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Diario iran de Investigacin Farmacutica (2011), 10 (4): 655-683

Recibido: Septiembre 2011


Aceptado: octubre de 2011

Copyright 2011 por la Facultad de Farmacia


Shaheed Beheshti Universidad de Ciencias Mdicas y Servicios de Salud

Artculo de Revisin

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de sus relaciones estructura-actividad


Afshin Zarghi * y Sara Arfaei
Departamento de Qumica Farmacutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Shahid Beheshti
de Ciencias Mdicas de Tehern, Irn.
Abstracto
Los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los inhibidores competitivos de
la ciclooxigenasa (COX), la enzima que media en la bioconversin de araquidnico
cido a las prostaglandinas inflamatorias (PGs). Su uso est asociado con los efectos secundarios
tales como toxicidad gastrointestinal y renal. La accin anti-inflamatoria teraputico
de los AINE es producida por la inhibicin de la COX-2, mientras que los efectos secundarios no deseados
surgir de la inhibicin de la actividad COX-1. Por lo tanto, era sin embargo que ms selectivo de la COX-2
inhibidores se han reducido efectos secundarios. Sobre la base de un nmero de COX-2 selectivo
inhibidores (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib etc.) sirven para hacer ms seguros los AINE con
mejor perfil de seguridad gstrico. Sin embargo, la reciente retirada del mercado de algunos coxibs
tales como rofecoxib debido a sus efectos secundarios cardiovasculares adversos alienta claramente la
investigadores explorar y evaluar las plantillas alternativas con la COX-2 la actividad inhibidora.
El reconocimiento de nuevas vas de la COX-2 inhibidores selectivos de quimioterapia contra el cncer
y enfermedades neurolgicas tales como las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer todava sigue
atraer las investigaciones sobre el desarrollo de los inhibidores de la COX-2. Esta revisin destaca la
diversas clases estructurales de inhibidores selectivos de la COX-2, con especial nfasis en su
las relaciones estructura-actividad.

Palabras clave: AINE; La ciclooxigenasa; Selectivos de la COX-2 inhibidores; Coxibs; SAR.

Introduccin
No steroidalanti-inflammatorydrugs
(AINE) se encuentran entre los ms utilizados
teraputica. A travs de su anti-inflamatoria,
actividades antipirticas y analgsicas, que
representar un tratamiento de eleccin en diversos
enfermedades inflamatorias tales como artritis,
reumatismos, as como el alivio de los dolores de la
la vida cotidiana. Desde un punto de vista histrico,
la primera AINE con beneficios teraputicos era
aspirina, que ahora se ha utilizado durante ms de
100 aos como un AINE (1). La ciclooxigenasa

* Autor para la correspondencia:


E-mail: zarghi@sbmu.ac.ir

enzima se identific por primera vez como el agente


teraputico
objetivo de los AINE por Vane en 1971, mostrando
que bloquean estas sustancias antiinflamatorias
la biosntesis de las prostaglandinas (PGs) que
contribuir a una variedad de fisiolgica y
funciones fisiopatolgicos (2).
Bioqumica de prostanoides
La biosntesis de prostanoides, que incluyen
las prostaglandinas (PGs) y tromboxanos,
se produce en tres etapas: (a) la movilizacin de
un sustrato de cido graso, tpicamente araquidnico
cido (AA), a partir de los fosfolpidos de membrana
a travs de la accin de una fosfolipasa A2; (B)
biotransformacin de AA por la ciclooxigenasa en una
accin bifuncional que conduce a la generacin

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de PGG2 inestable por la ciclooxigenasa


de reaccin, y su conversin inmediata en
PGH2 por la misma enzima en una peroxidasa
reaccin; (C) la conversin de PGH2 a lo especfico
prostanoides a travs de la accin de sintasas y
isomerasas especficas (3). (Figura 1).

ms importante PG que media en la tpica


sntomas de inflamacin: rubor, calor,
tumor, dolor y functio laesa. La dilatacin de
pequeos vasos sanguneos inicia el desarrollo
de enrojecimiento y calor; el aumento en vascular
permeabilidad provoca la hinchazn caracterstica
de los tejidos. Tambin produce hiperalgesia por una
la sensibilizacin de la accin en los terminales
perifricos de
Funciones biolgicas de las prostaglandinas
Las prostaglandinas (PGs) son de tipo hormonal fibras sensoriales. Por otra parte, PGE2 acta sobre las
neuronas
sustancias bioactivas mediar autocrina y
y contribuye a las respuestas sistmicas a
sealizacin paracrina sobre las distancias cortas
inflamacin, tales como fiebre, fatiga y dolor
y estn involucrados en muchos fisiolgica y
hipersensibilidad (10, 11).
procesos patolgicos. Actan a travs de alta
G receptores acoplados a la protena de afinidad: cuatro
Las isoenzimas COX
EP
receptores para PGE2 denominan EP1-EP4, el receptor A pesar de la amplia utilizacin de los AINE sobre la
siglo pasado, su mecanismo de accin era
de IP
no se entiende por completo hasta 1971 cuando Vane
para la prostaciclina, receptor DP para PGD2, FP
receptor de PGF2a. Estos receptores estn vinculadosidentificado su objetivo molecular, la enzima COX
enzima. A principios de 1990, una segunda isoforma
a las diferentes vas de transduccin de seal (4).
Adems, activado por el proliferador de peroxisomas (COX-2) fue descubierta, distinta de la primera
receptores (PPAR) se han identificado como novela uno, luego rebautizado COX-1. COX-1 y COX2 son las isoenzimas (12). Desde isoenzimas son
receptores intracelulares PG (5). Una vez que un
protenas genticamente independientes, los genes
prostanoide
en los seres humanos para las dos enzimas se
est formado, sale interacta la celda y luego
con los receptores acoplados a protenas G, ya sea enencuentran
en diferentes cromosomas y espectculo diferente
la clula madre o en clulas muy prximos
para modular los niveles de mensajero segundo (6). propiedades (13). COX-1 se expresa constitutivamente
en muchos tejidos y PGs producidas por COX-1
Aunque su distribucin en los tejidos depende de
mediar las funciones de "servicio de limpieza", tales
el material enzimtica celular, prostanoides son
involucrado en una gama muy amplia de fisiolgica como
citoproteccin de la mucosa gstrica, la regulacin de
y respuestas patofisiolgicas (7).
el flujo sanguneo renal y la agregacin plaquetaria. En
En el sistema cardiovascular, y PGD2
PGE2, as como PGI2 son vasodilatadores potentes Por el contrario, la COX-2 no se detecta en la mayora
normales
mientras que TXA2 muestra vasoconstrictor
propiedades. TXA2 tambin juega un papel importantetejidos, pero su expresin se induce rpidamente por
estmulos tales como citoquinas proinflamatorias (ILen la
induccin de la agregacin plaquetaria mientras PGI2 1b, TNF), lipopolisacridos, mitgenos y
presenta propiedades anticoagulantes. En las vas oncogenes (steres de forbol), factores de crecimiento
(Factor de crecimiento de fibroblastos, FGF; derivado de
respiratorias,
plaquetas
PGF2a y TXA2 son broncoconstrictores
factor de crecimiento, PDGF; factor de crecimiento
mientras que PGI2 y PGE2 actuar como
epidrmico,
broncodilatadores.
EGF), hormonas (la hormona luteinizante, LH)
En el tracto GI, PGE2 y PGF2a, as como
PGI2 garantizar la proteccin de la mucosa gstrica y los trastornos de la hemostasia de agua y electrolitos,
mediante la reduccin de las secreciones de cido, la lo que resulta en aumento de la sntesis de PGs en
tejidos inflamados y neoplsicas. Por lo tanto, la
mejora de la
el flujo sanguneo de la mucosa y la estimulacin de laisoenzima inducible ha sido implicada en
procesos patolgicos como la inflamacin y
mucosa
diversos tipos de cncer (14, 15).
formacin y secrecin de bicarbonato. TXA2
Sin embargo, estudios recientes han demostrado que
induce el aumento de la permeabilidad vascular,
la relacin entre las dos isoformas no es tan
que conduce a edema. En el rin comprometida,
PGE2 y PGI2, a diferencia de TXA2, estimulan renal sencillo. De hecho, la COX-1 puede contribuir
a los procesos de inflamacin, mientras que la COXel flujo sanguneo y diuresis. PGE2 y PGF2a, en
contraste con PGI2, marcada contraccin del tero 2 se expresa constitutivamente en varios tejidos
y rganos tales como el cerebro (16), los riones (17) y
msculo liso (8, 9).
Prostanoides tambin median las respuestas del
cuerpo
a la lesin tisular o inflamacin. PGE2 es la
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Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

Fosfolipasa A2

El cido araquidnico
La ciclooxigenasa
Reaccin

La COX

La prostaglandina G2
Peroxidasa
Reaccin

La prostaglandina H2

Isomerasas especficas

TXA2

PGF2a

PGE2

PGI2
PGD2

Figura 1. Biosntesis de prostanoides.

tracto reproductivo (18) (Figura 2).

o los inhibidores de la peroxidasa y una que


contiene el cofactor hemo. Estos sitios son
distintos pero funcional y estructuralmente
Estructura enzimtica
interconectados (19) (Figura 3).
Las isoenzimas de la COX son membranaEl sitio activo de la ciclooxigenasa es creado por
enzimas unidas en el retculo endoplsmico
un
canal hidrfoba larga que es el sitio de
(ER). La estructura tridimensional de la
COX-1 ovina se inform por primera vez en 1994 y medicamento antiinflamatorio no esteroideo vinculante.
Este sitio activo se extiende desde la membranalas estructuras cristalinas de humano y murino
COX-2 sigui rpidamente. COX funciona como una dominio de unin (el vestbulo) para el ncleo de la
dominio cataltico (20, 21). El arachidonatehomodmero y los intentos de crear monomrica
sitio de unin se encuentra en la mitad superior de la
especies que han dado slo inactivo
enzima. Las estructuras cristalinas de la enzima COX canal, desde Arg-120 a cerca de Tyr-385. Ser- 530,
isoformas son bastante estructuralmente homloga colocado en el centro del canal, es el
El sitio de acetilacin por la aspirina (22). Tres amino
y consistente con una alta identidad de secuencia
diferencias de cido dan como resultado una mayor
(Ca. 60%); las estructuras generales de la COX-1
y COX-2 son altamente conservadas. El de la COX (aproximadamente 20%)
monmero se compone de tres dominios estructurales:y el canal ms accesible, en la COX-2. La
de una valina en la posicin de 523 en COXun factor de crecimiento epidrmico N-terminal (EGF) intercambio
2 para una isoleucina relativamente voluminoso (Ile)
como dominio, un dominio de unin a membrana
residuo
(MBD) de aproximadamente 48 aminocidos de longitud
en la COX-1 en la misma posicin del sitio activo
que ancla la protena a un folleto de
de la enzima, provoca una modificacin estructural.
la bicapa lipdica, y una gran C-terminal
Esta modificacin en la enzima COX-2 permite
dominio cataltico globular con la enzima COX
el acceso a un bolsillo lateral adicional, la cual
sitio activo que aloja el sustrato
es un pre-requisito para la COX-2 selectividad de drogas.
El acceso a este bolsillo lateral est restringido en el

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La Figura 2. Presentacin esquemtica de las acciones de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2).

caso de la COX-1. Adems, el intercambio de Ilegen. La nica diferencia es la retencin de intrn


434 para una valina en COX-2 permite una vecina
1 del gen de la COX-1 en COX-3 (Figura 5).
fenilalanina-518 residuo (Phe-518) para hacer pivotar COX-3, lo que contribuye aproximadamente el 5% del
fuera del camino, aumentando an ms el acceso a latotal
cavidad lateral. Hay otro aminocido esencial
COX-1, es una protena de membrana de 65 kDa cuya
diferencia cido entre los dos isoformas, la cual
actividad de la ciclooxigenasa es aproximadamente 80%
no altera la forma del sitio de unin de drogas
menor
sino ms bien cambia su ambiente qumico.
que la de la COX-1. Esto sugiere que el intrn 1
Dentro del bolsillo lateral de la COX-2 es una arginina retencin puede modificar la conformacin de la
en lugar de histidina-513 (Su-513) en la COX-1,
sitio activo. Expresin preferencial de la COX-3 en
que puede interactuar con restos polares. Estos
Se ha comunicado el cerebro y el corazn (24, 25). En
diferencias entre los sitios activos de la COX tienen Adems de COX-3, dos variantes ms cortas sin
importantes implicaciones para el perfil de selectividadactividad
de
de la ciclooxigenasa se han identificado,
inhibidores (9, 10, 23) (Figura 4).
PCOx-1a y PCOx-1b (Figura 5). La funcin de
de estos dos inactivos, truncadas COX-1 variantes
es desconocido (26).
La caracterstica distintiva de la COX-3 como
en
comparacin a la COX-1 y COX-2 es su mayor
La tercera isoforma
sensibilidad al acetaminofeno. Diferentes estudios
En 2002, el grupo de Daniel Simmons
han demostrado que el paracetamol slo tiene un dbil
caracterizado y clonado un enzima COX en
cerebro perro que, a diferencia de la COX-1 y COX-2, acciones inhibitorias sobre tanto la COX-1 y COX2 cuando se prueba en in-vitro sistemas experimentales.
era sensible a la inhibicin con paracetamol
(Acetaminofeno). Esta enzima COX era una variante Sin embargo, es un inhibidor potente y selectivo de
COX-3 y lo ms probable produce analgesia por
de la COX-1 y derivado del mismo gen; ella
la inhibicin de esta enzima (28). No esteroides antifue designado como COX-3 (24). Esta variante es
(AINE), como el diclofenaco
producido por corte y empalme alternativo de la COX-1

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Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

La

Figura 3. A: Modelo de compilacin de la COX-2, junto con una presentacin esquemtica de las diferentes partes de la enzima ciclooxigenasa. B:
Un
Modelo de compilacin de la COX-1 dmero visto desde el plano de la membrana. Los dominios similares al EGF y MBD son de color verde y oro,
respectivamente. Los dominios catalticos son de color de dos tonos diferentes de azul para destacar la interfaz de dmero. Arg120 (morado), que
es
parte de la abertura del canal, define el comienzo del sitio activo de la COX. Dentro de un canal de la COX, un AA enterrado (amarillo y rojo) es
muestra (derivado de (19)).

o ibuprofeno, tambin son potentes inhibidores de la en el nivel de secuencia de nucletidos en los seres
COXhumanos tiene
3 expresado en clulas cultivadas, pero siendo altamente
ha llamado a la pregunta. Una secuenciacin reciente
polar, son poco probable que alcance el cerebro COX-3
estudio de la COX-1 humana encontr que el gen
en concentraciones eficaces. Por otra parte, selectiva primer intrn contena un nucletido adicional, como
Inhibidores de la COX-3, aminopirina y antipirina
en comparacin con canino COX-3. Esta diferencia
han demostrado que acta centralmente para causar su
puede
efectos antipirticos y analgsicos en ratones.
dar lugar a un desplazamiento del marco que excluye la
COX-3 se considera que desempean un papel clave
traduccin a un
en
protena funcional (29).
la biosntesis de prostanoides se sabe que es
La identificacin de variantes de la COX abre una
importantes mediadores en el dolor y la fiebre. Los nuevo captulo en la farmacologa AINE, que
medicamentos que
puede responder, entre otras cosas, cmo analgsico /
preferentemente bloquear COX-1 tambin parecen frmacos antipirticos funcionan. Esto puede conducir
actuar en
eventualmente
COX-3 (24). Sin embargo, la existencia de COX-3
para el desarrollo de nuevos frmacos que se dirigen a la
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La Figura 4. El sitio activo de la COX-2 y su representacin esquemtica (figura compuesta usando Accelrys ViewerLite 5,0).

va deseada, proporcionando de ese modo ms preciso


el proceso de curacin. , Inhibidores de COX-2 de forma
y un tratamiento ms eficaz.
selectiva
debe evitarse en pacientes con gstrico
susceptibilidad (34).
Los efectos secundarios de los inhibidores selectivos
Adems, los inhibidores selectivos de la COX-2
de la COX-2
deprimir la prostaciclina (PGI2), un ateroprotector
El paradigma simplificado de COX-constitutiva
agente, pero no de la COX-1 tromboxano A2 derivados
1 y COX-2 inducible tiene muchas excepciones:
(TXA2), un proagregante y vasoconstrictor
COX-1 puede ser regulado durante el desarrollo,
mediador, que podran predisponer a los pacientes a
mientras que la COX-2 se expresa constitutivamente
ataque cardaco y accidente cerebrovascular. Por lo
en el cerebro, los tejidos reproductivos y el rin
tanto, el uso de estos
(30). Adems de su implicacin en el rin
compuestos en enfermedades cardiovasculares fijas
el desarrollo, la COX-2 juega un papel importante en
requiere la vigilancia (35). Rofecoxib (Vioxx) era
la regulacin de la funcin renal (perfusin, agua
retirado voluntariamente por Merck del mercado
la manipulacin, y la liberacin de renina) tanto en
en septiembre de 2004 tras el aumento
normal y
riesgos cardiovasculares observados en adenomatosa
condiciones parafisiolgicas (es decir, en pacientes con
Prevencin de Plipos en Vioxx (APPROVe) estudio.
cirrosis heptica, insuficiencia renal o congestiva
Posteriormente, la venta de Bextra (valdecoxib)
insuficiencia cardaca). Estos pacientes son, por lo tanto,
Tambin fue suspendido por Pfizer en 2005. Este
en
planteado una pregunta sobre la seguridad de selectiva
riesgo de isquemia renal cuando los AINE y / o
Inhibidores COX-2. Sin embargo, hay mayor riesgo
inhibidores selectivos de la COX-2 reducen vasodilatador
de eventos trombticos cardiovasculares fue evidente
La sntesis de PG (31). Por otra parte, hormonal cclico
en celecoxib a largo plazo Estudio de Seguridad Artritis
la induccin de la COX-2 es importante para la ovulacin
(CLASS) ensayo realizado sobre celecoxib (36),
y, al final del embarazo, los niveles altos de uterinos
que es el nico inhibidor selectivo de la COX-2
de la COX-2 son necesarios para el inicio del parto.
disponible en el mercado de EE.UU.. Un meta-anlisis de
Como resultado, como para los AINE clsicos, el uso
publicados y no publicados datos tabulares de
Los inhibidores de la COX-2 selectivos deben evitarse
ensayos aleatorios revelaron que selectivo COXen las primeras etapas del embarazo, mientras que se
2 y AINEs tradicionales (dosis alta
debe ser til para retrasar el parto prematuro
regmenes de ibuprofeno y diclofenaco) tienen
(32, 33).
incidencia similar de cardiovascular adverso
COX-2 puede estar implicado en la '' adaptativo
eventos (37). Varios estudios sugieren que la
citoproteccin '' la respuesta en la mucosa
toxicidad cardiovascular asociado con el
gastrointestinal. Cundo
uso de inhibidores selectivos de la COX-2 puede ser
este ltimo est inflamada o ulcerada, COX-2
se induce rpidamente en sitios de lesin donde
produce grandes cantidades de PGs que participan en el

660

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

frmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE)


podra ser de beneficio en contra del desarrollo
y el crecimiento de tumores malignos. Por otra parte,
clnica
ensayos en pacientes con adenomatosa familiar
sndrome de poliposis han demostrado la eficacia de
inhibidores no selectivos y selectivos de la COX-2
en la reduccin del nmero y el tamao de
plipos colorrectales. El celecoxib ha sido aprobado
por la FDA (Food and Drug Administration) como
complemento para el tratamiento de adenomatosa
familiar
poliposis (FAP) (42).
Sin embargo, un efecto quimiopreventivo primaria
no
se ha demostrado todava. Los AINE son
La Figura 5. Estructura de la COX-1 variantes producido por alternate
Tambin supone que tiene un preventivo y crecimiento
de empalme (27).
efecto inhibitorio en epitelial extra-colnica
tumores malignos. Varios estudios preclnicos muestran
resultados prometedores con tratamientos combinados
dependiente de la dosis, as como en la duracin
de cualquiera de quimioterapia o radioterapia con
de tratamiento (38). El mecanismo subyacente
Inhibidores de la COX. Los estudios preclnicos con
los efectos adversos cardiovasculares asociados
el uso simultneo de inhibidores de la
con el uso de inhibidores de la COX es debido a una receptor del factor de crecimiento epidrmico y COXdesequilibrio entre trombtica de la COX-1 derivado 2 inhibidores han demostrado tambin prometedor
tromboxano A2 (TXA2) en las plaquetas y COXresultados. Resultados alentadores con la primera
2 derivado de prostaciclina vasoprotectora (PGI2)
ensayos clnicos que combinan quimioterapia con
en el endotelio (36). No debe ser> 95%
Inhibidores de la COX-2 en pacientes con cncer en
supresin de la COX-1 plaquetaria antes de que pueda
la configuracin avanzada y neoadyuvante tiene
traducirse en plaquetas clnicamente relevante
recientemente se ha informado. Sin embargo, los AINE
inhibicin (39). Todos los AINE significativamente
efectos en las clulas cancerosas estn mediadas no
inhibir la COX-2 en dosis teraputica pero slo unos slo
pocos
por las enzimas COX, sino tambin por interacciones con
AINE tradicionales (aspirina y naproxeno) son
efectores aguas abajo de la COX-2 (42).
capaz de mostrar> 95% de supresin de la plaqueta
Por lo tanto, podemos afirmar que la orientacin de la
COX-1 en tales dosis. Esto explica por qu selectiva COX-2
Los inhibidores de la COX-2, as como los AINE
va es una estrategia prometedora en la prevencin
tradicionales
y el tratamiento de tumores slidos. Los ensayos en
mostrar efectos cardiovasculares adversos (40).
curso
Tambin se ha demostrado que la inhibicin de la se espera que responder - al menos parcialmente - la
COX
cuestiones pendientes relativas a la COX-2 y
por NSAIDs, adems de causar una reduccin en el cncer. Aqu, nos centramos en la razn de ser
sntesis de vasodilatador y gastroprotector
el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 como contra
PGs lleva a una sobre regulacin del metabolismo delel
AA
cncer
por la va de la 5-LOX, el aumento de la formacin
agentes.
de LT y contribuir a la inflamacin y
Efectos adversos inducida por AINE, tales como
Regulacin de la COX-2 de expresin
asma. La inhibicin dual de COX-2 y 5-LOX
Se encuentran mayores cantidades de la COX-2
est, por lo tanto, una alternativa interesante para
comnmente
tanto en lesiones premalignas y malignas
proporcionar
tejidos (43). La sobreexpresin de COX-2
AINEs ms seguros (9, 41).
parece ser una consecuencia tanto del aumento
la transcripcin y una mayor estabilidad del mRNA
COX-2 y nuevas dianas teraputicas
(44, 45). Los oncogenes, factores de crecimiento,
COX-2 como diana para frmacos contra el cncer citoquinas,
desarrollo
quimioterapia y promotores tumorales estimulan
Ensayos epidemiolgicos grandes que estudian los COX-2 transcripcin a travs de la protena quinasa C
usuarios
(PKC)
y no usuarios de aspirina han demostrado que
y mediada por el sarcoma de rata (RAS-mediada)
(COX) y los inhibidores de la ciclooxigenasa no
de sealizacin (Figura 6). Agentes que interfieren con
661

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La Figura 6. Reglamento de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en cancer.COX-2 es inducida por una variedad de estmulos incluyendo oncogenes (HER2/
neu), factores de crecimiento (factor de crecimiento epidrmico (EGF)), promotores tumorales (steres de forbol y cidos bili ares) y quimioterapia
(taxanos).
Estimulacin de cualquiera de la protena quinasa C (PKC) o la sealizacin RAS mejora mitogen-activated protena quinasa actividad (MAPK),
que en
a su vez, activa la transcripcin de COX-2. Varios factores de transcripcin, incluyendo la protena activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear kB (NFkB), mediar la induccin de COX-2. Por el contrario, p53 de tipo salvaje suprime la transcripcin de COX-2. COX-2 tambin est regulada por postlos mecanismos de transcripcin. La regin 30 'no traducida (30UTR) de la COX-2 mRNA contiene una serie de secuencias (AUUUA) conocida
como elementos de la UA-enriquecido (Ares) que confieren la inestabilidad mensaje. Aumentada unin de Hur, una protena de unin al ARN, a
stos
elementos es responsable, al menos en parte, para aumentar la estabilidad de la COX-2 mRNA en tumores. Adems, la prostaglandina E2 (PGE2)
induce
COX-2 mediante la activacin de la actividad de la tirosina quinasa del receptor de EGF, pero no se sabe si este mecanismo d e retroalimentacin
positiva
es relevante en tumores humanos. Abreviaturas: CBP, protena de unin a CREB; CRE, elemento de respuesta a AMPc; ERK, seal extracelular
quinasa regulada; JNK, quinasa Jun N-terminal; MEK, MAPK quinasa; NF-IL6, factor nuclear interleucina 6; PEA3, promotor de poliomavirus
activador 3; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa; PLA2, la fosfolipasa A2; RNA Pol II, la ARN polimerasa II; PDD, la protena de unin a TATA
(Derivado de (46)).

microtbulos, incluidos los taxanos, inducir COXsugerir que el equilibrio entre la activacin de
2 mediante la activacin de PKC y activada por
oncogenes y la inactivacin de supresor de tumor
mitgenogenes afecta a la expresin de la COX-2 (46).
protenas quinasas (MAPKs) (Figura 6). Dependiente Cada vez hay ms pruebas de que posten el estmulo y tipo de clula, una variedad de
los mecanismos de transcripcin tambin determinan
factores de transcripcin, incluyendo la protena
COX-2 niveles en los tejidos neoplsicos. Los
activadora
oncogenes,
1 (AP-1), factor nuclear interleucina-6 (NF-IL6),
citoquinas, factores de crecimiento y promotores
el factor-kappaB nuclear (NF-kB), el factor nuclear
tumorales
de las clulas T activadas (NFAT) y poliomavirus
inducir la COX-2 mediante la mejora de la estabilidad del
potenciador activador 3 (PEA3) puede modular
mRNA
la transcripcin de COX-2. Aunque muchos
Adems de estimular la transcripcin.
factores mejoran la COX-2 transcripcin, mucho
En los cnceres de colon humanos, la sobreexpresin de
se sabe menos sobre moduladores negativos. Wild- COX-2 es una consecuencia tanto del aumento
escriba, pero no mutante, p53 suprime marcadamentela transcripcin y la disminucin de volumen de negocios
la transcripcin de COX-2. Estos hallazgos
mRNA.
Curiosamente, la activacin de extracelular
seal de quinasa regulada 1/2 (ERK1 / 2) y p38
662

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

estabilizar la COX-2 mRNA adems de la


estimular la transcripcin (46).

Su asociacin con inhibidores de la COX-2 podra


por lo tanto, ser interesante en el tratamiento del cncer
(49).
EGFR y COX-2 vas de desarrollar una verdadera
Los mecanismos por los que la COX-2 contribuye
diafona: PG E2 estimula la sealizacin del EGFR
al cncer
a travs del derramamiento de ligandos EGFR activos de
COX-2 afecta a muchos procesos que han sido
la membrana de plasma, pero tambin puede inducir
implicado en diferentes etapas de la carcinognesis.
EGFR transactivacin directamente a travs de la va Src
Estos incluyen el metabolismo de xenobiticos, clula
estimulacin. Por el contrario, la transactivacin de
proliferacin, angiognesis, apoptosis, inmune
EGFR
la funcin y la invasividad del tumor (15, 42) (Figura 7).
estimula la induccin de COX-2 AP-1 mediada
expresin y por lo tanto la expresin de PG E2 resultante
en un bucle de cross-estimulacin (42, 50, 51).
La activacin de carcingenos
La parte peroxidasa de la COX puede convertir
Las prostaglandinas y apoptosis
los procarcingenos a carcingenos y por lo tanto
La apoptosis, la morfolgicamente definidos
iniciar la formacin de tumor. Las cantidades importantes
forma de muerte celular programada, juega un papel
de xenobiticos (orgnico natural no humano
crucial
compuestos) pueden co-oxidados en los mutgenos papel en la carcinognesis. El disegulation de
por la actividad peroxidasa de la COX (47). Este
este proceso puede conducir a la supervivencia anormal
reaccin podra ser relevante en los sitios de rganos de
que son
las clulas y el aumento del riesgo de mutagnesis y
expuestos a los carcingenos del tabaco como el de oncognesis (15).
pulmn,
PGs derivadas de COX-2 regulan programados
cavidad y la vejiga oral. Del mismo modo, los estrgenos,
la muerte celular y reducir la tasa de apoptosis a travs
oxidado a dietilestilbestrol demostrar
de
transformadora y actividad genotxica. Por otra parte, inhibicin de la va apopttica mitocondrial
el metabolismo del cido araquidnico
caracterizado a travs del citocromo c reducido
s produce mutgenos. Algunos subproductos
liberacin, atenuada la caspasa-9 y -3 activacin
de la oxidacin del cido araquidnico, como
y la regulacin positiva de bcl-2 (15, 52). Adicionalmente,
malondialdehdo son qumicamente muy reactivo
aumento de la generacin de prostanoides debido a la
y formar aductos con el ADN (48).
COX-2 sobreexpresin inhibe especficamente
Apoptosis mediada por Fas (53). Otra evidencia
apoyar el papel de PGs en la regulacin
Las prostaglandinas y la proliferacin celular
tasa de apoptosis de las clulas tumorales es los
Estudios anteriores han demostrado que
estudios
PGs estimulan la proliferacin de diferentes clulas demostrando que la COX-2 sobreexpresin en
lneas derivadas de tracto gastrointestinal, tales como estas clulas aumenta su resistencia a la apoptosis
colnica, intestinal, gstrico y esofgico de clulas
(54). Por el contrario, los inhibidores de la COXlneas. Por lo tanto, no es sorprendente que los AINE desencadenan tanto
y COX-2 inhibidores selectivos como inhibidores de lael mitocondrial y la muerte mediada por el receptor
PG sntesis ejercer el efecto inhibitorio sobre la
las vas de apoptosis con citocromo resultante
proliferacin de lneas de clulas malignas deriva
liberacin c. Adems, algunos COX-independiente
desde el tracto gastrointestinal (estudios in vitro) y
efectos sobre la apoptosis se han observado tales como
sobre el crecimiento tumoral in-vivo. El estudio de aguas
la inhibicin de la sealizacin de NFkB travs de la
abajo
inhibicin de
mecanismos tambin pueden apoyar la funcin de la Actividad IkB quinasa B y por medio de la unin a la
COX-2
receptores nucleares PPAR (55).
Las prostaglandinas y el aumento de la invasividad
en la carcinognesis (15, 49).
La concentracin de PG E2 aumenta en las clulas Invasin de clulas tumorales es un elemento muy
importante
con la sobreexpresin de COX-2, y se considera
factor de la formacin de tumores slidos y
como el efector aguas abajo ms importante de
necesarios para su propagacin a rganos distantes.
COX-2. La activacin del crecimiento epidrmico
factor de receptor (EGFR) a travs de la accin PG E2Matriz
es
de gran inters desde el EGFR es reconocido como degradacin y la motilidad celular son esenciales en este
proceso. Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son
una diana teraputica en el entorno del cncer y
una familia de enzimas de degradacin de la matriz. Su
varios inhibidores de EGFR se han desarrollado.
la expresin est asociada con la invasin de clulas
tumorales
de la membrana basal y el estroma, la sangre
663

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

La Figura 7. Diferentes mecanismos mediante los cuales las prostaglandinas derivadas de COX-2 estn implicados en la carcinognesis (derivados
a partir de (15)).

la penetracin del vaso y la metstasis (42).


(TNF), factor de crecimiento derivado de plaquetas
Se ha demostrado que la COX-2 induce
(PDGF)
La expresin de MMP en clulas de cncer de colon y PGs tales como PGE2 y PGI2 la COX-derivado.
humano
El vnculo entre los PGs derivadas de la COX-2
y por lo tanto promueve la metstasis (56). COXy la angiognesis se sugiere a travs de estudios
2-PGs derivadas juegan un papel importante en el
que muestra una correlacin entre la COX-2 gen
aumento de la invasividad de las clulas cancerosas. expresin y la angiognesis en premaligna
Uno de
tejidos y cncer. PGE2 estimula la angiognesis
los mecanismos importantes a travs del cual coxibs a travs de la hipoxia inducible factor de transcripcin
suprimir la invasin tumoral es la inhibicin
factor 1 (HIF-1 alfa) que conduce a la induccin
de metaloproteinasas de la matriz (MMP-2 y MMde VEGF. Por otra parte, el VEGF estimula
9) que son conocidos para facilitar la invasin de clulas
la expresin COX-2. La capacidad de la COX-2
y la migracin con degradar la extracelular
y VEGF para influir entre s sugiere una
matriz (15).
mecanismo de amplificacin de retroalimentacin
positiva.
Mientras que los vasos sanguneos maduros expresan
Las prostaglandinas y la angiognesis
COXLa angiognesis, la formacin de sangre nueva
1, las nuevas clulas endoteliales angiognicas expresan
buques de preexistente vasculatura, es un
el
proceso esencial en la carcinognesis y
metstasis. La neovascularizacin est regulado por inducible COX-2. Basndose en estas observaciones,
es la hiptesis de que el crecimiento derivado de tumor
el equilibrio entre los factores pro-angiognicos
y los inhibidores de la angiognesis en el tejido local factores promueven la angiognesis mediante la
induccin de la
medio ambiente. Factores pro-angiognicos importantes
de COX-2 deriva-PGE2
(15, 42).
incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular produccin
Las prostaglandinas
y respuesta inmune
(VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos bsico
PGs tienen capacidad para regular el sistema
(bFGF),
inmunolgico
interleucina-8, factor de necrosis tumoral alfa
sistema. Esto es de gran importancia clnica
ya que se correlaciona con la inmunosupresin
664

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

COX-2 y las enfermedades neurolgicas


la progresin de las enfermedades neoplsicas.
COX-2 en el SNC puede tener un ambivalente
Los macrfagos se activan y producen E2 PG
que a su vez inhibe la produccin de reglamentacin funcionalidad ya que la produccin basal de PGs
a travs de la COX-2 puede participar en neuronal
citoquinas, B y de clulas T y la proliferacin,
homeostasis, mientras que la expresin de la COX-2
disminuye la actividad citotxica de las clulas asesinas
se asocia con el desarrollo del cerebro.
naturales
(NK). Curiosamente, la induccin de IL-10
y sus efectos inmunosupresores se relacionan con
La produccin de PG E2. Por lo tanto, la sobreproduccin
La enfermedad de Alzheimer
de
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las ms
PGs derivadas de COX-2 podran resultar en la inhibicin
importantes problemas de cuidado de la salud en todo el
de la respuesta antitumoral mediada por clulas (57). mundo.
Las caractersticas neuropatolgicas de la enfermedad
La multirresistencia
de Alzheimer
MDR-1 (o P-glicoprotena), es un flujo de salida
enfermedad (AD) incluyen la acumulacin de
bomba para medicamentos quimioteraputicos y
microglia alrededor de placas, un local de citoquinas
de ese modo contribuye a multirresistencia.
respuesta de fase aguda mediada, y la activacin
La sobreexpresin de COX-2 se ha encontrado que de la cascada del complemento. Este inflamatoria
aumentar la produccin y la funcin de la MDR-1
respuesta puede daar las neuronas y exacerbar
en clulas en cultivo, un efecto que fue impedido
los procesos patolgicos subyacentes a la
por tratamiento con un inhibidor selectivo de la COX-2.enfermedad. Un gran nmero de epidemiolgica
Aunque se requiere mucho trabajo para establecer estudios han indicado que el uso de AINE
la importancia clnica de esta interaccin, se
puede prevenir o retrasar las caractersticas clnicas de
es atractivo especular que selectivos de la COX-2
AD. Dado que la expresin de la COX-2 en el cerebro
inhibidores mejorarn la actividad anti-tumor de
y el contenido de PGE2 en el lquido cefalorraqudeo
la quimioterapia del cncer mediante la reduccin de la
se ha informado a ser elevados en AD
multifrmaco
junto con el hallazgo de que la COX-2 protena
la resistencia (58).
los niveles en el cerebro se correlacionan con la
severidad
de la amiloidosis y la demencia clnica, tiene
ha sugerido que la COX-2 inhibicin por
La actividad aromatasa
La privacin de estrgenos es una terapia eficaz Los AINE podran estar involucrados en la aparente
la proteccin en este contexto. Sin embargo, los
para la prevencin y el tratamiento de hormonas
resultados
cncer de mama dependiente. El paso final en
de un estudio aleatorizado reciente, doble ciego clnica
la biosntesis de estrgenos es catalizada por la
juicio de rofecoxib vs. naproxeno no han
aromatasa.
mostrar una desaceleracin significativa del cognitiva
PGE2 aumenta la actividad aromatasa en
disminuir en pacientes con leve a moderada
clulas en cultivo y, por lo tanto, deben estimular
La enfermedad de Alzheimer durante 12 meses. Varios
proliferacin celular indirectamente mediante el aumento
factores podran haber contribuido al fracaso de
la biosntesis de estrgenos. Esto implica que
este juicio. En particular, la seleccin de pacientes
la inhibicin de la produccin de estrgeno en la mama
tejido usando un inhibidor selectivo de COX-2 puedencon neuropatologa avanzada y corto
perodo de exposicin al tratamiento puede tener
ser til para prevenir o tratar la mama
desempeado un papel. Alternativamente, la COXcncer (15).
independiente
Se puede concluir que: 1) deriva-COX-2
PGs juegan un papel clave en la tumorognesis; 2) Lamecanismos de los AINE pueden haber contribuido
puede atribuirse promotor de tumores efecto de PGs a la proteccin aparente demostr en
estudios epidemiolgicos. Se ha informado
a su capacidad para estimular la proliferacin de clulas
que los AINE pueden activar el peroxisoma
y la migracin, para inhibir la apoptosis y para
receptor activado por el proliferador (PPAR). De hecho,
aumentar la angiognesis y la invasividad; 3)
de acuerdo con el papel importante de la propuesta La activacin de PPAR? Conduce a la inhibicin de la
COX-2 en la cancerognesis, selectivo de la COX-2 microglial expresin de una amplia gama de promolculas inflamatorias. Sin embargo, lo que debera
inhibidores han sido demostrado en numerosos estudios
para exhibir fuerte efecto quimiopreventivo sobre la se seal que no existe evidencia disponible
correlacionar estos mecanismos alternativos de
desarrollo de cnceres.
AINE con su beneficio clnico reportados en

665

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

COOH

COOH

MeO

buprofen

Naproxeno

COOH

COOH

NH
O

Cl

Cl

El ketoprofeno

Diclofenac

COOH

COOH

NH

MeO
N
O

El cido mefenmico

Cl
COOH

La indometacina

O
O
S
N

H
N

Ohio O

Meos
Sulindaco

Piroxicam

Figura 8. AINE.

los estudios basados en la poblacin.


anticipado, por lo tanto, que los AINE 1 en lugar de
COX-2 se expresa constitutivamente en alto
inhibidores selectivos de la COX-2 sera ms probable
los niveles en el cerebro y se concentra especficamente
para reducir la inflamacin del cerebro selectivamente
en las neuronas piramidales que son vulnerables a (41,
Patologa de la EA. Por otro lado, la COX-1 es
59, 60).
no se expresa constitutivamente en el cerebro a alta
Enfermedad de Parkinson
niveles pero es upregulated en la microgla reactiva,
Se ha demostrado que los AINE reducen la
el objetivo para la supresin inflamatoria. As
ahora, la COX-2 no se ha detectado en los astrocitos degeneracin de las neuronas dopaminrgicas en
animales
y microglia en el ao y apenas se indujo con
modelos de la enfermedad de Parkinson (PD), pero no
los mediadores de la inflamacin en la EA. Sera
hay
estn disponibles en NSAID datos epidemiolgicos
utilizar y el riesgo de enfermedad de Parkinson. Sin
embargo, ha sido
666

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

muestra que la COX-2 est regulado hasta en el cerebro


bicclicos y tricclicos fusionados y espiro
las neuronas dopaminrgicas de tanto postmortem PDSe han utilizado frecuentemente como el ncleo central
especmenes y 1-metil-4-fenil-1,2,3,6
para
tertrahydropyridine (MPTP) modelo de ratn
este grupo de compuestos.
de la EP, y la inhibicin de la COX-2 impide la
ncleos a) 4-miembros
formacin de las especies oxidantes dopamina
Contraccin del anillo de carbociclos ms pequeos
quinona implicado en la patognesis de la PD,
tales
como cyclobutenes tambin conduce a la potente
lo que sugiere que la inhibicin de la COX-2 puede
Inhibidores de la COX-2 as como la insercin de 5- y
ser un objetivo valioso para el desarrollo de
Grupos carbocclico o heterocclico de 6 miembros
nuevas terapias para PD destinadas a frenar la
(Figura 10). Los compuestos con un ciclobuteno
la progresin del proceso neurodegenerativo
anillo muestran valores de IC50 centrales de la COX-1 de
(61).
0,12
[1] y> 5 mmol [2], para la COX-2, 0,002 [1] y
0.11 [2] mu M (63).
Inhibidores de la COX-2
En las ltimas dos dcadas, el volumen de
ncleos b) de 5 miembros
literatura sobre los tipos de carcter estructural aplicadas
Una amplia variedad de heterociclos de 5 miembros
inhibidores selectivos de la COX-2 es enorme. En estepuede servir como una plantilla para inhibidores de la
revisin, hemos optado por centrarse en la estructura-COX-2
relacin actividad (SAR) y tambin varios
(Figura 13), es decir pirrol [3] (64), pirazol
familias estructurales de compuestos, que tienen
(Celecoxib, [4], [5]) (65), (62), tiazol [6] (66),
surgido en los ltimos aos. El producto qumico
oxazol [7], [8] (67), oxadiazol [9] (68), furanona
estructuras de los inhibidores de la COX-2 son
(Rofecoxib, [10]) (69, 70), imidazol [11], [12]
heterogneos
(71,72), isoxazol (valdecoxib), triazol [13] (73)
por lo que una clasificacin adicional de este grupo y tiofeno (DUP 697).
se har en el siguiente captulo. Contrariamente a
Knaus et al. inform de una serie de
los AINE clsicos (Figura 8), esta nueva clase de
anlogos metanosulfonamida de rofecoxib
inhibidores de la enzima se carece de un grupo
que, en general, muestran disminucin de la COX-2
carboxlico,
potencia inhibidora y selectividad en comparacin
efectuando as la COX-2 de afinidad por un diferente con rofecoxib. El compuesto [10] fue el ms
la orientacin dentro de la enzima sin la formacin
prometedora analgica entre los sintetizado
de un puente de sal en el canal hidrfoba de
anlogos (COX-2, IC50 = 0,9 M; SI> 111).
la enzima.
Zarghi et al. report una serie de novelas de
En la clasificacin general, la COX-selectivo
2,3-diaril-1,3-tiazolidina-4-onas que poseen una
2 inhibidores pertenecen a dos grandes estructural SO2Me farmacforo en la posicin para del
clases: 1) Los tricclicos (tambin conocido como orto-C-2 del anillo de fenilo en conjuncin con un sustituyente
diaril
(H, F, Cl, Me y OMe) en la posicin para del
heterociclos o carbociclos); 2) No-tricclicos.
la N-3 del anillo de fenilo. Los compuestos [14] y [15]
eran inhibidores COX-2 potentes que mostraron
mayor selectividad que el celecoxib (74). Adems,
Los tricclicos
un grupo de 2-arilo, 3-bencil- (1,3-oxazolidina o
Todos los compuestos de esta clase poseen
1,3-tiazolidina) -4-onas que posee un SO2Me
1,2-diarylsubstitution en una central o hetero
sistema de anillo carbocclico con una caracterstica farmacforo en la posicin para del C-2 fenil
anillo fueron reportados por Zarghi et al. El compuesto
metanosulfonilo, sulfonamido, azido,
[16]
metanosulfonamida o farmacforo a base de
grupo tetrazol en uno de los anillos de arilo que juega (COX-2, IC50 = 0,21 M; SI> 476), tiene una mayor
ndice de selectividad de celecoxib. El compuesto [17]
un papel crucial en la COX-2 selectividad. Coxibs tales
tiene baja potencia y selectividad (COX-2, IC50 =
como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etc,
0,32 mM; SI> 312.5), lo que sugiere que la COXpertenecer a esta clase estructural comn (62)
1 / -2 inhibicin en este andamio es sensible a la
(Figura 9).
tipo de heterotomo (O, S) (75) (Figura 11).
Los compuestos que pertenecen a esta clase pueden
Nueva serie de 2,4,5-triarylimidazoles
ser
poseer
un farmacforo SO2CH3 en el
sub-clasifican en funcin del tamao y el tipo de
heterocclico central o sistema de anillos carbocclico
(Ncleo). 4, 5 y anillos de 6 miembros y tambin

667

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

H2NO2S
O
NN

CF3

H3CO2S

H3C

Rofecoxib

El celecoxib

H3CO2S

H3CO2S

Br

F
DuP-697

Valdecoxib

H3CO2S
Cl
N
H3C

N
Etoricoxib

La Figura 9. Coxibs.

posicin para del C-4 del anillo de fenilo ha sido tambin


buenas COX-2 potencias inhibidoras mostradas y
reportado por Zarghi et al.
selectividades (77) (Figura 13).
Relacin estructura-actividad de este grupo
Li et al. describe los estudios SAR en un nuevo
mostraron que la potencia inhibidora de la COX-2 y clase de los inhibidores activos por va oral de la COX-2
selectividad depende de la naturaleza de la
basado
sustituyente en el anillo de fenilo C-2. El orden
en la piridazinona heterocclico de seis miembros
de selectividad era OH> F> OMe> H, Me>
sistema. Vario n-sustituido anlogos eran
NHCOMe> Cl. El compuesto [18] que posee OH
inicialmente preparado para evaluar el efecto de
grupo en la posicin para del anillo de fenilo C-2
de sustitucin de n en esta categora. Estaba muy claro
es el inhibidor ms potente y selectivo de la COX-2 que de sustitucin de n fue absolutamente necesaria
en este grupo (76) (Figura 12).
para una
bueno in-vitro Potencia inhibidora de la COX-2 desde
los anlogos no sustituidos no eran potente.
Un aumento en el tamao del sustituyente de nitrgeno
ncleos c) 6 miembros
la mejora de la COX-2 potencia inhibidora. Dos
Uno de los primeros tipos estructurales surgieron enCOX-2 inhibidores potentes y selectivos [20] y
este
[21] han sido identificados desde el piridazinona
categora eran series piridina. 1,2-diarylpyridine
plantilla. Estos dos compuestos tambin mostraron
derivados (suchasetoricoxib) y
excelente eficacia en modelos animales de antiDerivados de 2,3-diarylpyridine [19] han
668

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

2,3-diaril-4H-cromen-4-onas [29] (85),


2,3-diarylquinoxalines [30] (81), benzo1,3-dioxolanos [31] (86), pirazolo [1,5-b]
O
piridazinas [32] (87), pirazolo [1,5-a]
pirimidinas [33] (88) y pirazolo [4,3-c]
quinolinonas [34] (89) son algunos ejemplos
(Figura 14).
Zarghi et al. informaron nuevo 1,3-benzthiazinan4-ona que poseen una sulfonilmetil
H3CO2S
H3CO2S
farmacforo en la posicin para del C-2
anillo fenil. En esta clase de compuestos, COX1 / -2 inhibicin es sensible a la naturaleza de la
N-3 sustituyentes, y 3- (4-fluorofenil) -2- (4La Figura 10.
metilsulfonilfenil) -1,3-benzthiazinan-4-ona
[35] mostraron alta COX-2 potencia inhibitoria
y la selectividad (90) (Figura 15).
inflamacin, el edema de la pata de rata y rata piresis Un nuevo grupo de 4,5,6,7-tetrahidro-1Hbenzo [d] imidazoles poseer un SO2CH3
ensayos (78) (Figura 13).
farmacforo en la posicin para del C-2
Inhibidores de la base de pirimidina de la COX-2 eran
introducido por Orjales et al. El compuesto [22] era anillo de fenilo ha sido reportado por Zarghi et al.
El compuesto [36] que posee un tomo de fluoro en la
tambin el derivado de pirimidina ms selectiva
para-posicin de N-1 anillo de fenilo es la ms
de la serie con una selectividad HWB calculado
COX-2 inhibidor potente y selectivo en este
ndice de 81.300 (780 veces mayor que rofecoxib)
grupo (91) (Figura 15).
(79) (Figura 13).
Zarghi et al. tambin introdujo quinolina
Singh et al. reportados 2,3-diarylpyrazines
como
la plantilla ncleo central para potente y
que tiene de 4-metilsulfonil / sulfonamida fenilo
inhibidores COX-2 selectivos. En un grupo de
farmacforo. Los compuestos [23] y [24]
4-carboxilo derivados de quinolina que poseen
eran los inhibidores ms selectivos de la COX-2 en este
una metilsulfonil COX-2 en farmacforo
grupo (80). Los 2,3-diarylpyrane-4-onas [25]
la posicin para del anillo de fenilo C-2 en
y 3,4-diarylpyrane-2-onas [26] que contiene una
junto con diversos sustituyentes en C-7
farmacforo para-metilsulfonil tiene tambin
y C-8 anillo de quinolina, el compuesto [37] fue el
demostrado ser los adecuados para andamios selectiva
ms potente y selectivo inhibidor de la COX-2, con
Inhibidores de la COX-2 con anti-orales potente
potencia y selectividad mayor que la referencia
la actividad inflamatoria (81, 82) (Figura 13).
drogas, celecoxib (92).
Zarghi et al. reportado un grupo de 2,3-diarilAdems, en una serie de 2,3-diarylquinoline
1,3-tiazolidina-4-onas que posee un COX-2
derivados,
el compuesto [38] que posee una
SO2Me farmacforo en la posicin para del
grupo carboxilo en C-4 posicin de la quinolina
C-2 del anillo de fenilo en conjunto con diferentes
anillo, mostraron el mayor COX-2 inhibidor
sustituyentes en la posicin para del N-3
potencia y selectividad (93). Zarghi et al. tambin
anillo fenil. El compuesto [27] fue el ms
informaron 2- (4- (sustituido) fenil) quinolina-4potente y selectivo inhibidor de la COX-2 entre
derivados de cidos carboxlicos que poseen benzoilo
este grupo de compuestos. Era tan potente como
resto en C-6 o C-8 posicin de la quinolina
celecoxib (COX-2 IC50 = 0,06 M; S.I. = 405),
en trminos de la actividad inhibidora de COX-2, pero anillo. El racional para el diseo de estos
mostraron una menor selectividad (83) (Figura 13). compuestos se basan en la estructura de ketoprofeno
como una parte de cido 2-aril-quinolina-4-carboxlico
andamio. El compuesto [39] era el ms selectivo
Inhibidor de la COX-2 en este grupo (COX-2 IC50 =
0,077 M; S.I. = 1,298), con ndice de selectividad de
ms alto que el frmaco de referencia, celecoxib (COXd) ncleos bicclico condensado
Aparte de solo 4, 5 6 miembros
anillos heterocclicos o carbocclicos, numerosos
ejemplos de bicclico o sistemas de anillos fusionados
como tambin ha aparecido la plantilla centro
en la literatura. Los indoles [28] (84),

669

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

H2NO2S
NN
CF3

CH2COOEt

H3C
H3CO2S
3

El celecoxib

COX-2 IC50 = 0,04 mM

COX-1 IC50> 100 mM

Cl

H2NO2S

NN

NN

CF3

CF3
HO
H3C

H3CO2SHN
4

COX-2 IC50 = 0,76 mM

COX-2 IC50 = 0,03 mM

COX-1 IC50 = 278 mM

COX-1 IC50 = 15,6 mu M

H3CO2S

F
N

O
H2NO2S

COX-2 IC50 = 0,029 mu M

COX-2 IC50 = 0,009 mu M

COX-1 IC50 = 72,5 mu M

COX-1 IC50 = 10,5 mu M

H3CO2S

O
F

H3CO2S
8

COX-2 IC50 = 0,30 mM

COX-2 IC50 = 0,12 mM

COX-1 IC50> 100 mM

COX-1 IC50 = 11,6 mu M

670

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

H3CO2S

H3CO2SHN
10
COX-1 IC50> 100 mM

Rofecoxib
COX-2 IC50 = 0,90 mM

Br

H3CO2S
SCH3
N

H
N

CF3
N

H3CO2S

11
COX-2 IC50 = 0,43 mM
COX-1 IC50> 25 mM

12
COX-2 IC50 = 0,20 mM
COX-1 IC50> 100 mM

H3CO2S
SEt
N

N
N

F
13
COX-2 IC50 = 0,018 mu M
COX-1 IC50 = 0,0205 mu M

La Figura 11.

2 IC50 = 0,06 M; S.I. = 405). Su regioismero,


contener dos miembros o de tres miembros
compuesto [40] tambin es un muy potente y selectivoestructura de la cadena que es el punto bsico para subInhibidor de la COX-2 en esta serie de compuestos clasificacin de estos compuestos.
(94) (Figura 16).
a) No tricclicos con dos miembros
plantillas central
No tricclicos
Los 1,2-diariletenos como naturales
Adems de la tricclicos clsicos COX-2
anlogos de resveratrol [41] (95), y tambin 2-alquilinhibidores como la familia Coxib, hay varios
1,2-diarylolefines [42] (96), 1,1,2-triarylethenes
estructuras no clsicas que aqu nos clasificamos
[43], [44], [45] (97-99), acetilenos [46] (100),
como no tricclicos. Esta serie de compuestos
phenylazobenzenesulfonamides [47] (101) y
carecen del ncleo central cclico. En su lugar,
Bencenosulfonamidas 4-phenyliminoethyl [48]
poseen sistemas centrales acclicos tales como olefnico,
(102) se incluyen en este grupo (Figura 17).
iminic, azo, acetilnico y , -insaturado
estructuras cetnicos. El ncleo central acclico puede Knaus et al. serie de triaril introducido (Z) -

671

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

H3CO2S

H3CO2S
X

S
N

O
R
14
R = F; COX-2 IC50 = 0,12 mM
COX-1 IC50> 100 mM
COX-2 SI> 833

16
X = O; COX-2 IC50 = 0,21 mM
COX-1IC50> 100M
COX-2 SI> 476

15
R = OMe; COX-2 IC50 = 0,16 mM
COX-1 IC50> 100 mM
COX-2 SI> 625

17
X = S; COX-2 IC50 = 0,32 mM
COX-1 IC50> 100 mM
COX-2 SI> 312,5

H3CO2S
N
Ohio
N
H
18
COX-2 IC50 = 0,15 mM
COX-1 IC50 = 11,25 mu M
COX-2 SI 75

La Figura 12.

olefinas, en el que la COX-2 potencia inhibidora


y la selectividad aument considerablemente con el
aumentar en 2-alquil longitud de la cadena (hasta 4
tomos de carbono).
N-Butil compuesto sustituido [43] exhibidos
excelente potencia y selectividad mejor que
celecoxib. Adems, en series de 2-alquil-1,1,2triaril (Z) olefinas que poseen para-MeSO2NH /
N3 como la COX-2 en la funcin farmacofrico
C-1 anillo de fenilo, el compuesto [44] era el mejor,
exhibiendo una potencia comparable a celecoxib. En
serie de 1,1,2-triaril (E) -ethenes tener parametilsulfonil resto en el anillo fenilo C-1,
la sustitucin en el anillo C-2 de fenilo con 4-fluoro
sustituyente proporcion [45] con un mejor inhibidor
potencia y selectividad de celecoxib (figura
17).
Knaus et al. informado de un grupo de
1 - ((metilsulfonil) fenil) -2-fenilacetileno
regioismeros en la que la COX-2 SO2Me
farmacforo se encuentra en el para-, meta-

672

o posicin orto del C-1 anillo de fenilo en una


plantilla de acetileno lineal. El espectculo de datos SAR
que la selectividad de isozima en estos compuestos
depende de la posicin del grupo SO2Me
en el anillo C-1 fenilo, as como la naturaleza de
el sustituyente en C-2 del anillo de fenilo. Compuesto
[46] fue la COX-2 ms potente y selectivo
inhibidor entre estos compuestos.

b) Los no tricclicos con tres miembros


plantillas central
Derivados de calcona son una de las
la mayora de los grupos importantes de compuestos en
esta categora. Zarghi et al. por primera vez
informado de un grupo de (E) -1,3-diarylprop-2en-1-ona regioismeros que posee un COX-2
SO2Me farmacforo en la posicin para del
C-1 o C-3 del anillo de fenilo en combinacin con una
sustituyente (H, Me, F y OMe) en el apartado
posicin del otro anillo de fenilo. Estudios SAR

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

H3CO2S

SO2CH3

Cl
F

N
H3C

F3C

Etoricoxib

OMe

19

SO2CH3

SO2CH3

N
N

N
N

O
O

20
COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1,7 mM
COX-1 IC50> 10 mM

21
COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 0,3 mM
COX-1 IC50 = 3 mu M

SO2NH2

Cl
N

N
H

N
SO2CH3

22
COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1,2 nM
SI> 81300

23
COX-2 IC50 = 1,07 mM
COX-1 IC50> 300 mM

SO2NH2
N

F
O

N
O

OCH3

SO2CH3
24
COX-2 IC50 = 0,46 mM
COX-1 IC50 = 97 mM

25
COX-2 IC50 = 0,08 mM
COX-1 IC50 = 22,3 mu M

SO2CH3

O
N
S

ETO

SO2CH3
26
COX-2 IC50 0,05 mM
COX-1 IC50> 100 mM

27
COX-2 IC50 0,06 mM
COX-1 IC50 17,15 mM

La Figura 13.

673

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

SO2NH2

N
H

SO2CH3

28
COX-2 IC50 = 0,09 mM
COX-1 IC50> 10 mM

29
COX-2 IC50 = 0,03 mM
COX-1 IC50 <inhibicin de 5% a 10 ug / mL

SO2CH3
N
O

N
O
OCH3

SO2CH3

31
COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1,0 mM
COX-1 IC50 (ensayo de HWB) 20 mM

30
COX-2 IC50 = 0,40 mM
COX-1 IC50> 30 mM

SO2CH3

OEt

NN

NN
N

32
COX-2 IC50 = 0,003 mu M
COX-1 IC50> 84,2 mM

SO2CH3

33
COX-2 IC50 = 0,60 mM
COX-1 IC50 = 13 mM

H
N

O2N
NN

H2NO2S
34
COX-2 IC50 = 0,24 mM
COX-1 IC50 = 4,7 mM

La Figura 14.

mostraron que la presencia de SO2Me en C-1


se introdujeron despus (104) (Figura 18).
resultados anillo de fenilo en mejor COX-2 inhibidor En la continuacin de esta investigacin, Zarghi et
potencia y selectividad. El compuesto [49] fue
al. Tambin se describe la sntesis y biolgica
el inhibidor ms potente y selectivo de la COX-2
evaluacin de un grupo de acclica (E) y (Z) en este grupo (103). Los compuestos que poseen N3 1,2,3-triaril-2-propen-1-onas que poseen una
y farmacforos NHSO2Me, [50] y [51],
metilsulfonilo COX-2 pharmacophore en

674

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

N
SO2CH3
N

N
S
SO2CH3

F36

35
COX-2 IC50 = 0,05 mM
COX-1 IC50 = 12,95 mu M
COX-2 SI = 259,0

COX-2 IC50 = 0,34 mM


COX-1 IC50 = 55,7 mu M
COX-2 SI = 163,8

La Figura 15.

la posicin para del anillo de fenilo C-1 en


inhibidores potentes y selectivos de la COX-2
junto con diversos sustituyentes de arilo
isoenzima. (Z) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) al resto propenona C-3. En estos diseada
2,3-difenilprop-2-en-1-ona [52] mostr
compuestos, se utiliz prop-2-en-1-ona
el ms potencia y selectividad de COX-2
andamio en lugar de resto olefnico en 1,1,2-triaril
inhibicin (105) (Figura 18).
olefinas. Los estudios SAR indicaron que en este
Un grupo de derivados de 1,3-diarylurea
clase de compuestos, la COX-1 / -2 inhibicin es
poseer un farmacforo metilsulfonil en
sensible a la geometra de propenona y el
la posicin para del anillo de fenilo N-1 que tiene
tipo de sustituyente en la posicin C-3 de la propenona
una variedad de sustituyentes (H, F, Cl, Me, OMe) en
fraccin. Los ismeros Z parecan ser ms
la posicin para del anillo de fenilo N-3 eran

COOH

N
SO2CH3
37
COX-2 IC50 = 0,043 mu M
COX-1 IC50 = 22,1 mu M
COX-2 SI = 513,9

38
COX-2 IC50 = 0,07 mM
COX-1 IC50 = 48,1 mu M
COX-2 SI = 687,1

COOH

COOH

N
O

N3
39
COX-2 IC50 = 0,077 mu M
COX-1 IC50> 100 mM
COX-2 SI = 1298.7

40
COX-2 IC50 = 0,057 mu M
COX-1 IC50 = 65,55 mu M
COX-2 SI = 1,150

La Figura 16.

675

N3

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

Ohio
HO
Ohio
n-C6H13

SO2CH3

Ohio
42
COX-2 IC50 = 0,77 mM
COX-1 IC50> 100 mM

41
COX-2 IC50 = 0,0113 mu M
COX-1 IC50 = 4,713 mu M

SO2CH3

H3CO2SHN
n-C6H13

n-C4H9

43
COX-2 IC50 = 0,014 mu M
COX-1 IC50> 100 mM

44
COX-2 IC50 = 0,03 mM
COX-1 IC50> 100 mM

SO2CH3

H3C

SO2CH3
46
COX-2 IC50 = 0,32 mM
COX-1 IC50> 100 mM

45
COX-2 IC50 = 0,0316 mu M
COX-1 IC50> 100 mM

H2NO2S

H2NO2S
N

MeS

N
NH2

47
COX-2 IC50 = 2,04 m (ensayo de HWB)
COX-1 IC50 = 23,28 m (ensayo de HWB)

48
COX-2 IC50 = 1,95 m (ensayo de HWB)
COX-1 IC50 = 64,42 m (ensayo de HWB)

La Figura 17.

676

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

H3CO2S

CH3

N3

49
COX-2 IC50 = 0,3 mM
COX-1 IC50 = 32 mM

CH3
50
COX-2 IC50 = 1,0 mM
COX-1 IC50> 100 mM

N3

H3CO2S

CH3

51
COX-2 IC50 = 0,3 mM
COX-1 IC50> 22,2 mM

52
COX-2 IC50 = 0,07 mM
COX-1 IC50 = 14,27 mu M

H
N
H3CO2S

H
N
O

OCH3

53
COX-2 IC50 = 0,11 mM
COX-1 IC50 = 22,4 mu M

La Figura 18.

tambin reportado por Zarghi et al. Los resultados SAR


2 sobre COX-1 (108) (Figura 19). Entre
mostraron que la presencia de un aceptor de hidrgeno
los AINE estudiados hasta ahora, la indometacina
grupo tal como metoxi o sustituyente flor
plantilla aparece el ms flexible en la entrega
en la posicin para del anillo de fenilo N-3 pueden
Inhibidores especficos de COX-2 a partir de la
mejorar la selectividad y potencia de la COX-2
manipulaciones de grupos funcionales. Sin embargo, el
inhibicin. El compuesto [53] fue el ms potente
la metodologa utilizada en la modificacin AINE
y selectivo de la COX-2 inhibidor en este grupo
no sigue un esquema general. Vario
(106) (Figura 18).
se han hecho intentos para cambiar la enzima
selectividad de indometacina de COX-1 a
COX-2 mientras se mantiene la potencia en el mismo
nivel y la reduccin de los efectos secundarios no
AINE Modificados
deseados en
Modificacin de los AINE conocidos en selectiva
al mismo tiempo. En principio, la estrategia consisti
Inhibidores de la COX-2 representa una interesante
de la introduccin de sustituyentes de mayor tamao
estrategia. La indometacina, zomeoirac [54] (107),
para encajar en el
diclofenaco y muchos otros AINE tienen
volumen activo sitio de la COX-2 (10).
ha elaborado con xito en el selectivo
La conversin de los AINE no selectivos
Inhibidores COX-2. Grupo Novartis describe
a steres y amidas es una estrategia fcil de
conversin de diclofenaco en lumiracoxib [55],
de generacin de inhibidores COX-2 de frmacos
que presenta selectividad 500 veces para la COXconocidos
pero tiene la limitacin de que la indometacina steres

677

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

N
COOH

Cl

Cl

NH

Zomepirac

COOH

COOH

NH

NH
Cl

54

Cl

Cl

55
Diclofenac

El lumiracoxib

La Figura 19.

y posiblemente algunas amidas pueden hidrolizarse procesos tales como la inflamacin y el dolor.
a la indometacina in-vivo. Por lo tanto, indolilo
Por lo tanto, era sin embargo que ms selectivo de la
steres y amidas con esencialmente la '' marcha atrsCOX-2
''
la orientacin se ha informado de que selectivamente inhibidores habran reducido los efectos secundarios.
inhibir la COX-2. Tales compuestos eliminar o
Por otra parte, estudios recientes que indican el lugar de
minimizar la generacin de indometacina inInhibidores de la COX-2 en la quimioterapia del cncer y
vivo. Los compuestos [56] y [57] son los ms
enfermedades neurolgicas como el Parkinson y
inhibidores potentes y selectivos de la COX-2 resultaron
Enfermedades de Alzheimer todava sigue atrayendo
de esta estrategia (109) (Figura 20).
investigaciones sobre el desarrollo de la COX-2
inhibidores. En esta revisin, el nfasis principal era
en la relacin estructura-actividad (SAR) y
Tambin varias familias estructurales de compuestos,
Conclusiones
que han surgido en la ltima dcada. En
clasificacin general, los inhibidores selectivos de la
El desarrollo de inhibidores selectivos de COX-2
COX-2
inhibidores comenzaron a principios de 1990 con la pertenecer a dos grandes clases estructurales: 1)
identificacin de la isoenzima COX-2, que era
Los tricclicos, 2) Los no tricclicos. Todo el tricclico
encontrado para ser responsable de lo patolgico
compuestos poseen 1,2-diarylsubstitution en una

HN

H3CO

H3CO
OCH3

Cl

N
O

Cl

Br

56
COX-2 IC50 = 0,04 mM
COX-2 IC50> 66 mM
La Figura 20.

678

57
COX-2 IC50 = 0,04 mM
COX-2 IC50> 66 mM

Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisin de su estructura-actividad

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hetero central o sistema de anillo carbocclico con


una caracterstica de metanosulfonilo, sulfonamido,
azido, metanosulfonamida o tetrazol
grupo farmacforo sobre uno de los anillos arilo
que juega un papel clave en la COX-2 selectividad.
Los no tricclicos carecen del ncleo central cclico.
En lugar de ello, poseen sistemas centrales acclicos
tales como olefnico, iminic, azo, acetilnico y
, - estructuras cetona insaturada. El centro
ncleo acclico puede contener un dos miembros o
de tres miembros estructura de la cadena.

679

Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683

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