http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol20_1_04/hih06104.

htm
Instituto de Hematologa e Inmunologa
Neutropenias congnitas
Dr. Arams Nez Quintana, Dra. Ileana Nordet Carrera, Dra. Andrea Menndez Veita y Dr. Alejandro Gonzlez Otero

RESUMEN
Los neutrfilos desempean un papel vital en la proteccin del organismo frente a
infecciones bacterianas y micticas. La neutropenia crnica severa, se define como un
nmero absoluto de neutrfilos menor de 500xmm3 que persiste meses o aos. Las causas
de esta condicin son mltiples; pueden ser congnitas y existir desde el nacimiento, o
adquiridas y aparecer en cualquier momento de la vida. Las neutropenias congnitas severas
se pueden presentar de forma aislada o estar asociadas con sndromes genticos complejos.
Dentro de las primeras, la neutropenia cclica y el sndrome de Kostmann han cobrado gran
inters por el descubrimiento reciente de una mutacin comn a ambas que afecta al gen de
la elastasa del neutrfilo (ELA2). El uso del factor estimulante de colonias granulocticas ha
mejorado el pronstico de estas entidades.
Palabras clave: neutropenia, sndrome de Kostmann, elastasa del neutrfilo, sndrome de
Shwachman-Diamond, factor estimulante de colonias granulocticas.
Los neutrfilos desempean un papel vital en la proteccin del organismo frente a las
infecciones bacterianas y micticas. Las alteraciones tanto en el nmero como en su funcin,
pueden resultar una predisposicin para infecciones por estos organismo, muchas veces con
compromiso de la vida del paciente.
La neutropenia crnica severa, es un trmino general usado para designar aquellas
condiciones caracterizadas por un nmero absoluto de neutrfilos (NAN) menor de 500xmm3
que persiste durante meses o aos.
Las causas de esta condicin son mltiples; pueden ser congnitas y existir desde el
nacimiento, o adquiridas y aparecer en cualquier momento de la vida, causadas por
alteraciones usualmente benignas, pero tambin pueden ser secundarias a enfermedades
extremadamente raras y graves.1,2
RIESGO DE INFECCIN EN EL PACIENTE NEUTROPNICO
Se define como neutropenia un NAN menor de 1500xmm3. El nmero total de neutrfilos del
organismo (1,2x109/L granulocitos x Kg de peso corporal), se encuentra distribuido en 4
compartimentos: medular, circulante, marginal y tisular. De este total de neutrfilos, el 50 %
se encuentra en el compartimento medular y una pequea porcin en el circulante. De esta
forma, el estado del compartimento medular es un factor importante en la susceptibilidad a
las infecciones en un paciente neutropnico, por lo que es de utilidad clasificar las
neutropnias de acuerdo con la reserva medular. Las neutropenias con reserva medular baja
tienen una mayor propensin a las infecciones (sndrome de Kostmann, neutropenia por
quimioterapia), que las neutropenias con reserva medular conservadas(neutropenia crnica
benigna, neutropenia autoinmune). El riesgo de infeccin depende tambin de la naturaleza
de la alteracin primaria. La tendencia a la infeccin en la neutropenia secundaria a la
quimioterapia, es mayor que en el sndrome de Kostmann, a pesar de que ambos tienen una
baja reserva medular; esta diferencia puede ser debida a la disminucin en el nmero de
linfocitos y monocitos que se produce como resultado de la quimioterapia que compromete la
inmunidad celular y la fagocitosis en estos pacientes; por el contrario, en los pacientes con
sndrome de Kostmann, hay un aumento del nmero de monocitos y estn relativamente
intactas la inmunidad celular y humoral.
Otro factor predisponente pudiera estar relacionado con alteraciones asociadas de la funcin
de los neutrfilos. En pacientes con neutropenias secundarias a enfermedad por
almacenamiento de glucgeno tipo 1b, la mdula es hipercelular y la susceptibilidad a
infecciones crnicas puede estar en relacin con alteraciones en la funcin de los neutrfilos
y no solo con la severidad de la neutropenia. 1-4
La susceptibilidad a las infecciones en el paciente neutropnico est en relacin con los
siguientes factores: severidad y duracin de la neutropenia, estado de la reserva medular y
naturaleza de la alteracin primaria.
CLASIFICACIN DE LA NEUTROPENIA
La neutropenia se puede clasificar atendiendo a varios factores: duracin, severidad, origen y
el estado de la reserva medular.1-6
Segn su duracin:
Neutropenia aguda: de corta duracin.
Neutropenia crnica: la que se prolonga por un perodo mayor de 3 meses.
Atendiendo a la severidad:
Neutropenia leve: NAN entre 1 000-1 500xmm3.

Neutropenia moderada: NAN entre 500-1 000xmm3.

Neutropenia severa: NAN inferior a 500xmm3.
Atendiendo al estado de la reserva medular:
Con reserva medular conservada.
Con reserva medular baja.
Segn su origen, la neutropenia crnica severa puede clasificarse en 2 grupos:
Neutropenia congnita: esta puede ser aislada, es el nico hallazgo, y los sntomas
estn relacionados con ella (neutropenia congnita grave o sndrome de Kostmann y
neutropenia cclica) o estar ligada con una patologa gentica compleja y la
neutropenia ser una de las manifestaciones del sndrome(sndrome de ShwachmanDiamond, disgenesia reticular, neutropenia y anomalas linfocticas, anemia de
Fanconi, disqueratosis congnita, glucogenosis tipo 1b).
Neutropenia adquirida: puede presentarse en cualquier momento de la vida.
NEUTROPENIA CONGNITA SEVERA AISLADA
La neutropenia cclica y la neutropenia congnita grave (sndrome de Kostmann), son
enfermedades raras que afectan fundamentalmente la produccin de neutrfilos. Su
frecuencia es de 1 a 2 casos por milln de habitantes. El inters por estas entidades ha
aumentado sustancialmente en la ltima dcada, despus de ensayos que demostraron la
efectividad del factor estimulante de colonias granulocticas (G-CSF) en su tratamiento. Ms
recientemente el inters se ha focalizado en el riesgo de evolucin a leucemia mieloblstica
(LMA) de los pacientes con sndrome de Kostmann y en estudios genticos y moleculares que
indican que este sndrome y la neutropenia cclica son atribuidos a la mutacin de la elastasa
del neutrfilo (ELA2), presente en los grnulos primarios. 7,8
NEUTROPENIA CCLICA
A pesar de ser una enfermedad rara, es probablemente el ms conocido de los sndromes
neutropnicos. Se presenta clnicamente por episodios recurrentes aproximadamente cada 3
a 4 semanas de fiebre e infecciones orofaringeas o cutneas. Puede ocurrir de forma
espordica o tener un patrn de herencia autosmica dominante. Los estudios familiares
indican que un tercio de los casos tienen un patrn hereditario. 9
El diagnstico de la neutropenia cclica se realiza cuando se demuestren episodios de
neutropenia de menos de 200xmm3 de forma cclica cada 3 semanas, que tienen una
duracin de 3 a 6 das. El NAN debe ser realizado 2 3 veces por semana durante 8 semanas
para confirmar el diagnstico. La neutropenia se suele asociar con monocitosis.
En algunos enfermos se pueden observar variaciones cclicas en el resto de las clulas de la
sangre perifrica, que coinciden o no con la neutropenia.
En ocasiones la neutropenia crnica benigna tiene un patrn cclico, pero nunca con la
regularidad que caracteriza a la neutropenia cclica.
La aspiracin medular no ayuda al diagnstico. La mdula sea muestra al inicio de la
neutropenia, un aumento rpido de promielocitos y mielocitos, seguido de un aumento de las
formas maduras (metamielocitos y segmentados). Sin embargo, 10 a 14 das despus del
inicio de la neutropenia, solamente se observan formas maduras, con una ausencia casi
completa de precursores ms jvenes.10-12
El mecanismo exacto por el cual ocurre esta entidad no es conocido, pero puede estar
relacionado con un aumento de la apoptosis de los precursores neutroflicos.
Numerosos estudios sealan una interrupcin peridica de la produccin celular en la mdula
sea como el evento cardinal que causa el fenmeno cclico. Esta disregulacin de la
granulopoyesis se ha relacionado recientemente con una mutacin del gen de la elastasa del
neutrfilo (ELA2).7,8,13
Las familias con la forma autosmica dominante presentan variaciones importantes del
fenotipo; algunos individuos estn severamente afectados con oscilaciones constantes del
nmero de neutrfilos, mientras otros tienen una neutropenia crnica con ausencia de las
oscilaciones peridicas. Generalmente este fenmeno es ms evidente en nios que en
adultos. Sin tratamiento, estos pacientes sufren de infecciones orofarngeas o periodontales
recurrentes. El manejo incluye la administracin subcutnea de G-CSF; este no elimina las
oscilaciones en el NAN, pero disminuye la duracin del ciclo. El G-CSF se administra en dosis
de 2 a 3 g/kg de peso corporal, diariamente o en das alternos. La tolerancia a la
administracin prolongada es buena, aunque se ha descrito trombocitopenia ligera y
osteoporosis. No se ha demostrado progresin a LMA con este tratamiento.
Es indispensable adems la higiene oral adecuada y cuidados dentales. Los episodios febriles
deben ser tratados rpidamente con antibioticos. 14-16
SNDROME DE KOSTMANN

La neutropenia congnita severa o agranulocitosis infantil fue descrita por Kostmann en

1956.17 El patrn de herencia puede ser autosmico recesivo o dominante. Existen casos
con presentacin espordica.18
En todos los pacientes la sintomatologa es precoz, con infecciones bacterianas y micticas
muy graves. El nmero de neutrfilos raramente excede 200xmm3, aunque el nmero total
de leucocitos puede ser normal debido a la monocitosis y eosinofilia acompaantes. La
mdula sea muestra un nmero normal de precursores mieloides inmaduros con una
detencin de la maduracin en el estadio de promielocitos y disminucin marcada de formas
maduras.1,2,19
Como en la neutropenia cclica, se ha asociado a mutacin en el gen de la ELA-2, con un
incremento en la apoptosis de los precursores granulocticos que lleva a una severa
disminucin de su produccin. 20,21
En algunos pacientes se ha encontrado una mutacin adquirida del receptor del G-CSF,
durante la progresin a sndrome mielodisplstico (SMD) o LMA. 22-26 La transformacin
maligna ocurre aproximadamente en el 2 % de los pacientes cada ao y est asociada con
prdida parcial o total del cromosoma 7 y anomalas del cromosoma 21.27
Antes de la teraputica con G-CSF, la evolucin era desfavorable, con infecciones repetidas
que conducan a la muerte a pesar del tratamiento antibitico correcto. La administracin del
G-CSF ha cambiado la historia natural de la enfermedad, mejorando el pronstico. El
tratamiento se debe individualizar; la administracin del G-CSF puede ser diaria o en das
alternos.
La dosis oscila entre 5 y 100 g/kg de peso corporal por dosis para mantener los neutrfilos
entre 1 000 y 2 000xmm3. 19,28-30
El tratamiento es bien tolerado. El riesgo de progresin a SMD o LMA, hace necesaria la
evaluacin mdica continua, hemogramas peridicos y ante la presencia de anemia o
trombocitopenia se debe realizar un aspirado medular para un estudio citolgico y
citogentico.
El Registro Internacional de Neutropenia Crnica Severa, recomienda la realizacin anual de
aspiracin medular a pacientes tratados con G-CSF.
El trasplante de progenitores hematopoyticos constituye un tratamiento alternativo, con
resultados favorables en algunos pacientes. 31
ASPECTOS COMUNES Y DIFERENCIAS
Investigaciones recientes sugieren que la neutropenia cclica y el sndrome de Kostmann se
pueden superponer en muchos aspectos, a pesar de ser entidades clnicas distintas. El
defecto primario en ambos es un trastorno de la cascada hematopoytica, en la etapa de
maduracin final de la clula progenitora o en una fase temprana del proceso de
diferenciacin de la lnea granuloctica. Los resultados de estos estudios se pueden resumir
en:
La neutropenia cclica y el sndrome de Kostmann no son consecuencia de una disfuncin o
deficiencia del G-CSF. En ambos casos, se elevan los niveles del G-CSF en respuesta a la
neutropenia o a infecciones.17
Se han encontrado mutaciones en el dominio citoplasmtico del receptor del G-CSF en
algunos pacientes con sndrome de Kostmann, pero no en enfermos con neutropenia cclica.
Esta mutacin es adquirida y est asociada con la evolucin a SMD Y LMA. 26
Los nios tanto con neutropenia cclica como con sndrome de Kostmann, tienen una
mutacin de la ELA-2, una serin proteasa, formada tempranamente en la diferenciacin de
las clulas de la lnea granuloctica. Esta mutacin fue encontrada en el cromosoma 19p 13.3
que es el locus para varias enzimas de los grnulos primarios de los neutrfilos. Estas
evidencias sugieren que esta mutacin es la causa de ambas entidades. 7,8 En ambas se ha
encontrado una apoptosis acelerada de los precursores granulocticos que es ms severa en
el sndrome de Kostmann. Este hallazgo ha permitido inferir que la mutacin de la ELA-2
causa una muerte prematura de estas clulas por activacin de los procesos de apoptosis
directa o indirectamente.11
La causa de la evolucin a LMA en el sndrome de Kostmann no se conoce, una hiptesis es
que en esta enfermedad existe una mayor produccin de clulas a partir de la clula
progenitora, en respuesta a una prdida ms severa de precursores granulocticos. Esto
podra explicar que la clula progenitora sea ms vulnerable a la transformacin leucmica.
NEUTROPENIA CONGNITA ASOCIADA CON PATOLOGA GENTICA COMPLEJA
Constituye un grupo de entidades donde la neutropenia forma parte de un sndrome gentico
y se puede presentar desde el diagnstico o aparecer en su evolucin.
SNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND-OSKI
El sndrome de Shwachman-Diamond-Oski (SSD)
fundamentales: insuficiencia pancretica exocrina,

est asociado con 3 anomalas

neutropenia por fallo medular y

alteraciones esquelticas del tipo de la disostosis metafisaria. Es la segunda forma ms

comn de insuficiencia pancretica despus de la fibrosis qustica. 32
El nombre original deriva de la descripcin realizada por Shwachman en 5 pacientes. 33 Las
caractersticas completas del sndrome fueron definidas por Aggett y colaboradores en 1980,
que adems de las 3 caractersticas bsicas, incluyeron alteraciones renales, hepticas,
anomalas de la denticin y alteraciones del sistema inmune. 34
La forma de herencia parece ser autosmica recesiva. 32 Se han encontrado 2 mutaciones en
un gen del cromosoma 7(7p10- 7p11) que estn presentes en el 90 % de los pacientes
estudiados.35
Las anomalas hematolgicas son la causa principal de muerte. La neutropenia es la
alteracin ms comn, presente entre el 88-100 % de los enfermos; puede aparecer desde el
perodo neonatal y ser fluctuante, aunque generalmente es severa. Existe una anomala de la
quimiotaxis de los neutrfilos.
El mecanismo de la neutropenia no est completamente determinado. Se han descrito
anomalas del estroma medular y un aumento de la apoptosis mediada por Fas. 36
La anemia ligera, normoctica normocrmica est presente en el 80 % de los pacientes y se
asocia con elevacin de la hemoglobina fetal. La trombocitopenia se presenta en el 70 % de
los casos. La pancitopenia se ha encontrado entre el 10-65 %. 36 En el examen de mdula
sea generalmente se encuentra una mdula hipoplstica. 32
La disfuncin pancretica es caracterstica, debido a un desarrollo anormal de los acinos
pancreticos, que son remplazados por grasa. Hay bajos niveles de tripsingeno en el 91 %
de
los
pacientes
y
de
amilasa
en
el
73
%. 37
La presentacin clnica es variable, los elementos ms frecuentes son las infecciones y la
esteatorrea en la primera dcada de la vida.
CRITERIOS PARA EL DIAGNSTICO
Una de las siguientes anomalas de las pruebas de funcin pancreticas debe estar presente:
Anomala cuantitativa de las pruebas de estimulacin pancretica.
Tripsingeno srico por debajo del valor normal.
Grasa fecal anormal en una prueba de 72 horas, con evidencias de lipomatosis
pancretica por ultrasonido o tomografa computadorizada.
Una de las siguientes alteraciones hematolgicas:
Citopenia crnica, con hipoplasia medular.
Sndrome mielodisplsico.
El manejo de estos enfermos incluye el remplazo enzimtico, el control de los
episodios infecciosos y el uso selectivo del G-CSF. Se deben realizar hemogramas al
menos de 2 a 4 veces por ao y ante cualquier anomala hematolgica, aspiracin
medular y evaluacin citogentica.
Se ha sugerido que la tiamina corrige el defecto de la quimiotaxis de los neutrfilos. 38
El trasplante de progenitores hematopoyticos se ha usado en pocos casos con resultados
relativamente
pobres.39
La sobrevida es del 50 % y un tercio progresa a LMA y SMD. Se han descrito anomalas del
cromosoma 7 en estos pacientes.
DISQUERATOSIS CONGNITA
Es una enfermedad hereditaria que se trasmite con carcter recesivo ligado al cromosoma X,
aunque se han reconocido formas autosmicas dominantes y recesivas.
Se caracteriza por: distrofia ungueal, leucoplaquia de las mucosas e hiperpigmentacin
cutnea. La neutropenia es expresin de hipoplasia medular, que ocurre con una alta
frecuencia y es la causa fundamental de mortalidad.40
Existe una predisposicin adicional a neoplasias del tracto gastrointestinal, piel y
hematolgicas
(SMD
y
LMA).
El gen de la disqueratosis congnita (DKC1) se ha localizado en el cromosoma X(Xq20). Este
gen codifica para la protena disquerin. 41,42 Estudios recientes han demostrado que esta
protena est asociada con el componente RNA de la telomerasa (hTR). Tanto en pacientes
con disqueratosis congnita ligada al cromosoma X, como en las formas autosmicas, se ha
demostrado que los niveles de hTR estn reducidos y sus telmeros son ms corto que en
controles normales. 43,44
Recientemente se ha descubierto que la disqueratosis congnita autosmica dominante se
debe a la mutacin en el gen hTR.45
Las
bases
genticas
de
la
forma
recesiva
no
se
conocen.
Los tejidos afectados son aquellos que necesitan una renovacin constante, incluyendo las
clulas
progenitoras.
Estos avances han sugerido que la correccin de la actividad telomerasa puede beneficiar a
aquellos pacientes que no responden al tratamiento mdico y no tienen donante disponible.

DISGENESIA RETICULAR
Es una enfermedad rara originada por la ausencia de la clula comprometida en la
diferenciacin
mielo-linfoide.
Se caracteriza por neutropenia grave asociada con linfopenia que aparece desde el
nacimiento. La mdula sea, los rganos linfoides (ganglio, amgdalas, placas de Peyer, bazo
y timo), muestran una ausencia de clulas mieloides y linfoides. Existe un nmero normal de
eritrocitos y plaquetas.46
El riesgo de infeccin bacteriana y viral, de evolucin fatal, es muy elevado. El nico
tratamiento eficaz es el trasplante de progenitores hematopoyticos.
Algunas inmunodeficiencias presentan neutropenia en algn momento de su evolucin. La
ocurrencia de infecciones es variable, as como su severidad.
Estas entidades incluyen: hipogammaglobulinemia ligada al cromosoma X, ataxia
telangiectasia, la enfermedad de Chediak-Higashi, el sndrome de Wiskott-Aldrich y la
enfermedad de Griscelli. El trasplante de progenitores hematopoyticos es el nico
tratamiento efectivo en la mayora de estas entidades.
SUMMARY
Neutrophils play a vital role in the protection of the organism against bacterial and mycotic
infections. Chronic severe neutropenia is defined as an absolute number of neutrophils under
500xmm3 that persist months or years. The causes of this condition are multiple. They may
be congenital and exist since birth, or acquired and appear at any moment of life. The severe
congenital neutropenias may appear isolatedly or they may be associated with complex
genetic syndromes. Among the first, clinical neutropenia and Kostmanns syndrome are of
great interest due to the recent discovery of a mutation common to both affecting the
neutrophil elastase gene (ELA2). The use of the granulocytic colony stimulating factor has
improved the prognosis of these entities.
Key words: neutropenia, Kosstmanns syndrome, neutrophil elastase, Shwachman-Diamonds
syndrome, granulocytic colony stimulating factor
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Recibido: 20 de marzo de 2004. Aprobado: 15 de abril de 2004.

Dr. Arams Nez Quintana. Instituto de Hematologa e Inmunologa. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana,
Cuba .Tel (537) 578268, 544214. Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu