Artculo de Revisin
Introduccin
No steroidalanti-inflammatorydrugs
(AINE) se encuentran entre los ms utilizados
teraputica. A travs de su anti-inflamatoria,
actividades antipirticas y analgsicas, que
representar un tratamiento de eleccin en diversos
enfermedades inflamatorias tales como artritis,
reumatismos, as como el alivio de los dolores de la
la vida cotidiana. Desde un punto de vista histrico,
la primera AINE con beneficios teraputicos era
aspirina, que ahora se ha utilizado durante ms de
100 aos como un AINE (1). La ciclooxigenasa
Fosfolipasa A2
El cido araquidnico
La ciclooxigenasa
Reaccin
La COX
La prostaglandina G2
Peroxidasa
Reaccin
La prostaglandina H2
Isomerasas especficas
TXA2
PGF2a
PGE2
PGI2
PGD2
657
658
La
Figura 3. A: Modelo de compilacin de la COX-2, junto con una presentacin esquemtica de las diferentes partes de la enzima ciclooxigenasa. B:
Un
Modelo de compilacin de la COX-1 dmero visto desde el plano de la membrana. Los dominios similares al EGF y MBD son de color verde y oro,
respectivamente. Los dominios catalticos son de color de dos tonos diferentes de azul para destacar la interfaz de dmero. Arg120 (morado), que
es
parte de la abertura del canal, define el comienzo del sitio activo de la COX. Dentro de un canal de la COX, un AA enterrado (amarillo y rojo) es
muestra (derivado de (19)).
o ibuprofeno, tambin son potentes inhibidores de la en el nivel de secuencia de nucletidos en los seres
COXhumanos tiene
3 expresado en clulas cultivadas, pero siendo altamente
ha llamado a la pregunta. Una secuenciacin reciente
polar, son poco probable que alcance el cerebro COX-3
estudio de la COX-1 humana encontr que el gen
en concentraciones eficaces. Por otra parte, selectiva primer intrn contena un nucletido adicional, como
Inhibidores de la COX-3, aminopirina y antipirina
en comparacin con canino COX-3. Esta diferencia
han demostrado que acta centralmente para causar su
puede
efectos antipirticos y analgsicos en ratones.
dar lugar a un desplazamiento del marco que excluye la
COX-3 se considera que desempean un papel clave
traduccin a un
en
protena funcional (29).
la biosntesis de prostanoides se sabe que es
La identificacin de variantes de la COX abre una
importantes mediadores en el dolor y la fiebre. Los nuevo captulo en la farmacologa AINE, que
medicamentos que
puede responder, entre otras cosas, cmo analgsico /
preferentemente bloquear COX-1 tambin parecen frmacos antipirticos funcionan. Esto puede conducir
actuar en
eventualmente
COX-3 (24). Sin embargo, la existencia de COX-3
para el desarrollo de nuevos frmacos que se dirigen a la
659
La Figura 4. El sitio activo de la COX-2 y su representacin esquemtica (figura compuesta usando Accelrys ViewerLite 5,0).
660
La Figura 6. Reglamento de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en cancer.COX-2 es inducida por una variedad de estmulos incluyendo oncogenes (HER2/
neu), factores de crecimiento (factor de crecimiento epidrmico (EGF)), promotores tumorales (steres de forbol y cidos bili ares) y quimioterapia
(taxanos).
Estimulacin de cualquiera de la protena quinasa C (PKC) o la sealizacin RAS mejora mitogen-activated protena quinasa actividad (MAPK),
que en
a su vez, activa la transcripcin de COX-2. Varios factores de transcripcin, incluyendo la protena activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear kB (NFkB), mediar la induccin de COX-2. Por el contrario, p53 de tipo salvaje suprime la transcripcin de COX-2. COX-2 tambin est regulada por postlos mecanismos de transcripcin. La regin 30 'no traducida (30UTR) de la COX-2 mRNA contiene una serie de secuencias (AUUUA) conocida
como elementos de la UA-enriquecido (Ares) que confieren la inestabilidad mensaje. Aumentada unin de Hur, una protena de unin al ARN, a
stos
elementos es responsable, al menos en parte, para aumentar la estabilidad de la COX-2 mRNA en tumores. Adems, la prostaglandina E2 (PGE2)
induce
COX-2 mediante la activacin de la actividad de la tirosina quinasa del receptor de EGF, pero no se sabe si este mecanismo d e retroalimentacin
positiva
es relevante en tumores humanos. Abreviaturas: CBP, protena de unin a CREB; CRE, elemento de respuesta a AMPc; ERK, seal extracelular
quinasa regulada; JNK, quinasa Jun N-terminal; MEK, MAPK quinasa; NF-IL6, factor nuclear interleucina 6; PEA3, promotor de poliomavirus
activador 3; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa; PLA2, la fosfolipasa A2; RNA Pol II, la ARN polimerasa II; PDD, la protena de unin a TATA
(Derivado de (46)).
microtbulos, incluidos los taxanos, inducir COXsugerir que el equilibrio entre la activacin de
2 mediante la activacin de PKC y activada por
oncogenes y la inactivacin de supresor de tumor
mitgenogenes afecta a la expresin de la COX-2 (46).
protenas quinasas (MAPKs) (Figura 6). Dependiente Cada vez hay ms pruebas de que posten el estmulo y tipo de clula, una variedad de
los mecanismos de transcripcin tambin determinan
factores de transcripcin, incluyendo la protena
COX-2 niveles en los tejidos neoplsicos. Los
activadora
oncogenes,
1 (AP-1), factor nuclear interleucina-6 (NF-IL6),
citoquinas, factores de crecimiento y promotores
el factor-kappaB nuclear (NF-kB), el factor nuclear
tumorales
de las clulas T activadas (NFAT) y poliomavirus
inducir la COX-2 mediante la mejora de la estabilidad del
potenciador activador 3 (PEA3) puede modular
mRNA
la transcripcin de COX-2. Aunque muchos
Adems de estimular la transcripcin.
factores mejoran la COX-2 transcripcin, mucho
En los cnceres de colon humanos, la sobreexpresin de
se sabe menos sobre moduladores negativos. Wild- COX-2 es una consecuencia tanto del aumento
escriba, pero no mutante, p53 suprime marcadamentela transcripcin y la disminucin de volumen de negocios
la transcripcin de COX-2. Estos hallazgos
mRNA.
Curiosamente, la activacin de extracelular
seal de quinasa regulada 1/2 (ERK1 / 2) y p38
662
La Figura 7. Diferentes mecanismos mediante los cuales las prostaglandinas derivadas de COX-2 estn implicados en la carcinognesis (derivados
a partir de (15)).
665
COOH
COOH
MeO
buprofen
Naproxeno
COOH
COOH
NH
O
Cl
Cl
El ketoprofeno
Diclofenac
COOH
COOH
NH
MeO
N
O
El cido mefenmico
Cl
COOH
La indometacina
O
O
S
N
H
N
Ohio O
Meos
Sulindaco
Piroxicam
Figura 8. AINE.
667
H2NO2S
O
NN
CF3
H3CO2S
H3C
Rofecoxib
El celecoxib
H3CO2S
H3CO2S
Br
F
DuP-697
Valdecoxib
H3CO2S
Cl
N
H3C
N
Etoricoxib
La Figura 9. Coxibs.
669
H2NO2S
NN
CF3
CH2COOEt
H3C
H3CO2S
3
El celecoxib
Cl
H2NO2S
NN
NN
CF3
CF3
HO
H3C
H3CO2SHN
4
H3CO2S
F
N
O
H2NO2S
H3CO2S
O
F
H3CO2S
8
670
H3CO2S
H3CO2SHN
10
COX-1 IC50> 100 mM
Rofecoxib
COX-2 IC50 = 0,90 mM
Br
H3CO2S
SCH3
N
H
N
CF3
N
H3CO2S
11
COX-2 IC50 = 0,43 mM
COX-1 IC50> 25 mM
12
COX-2 IC50 = 0,20 mM
COX-1 IC50> 100 mM
H3CO2S
SEt
N
N
N
F
13
COX-2 IC50 = 0,018 mu M
COX-1 IC50 = 0,0205 mu M
La Figura 11.
671
H3CO2S
H3CO2S
X
S
N
O
R
14
R = F; COX-2 IC50 = 0,12 mM
COX-1 IC50> 100 mM
COX-2 SI> 833
16
X = O; COX-2 IC50 = 0,21 mM
COX-1IC50> 100M
COX-2 SI> 476
15
R = OMe; COX-2 IC50 = 0,16 mM
COX-1 IC50> 100 mM
COX-2 SI> 625
17
X = S; COX-2 IC50 = 0,32 mM
COX-1 IC50> 100 mM
COX-2 SI> 312,5
H3CO2S
N
Ohio
N
H
18
COX-2 IC50 = 0,15 mM
COX-1 IC50 = 11,25 mu M
COX-2 SI 75
La Figura 12.
672
H3CO2S
SO2CH3
Cl
F
N
H3C
F3C
Etoricoxib
OMe
19
SO2CH3
SO2CH3
N
N
N
N
O
O
20
COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1,7 mM
COX-1 IC50> 10 mM
21
COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 0,3 mM
COX-1 IC50 = 3 mu M
SO2NH2
Cl
N
N
H
N
SO2CH3
22
COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1,2 nM
SI> 81300
23
COX-2 IC50 = 1,07 mM
COX-1 IC50> 300 mM
SO2NH2
N
F
O
N
O
OCH3
SO2CH3
24
COX-2 IC50 = 0,46 mM
COX-1 IC50 = 97 mM
25
COX-2 IC50 = 0,08 mM
COX-1 IC50 = 22,3 mu M
SO2CH3
O
N
S
ETO
SO2CH3
26
COX-2 IC50 0,05 mM
COX-1 IC50> 100 mM
27
COX-2 IC50 0,06 mM
COX-1 IC50 17,15 mM
La Figura 13.
673
SO2NH2
N
H
SO2CH3
28
COX-2 IC50 = 0,09 mM
COX-1 IC50> 10 mM
29
COX-2 IC50 = 0,03 mM
COX-1 IC50 <inhibicin de 5% a 10 ug / mL
SO2CH3
N
O
N
O
OCH3
SO2CH3
31
COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1,0 mM
COX-1 IC50 (ensayo de HWB) 20 mM
30
COX-2 IC50 = 0,40 mM
COX-1 IC50> 30 mM
SO2CH3
OEt
NN
NN
N
32
COX-2 IC50 = 0,003 mu M
COX-1 IC50> 84,2 mM
SO2CH3
33
COX-2 IC50 = 0,60 mM
COX-1 IC50 = 13 mM
H
N
O2N
NN
H2NO2S
34
COX-2 IC50 = 0,24 mM
COX-1 IC50 = 4,7 mM
La Figura 14.
674
N
SO2CH3
N
N
S
SO2CH3
F36
35
COX-2 IC50 = 0,05 mM
COX-1 IC50 = 12,95 mu M
COX-2 SI = 259,0
La Figura 15.
COOH
N
SO2CH3
37
COX-2 IC50 = 0,043 mu M
COX-1 IC50 = 22,1 mu M
COX-2 SI = 513,9
38
COX-2 IC50 = 0,07 mM
COX-1 IC50 = 48,1 mu M
COX-2 SI = 687,1
COOH
COOH
N
O
N3
39
COX-2 IC50 = 0,077 mu M
COX-1 IC50> 100 mM
COX-2 SI = 1298.7
40
COX-2 IC50 = 0,057 mu M
COX-1 IC50 = 65,55 mu M
COX-2 SI = 1,150
La Figura 16.
675
N3
Ohio
HO
Ohio
n-C6H13
SO2CH3
Ohio
42
COX-2 IC50 = 0,77 mM
COX-1 IC50> 100 mM
41
COX-2 IC50 = 0,0113 mu M
COX-1 IC50 = 4,713 mu M
SO2CH3
H3CO2SHN
n-C6H13
n-C4H9
43
COX-2 IC50 = 0,014 mu M
COX-1 IC50> 100 mM
44
COX-2 IC50 = 0,03 mM
COX-1 IC50> 100 mM
SO2CH3
H3C
SO2CH3
46
COX-2 IC50 = 0,32 mM
COX-1 IC50> 100 mM
45
COX-2 IC50 = 0,0316 mu M
COX-1 IC50> 100 mM
H2NO2S
H2NO2S
N
MeS
N
NH2
47
COX-2 IC50 = 2,04 m (ensayo de HWB)
COX-1 IC50 = 23,28 m (ensayo de HWB)
48
COX-2 IC50 = 1,95 m (ensayo de HWB)
COX-1 IC50 = 64,42 m (ensayo de HWB)
La Figura 17.
676
H3CO2S
CH3
N3
49
COX-2 IC50 = 0,3 mM
COX-1 IC50 = 32 mM
CH3
50
COX-2 IC50 = 1,0 mM
COX-1 IC50> 100 mM
N3
H3CO2S
CH3
51
COX-2 IC50 = 0,3 mM
COX-1 IC50> 22,2 mM
52
COX-2 IC50 = 0,07 mM
COX-1 IC50 = 14,27 mu M
H
N
H3CO2S
H
N
O
OCH3
53
COX-2 IC50 = 0,11 mM
COX-1 IC50 = 22,4 mu M
La Figura 18.
677
N
COOH
Cl
Cl
NH
Zomepirac
COOH
COOH
NH
NH
Cl
54
Cl
Cl
55
Diclofenac
El lumiracoxib
La Figura 19.
y posiblemente algunas amidas pueden hidrolizarse procesos tales como la inflamacin y el dolor.
a la indometacina in-vivo. Por lo tanto, indolilo
Por lo tanto, era sin embargo que ms selectivo de la
steres y amidas con esencialmente la '' marcha atrsCOX-2
''
la orientacin se ha informado de que selectivamente inhibidores habran reducido los efectos secundarios.
inhibir la COX-2. Tales compuestos eliminar o
Por otra parte, estudios recientes que indican el lugar de
minimizar la generacin de indometacina inInhibidores de la COX-2 en la quimioterapia del cncer y
vivo. Los compuestos [56] y [57] son los ms
enfermedades neurolgicas como el Parkinson y
inhibidores potentes y selectivos de la COX-2 resultaron
Enfermedades de Alzheimer todava sigue atrayendo
de esta estrategia (109) (Figura 20).
investigaciones sobre el desarrollo de la COX-2
inhibidores. En esta revisin, el nfasis principal era
en la relacin estructura-actividad (SAR) y
Tambin varias familias estructurales de compuestos,
Conclusiones
que han surgido en la ltima dcada. En
clasificacin general, los inhibidores selectivos de la
El desarrollo de inhibidores selectivos de COX-2
COX-2
inhibidores comenzaron a principios de 1990 con la pertenecer a dos grandes clases estructurales: 1)
identificacin de la isoenzima COX-2, que era
Los tricclicos, 2) Los no tricclicos. Todo el tricclico
encontrado para ser responsable de lo patolgico
compuestos poseen 1,2-diarylsubstitution en una
HN
H3CO
H3CO
OCH3
Cl
N
O
Cl
Br
56
COX-2 IC50 = 0,04 mM
COX-2 IC50> 66 mM
La Figura 20.
678
57
COX-2 IC50 = 0,04 mM
COX-2 IC50> 66 mM
679
680
681
682
683