RESUME BUKU

BASIC CLINICAL PHARMACOKINETICS

(MICHAEL E. WINTER)
AMINOGLIKOSIDA DAN DIGOKSIN

Disusun untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah

Biofarmasetika dan Farmakokinetika Klinik

ARDELIA SEPRILIANI
3351141044
APOTEKER A

ANGKATAN XVIII
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
CIMAHI
2015
AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida adalah antibiotik bakterisida yang digunakan untuk

pengobatan infeksi gram negatif. Karena absorpsi dari gastrointestinal kurang baik,
aminoglikosida harus diberikan secara parenteral untuk mencapai konsentrasi
teurapetik dalam sirkulasi sistemik. Tiga antibiotik aminoglikosida yang perlu
dimonitoring adalah gentamisin, tobramisin, dan amikasin. Dosis lazim gentamisin
dan tobramisin adalah 5 7 mg/kg/hari, diberikan lebih dari 30 60 menit sebagai
dosis tunggal atau dosis terbagi setiap 8 sampai 12 jam. Sedangkan dosis amikasin
adalah 15 20 mg/kg/hari, dengan penggunaan sama seperti gentamisin dan
tobramisin.

Kliren,

volume

distribusi

dan waktu

paruh

ketiganya

sama.

Aminoglikosida mempunyai perbedaan rentang konsentrasi teurapetik serum dan

perbedaan kecenderungan untuk berinteraksi dengan penisilin.
A. Farmakodinamik Aminoglikosida
Aktivitas bakterisid aminoglikosida tergantung pada konsentrasi plasma
melebihi 10 kali konsentrasi hambat minimum dan lebih efektif dibanding dari
konsentrasi hambat minimumnya. Farmakodinamik aminoglikosida menyarankan
pengurangan frekuensi pemberian dari dosis besar yang dapat memaksimalkan
aktivitas bakterisidalnya. Penggunaan antibiotik ini dapat berpengaruh terhadap
korteks ginjal dan bagian dalam telinga sehingga mengakibatkan nefrotoksik dan
ototoksik.

B. Konsentrasi Plasma Terapeutik Dan Toksik

Berikut beberapa parameter antibiotik aminoglikosida :
Konsentrasi Teurapetik Serum
Gentamisin, tobramisin
Dosis Konvensional
Puncak 5- 8 mg/L
Palung < 2-4 mg/L
Amikasin
Dosis Konvensional
Puncak 20- 30 mg/L
Palung < 10 mg/L
b
V (L)
0,25 L/kg
Cl

Fungsi Ginjal Normal

Sama dengan ClCr

Pasien Anephricb

0,0043 L/kg/jam

Pasien Bedah Anephricb

0,0021L/kg/jam

Hemodialisisb
AUC24
t1/2

1,8 L/jam
70-100 mg. jam/L

Fungsi ginjal normal

2-3 jam

Pasien anephric

30-60 jam

Dosis Sehari Sekali

20 mg/L
Tidak terprediksi
Dosis sehari sekali
60 mg/L
Tidak terprediksi

Volum distribusi harus disesuaikan dengan obesitas dan atau perubahan status cairan
extraselular

Pasien anephric adalah pasien dialisis dengan ginjal utuh. Pembedahan pasien anephric
adalah pasien dialisis dengan ginjal yang diangkat. Kliren hemodialisis 1,8 L/jam mengarah
pada standar hemodialysis, tidak ada aliran yang tinggi atau dialisis peritoneal.

C. Biovailabilitas (F)
Antibiotik aminoglikosida sangat larut dalam air dan sukar larut dalam
lemak. Akibatnya aminoglikosdia kurang baik diabsorpsi dalam ketika penggunaan
secara oral dan harus digunakan secara parenteral untuk pengobatan infeksi sistemik.
D. Volume Distribusi (V)
Volume distribusi aminoglikosida adalah

0,25 L/kg, meskipun rentangnya

relatif luas yaitu 0,1 0,5 L/kg. Volume distribusi aminoglikosida pada yang obesitas
harus disesuaikan berdasarkan Ideal Body Weight (IBW)/ berat badan ideal ditambah
10% dari berat badannya. Penyesuaian ini terlihat beralasan untuk menentukan
volume distribusi dari pasien obesitas karena antibiotik aminoglikosida menunjukkan
distribusisnya menuju ekstraselular dan volume cairan ekstraselular jaringan adiposa
yang mendekati 10% dari total berat badan terhadap 25% untuk jaringan lainnya.
Persamaan untuk menghitung volume distribusi untuk pasien obesitas adalah sebagai
berikut :
V Aminoglikosida (Pasien Obese) = (0,25 L/kg)(BW) + 0,1 (TBW)-IBW) [Pers.1.1]
Untuk pasien non obesitas atau dengan berat badan ideal yaitu
menggunakan persamaan sebagai berikut :
Berat badan ideal dalam kg (pria) = 50 + (2,3)(tinggi badan dalam inchi >60) [Pers.1.2]
Berat badan ideal dalam kg (wanita) = 45 + (2,3)(tinggi badan dalam inchi >60) [Pers.1.3]

Volume distrbusi aminoglikosida meningkat pada pasien dengan ascites,

edema atau perluasan ruang volume lainnya. Pendekatan ini berdasarkan asumsi
bahwa volume distribusi aminoglikosida hampir sama dengan volume cairan
ekstraselular. Hal ini konsisten dengan ikatan protein yang rendah dan fakta bahwa
masuknya aminoglikosida ke dalam membrane sangat kurang baik.

V Aminoglikosida (L)

[Pers. 1.4]

Persamaan 1.4 juga digunakan untuk memperkirakan pada non obesitas, tidak
kelebihan cairan yang dihitung sebagai berat badan ideal, dan kelebihan berat adipossa
sebagai perbedaan antara berat non obesitas dan total berat pasien tanpa kelebihan cairan.
Untuk pasien anak-anak dibawah 5 tahun volume distribusinya cenderung 0,5 L/kg. Antara
anak baru lahir sampai umur 5 tahun, volume distribusi mungkin antara 0,5 L/kg sampai 0,25
L/kg untuk dewasa.
V Aminoglikosida (L) pada anak 1-5 tahun

[Pers. 1.5]

E. Kliren (Cl)
Antibiotik aminoglikosida hampir dieliminasi seluruhnya oleh ginjal.
Aminoglikosida dan kliren kreatinin hampir sama dengan rentang fungsi ginjal, kliren
aminoglikosida dapat diperkirakan menggunakan formula kliren kreatinin (pers. 1.6
dan 1.7) ketika konsentrasi masuk rentang teurapetik.

ClCr untuk pria =

[Pers. 1.6]

ClCr untuk wanita =

[Pers. 1.7]

Keterangannya yaitu umur dalam tahun, berat dalam kg, dan serum kreatinin
dalam mg/dL. Pada pasien yang obesitas (obesitas dengan berat badan mendekati dua
kali berat badan idealnya), kreatinin dan kliren aminoglikosida diperkirakan dengan
menggunakan berat ideal dan total beraat badannya. Untuk alasan ini, maka
digunakan persamaan sebagai berikut :
Non-Obese Weight

IBW + 0,4 (TBW IBW)

dimana IBW adalah Ideal Body Weight yang ditentukan menggunakna pers. 1.2 dan
1.3, dan TBW menunjukkan total berat badan pasien tanpa berat kelebihan cairan.
F. Kliren Non-Ginjal
Faktor lain yang

dipertimbangkan

aminoglikosida yaitu kliren non-ginjal, yaitu

ketika

memperkirakan

0,0021 L/kg/jam (atau

kliren
2,5

mL/menit/70 kg). Pada pasien anephric dan menjalankan hemodialisis, nilai kliren
yaitu

0,0043 L/kg/jam (atau

5 mL/menit/70 kg) menunjukkan residu kliren

ginjal dan kliren non ginjal. Nilai ini hanya merupakan pendekatan, sehingga perlu
monitoring konsentrasi serum aminoglikosida pada pasien dengan fungsi ginjal yang
kurang baik.
G. Waktu Paruh Eliminasi
Waktu paruh eliminasi antibiotik aminoglikosida dari tubuh adalah fungsi
dari volume distribusi dan kliren. Fungsi ginjal bervariasi tergantung individu, waktu
paruh juga bervariasi. Untuk contoh, seorang pria yang mempunyai berat badan 75
kg, 25 tahun, dengan serum kreatinin 0,8 mg/dL mungkin mempunyai kliren
aminoglikosida 100 mL/menit atau lebih. Jika volume distribusinya 0,25 L/kg, maka
waktu paruh eliminasinya kurang lebih 2 jam. Berbeda dengan seorang pria tua 75
tahun dengan volume distribusi yang sama dan serum kreatininnya 1,4 mg/dL
mungkin kliren aminoglikosidanya

35mL/menit dan waktu paruh kurang lebih 6

jam. Pada awalnya dosis aminoglikosida dan interval dosisnya harus diperhatikan.
Walaupun perkiraan awal farmakokinetik pasien dengan aminoglikosida mungkin
sangat bervariasi, diharapkan penyesuaian akan mengoptimalkan terapi, namun tidak
toksik, konsentrasi dari antibiotic aminoglikosidanya.
H. Contoh
Pertanyaan 1
YB, 70 kg, 38 tahun, pasien dengan serum 1,8 mg/dL, telah menerima
tobramisin IV 100 mg selama satu setengah jam setiap 8 jam, selama beberapa hari.
Diperoleh konsentrasi plasma puncak 1 jam setelah dimulainya infus adalah 8mg/L
dan konsentrasi terendah yang diperoleh tepat sebelum dosis awal adalah 3 mg / L.
Perkirakan konstanta eliminasi (k), clearance (Cl), dan volume distribusi (V) untuk
tobramisin pada pasien YB.
Konsentrasi pada plasma diukur dari sampel yang diperoleh selama fase
eliminasi. Sejak 7 jam selang waktu antara sampel melebihi paruh tobramisin di YB
(yaitu konsentrasi terendah dalam waktu kurang dari satu setengah puncak diukur
konsentrasi), dua konsentrasi yang dapat digunakan untuk memperkirakan laju
eliminasi konstan.

Menggunakan konstanta laju eliminasi 0,14 jam-1, yang diamati konsentrasi

puncak 8mg / L, dan aturan pemberian dosis dari 100 mg diberikan selama satu
setengah jam setiap 8 jam, volume distribusi dapat dihitung dengan Persamaan di
bawah ini untuk CSS1 di mana T adalah 8 jam dan diperoleh sampel adalah 0,5 jam
setelah akhir infus 0,5 jam menjadi t1 1 jam.

CSS1 =

V=

V=

(0,87)

= 16,2 L
Dan eliminasi dapat dihitung dengan menggunakan persamaan di bawah ini:
K=
Untuk mencari Cl maka :
Cl = (K)(V)
= (0,14/jam)(16,2 L)
= 2,3 L/jam
Nilai dari hasil pada perhitungan parameter farmakokinetik tobramisin
adalah spesifik untuk Y.B. dan digunakan untuk menghitung regimen dosis yang
dapat mencapai puncak atau palung konsentrasi.
Pertanyaan 2
Laporan mikrobiologi mengungkapkan Pseudomonas aeruginosa dengan
MIC 1 mcg / mL. Hitung dosis regimen untuk Y.B. yang akan mencapai puncak
konsentrasi > 10 mg / L (puncak: MIC > 10:1) dan AUC 24 dalam kisaran hingga 100
mg. hr/L. Untuk memilih interval pemberian dosis yang tepat, bagaimanapun, harus

terlebih dahulu mempertimbangkan waktu paruh, yang dapat dihitung dengan

menggunakan Persamaan di bawah ini dengan k 0,14 dan t 1 jam.

t1/2 =

Sebagaimana dikemukakan sebelumnya, sebuah interval pemberian dosis

sekitar empat untuk lima waktu paruh yang diinginkan untuk memaksimalkan puncak
konsentrasi dan meminimalkan aktivitas bakterisida. Karena waktu paruh tobramisin
adalah sekitar 5 jam, paling nyaman interval pemberian dosis adalah 24 jam.
Menggunakan interval pemberian dosis dan volume yang sesuai distribusi dan laju
eliminasi konstan, Persamaan di bawah menunjukkan bahwa dosis 200 mg diberikan
setiap 24 jam harus menghasilkan puncak konsentrasi 10 mg / L jam setelah awal
setengah jam infus.
DOSIS =

= 195,1 mg 200 mg
Persamaan di bawah ini dapat digunakan untuk menentukan konsentrasi
terendah. Sebuah "" dari 25 jam dan C 10 mg / L harus digunakan.
C = Coe-kT
= (10 mg/L)(e-(0,14 /jam)(25 jam)
= (10 mg/L)(0,04)
= 0,04 mg/L
Untuk mengkonfirmasi tingkat pemaparan obat adalah kisaran yang
diinginkan, Persamaan di bawah ini dapat digunakan untuk menghitung AUC24 .

AUC24 =

= 87 mg.jam/L

DIGOKSIN
Digoksin adalah agen inotropic yang digunakna unutk gagal jantung kongestif
/Congestive Heart Failure (CHF) dan atrial fibrilasi. pada perawatan akut, dosis
muatan dari

1 mg/70 kg (0,01 0,02 mg/kg) dapat diberikan. Karena waktu paruh

digoksin relative lama pada dewasa, digoksin diberikan satu hari sekali. Penyesuaian
dosis penting untuk pasien yang konversi dari terapi parenteral ke oral, pasien dengan
kerusakan ginjal, CHF, abnormalitas tiroid atau pasien yang menggunakan amiodaron
secara bersama.
A. Konsentrasi Plasma Terapeutik
Walaupun banyak variasi pada pasien, konsentrai digoksin pada plasma yaitu
1 -2

/L (ng/L) yang secara umum termasuk dalam rentang teurapetik. Jika

rentang teurapetik rendah maka berdasarkan bukti banyak pasien dengan disfungsi
ventrikel kiri, jadi tidak menunjukkan adany manfaat dari konsentrasi digoksin yang
tinggi. Penggunaan farmakokinetik untuk penyesuaian regimen dosis dapat
mengurangi timbulnya tokdiditas digoksin.
B. Bioavailabilitas (F)
Parameter Digoksin
Rentang Teurapetik

0,8 2

/L

Fa
Tablet

0,7

Elixir

0,8

Kasul gelatin lunak

S
Vb (L)
Clb (mL/menit)

1
1
(3,8)(berat dalam kg) + (3,1)( ClCr dalam mL.menit)

Pasien Non CHF

(0,8 mL/kg/menit)(berat dalam kg) + (ClCr dalam mL.menit)

Pasien dengan CHF

t1/2 C

(0,33 mL/kg/menit)(berat dalam kg) + (0,9) (ClCr dalam mL.menit)

2 hari

Rentang teurapetik pada psasien dengan CHF mungkin 0,5 - 1

atrial fibrilasi, konsentrasi lebih besar dibanding 2

, beberapa pasien dengan

dari yang dibutuhkan untuk

mengontrol laju ventricular yang memadai.

b

Tabel factor yang mempengaruhi V dan Cl untuk digoksin

waktu paruh panjang pada pasien dengan gagal ginjal dan pada pasien yang menerima

amiodaron.

Variasi antibiotik juga dilaporkan mengubah biavailabilitas digoksin. Dalam

banyak kasus antibiotik meningkatkan bioavailabilitasnya pada mekanisme
metabolism atau eksresi di ginjal. Golongan antibiotk yang dapat meningkatkan
konsentrasi digoksin plasma adalah makrolida, tapi selain itrakonazol tidak terlalu
menunjukkan. Penggunaan kolestiramin juga dapat menurunkan bioavailabilitas
digoksin, kolestiramin dan karkoal disarankan untuk pengobatan yang toksik terhadap
digitalis.
C. Volume Distribusi (V)
Rata-rata volume distribusi digoksin

7,3 L/kg. V ini menurun pada pasien

dengan penyakit ginjal.

Vdigoksin (L/70 kg) =

[Pers. 3.1]

Vdigoksin (L) = 3,8)(berat dalam kg) + (3,1)( ClCr dalam mL.menit) [Pers. 3.2]
V digoksin juga dapat menurun pada pasien hipotiroid dan pasien yang
menggunakan quinidine. Volume distribusi digoksin dapat meningkat pada pasien
hipertiroid. Volume distribusi digoksin pada pasien obesitas juga berhubungan erat
dengan yang tidak obesitas atau berat badan ideal (IBW) dibanding total berat badan
(TBW). Berikut faktor yang mengubah volume distribusi dan kliren digoksin :
Volume Distribusi
Kliren Kreatinin

Lihat Pers. 3.1 dan 3.2

Obesitas

IBWb

Quinidin

0,7

Tiroid
Clinical Hipotiroid

0,7

Clinical Hipertiroid
Kliren

1,3

Kliren Kreatinin

Lihat Pers. 3.4 dan 3.5

Gagal Jantung Kongestif

Lihat Pers. 3.5

Obesitas

IBWb

Amiodaron

0,5

Quinidin

0,5

Verapamil

0,75

Fungsi Tiroid

Clinical hipotiroid

0,7

Clinical Hipertiroid

1,3

Faktor mungkin dikalikan dengan perhitungan volume distribusi atau kliren

Faktor perkalian akan meningkatkan volume atau prediksi kliren. Meskipun tidak diuji, atau
diantisipasi dari factor untuk dikalikan.

IBW=ideal body weight atau berat non-obese

D. Kliren (Cl)
Kliren digoksin sangat bervariasi antar individu dan haru diperkirakan untuk
setiap pasien. Total kliren digoksin (Clt) adalah jumlah dari kliren metabolisme (Clm)
dan ginjal (Clr).
Clt = Clm + Clr [Pers. 3.3]
Pada individu sehat, kliren metabolisme digoksin adalah

0,57 0,86

mL/kg/menit, dan kliren ginjal hampir sama atau kurang dibandingkan kliren
kreatinin. CHF mengurangi kliren metabolism digoksin sekitar satu setengah dari
nilai biasanya dan mungkin mengurangi sedikit kliren ginjal.
Menggunakan data dari Sheiner et al, total kliren digoksin dalam
mL/kg/menit dapat dihitung pada pasien dengan dan tanpa CHF dengan rumus :
Total Cldigoksin (mL/menit) = (0,8 mL/kg/menit)(berat (kg)) + ClCr(mL/menit)
(Pasien tanpa CHF)
Total Cldigoksin (mL/menit) = (0,33 mL/kg/menit)(berat (kg)) (0,9) ClCr(mL/menit)
(Pasien dengan CHF)
Kliren

kreatinin

dapat

diperkirakan

dari

serum

kreatinin

menggunakan persamaaan 3.6 dan 3.7 .

ClCr untuk pria (mL/menit) =

ClCr untuk wanita =

[Pers. 3.6]

[Pers. 3.7]

pasien

E. Waktu Paruh (T1/2)

Waktu paruh digoksin kurang lebih 2 hari dalam pasien dengan fungsi ginjal
normal. Pada pasien anephric, waktu paruh meningkat kurang lebih 4 sampai 6 hari.
Peningkatan waktu paruh digoksin kurang dari yang diharapkan berdasarkan reduksi
pada kliren karena volum distribusi juga menurun pada pasien dengan berkurangnya
fungsi ginjal.
F. Contoh
Pertanyaan 1
Perkirakan loading dose digoksin yang menghasilkan konsentrasi plasma 1
g/L untuk pasien dengan berat badan 70 kg yang melakukan perawatan CHF. Untuk
memperkirakan loading dose, perlu diketahui volume distribusi obat. Pada kasus ini,
nilai V pada digoksin (7,3 L/kg). Jika diketahui fungsi ginjal baik. Jadi loading dose
dapat dihitung dengan persamaan:

Pada kasus ini, loading dose ini untuk pemberian secara oral seperti tablet.
Oleh karena itu, bioavailabilitas (F) adalah 0,7 kecuali untuk pemberian secara IV
maka F adalah 1, sehingga loading dose-nya menjadi 511 g (atau 500 g). Pada
banyak kasus, S adalah 1 karena digoksin tidak dapat diberikan dalam bentuk garam.
Pertanyaan 2
Asumsikan pasien pada pertanyaan 1, RJ, pria berumur 50 tahun dengan
serum kreatinin 1 mg/dL. Hitung dosis pemeliharaan bila ingin dicapai konsentrasi
digoksin dalam plasma rata-rata 1 g/L.
Tujuan yang ingin dicapai adalah konsentrasi digoksin rata-rata 1g/L pada
keadaan setimbang (Css ave). Untuk menghitung dosis pemeliharaan digunakan
persamaan:

Klirens digoksin untuk RJ ditentukan dengan persamaan:

Walaupun klirens kreatinin (Clcr) R.J tidak diketahui tapi dapat diperkirakan
kreatinin serumnya dengan menggunakan persamaan di bawah ini. Asumsikan semua
kriteria di rumus ini telah dipenuhi. (Misal kreatinin serum dalam steady state dan
massa otot RJ rata-rata untuk pria 50 tahun-an)

Jadi untuk menentukan total klirens RJ dapat dihitung sebagai berikut:

Cl Digoksin total (mL/menit)
= (0,33 mL/kg/menit) (BB kg) + (0,9) (Clcr dalam mL/menit)
= (0,33 mL/kg/menit) (70 kg) + (0,9) (87,5 mL/menit)
= 23,1 mL/menit + 78,8 mL/menit
= 101,9 mL/menit
Klirens digoksin dapat digunakan untuk memperhitungkan maintenance
dose dalam ng/menit tapi penggunaan g/mL lebih praktis. Klirens dalam mL/menit
dapat diubah menjadi L/hari dengan mengalikan nilai dari menit per hari (1440
menit / hari) dan membagi dengan mL per Liter (1000 mL/L):