JOURNAL

Use of antiepileptic drugs during pregnancy and risk of spontaneous abortion

and stillbirth: population based cohort study
(Penggunaan obat anti epilepsi selama kehamilan dan risiko abortus spontan dan kematiaan
saat lahir : Populasi Penelitian Berbasis Kohort)

Diajukan Untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Dokter Umum Fakultas

Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta
Pembimbing : dr. Atik Purwitaningrum, Sp.OG

Disusun Oleh :
Luluk Yuniar Rizka, S. Ked

Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Surakarta
2014
Use of antiepileptic drugs during pregnancy and risk of spontaneous abortion
and stillbirth: population based cohort study

(Penggunaan obat anti epilepsi selama kehamilan dan risiko abortus spontan
dan kematiaan saat lahir : Populasi Penelitian Berbasis Kohort)
Bodil Hammer Bech associate professor, Maiken Ina Siegismund Kjaersgaard PhD
student, Henrik Sndergaard Pedersen statistician, Penelope P Howards assistan
professor, Merete Juul Srensen consultant, Jrn Olsen professor, Erik Thorlund
Parner professor, Lars Henning Pedersen adjunctassociate professor , Mogens
Vestergaard professor , Jakob Christensen senior registrar
ABSTRAK
Tujuan : Untuk mengetahui apakah penggunaan obat anti epilepsi selama kehamilan
dapat meningkatkan risiko abortus spontan dan lahir mati.
Desain penelitian : Populasi penelitian berbasis kohort
Pengaturan : Daftar berbasis di Denmark tahun 1997 2008
Peserta : 983.305 kehamilan diidentifikasi dalam daftar kelahiran di Danish medical
dan Rumah Sakit Nasional Danish daftar diambil mulai 1 Februari 1997 sampai 31
Desember 2008 terkait dengan Daftar Statistik Produk Obat untuk memperoleh
informasi tentang penggunaan obat anti epilepsi.
Ukuran hasil utama : Rasio risiko abortus spontan dan lahir mati setelah
penggunaan obat antiepilpsi selama kehamilan, diestimasi dengan menggunakan
regresi binomial disesuaikan dengan potensi perancu dari usia ibu, kohabitasi,
pendapatan, pendidikan, riwayat gangguan jiwa berat, dan riwayat penyalahgunaan
narkoba.
Hasil : Total obat antiepilepsi yang digunakan dalam 4700 (0,5%) kehamilan. 16 dari
100 kehamilan menggunakan obat antiepilepsi dan 13 dari 100 wanita hamil tidak
menggunakan obat antiepilepsi mengalami abortus spontan. Setelah disesuaikan
dengan faktor perancu pada wanita hamil yang menggunakan obat antiepilepsi

mempunyai rikiso 13 % lebih tinggi untuk terjadi abortus spontan dibandingkan

dengan wanita hamil yang tidak menggunakan obat antiepilepsi (rasio risiko
disesuaikan 1,13, interval kepercayaan 95% 1,04-1, 24). Meskipun risiko abortus
spontan tidak meningkat pada wanita hamil yang didiagnosa epilepsi (0.98, 0.87,
1.09), hanya pada wanita tanpa diagnosa epilepsi (1.30, 1.14, sampai 1.40). Dalam
analisa dimasukkan wanita dengan minimal dua kehamilan dengan menggunakan
obat antiepilepsi (sebagai contoh , menggunakan pada kehamilan pertama tapi tidak
pada kehamilan kedua) rasio risiko bahaya abortus spontan adalah 0.83 (0.69, sampai
1.00) untuk kehamilan yang terpapar dengan kehamilan yang tidak terpapar. Lahir
mati teridentifikasi pada 18 wanita yang menggunakan obat antiepilepsi (rasio risiko
disesuaikan 1.29, 0.80 sampai 2.10).
Kesimpulan : Diantara wanita dengan epilepsi dan ketika dianalisa risiko obat
antiepilepsi dalam kehamilan pada wanita yang sama, kami tidak menemukan secara
keseluruhan hubungan antara penggunaan obat antiepilepsi selama kehamilan dengan
kejadian abortus spontan. Oleh karena itu dapat menjelaskan sedikit peningkatan
risiko abosri spontan dengan penggunaan obat antiepilepsi (pada wanita baik dengan
atau tidak epilepsy). Kami tidak menemukan hubungan penggunaan obat antiepilepsi
selama kehamilan dengan abortus spontan dan lahir mati, tetapi tingkat ketelitian
statistik rendah.

PENDAHULUAN
Epilepsi mempengaruhi 0.3 0.8% dari wanita hamil, sehingga gangguan
neurologis menjadi yang paling membutuhkan perawatan medis selama kehamilan.
Pengobatan harus menyeimbangkan antara risiko kejang dengan potensi efek yang

merugikan dari penggunaan obat. Obat antiepilepsi juga sering digunakan untuk
gangguan jiwa, gangguan nyeri dan migrain.
Sebuah penelitian terbaru dari Amerika serikat menemukan peningkatan
penggunaan obat antiepilepsi selama kehamilan, terutama untuk obat obat baru. Di
Denmark penggunaan obat obat baru selama kehamilan juga meningkat, namun hal
ini diimbangi dengan berkurangnya penggunaan obat obat yang sudah lama. Dalam
kombinasi hal ini tidak merubah total penggunaan obat antiepilepsi. Penggunaan obat
antiepilepsi selama kehamilan dihubungkan dengan komplikasi dalam kehamilan,
termasuk pre eklampsia, perdarahan, persalinan preterm, Intrauterin growth
retardation, dan fetal malformation. Namun sedikit yang diketahui tentang hubungan
penggunaan obat antiepilepsi selama kehamilan dengan abortus spontan dan lahir
mati. Penelitian pada hewan,dosis meningkatkan risiko kematian janin setelah
menggunakan obat antiepilepsi. Penelitian pada manusia bertentangan, beberapa
melaporkan bahwa dua kali risiko kematian janin pada yang terpapar dibandingkan
dengan yang tidak terpapar, sedangkan penelitian lain tidak menemukan adanya
hubungan.
Kami menggunakan populasi yang besar berbasis kohort untuk mengetahui
hubungan antara penggunaan obat antiepilepsi selama kehamilan dengan kejadian
abortus spontan dan lahir mati.
Metode
Populasi penelitian
Di Denmark semua warga negara diberikan nomor identifikasi pribadi yang
unik saat lahir. Kami menggunakan nomor ini untuk menghubungkan informasi di
register kesehatan nasional dan untuk mengidentifikasi semua kehamilan yang diakui
secara klinik dengan perkiraan tanggal konsepsi dan kehamilan, hasil diketahui dari 1
Februari 1997 sampai 31 Desember 2008. Linkage dekat dengan 100% sebagai
nomor identifikasi pribadi yang unik hampir selalu dilaporkan dengan benar.
Denmark Medical Birth Registry mencakup informasi tentang semua kelahiran hidup
dan lahir mati di Denmark sejak tahun 1973. Kami mengidentifikasi hasil kehamilan

lainnya (misalnya, aborsi spontan) di Denmark nasional mengeluarkan daftar, yang

berisi informasi tentang perawatan di rumah sakit di Denmark sejak tahun 1977 dan
kontak rawat jalan sejak tahun 1995. Diagnosis diklasifikasikan berdasarkan
klasifikasi internasional penyakit menurut WHO (ICD-8 kode untuk tahun 1977-1993
dan ICD-10 dari tahun 1994 dan seterusnya).

Hasil kehamilan
Kami menggunakan diagnosis ICD-10 berikut: aborsi spontan (O02.0-O03.9),
aborsi induksi (O04.0-O05.2, O05.5-O06.9), aborsi induksi karena faktor keturunan
(O05.3 ), dan aborsi karena malformasi janin (O05.4). Mola (O01) dan kehamilan
ektopik (O00) dikeluarkan. Beberapa wanita memiliki lebih dari satu diagnosis ICD10 untuk kehamilan yang sama. Kehamilan diklasifikasikan sesuai dengan algoritma
yang telah ditentukan. Kami memprioritaskan kelahiran hidup dan kode lahir mati
atas kode aborsi spontan dan induksi, dan aborsi spontan atas aborsi.
Usia kehamilan diperoleh dari daftar medis kelahiran Denmark untuk
kelahiran hidup dan lahir mati dan dari Denmark nasional daftar dikeluarkan dari
rumah sakit untuk aborsi. Kecuali pada wanita dengan hilang informasi di usia
kehamilan

(2,19%). Hari

pertama

menstruasi

terakhir

diperkirakan

dengan

mengurangi usia kehamilan dari tanggal terminasi kehamilan. Sebelum 1 Januari

2004, lahir mati di Denmark didefinisikan sebagai kelahiran janin mati setelah 28
minggu kehamilan selesai atau lambat, tetapi pada tahun 2004 titik potong diubah
menjadi 22 minggu selesai. Kami kode semua kematian janin antara 22 dan 28
minggu selesai sebagai lahir mati.
Penggunaan obat antiepilepsi
Di Denmark, obat antiepilepsi diambil menggunakan resep. Daftar Obat
Statistik Produk Denmark terdiri dari catatan semua resep yang ditebus sejak tanggal

1 Januari 1996. Namun, pengobatan yang diberikan selama rawat inap di rumah sakit
tidak dicatat. Kami mendefinisikan penggunaan obat antiepilepsi karena setiap resep
ditebus dengan Anatomical Therapeutic Chemical kode N03A (obat antiepilepsi) atau
N05BA09 (clobazam).
Berdasarkan informasi mengenai tanggal resep diisi dan jumlah pil dan dosis untuk
setiap resep, kita menghitung dosis kumulatif obat antiepilepsi digunakan selama
window eksposur. Untuk memperkirakan dosis harian rata-rata kami membagi dosis
kumulatif dengan jumlah hari di window eksposur. Berdasarkan dosis harian yang
ditetapkan,kami dichotomised estimasi dosis obat harian antiepilepsi menjadi tinggi
(> 50% dari yang ditetapkan dosis harian) atau rendah (50% defined daily dose).
Informasi diagnostik dan kovariat
Dari rumah sakit nasional Denmark kami mengidentifikasi daftar wanita
dengan diagnosis epilepsi (ICD-8: 345; ICD-10: G40 dan G41) sebelum akhir
kehamilan.
Kami menggunakan daftar pusat penelitian psikiatri Denmark untuk
mengidentifikasi ibu dengan diagnosis gangguan kejiwaan berikut sebelum akhir
kehamilan: penyalahgunaan zat (ICD-8: 291, 294,3, 303, 304; ICD-10: F10-F19 ),
depresi (ICD-8: 296,0, 298,0, 300,4; ICD10: F32-F33), dan gangguan kejiwaan yang
parah (ICD-8: 296,1-296,8, 298,1 dan 295; ICD-10: F30-F31 dan F20).
Dari Statistik Denmark kami memperoleh informasi mengenai usia ibu, kohabitasi,
pendapatan, dan pendidikan pada saat kehamilan.
Analisis statistik
Kami dilengkapi model linier umum untuk hasil biner kami (distribusi
binomial) dengan log-link, yang memberikan rasio risiko. Model ini juga disebut
regresi log-binomial. Kami menggunakan estimasi varians yang kuat untuk

memungkinkan korelasi antara hasil kehamilan di setiap wanita. Rasio risiko untuk
keguguran spontan yang disesuaikan dengan usia ibu (pertiga), kohabitasi (ya / tidak),
pendapatan (dichotomised di median), pendidikan (<10, 10-12,> 12 tahun), riwayat
gangguan jiwa berat (ya / tidak), dan sejarah penyalahgunaan narkoba (ya / tidak),
yang merupakan faktor risiko yang diketahui untuk aborsi atau kemungkinan proxy
spontan untuk faktor risiko terukur. Kami kecualikan aborsi dari model binomial dan
dibatasi analisis untuk peserta dengan informasi pada semua variabel (n = 802
680). Untuk analisis utama kami melakukan analisis sensitivitas di mana kita
menggunakan beberapa imputasi dengan 100 imputations untuk semua nilai yang
hilang pada penggunaan obat antiepilepsi (karena informasi yang hilang pada usia
kehamilan) dan kovariat. Sebagai hasil untuk analisis kasus lengkap dan analisis
menggunakan beberapa imputasi hampir identik, kami hanya menampilkan hasil
untuk menganalisis kasus yang lengkap. Analisis disesuaikan untuk lahir mati
termasuk satu kovariat pada waktu karena rendahnya jumlah lahir mati. Untuk
menghindari hasil yang tidak stabil kita dipasang model hanya ketika setidaknya lima
peristiwa yang diamati dalam setiap kelompok penggunaan narkoba.
Kami memperkirakan rasio risiko aborsi spontan untuk penggunaan obat antiepilepsi,
dengan obat individu yang paling umum (carbamazepine, clonazepam, lamotrigin,
oxcarbazepine, dan valproate), dan dosis tinggi atau rendah dari obat.
Dalam analisis kami termasuk semua resep obat antiepilepsi ditebus dari 1 Januari
1996 sampai dengan 31 Desember 2008. Untuk bayi lahir mati, kita mendefinisikan
batasan paparan dari 30 hari sebelum hari perkiraan konsepsi untuk hari sebelum
kehamilan. Untuk aborsi spontan, batasan paparan berakhir pada usia kehamilan 22
minggu (152 hari) atau pada akhir kehamilan, mana yang terjadi pertama. Kehamilan
yang tidak terpajan termasuk di mana ibu tidak menebus resep obat antiepilepsi
apapun.

Sebagai aborsi spontan dan kelahiran hidup mungkin memiliki kesempatan

diferensial untuk paparan karena panjang yang berbeda dari kehamilan, kami
melakukan analisis sensitivitas di mana kita dipotong paparan pada 10 minggu
kehamilan.
Untuk memperkirakan efek dari kesalahan klasifikasi terkait dengan penggunaan
antiepilepsi, kami melakukan analisis sensitivitas termasuk kehamilan di mana resep
obat antiepilepsi telah ditebus dari enam bulan sampai 30 hari sebelum konsepsi
tetapi tidak selama indeks kehamilan. Dalam analisis sensitivitas lainnya, kami
mengatur jendela paparan pada 180 hari sebelum konsepsi.
Untuk mengurangi pembauran dengan indikasi, kita stratifikasi analisis utama dengan
"pernah" versus "tidak pernah" memiliki diagnosis epilepsi berdasarkan daftar
Denmark nasional yang dikeluarkan dari rumah sakit. Kami juga memeriksa apakah
perkiraan yang berubah ketika populasi penelitian dibatasi untuk wanita dengan
diagnosis epilepsi selama lima tahun sebelum konsepsi indeks kehamilan. Akhirnya,
kami membandingkan wanita hamil yang menggunakan obat antiepilepsi dengan
wanita hamil yang telah ditebus resep obat antiepilepsi dalam tahun sebelum
kehamilan indeks, tetapi tidak selama window eksposur untuk indeks kehamilan (n =
1.553 kehamilan).
Untuk mengendalikan berbagi faktor risiko lingkungan yang tidak terukur dan
predisposisi genetik, kami melakukan analisis regresi Cox bertingkat dengan estimasi
varians yang kuat, termasuk dalam kelompok orang-orang perempuan yang memiliki
setidaknya dua kehamilan dengan status pajanan sumbang (misalnya, penggunaan
antiepilepsi di pertama tetapi bukan kehamilan kedua). The stratified Cox regresi
mencakup strata terpisah untuk setiap wanita; dengan demikian, setiap wanita
memiliki fungsi tingkat dasar sendiri. Analisis ini melibatkan 289 wanita dengan 898
kehamilan, termasuk 383 aborsi spontan.

Kami kecualikan aborsi dari analisis utama. Namun, karena aborsi diinduksi
berpotensi telah berakhir dengan aborsi spontan jika kehamilan belum elektif
dihentikan lebih awal, kami melakukan analisis sensitivitas menggunakan regresi Cox
termasuk aborsi induksi di mana kehamilan disensor ketika kehamilan itu diakhiri.
Analisis dilakukan dengan menggunakan Stata 12 perangkat lunak statistik
(StataCorp, TX).
Hasil
Total 983 305 kehamilan, 109 800 menghasilkan aborsi spontan (11%), 3222 lahir
mati (0,3%), dan 175 694 aborsi diinduksi (18%). Kami mengidentifikasi 4700
(0,5%) kehamilan

yang

terpapar

obat

antiepilepsi. Tabel

1 menunjukkan

karakteristik dari total populasi penelitian. Wanita yang menggunakan antiepileptics

lebih mungkin untuk hidup sendiri, memiliki pendapatan yang lebih rendah, dan
memiliki pendidikan yang lebih rendah dibandingkan perempuan yang tidak
menggunakan antiepileptics. Wanita yang menggunakan antiepileptics juga lebih
cenderung memiliki riwayat gangguan jiwa (termasuk gangguan kejiwaan yang
parah), penyalahgunaan zat, dan penggunaan antipsikotik dan antidepresan. Selain
itu, aborsi induksi lebih umum di antara wanita yang menggunakan daripada tidak
menggunakan antiepileptics.
Dalam analisis secara keseluruhan, wanita hamil yang menggunakan antiepileptics
memiliki risiko 13% lebih tinggi dari aborsi spontan (rasio risiko disesuaikan 1,13,
interval kepercayaan 95%, 1,04-1,22) dibandingkan dengan perempuan yang tidak
menggunakan antiepileptics (tabel 2 ). Hubungan ini tetap ketika kita kecualikan
perempuan dengan diagnosis gangguan parah mental (1.12, 1,03-1,21) atau wanita
yang

menggunakan

antidepresan,

antipsikotik,

atau

insulin

(1.09,

1,00-

1,19). Selanjutnya, hasil tetap tidak berubah ketika batasan paparan diperpanjang
sampai enam bulan sebelum konsepsi (1.17, 1,09-1,25) atau ketika wanita yang
menggunakan antiepileptics dari enam bulan sampai 30 hari sebelum kehamilan

dikeluarkan dari kelompok tidak terpapar (1,13, 1,04-1,22) . Namun, ketika kita
bandingkan wanita yang menggunakan antiepileptics selama batasan paparan dengan
wanita yang menggunakan antiepileptics pada tahun sebelum konsepsi tetapi tidak
selama kehamilan, kami tidak menemukan hubungan antara penggunaan narkoba
pada kehamilan dan risiko aborsi spontan (0.90, 0,79-1,02) .
Dalam analisis cocok kehamilan berturut-turut pada wanita yang sama, rasio hazard
yang disesuaikan untuk aborsi spontan adalah (95% interval kepercayaan 0,69-1,00)
0.83 untuk kehamilan yang terpapar obat antiepilepsi dibandingkan dengan
kehamilan yang tidak terpajan.
Ketika stratifikasi status epilepsi ibu, kami menemukan peningkatan risiko aborsi
spontan bagi perempuan terkena tanpa diagnosis epilepsi, tetapi tidak untuk orangorang dengan epilepsi (Tabel 3 ). Mengakhiri jendela paparan pada 10 minggu
kehamilan berubah perkiraan hanya sedikit; untuk wanita yang pernah didiagnosis
dengan epilepsi rasio risiko yang disesuaikan untuk aborsi spontan adalah (95%
interval kepercayaan 0,95-1,18) 1,06 dan untuk wanita tanpa diagnosis epilepsi itu
1.41 (1,23-1,60).
Obat antiepilepsi yang paling sering digunakan lamotrigin (34%), valproate (13%),
carbamazepine (12%), clonazepam (11%), dan oxcarbazepine (11%). Ketika
dikelompokkan

antara pernah dibandingkan tidak pernah memiliki diagnosis

epilepsi, semua obat ini dikaitkan dengan abortus spontan pada wanita hamil tanpa
diagnosis epilepsi tetapi tidak pada wanita hamil dengan diagnosis epilepsi (tabel
4 ). Namun, dosis tinggi dari obat dihubungkan dengan risiko peningkatan abortus
spontan pada wanita baik dengan dan tanpa diagnosis epilepsi dibandingkan dengan
wanita yang tidak menggunakan antiepileptik (gambar ).
Ketika kita menggunakan regresi Cox untuk memasukkan aborstus induksi dalam
analisis, rasio hazard terhadap aborsi spontan hampir sama (rasio hazard yang

disesuaikan 1,11, 95% interval kepercayaan 1,02-1,21) sebagai rasio risiko dalam
analisis utama (regresi binomial) tidak termasuk aborsi.
Rasio risiko disesuaikan untuk lahir mati adalah 1,29 (95% interval kepercayaan
0,80-2,10, tabel 2). Disesuaikan untuk usia ibu, kohabitasi, pendapatan, riwayat
gangguan jiwa berat, atau riwayat penyalahgunaan obat satu per satu berubah
perkiraan hanya sedikit.
Diskusi
Pada populasi berbasis kohort ini, wanita hamil yang mengkonsumsi obat antiepilepsi
memiliki risiko lebih kecil tapi signifikan secara statistic tinggi utnuk aborsi spontan
daripada wanita yang tidak mengkonsumsi obat antiepilepsi. Namun, kami
menemukan tidak ada hubungan dengan aborsi spontan ketika membatasi analisis
pada perempuan dengan diagnosis epilepsi, menunjukkan bahwa hubungan ini dapat
dijelaskan oleh pembaur sebagai akibat dari gangguan atau manifestasi mereka
mendasari (pengganggu oleh indikasi). Hasil yang sama ditemukan ketika kehamilan
yang terpapar dibandingkan dengan kehamilan pada wanita yang telah mengisi resep
untuk obat antiepilepsi pada tahun sebelumnya, tetapi tidak selama kehamilan. Selain
itu, penggunaan antiepileptics tidak meningkatkan risiko aborsi spontan seluruh
kehamilan untuk penggunaan narkoba antiepilepsi. Temuan ini menunjukkan bahwa
pembaur baik dari keluarga atau faktor gaya hidup dapat menjelaskan peningkatan
risiko kecil dalam analisis utama.
Kami menemukan peningkatan risiko lahir mati bagi perempuan yang menggunakan
obat antiepilepsi selama kehamilan, tetapi hasilnya tidak tepat dan secara statistik
tidak signifikan. Karena lahir mati yang jarang terjadi (n = 18 pada wanita yang
menggunakan antiepileptics), kami tidak dapat menyesuaikan untuk semua kovariat
secara bersamaan. Namun, ketika kami sesuaikan untuk satu kovariat pada satu
waktu, perkiraan hanya berubah sedikit.

Wanita yang menggunakan obat antiepilepsi memilih untuk mengakhiri kehamilan

lebih sering daripada wanita yang tidak menggunakan obat antiepilepsi selama
kehamilan. Namun, proporsi aborsi diinduksi karena penyakit janin hampir sama
pada kelompok terpapar dan tidak terpapar (0,5% dan 0,3%, masing-masing, tabel
1). Beberapa kehamilan yang diakhiri mungkin telah mengakibatkan aborsi spontan
atau lahir mati jika kehamilan terus berlanjut. Jika risiko aborsi spontan dan kelahiran
mati di kehamilan diakhiri berbeda dalam kelompok terpajan dan tidak terpajan,
risiko estimasi aborsi spontan dan kelahiran mati akan menjadi bias. Namun, hasil
kami tidak banyak berubah ketika kita dipasang model regresi Cox dengan aborsi
yang diinduksi disensor pada penghentian kehamilan.
Interpretasi hasil dan perbandingan dengan penelitian lain
Penelitian sebelumnya aborsi spontan dan kelahiran mati setelah menggunakan
prenatal obat antiepilepsi telah bertentangan. Satu studi menemukan bahwa risiko
aborsi spontan meningkat lebih dari 80% pada wanita mendapat obat antiepilepsi
untuk epilepsi dibandingkan dengan perempuan tanpa epilepsi, tetapi asosiasi itu
dilemahkan bila dibandingkan dengan wanita dengan riwayat epilepsi tetapi yang
tidak menggunakan antiepileptics. 9 Studi lain menemukan peningkatan risiko
keguguran atau lahir mati pada wanita hamil dengan epilepsi menggunakan obat
antiepilepsi dibandingkan dengan wanita dengan epilepsi yang tidak menggunakan
antiepileptics (, 14% dan 4% masing-masing, P <0,01). Namun, peningkatan risiko
ini dapat dijelaskan oleh seringnya penggunaan trimethadione (yang merupakan
teratogen kuat) pada populasi ini. 21 Dua penelitian lain tidak melihat perbedaan
dalam risiko aborsi spontan dan lahir mati antara perempuan dengan epilepsi yang
digunakan antiepileptics dan orang-orang yang tidak; Namun, kedua studi yang
kecil. 14 15
Obat antiepilepsi juga diresepkan untuk gangguan selain epilepsi, termasuk gangguan
bipolar, migrain, dan nyeri, sehingga memungkinkan untuk perancu oleh indikasi dari

gangguan ini. Bagi wanita tanpa diagnosis epilepsi, kami menemukan risiko aborsi
spontan menjadi 30% lebih tinggi di antara wanita yang menggunakan antiepileptics
dibandingkan dengan mereka yang tidak, yang mungkin berkaitan dengan gangguan
yang mendasari itu sendiri atau profil risiko lain untuk para wanita yang kita tidak
dapat menyesuaikan dalam analisis.
Bagi wanita dengan diagnosis epilepsi, kami tidak menemukan hubungan antara
penggunaan

antiepilepsi

dan

aborsi

spontan. Hasil

ini

tidak

sepenuhnya

mengecualikan kemungkinan efek berbahaya dari obat antiepilepsi pada aborsi

spontan karena obat antiepilepsi dapat menurunkan risiko kejang pada ibu hamil
dengan epilepsi, dan kejang mungkin menjadi faktor risiko yang lebih kuat untuk
aborsi spontan daripada penggunaan obat antiepilepsi.Sayangnya, kami tidak
memiliki informasi mengenai prevalensi kejang selama kehamilan. Namun, sebuah
studi dari 1.956 kehamilan hanya 36 kasus status epileptikus (12 kejang), yang
mengakibatkan satu lahir mati, tidak ada aborsi spontan, dan tidak ada kematian
ibu. 22 Hal ini menunjukkan bahwa kejang mungkin tidak menjadi faktor yang
signifikan untuk risiko janin kematian.
Penelitian pada hewan telah menunjukkan hubungan yang tergantung dosis antara
penggunaan narkoba antiepilepsi dan risiko aborsi spontan. 7 8 Kami menemukan
peningkatan risiko aborsi spontan pada wanita yanf mendapat resep untuk dosis tinggi
obat antiepilepsi bagi mereka baik dengan dan tanpa diagnosis epilepsi , bahkan
setelah disesuaikan untuk perancu diukur. Ini mungkin menunjukkan efek ambang
batas atau bisa menjadi konsekuensi dari pembauran dengan indikasi, seperti
keparahan gangguan, atau jenis pengganggu yang kami tidak bisa menyesuaikan
diri. Namun, dalam analisis sensitivitas perempuan terpapar pada tahun sebelum
konsepsi, tetapi tidak selama kehamilan, kami masih menemukan peningkatan risiko
untuk wanita yang menggunakan dosis tinggi (data tidak ditampilkan). Kami tidak
memiliki informasi tentang dosis obat antiepilepsi yang sebenarnya diresepkan atau
diambil oleh perempuan, atau apakah kita tahu jika dosisnya berubah selama

kehamilan, yang dapat membatasi validitas analisis pada dosis-respons. Kami telah
mampu mengidentifikasi penelitian lain yang telah menganalisis risiko aborsi spontan
sementara menghitung dosis obat antiepilepsi, namun menerbitkan studi telah
menemukan bahwa dosis tinggi dari obat antiepilepsi selama kehamilan dapat
dikaitkan dengan peningkatan risiko cacat bawaan dibandingkan dengan dosis rendah
. 23 24
Studi

sebelumnya

telah

menemukan

valproate 25 dan

topiramate 11 untuk

dihubungkan dengan aborsi spontan, meskipun hasilnya tidak signifikan secara

statistik. Topiramate hanya menyumbang 5% dari penggunaan obat antiepilepsi pada
populasi penelitian kami, jadi kami tidak memiliki kekuatan statistik untuk
menganalisis obat ini secara terpisah.
Kekuatan dan keterbatasan penelitian ini
Sebagai hasil dari informasi yang tersedia pada sistem pencatatan Denmark, kami
mampu mencakup semua kehamilan yang diakui secara klinis di Denmark selama
masa studi 12 tahun dengan hampir lengkap tindak lanjut.Oleh karena itu hasilnya
tidak mungkin terhambat oleh bias seleksi.
Informasi tentang penggunaan antiepileptics didasarkan pada resep diisi untuk
obat. Di Denmark, obat antiepilepsi memerlukan resep. Meskipun kita tidak memiliki
informasi mengenai apakah wanita benar-benar menggunakan obat-obatan, penelitian
sebelumnya menemukan bahwa kepatuhan tinggi untuk penggunaan narkoba
antiepilepsi pada wanita hamil, 26 dan ini menunjukkan bahwa kesalahan klasifikasi
dalam kelompok kami terkena mungkin akan rendah. Ketidakpatuhan terhadap
penggunaan narkoba pada kelompok terpapar bisa melemahkan asosiasi.Kita tidak
bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa beberapa wanita dalam kelompok tidak
terpapar benar-benar digunakan antiepileptics karena beberapa mungkin telah
membeli obat antiepilepsi sebelum masa jendela paparan (yaitu, 30 hari sebelum

kehamilan). Namun, hasil kami tidak berubah dengan memperluas jendela paparan
enam bulan sebelum kehamilan.
Kami mengidentifikasi data pada aborsi spontan dan lahir mati di daftar kesehatan
Denmark. Sebuah studi sebelumnya menemukan nilai prediksi positif 97,4% untuk
diagnosis "aborsi spontan" di Denmark nasional mendaftar dikeluarkan dari rumah
sakit. 27
Kesehatan di Denmark tersedia secara bebas untuk semua warga negara, dan hampir
semua lahir mati dan aborsi spontan setelah kehamilan diakui ditangani di rumah
sakit. Namun, aborsi spontan sangat awal mungkin keliru sebagai periode menstruasi
terlambat, terutama jika kehamilan tidak direncanakan. Dengan demikian, jika
penggunaan obat antiepilepsi meningkatkan risiko sangat awal aborsi spontan yang
belum diakui, hasil kami mungkin telah meremehkan hubungan antara paparan
pralahir dan aborsi spontan. Di sisi lain, jika pengguna narkoba antiepilepsi (seperti
perempuan dengan epilepsi) mengakui kehamilan mereka pada tahap awal dari
wanita yang tidak menggunakan antiepilepsi, maka aborsi spontan yang belum diakui
mungkin akan lebih commoon pada kelompok tidak terpapar, yang mungkin
menyebabkan sebuah artifisial peningkatan estimasi efek. Namun, kami tidak
menemukan perbedaan dalam usia kehamilan rata-rata aborsi spontan bagi para
wanita

yang

melakukan

atau

tidak

menggunakan

antiepileptics

selama

kehamilan. Hal ini menunjukkan bahwa waktu pengakuan kehamilan bukanlah

sumber serius bias dalam penelitian ini.
Kami tidak menemukan hubungan dalam analisis sepenuhnya disesuaikan obat
antiepilepsi kehamilan sumbang pada wanita yang sama, yang menunjukkan bahwa
pembauran dengan indikasi dan sisa yang memalukan menjelaskan peningkatan risiko
yang diidentifikasi dalam analisis lainnya. Meskipun ukuran studi besar, kami tidak
dapat melakukan analisis sepenuhnya disesuaikan lahir mati karena terlalu sedikit
kasus terkena.

Implikasi klinis dan kesimpulan

Wanita dengan epilepsi yang mengambil obat antiepilepsi selama kehamilan tidak ada
peningkatan risiko aborsi spontan. Kami mempunyai data studi yang terbatas untuk
lahir mati, namun risiko secara keseluruhan dan mutlak adalah rendah. Data
mendukung bahwa wanita hamil dengan epilepsi dapat melanjutkan terapi obat
antiepilepsi sebagai risiko kematian janin rendah. Namun, studi kami menunjukkan
bahwa wanita dengan epilepsi diobati dengan dosis tinggi obat antiepilepsi mungkin
memiliki peningkatan risiko aborsi spontan, terutama ketika menggunakan dosis
tinggi valproate, clonazepam, dan carbamazepine.
Studi kami mendukung pandangan bahwa terapi obat antiepilepsi pada kehamilan
harus bertujuan pada dosis serendah mungkin, tetapi juga mengingat bahwa terapi
obat antiepilepsi pada kehamilan dikaitkan dengan efek berbahaya potensial pada
janin yang sedang berkembang, termasuk malformasi kongenital dan efek buruk pada
perkembangan saraf.

Daftar pustaka

1. Borthen I, Eide MG, Veiby G, Daltveit AK, Gilhus NE. Complications during
pregnancy in women with epilepsy: population-based cohort study. BJOG
2009;116:1736-42.
2. Hauser WA, Annegers JF, Rocca WA. Descriptive epidemiology of epilepsy:
contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota. Mayo Clin
Proc 1996;71:576-86.
3. Schmidt D, Schachter SC. Drug treatment of epilepsy in adults. BMJ
2014;348:g254.
4. Bobo WV, Davis RL, Toh S, Li DK, Andrade SE, Cheetham TC, et al. Trends in
the use of antiepileptic drugs among pregnant women in the US, 2001-2007: a
medication exposure in pregnancy risk evaluation program study. Paediatr Perinat
Epidemiol 2012;26:578-88.
5. Christensen J, Gronborg TK, Sorensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH,
et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and
childhood autism. JAMA 2013;309:1696-703.
6. Borthen I, Gilhus NE. Pregnancy complications in patients with epilepsy. Curr
Opin Obstet Gynecol 2012;24:78-83.
7. Padmanabhan R, Abdulrazzaq YM, Bastaki SM, Nurulain M, Shafiullah M.
Vigabatrin (VGB) administered during late gestation lowers maternal folate
concentration and causes pregnancy loss, fetal growth restriction and skeletal
hypoplasia in the mouse. Reprod Toxicol 2010;29:366-77.
8. Padmanabhan R, Abdulrazzaq YM, Bastaki SM, Shafiullah M, Chandranath SI.
Experimental studies on reproductive toxicologic effects of lamotrigine in mice.
Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2003;68:428-38.

9. Thomas SV, Sindhu K, Ajaykumar B, Sulekha Devi PB, Sujamol J. Maternal and
obstetric outcome of women with epilepsy. Seizure 2009;18:163-6.
10. Richmond JR, Krishnamoorthy P, Andermann E, Benjamin A. Epilepsy and
pregnancy: an obstetric perspective. Am J Obstet Gynecol 2004;190:371-9.
11. Ornoy A, Zvi N, Arnon J, Wajnberg R, Shechtman S, Diav-Citrin O. The outcome
of pregnancy following topiramate treatment: a study on 52 pregnancies. Reprod
Toxicol 2008;25:388-9.
12. Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, Kalayjian LA, Liporace JD, Loring DW, et al.
In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations. Neurology
2006;67:40713. Speidel BD, Meadow SR. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and
newborn. Lancet 1972;2:839-43.
14. Annegers JF, Baumgartner KB, Hauser WA, Kurland LT. Epilepsy, antiepileptic
drugs, and the risk of spontaneous abortion. Epilepsia 1988;29:451-8.
15. Kulaga S, Sheehy O, Zargarzadeh AH, Moussally K, Berard A. Antiepileptic drug
use during pregnancy: perinatal outcomes. Seizure 2011;20:667-72.
16. Pedersen CB, Gotzsche H, Moller JO, Mortensen PB. The Danish Civil
Registration System. A cohort of eight million persons. Dan Med Bull
2006;53:441-9.
17. Knudsen LB, Olsen J. The Danish Medical Birth Registry. Dan Med Bull
1998;45:320-3.

18. Andersen TF, Madsen M, Jorgensen J, Mellemkjoer L, Olsen JH. The Danish
National Hospital Register. A valuable source of data for modern health sciences.
Dan Med Bull 1999;46:263-8.
19. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC). Defined
daily dose; definition and general considerations. 2013. www.whocc.no/ddd.
20. Mors O, Perto GP, Mortensen PB. The Danish Psychiatric Central Research
Register. Scand J Public Health 2011;39(7 Suppl):54-7.
21. Nakane Y, Okuma T, Takahashi R, Sato Y, Wada T, Sato T, et al. Multiinstitutional study on the teratogenicity and fetal toxicity of antiepileptic drugs: a
report of a collaborative study group in Japan. Epilepsia 1980;21:663-80.
22. EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy: observations
from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006;66:354-60.
23. Mawhinney E, Campbell J, Craig J, Russell A, Smithson W, Parsons L, et al.
Valproate and the risk for congenital malformations: is formulation and dosage
regime important? Seizure 2012;21:215-8.
24. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, et al. Dosedependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from
the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol 2011;10:609-17.
25. Diav-Citrin O, Shechtman S, Bar-Oz B, Cantrell D, Arnon J, Ornoy A. Pregnancy
outcome after in utero exposure to valproate : evidence of dose relationship in
teratogenic effect. CNS Drugs 2008;22:325-34.
26. Olesen C, Sondergaard C, Thrane N, Nielsen GL, de Jong-van den Berg, Olsen J.
Do pregnant women report use of dispensed medications? Epidemiology
2001;12:497-501.

27. Lohse SR, Farkas DK, Lohse N, Skouby SO, Nielsen FE, Lash TL, et al.
Validation of spontaneous abortion diagnoses in the Danish National Registry of
Patients. Clin Epidemiol 2010;2:247-50.