elevacin rpida de anti-ADN nativo. Existen
muchas excepciones, en cuyo caso se habla de lupus serolgicamente activos y clnicamente quiescentes, o bien,
a la inversa, de lupus serolgicamente quiescentes y clnicamente activos. En tal caso, se deben utilizar otros
marcadores para seguir la enfermedad: concentracin del
complemento total y de las fracciones C3 y C4, concentraciones de anticuerpos anti-C1q por ejemplo, en caso de
nefritis proliferativa [40] .
Anticuerpos antinucleosomas
En el lupus espontneo, se han observado autoanticuerpos que reconocan de forma exclusiva motivos de los
nucleosomas. El nucleosoma es la subunidad elemental
de la cromatina. Se trata de un complejo plurimolecular constituido por un cuerpo proteico formado por la
asociacin de cuatro pares de histonas H2A-H2B, H3
y H4, protenas bsicas alrededor de las que se enrolla un ADN bicatenario (nativo) de una longitud media
de 146 pares de bases formando dos vueltas de espira.
El conjunto de todo ello se mantiene unido por la histona H1, que sirve de separador entre dos nucleosomas.
Mediante el mtodo ELISA, se ha demostrado que los
anticuerpos anti-ADN son capaces de jar los nucleosomas. Sucede lo mismo con los anticuerpos antihistonas
H1 y H2B que reconocen los eptopos situados en la parte
externa (accesible a los anticuerpos), en la supercie de
los nucleosomas. Se ha demostrado que los anticuerpos
anti-ADN y antihistonas slo contribuyen a un 30% de
la actividad antinucleosoma y que el otro 70% corresponde a anticuerpos especcos de los nucleosomas. Se
distinguen dos tipos de preparaciones antignicas para la
deteccin de los antinucleosomas, an denominados anticuerpos anticromatina: mononucleosomas constituidos
por partculas completas de nucleosomas y cromatina desprovista de histona H1 en forma de polinucleosomas. Se
han publicado varios estudios que han evaluado el signicado clnico de los anticuerpos antinucleosomas a partir
de kits comerciales fcilmente disponibles. Por ejemplo,
las IgG antinucleosomas se han demostrado en el 5685% de los casos de lupus sistmicos e incluso ms en
los perodos evolutivos (100%), pero tambin en otras
enfermedades del tejido conjuntivo como la esclerodermia sistmica (5-46% de los casos) y la enfermedad mixta
del tejido conjuntivo (20-45% de los casos), dos afecciones que no presentan anticuerpos anti-ADN nativo, as
como en el 40-50% de los casos de hepatitis autoinmune
de tipo I. Por tanto, puede concluirse que los antinucleosomas tienen una sensibilidad elevada en el lupus, pues
estos anticuerpos persisten a menudo cuando el lupus est
inactivo (62%) o cuando no hay o ya han desaparecido
los anti-ADN nativo (10-30%). La especicidad calculada
es del 90-99% segn las series [41, 42] .
Anticuerpos antihistonas
Los anticuerpos antihistonas se detectan mediante una
prueba ELISA global que pone de maniesto los anticuerpos que reconocen el conjunto de histonas, sobre
todo las protenas H2A, H2B, H3 y H4. Su utilidad se
debe a su frecuencia en los casos de lupus inducidos por
frmacos (90%), pero no son especcos (65% de positivos en el lupus sistmico espontneo). Los frmacos
ms recientes que han causado lupus inducido provocan
con frecuencia la produccin de anti-ADN nativo: sulfasalazina, minociclina, interfern- [IFN-], antifactor de
necrosis tumoral- [anti-TNF-], etc.).
Anticuerpos especcos de antgenos nucleares
solubles [43]
Los antgenos nucleares solubles son URNP o hYRNP.
Las URNP estn constituidas por distintos UARN nucleares
(U1, U2, U4, etc.) y por protenas antignicas unidas (de
68 kDa unida exclusivamente a U1-RNP, protenas A, B,
nos
B, B, C y D). Los hYARN estn constituidos por peque
ARN (hY1, Y2, Y3, etc.) unidos a polipptidos como la
protena Ro de 60 kDa, asociada a su vez a Ro 52 de kDa
o La de 48 kDa. Se localizan en el ncleo, as como en el
citoplasma de las clulas.
Anti-Sm y U1-RNP. La incidencia de los anticuerpos
anti-Sm que reconocen la protena D de las URNP en los
casos de LES es variable dependiendo del origen tnico de
los pacientes: las cifras del 30% indicadas en las series norteamericanas con pruebas de precipitacin en gel de agar
son muy diferentes de las del 3-7% descritas en las series
europeas en personas de raza blanca, pero estn ms prximas a las observadas en pacientes de raza negra antillanos,
magrebes u orientales.
Los mtodos ms sensibles, como el ELISA, proporcionan prevalencias mucho ms elevadas de anti-Sm y
anti-U1-RNP: 52% en las personas de raza negra, 19% en
los latinoamericanos y 30% en chinos [44] para los anti-Sm,
frente al 66% y 32% para anti-U1-RNP. La especicidad
de los anti-Sm es excelente, hasta el punto de que se han
incluido en los criterios de 1982 de la ARA para el diagnstico de lupus y se han raticado en 1987 y 2012 por el
ACR.
Los anticuerpos anti-U1-RNP no son especcos del
lupus; estn presentes en el 30-40% de las enfermedades
Cuadro 3.
Formas clnicas de lupus especialmente asociadas con anticuerpos anti-SSA (Ro).
Situacin clnica
Frecuencia de
anti-SSA (Ro)
1. Solapamiento lupus/Sjgren
90%
2. Lupus seronegativo
70%
3. Lupus cutneo subagudo
80%
4. Dcit congnito de complemento

(sobre todo C4)
80%
5. Muerte fetal
6. Lupus neonatal cutneo
95%
7. Bloqueo auriculoventricular congnito
95%
inmunouorescencia indirecta es casi constante en las

series de la literatura (Cuadro 4) [5356] . Algunas especicidades son muy propias de las esclerodermias y constituyen
herramientas diagnsticas de gran valor para el clnico.
Tambin se ha demostrado su utilidad pronstica.
Se han descrito unas frecuencias a ttulo indicativo para
poblaciones con predominio de la raza blanca, pero existen grandes variaciones de prevalencia segn las etnias
y los centros de reclutamiento [57] . Por ejemplo, en una
serie observada en un centro especializado de Texas, los
anticentrmeros son infrecuentes en las personas de raza
negra y su prevalencia es intermedia en personas hispanas, mientras que los anti-ARN Pol III y los anti-U1-RNP
y anti-U3-RNP (brilarina) son ms frecuentes en Europa
del norte y del este que en Europa del sur (Francia, Italia,
Espa
na) [58] .
lpicas. Estos anticuerpos reconocen sobre todo la protena de 68 kDa unida al U1-ARN, pero tambin las
protenas A y C unidas a todos los U-ARN [45] . Los anti-U1RNP se asocian siempre a la enfermedad mixta del tejido
conjuntivo (EMTC), de la que son el criterio inmunolgico obligatorio. Al contrario que los anti-ADN nativos,
cuya concentracin evoluciona en paralelo a los episodios evolutivos del lupus, la concentracin de los anti-Sm
(y los anti-U1-RNP) no vara con los signos de actividad
del lupus [46] .
Anticuerpos anti-SSA/Ro y SSB/La. Las pruebas de
ELISA y de inmunotransferencia son los mtodos de eleccin. Las frecuencias de anti-Ro (SSA) son del 61% en
los afroamericanos y del 30% en los latinoamericanos,
mientras que las de anti-La (SSB) son del 20 y 18%. Los
anti-SSA/Ro son muy poco especcos y se observan en
muchas afecciones: adems del sndrome de Sjgren, se
asocian a menudo a los anticuerpos antisintetasas en las
polimiositis [47] . Los anti-SSA/Ro reconocen a la protena
Ro de 60 kDa o a la protena Ro de 52 kDa. Los dos tipos
de anticuerpos suelen asociarse en un mismo paciente
con lupus. En el contexto de la enfermedad lpica, los
anticuerpos anti-Ro (SSA) son un marcador de las situaciones clnicas que se resumen en el Cuadro 3 [48, 49] . Los
anticuerpos anti-Ro de 60 kDa son los primeros autoanticuerpos detectables en el suero de pacientes asintomticos
nos (> 5 a
nos) despus.
que desarrollarn un lupus varios a
Preceden a los anti-SSB (La), Ro de 52 kDa, U1-RNP, Po
(ribosoma) y cromatina [50] .
En la prctica, con independencia de la presencia de
anticuerpos anti-ADN nativo y/o antinucleosomas, los
pacientes con lupus tienden a distribuirse en dos grupos
serolgicos distintos: los lupus con anti-Sm y U1-RNP y los
lupus con anti-SSA (Ro) SSB (La) [51] . El primer grupo se
distingue del segundo por una mayor frecuencia de afectaciones cutaneomucosas y de las serosas. Los pacientes
afrocaribe
nos y de frica subsahariana suelen caracterizarse por una serologa muy orida con una asociacin
simultnea de los cuatro autoanticuerpos.
Anticuerpos anticentrmeros [59]

Se detectan muy fcilmente mediante inmunouorescencia indirecta en frotis de clulas HEp-2, que muestran
nos puntos correspondientes
una uorescencia en peque
a los centrmeros de los cromosomas, con una disposicin en placa ecuatorial en las clulas en mitosis. Existen
kits comerciales ELISA que permiten determinar los anticuerpos anticentrmeros que reconocen la protena A o
la protena B del centrmero (CENP-A, CENP-B) [60] . Esta
prueba de conrmacin no es absolutamente necesaria
de rutina. Los anticuerpos anticentrmeros no son del
todo especcos de la esclerodermia limitada. Se observan
con frecuencias inferiores al 5% en otras enfermedades del
tejido conjuntivo: sobre todo en el sndrome de Sjgren
y, de forma accesoria, en la AR (menos del 1%).
Anticuerpos antirribosomas [52]

Los anticuerpos antiprotena Po ribosmica se analizan
mediante ELISA y estn presentes en el 20% de los pacientes con LES. Es excepcional que aparezcan de forma aislada
y, en la mayora de los casos, se asocian a antiantgenos nucleares solubles y a anti-ADN nativos. El principal
inters de estos antirribosomas sera su asociacin con el
lupus de localizacin neurolgica central de tipo depresin. Adems, suelen observarse en casos de afectacin
renal grave o de afectacin heptica. Son ms frecuentes
en el lupus peditrico.
Anticuerpos antinucleolares
Alrededor del 20% de las esclerodermias sistmicas tienen un aspecto nucleolar en la uorescencia nuclear,
correspondiente a diversas especicidades antignicas.
Estos anticuerpos se observan a menudo en los cuadros de sndrome de solapamiento, entre esclerodermia
y polimiositis. El mtodo utilizado para la caracterizacin de las distintas especicidades requiere laboratorios
altamente especializados que utilicen tcnicas de inmunoprecipitacin de antgenos radiomarcados. Entre estas
especicidades, pueden citarse los anticuerpos anti-U3RNP dirigidos contra el componente proteico de 34 kDa,
la brilarina (4% de las esclerodermias sistmicas), los
anticuerpos anti-Th-To protena de la ribonucleoprotena
7.2 RNP (2-4% de los pacientes), el NOR-90 (regin organizadora del nuclolo), el PmScl (20% de los sndromes de
solapamiento polimiositis/esclerodermia) y los anti-ARNpolimerasa II (20% de los pacientes con esclerodermia).
Anticuerpos antinucleares asociados a la

esclerodermia sistmica [53]
Entre los marcadores inmunolgicos de las esclerodermias sistmicas, predominan los anticuerpos antinucleares. La presencia de estos anticuerpos en la
Anticuerpos antitopoisomerasa I (Scl70) [61]

Se detectan o bien por precipitacin en gel de agar
(mtodo de Ouchterlony), en cuyo caso se identican
mediante sueros de referencia, o bien con kits comerciales de ELISA, utilizando la protena topoisomerasa I
recombinante, o bien, por ltimo, mediante mtodos
de inmunotransferencia en punto para los que existen
tambin kits comerciales. La especicidad de los anticuerpos antitopoisomerasa es del orden del 100% para
la esclerodermia sistmica en su forma difusa, que tiene
un pronstico peor que las formas con anticentrmeros,
cuando se buscan mediante precipitacin en gel de agar.
Anticuerpos anti-U1-RNP [45]
Adems de estas dos principales poblaciones de autoanticuerpos, se han caracterizado otras especicidades.
Algunas de ellas son fciles de demostrar en un laboratorio de rutina. Por ejemplo, los anticuerpos anti-U1-RNP
pueden aparecer en el 15-30% de los pacientes con esclerodermia dependiendo de las etnias. Se trata del mismo
anticuerpo que el observado en las enfermedades mixtas (EMTC), que pueden evolucionar a una enfermedad
principal del tejido conjuntivo, como una esclerodermia
sistmica (20% de los casos) [62] .
Cuadro 4.
Frecuencia de los principales autoanticuerpos antinucleares en las esclerodermias sistmicas.
Especicidad
2.010 esclerodermias
(Italia) [56]
1.432 esclerodermias
(Estados Unidos) [55]
528 esclerodermias
(Australia) [53]
863 esclerodermias
(Alemania) [54]
Centrmero
64
30,5%
291
20,30%
225
42,6%
310
35,9%
Scl70 (topo I)
42
20,0%
318
22,2%
112
21,2%
260
30,1%
ARN Pol III
12
5,7%
120
8,4%
81
15,3%
33
3,8%
U1-RNP
ND
71
5,01%
29
5,5%
41
48%
Pm/Scl 75
23
10,9%
112
21,2%
ND
26
4,9%
42
4,9%
15
2,8%
0,7%
15
2,8%
0,2%
12
2,3%
10
1,2%
0,8%
12
1,4%
Pm/Scl 100
14
6,7%
NOR 90
10
4,8%
36
2,5%
Th/To
3,3%
72
Ku
10
4,7%
ND
Fibrilarina
0,49%
55
Ro52/TRIM 21
38
18,1%
ND
185
35,0%
187
21,7%
Ro60/SSA
ND
ND
14
2,7%
59
6,8%
La/SSB
ND
ND
0,6%
16
1,9%
JO1
ND
ND
0,4%
0,5%
5%
3,8%
ARN: cido ribonucleico; RNP: ribonucleoprotenas; ND: no determinado.
Anticuerpos anti-ARN polimerasa de tipo III [63]

Producen una uorescencia de tipo homogneo en frotis celulares. Tambin se detectan inicialmente mediante
mtodos de inmunoprecipitacin de antgenos radiomarcados y estaran presentes en el 8-20% de los pacientes con
esclerodermia sistmica difusa, pero no en los que tienen
una forma localizada benigna. Por lo tanto, estos anticuerpos tendran un elevado valor pronstico y pueden
coexistir con anticuerpos antitopoisomerasa I (o Scl70).
El desarrollo de un mtodo de determinacin por ELISA
facilita en la actualidad su deteccin de rutina.

a la enfermedad mixta del tejido conjuntivo
o sndrome de Sharp [45]
Esta afeccin se caracteriza desde el punto de vista biolgico por un ttulo elevado de anticuerpos antinucleares
en la inmunouorescencia indirecta de aspecto moteado,
con presencia de anticuerpos anti-U1-RNP y ms especialmente contra las protenas de 68 kDa, A (30 kDa) y C
(18 kDa) del complejo U1-RNP. Se dispone en la actualidad
de pruebas ELISA que utilizan protenas recombinantes o
puricadas para la caracterizacin de estos anticuerpos. La
presencia de anti-U1-RNP es necesaria (pero no suciente)
para establecer el diagnstico de enfermedad mixta del
tejido conjuntivo.
Anticuerpos antinucleares y anticitoplasma

asociados a las polimiositis
y dermatomiositis [64]
Muchos anticuerpos se consideran marcadores diagnsticos y pronsticos de las miopatas inamatorias. An no
se ha terminado de subdividirlos, pero se pueden clasicar
en dos categoras: los anticuerpos especcos de las miositis y los anticuerpos asociados a las miositis. Los antgenos
que reconocen son mltiples, nucleares (Mi2, U1-RNP,
TIF1, MJ/NxP2, Ku), a veces nucleolares (Pm/Scl) o, a
menudo, citoplsmicos (diversas ARNt sintetasas, SRP,
MDA5/CADM-140, Ro52/TRIM21, etc.). La demostracin
de las diversas especicidades se ha enfrentado durante
mucho tiempo a una dicultad tcnica relacionada con la
complejidad de los mtodos necesarios para su deteccin
(inmunotransferencia de Western, inmunoprecipitacin
de antgenos radiomarcados) que ha limitado el mbito
de las investigaciones de rutina a los anti-JO1 y a los antiPm-Scl. En la actualidad, se dispone de kits comerciales
de pruebas ELiA (ELISA o inmunotransferencia en lnea)
que permiten la caracterizacin de rutina de las principales especicidades [65, 66] . Los principales anticuerpos de las
miositis y su signicado clnico se presentan en el Cuadro

5 [64, 67] . Algunas especicidades se asocian a menudo a las
dermatomiositis ms que a las polimiositis, como los antiMi2, anti-p155/140 o TIF1, anti-p140 o NxP2/MJ y los
anti-CAD M-140 o MDA5 y los anti-SAE.

al sndrome de Sjgren primario
Los anticuerpos antinucleares con patrn moteado o
difuso estn presentes en el 80% de los casos. Los marcadores ms especcos son los anticuerpos dirigidos contra
los antgenos nucleares solubles SSA/Ro y SSB/La: los
anti-SSA/Ro estn presentes en el 40-60% de los casos
segn las series y los anti-SSB/La en el 50-60% de los casos.
Estos ltimos son ms especcos del diagnstico de sndrome de Sjgren primario, pues se observan en menos del
10% de los lupus y de forma excepcional en otras circunstancias. Los anti-SSA/Ro son mucho menos especcos,
pues estn presentes en el 30% de los casos de lupus, en el
20% de las polimiositis (asociados a anti-JO1) y en muchas
enfermedades indiferenciadas del tejido conjuntivo. La
aparicin de las pruebas ELiA especcas de las protenas
Ro de 60 kDa y Ro de 52 kDa (ELISA e inmunotransferencia en punto) ha permitido aumentar la sensibilidad
de esta prueba que antes se realizaba mediante difusin
doble en gel de agar, pero no ha permitido diferenciar
un perl propio del sndrome de Sjgren o del lupus [68] .
Los anti-SSA/Ro y SSB/La son el marcador inmunolgico
de los criterios de la clasicacin americano-europea del
sndrome de Sjgren.
El sndrome de Sjgren con anti-SSA/Ro y/o SSB/La es
sistmico en la mayora de los casos, es decir, con manifestaciones extraglandulares [69, 70] . Se han propuesto otros
autoanticuerpos para diagnosticar los sndromes de Sjgren primarios, entre ellos:
los antialfa fodrina IgG o IgA presentes en el 50% de
los pacientes, aunque no tienen una gran especicidad
y se utilizan poco [71] ;
los antirreceptores muscarnicos de tipo 3 de la acetilcolina parecen ms sensibles (62%) y ms especcos
(95%) del sndrome de Sjgren primario, sobre todo
cuando el antgeno utilizado en el ELISA es cclico. La
prueba an no est disponible para su uso de rutina [72] .
Anticuerpos
antifosfolpidos
[73, 74]
Los antgenos fosfolipdicos estn compuestos por un

glicerol cuyas dos funciones alcohol estn estericadas
Cuadro 5.
Principales autoanticuerpos especcos de las polidermatomiositis [64, 67] .
Autoanticuerpos
Diana antignica
Asociacin clnica
Frecuencia (%)
Adultos
Ni
nos (DMJ)
1-3
MSA
Antisintetasa
Aminoacil ARNt
sintetasa
Sndrome de antisintetasas:
miositis, mano de mecnico,
ppulas de Gottron, artritis,
ebre, sndrome de Raynaud
30-40
(PM > DM)
Anti-JO1
Histidil
Fibrosis intersticial (crnica)

(NII)
16-30
Anti-PL7
Treonil
Miositis ms infrecuente
NSIP muy frecuente
Afectacin esofgica (PL12)
Anti-PL12
Alanil
Anti-EJ
Glicil
Anti-OJ
Isoleucil
<5
Anti-KS
Asparaginil
Anti-Ha/YRS
Tirosil
Anti-Zo
Fenilalanil
Anti-Mi2
Mi2 = Mc2
NuRD
DM y DMJ
< 10
20 DM
4-10
Anti-p155/140
p155 = TIF1
p140 = TIF1
TIF1 (= TRIM33)
DMJ, DM
Adultos: DM asociada a un
cncer
13-21
60-80
22-29
Anti-p140
NXP2 = MJ = MORC3
DMJ, DM y calcinosis (+ PM
asociada a un cncer) (Japn)
5-24
25
Anti-CADM-140
(receptor similar a
RIG1)
MDA5 (= IFIH1)
DM/cncer y FID aguda grave

DM amioptica
- ulceraciones digitales
- ulceraciones bucales
- ppulas palmares
- alopecia
50-73 DM/K
10-20 DM
Anti-SAE
SAE = SUM01
DM
<5
<1
Anti-SRP
SRP
Seis polipptidos + RNP
7SL ARN
Miositis necrosante aguda
3-5
<3
Anti-200/100 kDa
(HMG-CoA-R)
HMG-CoA-R
Miositis necrosante/toma de
estatinas (70%)
< 10 de las miositis

necrosantes
Anti43 kDa
Protena del msculo

normal de peso
molecular 43 kDa
Miositis por cuerpos de

inclusin
52
Anti-SSA/Ro
52 kDa
TRIM 21; ubicuitina E3

ligasa
Sndrome antisintetasas (JO1)
25 (cualquier PM) 50%

de los sndromes JO1
Anti-U1-RNP
U1-RNP; corte y
empalme de los ARNm
Solapamiento/EMTC
30 (solapamiento)
100 (EMTC)
10% PM
Anti-Pm/Scl
Peso molecular
100 kDa, peso
molecular 75 kDa
Exosoma ribonucleasa
Solapamiento
PM/esclerodermia (NII y FID)
5-7% 24-55%
solapamiento
5-7
Anti-Ku
Ku (70 y 80 kDa),
protena cinasa
dependiente de ADN
Solapamiento FID (NII y NIU)
<1
MAA
PM: polimiositis; DM: dermatomiositis; DMJ: dermatomiositis juvenil; NII: neumona intersticial inespecca; FID: brosis intersticial difusa;
EMTC: enfermedad mixta del tejido conjuntivo; NIU: neumona intersticial usual; ADN: cido desoxirribonucleico; MSA: anticuerpos especcos
de la miositis; MAA: anticuerpos asociados a miositis; ARNm: cido ribonucleico mensajero; ARNt: cido ribonucleico de transferencia; HMGCoA-R: hidroximetilglutaril-CoA reductasa; RNP: ribonucleoprotenas; NuRD: complejo desacetilasa y remodelacin del nucleosoma; TIF1: factor
intermediario transcripcional 1 gamma; TRIM33: familia de protenas que contienen el motivo tripartito; NXP2: protena de matriz nuclear-2;
MDA5: gen asociado a la diferenciacin del melanoma-5; IFIH1: protena con dominio C helicasa inducida por interfern-1; SAE: enzima activadora
nales.
na similar a la ubicuitina; SRP: partcula de reconocimiento de se
modicadora peque
con cidos grasos y la tercera funcin alcohol primaria por

un cido fosfrico que suele formar un puente fosfodister con otro componente aminoalcohol, como la serina, la
colina (lecitinas) o la etanolamina (cefalina). Otros glicerofosfolpidos son no nitrogenados, como la cardiolipina
o difosfatidilglicerol, molcula en la que dos diglicridos estn unidos por una molcula de cido fosfrico.
Por ltimo, el fosfatidilinositol es un glicerofosfolpido no

nitrogenado cuyo componente estericado es una osa: el
inositol.
Los fosfolpidos aninicos como la cardiolipina, cuando
estn en forma micelar, se unen a un cofactor plasmtico identicado como la apolipoprotena H o
beta-2-glucoprotena I (2GPI).
En la deteccin de los anticuerpos antifosfolpidos se

utilizan tres tipos de mtodos que usan principios diferentes.
modo estrictamente cualitativo (presencia o ausencia de

anticoagulante lpico). Hoy en da no existe ningn procedimiento de estandarizacin que permita sobre todo
comparar una muestra respecto a otra.
Serologa sifiltica
La constatacin de una reaccin de Bordet-Wassermann
(en la que se usa una reaccin de desviacin del complemento con un antgeno extrado del corazn de buey o
cardiolipina) positiva contrapuesta a una prueba de Nelson (en la que se usa un antgeno treponmico) negativa
dio lugar a la primera descripcin de los anticuerpos antifosfolpidos. Esta disociacin de las reacciones de la slis
se denomina falsa serologa siltica. En la actualidad,
la reaccin de Bordet-Wassermann se ha sustituido por la
prueba del laboratorio de investigacin de enfermedades
venreas (VDRL), en la que el antgeno utilizado es una
mezcla de cardiolipina, de fosfatidilcolina y de colesterol en forma micelar. La positividad del VDRL contrasta
con un anlisis de hemaglutinacin de Treponema pallidum (TPHA) negativo y, sobre todo, con una reaccin de
inmunouorescencia con el antgeno treponmico negativa. La prueba VDRL detecta de forma muy predominante
las IgM aglutinantes y no se recomienda para la deteccin
de anticuerpos antifosfolpidos.
Mtodos biolgicos de hemostasia

Estas pruebas tienen la ventaja de detectar dos tipos distintos de anticoagulantes lpicos (AL): los anticoagulantes
lpicos dependientes de 2-GPI (tipo A), que constituyen
un tercio de los AL y los AL dependientes de protrombina,
que suponen dos tercios de los AL. Existe una concordancia de positividad entre anticardiolipina y anticoagulante
lpico en el 60% de los pacientes, y en el 40% de los
casos slo una prueba es positiva, por lo general el ELISA
anticardiolipina.
Anticoagulantes lpicos
Los anticoagulantes lpicos se caracterizan por su
accin anticoagulante in vitro, es decir, su capacidad de
prolongar los tiempos de las pruebas de coagulacin, en
especial los que dependen de la presencia de fosfolpidos.
Aunque sean anticoagulantes in vitro, los anticoagulantes circulantes lpicos favorecen la trombosis in vivo. El
trmino aceptado por los expertos internacionales corresponde a los anticuerpos denominados antiprotrombinasa
y antitromboplastinas. La deteccin de anticoagulantes
lpicos en el plasma se basa en un proceso en varias etapas
que consiste en una deteccin simple mediante pruebas
de hemostasia de rutina y pruebas ms especcas. Estas
distintas etapas han sido objeto de recomendaciones de
la International Society on Thrombosis and Haemostasis
que se han actualizado [75] . La primera etapa consiste en
una deteccin mediante la realizacin de dos pruebas: el
tiempo de veneno de vbora Russell diluido (dRVVT) y
la bsqueda de una prolongacin del tiempo de coagulacin durante una o varias pruebas de coagulacin en las
que intervienen los fosfolpidos. La segunda etapa consiste en una prueba de mezcla con la demostracin de
una actividad inhibidora por ausencia de correccin de
la prolongacin el tiempo de coagulacin despus de la
adicin de un plasma normal. La tercera etapa es la conrmacin de la dependencia de fosfolpidos del inhibidor
de la coagulacin por la correccin del tiempo de coagulacin en presencia de un exceso de fosfolpidos. Por ltimo,
la etapa nal consiste en la exclusin de otra anomala de
la coagulacin asociada a anticoagulantes lpicos.
Se debe se
nalar que, aunque la deteccin de anticoagulantes lpicos sigue un proceso que est bien
estandarizado, no existe en cambio en la actualidad ningn mtodo para cuanticar los anticoagulantes lpicos.
Por tanto, el resultado de la prueba se informa de un
Mtodos inmunolgicos en fase slida

Anticuerpos anticardiolipina
y anti-2-GPI [76]
Los anticuerpos anticardiolipina se buscan como
primera eleccin en el diagnstico del sndrome antifosfolpidos (SAFL) por motivos histricos: las anticardiolipinas
fueron los primeros anticuerpos antifosfolpidos descritos para la caracterizacin del SAFL. Adems, las
primeras pruebas ELISA desarrolladas para demostrar la
presencia de anticuerpos antifosfolpidos tenan como
antgeno diana la cardiolipina. Recientemente, se han formulado nuevas recomendaciones [76] . Las pruebas ELISA
deben detectar los anticuerpos anticardiolipina de isotipo IgG (cuanticadas en unidades GPL, de fosfolpido
de isotipo G) e IgM (cuanticadas en unidades MPL, de
fosfolpido de isotipo M). Una unidad GPL/MPL se dene
por la actividad generada por la unin a la cardiolipina
de 1 g/ml de IgG o IgM anticardiolipina puricadas
mediante cromatografa de anidad. Los resultados de
los anticuerpos anticardiolipina deben constar de las
escalas correspondientes a los niveles negativos (inferior al valor umbral), positivo bajo o indeterminado
(entre los percentiles 95 y 99), medio (del lmite superior de la cifra indeterminada a 80 UGPL/UMPL) y alto
(> 80 UGPL/UMPL). Para los anti-2-GPI, slo son aconsejables las cifras negativas y positivas.
Debe recordarse que, segn las recomendaciones de la
conferencia de consenso de Sdney, una prueba slo se
puede aceptar segn los criterios de clasicacin del SAFL
si su ttulo es medio o elevado (> 40 UGPL o UMPL, o > percentil 99). El SAFL slo puede conrmarse si una segunda
determinacin realizada 12 semanas despus tambin es
positiva.
Dentro de los cofactores proteicos capaces de unirse a
los fosfolpidos, algunos constituyen una diana privilegiada de los anticuerpos denominados antifosfolpidos,
como sucede con la 2-GPI, una protena srica que
interviene en diversas etapas de la hemostasia y de la brinlisis [77] . Los reactivos utilizados para la determinacin
de los anticuerpos anticardiolipina/anti-2-GPI mediante
ELISA no estn estandarizados, debido sobre todo al uso de
distintos tampones en su preparacin. Por tanto, persisten
grandes variabilidades entre los reactivos comercializados
y entre los lotes de un mismo reactivo. Se debe tener
en cuenta esta variabilidad para interpretar las modicaciones de concentraciones en un mismo paciente o para
interpretar los valores prximos al umbral de positividad.
Por lo tanto, se recomienda que el seguimiento biolgico,
sobre todo de la presencia de anticuerpos anticardiolipina,
se realice en el mismo laboratorio y, si es posible, con el
mismo reactivo.
La conferencia internacional de consenso de 2011,
centrada en la bsqueda de anticardiolipinas y de
anti-2-GPI recomienda la bsqueda de anticardiolipinas
y de anti-2-GPI de isotipo IgA en las situaciones clnicas
sugestivas de SAFL en las que una bsqueda de IgG y de
IgM anticardiolipinas y anti-2-GPI sera negativa [78] .
Los anticuerpos dirigidos contra el dominio 1 de la -2GPI parecen mostrar una correlacin buena con el riesgo
trombtico.
Otros autoanticuerpos antifosfolpidos

y anticofactores [79]
Los anticuerpos antifosfatidiletanolamina requieren,
al igual que los anticuerpos anticardiolipina, la
presencia de cofactores plasmticos como el ciningeno de alto peso molecular para interactuar con los
fosfolpidos en las reacciones de las pruebas ELISA.
Las pruebas ELISA de determinacin de antifosfatidiletanolaminas no estn estandarizadas y los resultados
pueden diferir entre los laboratorios dependiendo de
las condiciones tcnicas y de los reactivos utilizados.
La presencia de estos anticuerpos suele asociarse a
la de los anticuerpos antifosfolpidos ms habituales:
anticuerpos anticardiolipina, anticoagulantes lpicos y
anti--2-GPI. Sin embargo, la bsqueda de estos anticuerpos puede ser interesante en contextos clnicos
sugestivos de SAFL en ausencia de anticoagulantes lpicos, de anticuerpos anticardiolipina y de anti--2-GPI.
Los anticuerpos antiprotrombina engloban los anticuerpos que reconocen la protrombina sola (aPTA) o que reconocen un complejo fosfatidilserinaprotrombina (aPS/PT). Aunque la presencia de aPT-A
sola no es especca del SAFL, lo que limita su indicacin en el diagnstico y el seguimiento, parece que la
presencia de aPS/PT correlaciona con la de un anticoagulante lpico [80] . Sin embargo, la correlacin entre la
presencia de aPS/PT y las manifestaciones clnicas de
SAFL no se ha demostrado todava [81] . Por otra parte, la
determinacin mediante ELISA an no ha sido objeto
de estandarizacin.
Los anticuerpos antimitocondriales de tipo V se buscan mediante inmunouorescencia en cortes tisulares.
En ocasiones, se observan tambin en el sndrome de
Evans.
Los anticuerpos antianexina V, determinados por
ELISA, son tiles en ocasiones para explicar algunas formas obsttricas de SAFL sin anticuerpos clsicos.
Anticuerpos anticitoplasma
de neutrlos
Deteccin
IF-preparacin
de neutrfilos
Fijacin con etanol
Caracterizacin
C-ANCA
P-ANCA
ELISA-PR3
Confirmacin IF de neutrfilos
Fijacin con formol-acetona
P-ANCA
ANA o GS-ANA
ELISA-MPO, etc.
Figura 2. rbol de decisiones. Procedimiento de deteccin
de los anticuerpos anticitoplasma de neutrlos (ANCA). IF:
inmunouorescencia; ELISA: anlisis de inmunoabsorcin ligada
a enzimas; PR3: proteinasa 3; MPO: mieloperoxidasa; ANA:
anticuerpos antinucleares; GS-ANA: anticuerpos antinucleares
especcos de granulocitos.
[82]
Estos anticuerpos (ANCA por su acrnimo en ingls)

se describieron en 1982 por una prueba de inmunouorescencia en pacientes que tenan una glomerulonefritis
necrosante extracapilar y signos clnicos sugestivos de
vasculitis sistmica. En la actualidad, son un marcador
diagnstico muy til de algunas vasculitis sistmicas primarias.
Dianas de los anticuerpos ancitoplasma

de neutrfilos
Estos anticuerpos reconocen distintos antgenos presentes en los grnulos de los neutrlos, pero tambin
de los monocitos. El antgeno proteinasa 3 (PR3) de
peso molecular 29 kDa es la diana principal de los
ANCA observados en la granulomatosis con poliangitis
(antes denominada enfermedad de Wegener), mientras
que la mieloperoxidasa (MPO) es la diana de los ANCA
observados en la poliangitis microscpica (micro-PAN)
y en la angitis granulomatosa de Churg-Strauss. Otros
antgenos diana de los ANCA intervienen en menos ocasiones: elastasa, catepsina G, azurocidina, alfa enolasa,
protena antignica catinica (CAP 57), -glucuronidasa,
protena bactericida aumentadora de la permeabilidad
(BPI), lactoferrina, lisozima. Estos dos ltimos antgenos
se encuentran en los grnulos secundarios, mientras que
los otros estn presentes en los grnulos primarios.
Estrategia de deteccin
y de caracterizacin [83]
Los ANCA se determinan en la actualidad de rutina.
Su solicitud est justicada si existen signos sugestivos de
vasculitis sistmica o ante una insuciencia renal rpidamente progresiva de origen glomerular. Debido a la
10
relativa infrecuencia de las afecciones asociadas a los

ANCA, el rendimiento de esta bsqueda es muy bajo: 14
de 212 pacientes de una serie con sospecha de vasculitis
tenan ANCA [84] y estaban presentes en el 2-18% de los
casos sospechosos de vasculitis en hospitales escoceses [85] .
Inmunouorescencia indirecta en
polimorfonucleares humanos [86]
La inmunouorescencia indirecta en polimorfonucleares humanos es el mtodo de deteccin de referencia
reconocido internacionalmente. Los polimorfonucleares
aislados en gradiente de densidad se extienden o se
citocentrifugan y se jan con alcohol absoluto a 4 . El
revelado se realiza con un antisuero polivalente capaz de
reconocer los tres isotipos de Ig humanas. Se observan dos
aspectos principales en la uorescencia: un aspecto granuloso difuso (C-ANCA) y un aspecto de la uorescencia del
citoplasma en la periferia del ncleo (P-ANCA).
Se ha demostrado que el aspecto perifrico se relacionaba con un artefacto de jacin que provocaba la
redistribucin de los grnulos alrededor de los ncleos
del polimorfonuclear. La utilizacin de un jador distinto,
como el formol/acetona, permite evitar esta redistribucin y facilita as la distincin entre los P-ANCA y los
anticuerpos antinucleares especcos de los polimorfonucleares, que se observan en ocasiones en las AR con
o sin sndrome de Felty y vasculitis. Estos anticuerpos
antinucleares que slo reconocen los ncleos de los polimorfonucleares se denominan anticuerpos antinucleares
especcos de granulocitos (GS-ANA). En la actualidad, se
recomienda la utilizacin conjunta de los dos tipos de
jacin para distinguir los distintos tipos de anticuerpos
(Fig. 2).
Adems de estos tres tipos de uorescencia, se han descrito aspectos atpicos (X-ANCA), en especial un aspecto
difuso y homogneo del citoplasma cuyo signicado an
es motivo de estudio. Se trata en algunos casos de anticatepsina G, pero por lo general no se conoce cul es el
antgeno identicado.
Estas tcnicas de inmunouorescencia o de inmunoperoxidasa permiten estudiar la clase y la subclase de Ig, as
como el ttulo de ANCA.
Mtodos de determinacin en fase slida [87]

Los ANCA se detectan tambin mediante pruebas no
tanto cuantitativas radioinmunolgicas (RIA) sino inmunoenzimticas (ELISA) o por inmunotransferencia en
punto o en lnea, e incluso por pruebas de citometra
de ujo sobre dianas utilizando como antgeno grnulos puricados o protenas aisladas mediante extraccin
o columnas de inmunoanidad. Se dispone de distintos
kits comerciales para la determinacin de los anticuerpos anti-PR3 (protena de 29 kDa) o anti-MPO. Algunos
permiten tambin la determinacin de antielastasa, anticatepsina G, antilactoferrina y antilisozima. Las pruebas
ELISA de primera generacin no ofrecen una correlacin
muy buena entre los ttulos de ANCA determinados por
inmunouorescencia indirecta y los obtenidos por estos
mtodos en fase slida. Puede haber disociaciones en
ambos sentidos. Sin embargo, los sueros positivos por
inmunouorescencia son positivos con mucha frecuencia
mediante ELISA y viceversa. En la actualidad, existen pruebas de segunda generacin denominadas ELISA de captura
en las que se utilizan placas de microtitulacin recubiertas de un anticuerpo monoclonal anti-PR3 o MPO.
Estas pruebas son muy sensibles y respetan la estructura tridimensional de las protenas antignicas. Estas
determinaciones presentan una correlacin mejor con los
episodios clnicos de reactivacin de las vasculitis por
ANCA. Por ltimo, muy recientemente han aparecido
las pruebas de tercera generacin en las que el antgeno
est jado en las paredes de las placas de microtitulacin
mediante un pptido de enlace. Estas nuevas pruebas son
ms sensibles que las de ELISA de primera y, sin duda, que
las de segunda generacin [88] .
Valor diagnstico de los anticuerpos

anticitoplasma de neutrfilos
Diagnstico asociado a los distintos tipos
de ANCA [84, 89]
De forma esquemtica, se puede considerar que los
C-ANCA se observan en la enfermedad de Wegener, denominada en la actualidad granulomatosis con poliangitis,
de la que son un marcador sensible y especco, as
como, de forma accesoria en algunas vasculitis con una
glomerulonefritis rpidamente progresiva, como la PAN
microscpica. Los P-ANCA se encuentran esencialmente
en las PAN microscpicas y en las glomerulonefritis rpidamente progresivas pauciinmunes, en la granulomatosis
alrgica de Churg-Strauss y, de forma accesoria, en la
policondritis atroante, la rectocolitis hemorrgica, la
colangitis esclerosante, de forma mucho ms excepcional en la AR, las enfermedades del tejido conjuntivo,
diversas infecciones (tuberculosis, sobre todo amebiasis visceral e infeccin por parvovirus B19, infeccin en
pacientes con virus de la inmunodeciencia humana
[VIH]), as como debido a la toma de ciertos frmacos (Dpenicilamina, alopurinol, propiltiouracilo, L-triptfano,
hidralazina, clozapina, omeprazol etc.) (Cuadro 6).
Valor diagnstico de una variacin

de la concentracin de ANCA [90, 91]
La persistencia de una concentracin elevada de ANCA
durante una remisin conere un cociente de verosimilitudes positivo de recidiva subsiguiente de 1,97 (IC
95%: 1,43-2,70) [91] . La persistencia de ANCA MPO en
Cuadro 6.
Frecuencia (%) de las enfermedades asociadas a los anticuerpos
anticitoplasma de neutrlos (ANCA).
Enfermedad
C-ANCA
P-ANCA
85 50
15
Granulomatosis con
poliangitis
difusa
localizada
PAN microscpica
30
80
Churg-Strauss
10
30
PAN macroscpica
10
X-ANCA
RCH
60
Crohn
10
Colangitis
esclerosante
50
AR
20
LES (espontneo)
10
RCH: rectocolitis hemorrgica; PAN: panarteritis nudosa; AR: artritis

reumatoide; LES: lupus eritematoso sistmico.
remisin no se asocia a un riesgo de recidiva, pero estos

pacientes evolucionan en la mayora de los casos a una
insuciencia renal terminal. Cuando se instituye el tratamiento de consolidacin despus del tratamiento de
ataque, la persistencia de ANCA duplica el riesgo de recidiva. Al contrario, la desaparicin de los ANCA disminuye
el riesgo. Cuando se decide suspender el tratamiento, una
nueva elevacin de los ANCA anuncia una recidiva en el
80% de los casos. El riesgo de recidiva asociada a la persistencia de ANCA en fase de consolidacin se observa tanto
para los tratamientos con ciclofosfamida como para el
rituximab, pero no para aqullos con protocolos que utilizan la azatioprina o el metotrexato. Para los ANCA MPO,
la elevacin del ttulo se asocia casi siempre a una recidiva
que se producir en el 60% de los casos en los 12 meses
siguientes. El aumento de los ANCA (C y P-ANCA) en fase
de remisin se asoci a un cociente de riesgo positivo
de recidiva de 2,8 (IC 95%: 1,65-4,90) en un metaanlisis. La ausencia de aumento de ANCA no descarta una
reactivacin, pues el cociente de riesgo negativo slo es
de 0,49 (IC 95%: 0,27-0,87) [91] . Las pruebas de ELISA de
segunda o tercera generacin deberan mejorar la ecacia
de la predicciones [88] .
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O. Meyer (olivier.meyer@bch.aphp.fr).
Service de rhumatologie, Hpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Meyer O. Exmenes de laboratorio en las patologas articulares
autoinmunes. EMC - Aparato locomotor 2014;47(2):1-14 [Artculo E 14-032].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos
14
Ilustraciones
complementarias
Videos/
Animaciones
Aspectos
legales
Informacin
al paciente
Informaciones
complementarias
Autoevaluacin
Caso
clinico

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