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Tecnologa Farmacutica II
TEMA 1: Introduccin al estudio de la TF
1. Definiciones
2. Funciones y propiedades de los excipientes
3. Objetivo de las formas farmacuticas
4. Concepto, contextualizacin y objetivos de la asignatura
5. Perspectivas futuras de la tecnologa farmacutica
TEMA 2: Preformulacin de medicamentos (I)
1. Concepto de preformulacin
2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un medicamento
3. Consideraciones biofarmacuticas: biodisponibilidad
4. Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin
5. Factores limitantes de la absorcin
6. Factores relacionados con el frmaco que influyen en la solubilidad
7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la solubilidad
8. Ensayos de la velocidad de disolucin in vitro
9. Correlacin in vitro-in vivo
TEMA 3: Preformulacin de frmacos II
1. Preformulacin de medicamentos
2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento
2.1. Estado fsico
2.2. Forma y tamao de partculas
2.3. Cristalinidad y polimorfismo
2.4. Punto de fusin
2.5. Solubilidad
2.6. Propiedades de flujo
3. Estudios de estabilidad
4. Estudios de compatibilidad
TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I
1. Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad
2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin
2.1. Temperatura
2.2. pH
2.3. Fuerza inica y presencia de sales
2.4. Composicin del medio
3. Mecanismos de degradacin de frmacos
4. Estabilidad de frmacos en fase slida
5. Estabilidad fsica y biofarmacutica
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6. Planificacin de estudios de estabilidad
TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II
1. Estabilidad de medicamentos
2. Conservantes utilizados en la formulacin de medicamentos
2.1. Antimicrobianos y/o antifngicos
2.1.1. Requisitos de un conservante
2.1.2. Factores de los que depende su actividad
2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados
2.2. Antioxidantes
2.2.1. Factores que influyen en la oxidacin
2.2.2. Requisitos de un antioxidante
2.2.3. Principales antioxidantes utilizados
2.2.4. Normas bsicas para evitar la oxidacin
TEMA 6: Agua para usos farmacuticos
1. Aplicaciones del agua en Farmacia
2. Tipos de agua
3. Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico
3.1. Destilacin
3.1.1. De efecto simple
3.1.2. De doble efecto
3.1.3. Por termocompresin
3.2. Intercambio inico
3.3. smosis inversa
3.4. Ultrafiltracin
4. Almacenamiento del agua
5. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectables
TEMA 7: Operaciones con slidos pulverulentos I. Pulverizacin
1. Teora de la pulverizacin
2. Efectos de la pulverizacin sobre la distribucin del tamao de partcula
3. Equipo de pulverizacin
3.1. Molino de martillos
3.2. Molino de cuchillas
3.3. Molino de rodillos
3.4. Molino de bolas
3.5. Micronizadores
4. Criterios de seleccin del equipo de pulverizacin
TEMA 8: Operaciones con slidos pulverulentos II. Separacin y mezclado
1. Separacin de slidos: objetivo
2. Mtodos de separacin
2
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2.1. Tamizacin
2.2. Sedimentacin
2.3. Elutriacin
3. Criterios de seleccin del procedimiento de separacin
4. Mezclados de slidos: tipos de mezclas
5. Mecanismos de mezclado
6. Mecanismos de segregacin
7. ndices de mezclado
8. Equipos de mezclado
TEMA 9: Microencapsulacin
1. Definicin
2. Aplicaciones en farmacia
3. Materiales de recubrimiento
4. Mtodos de microencapsulacin
4.1. Coacervacin (separacin de fases)
4.1.1. Coacervacin simple
4.1.2. Coacervacin compleja
4.2. Extraccin-evaporacin disolvente
4.3. Polimerizacin interfacial
4.4. Gelificacin inica
4.5. Atomizacin y atomizacin-congelacin
4.6. Recubrimiento en lecho fluido
5. Caracterizacin de micropartculas
5.1. Caractersticas morfolgicas, estructura interna y tamao de partcula
5.2. Rendimiento de su produccin
5.3. Eficacia de encapsulacin y contenido en principio activo
5.4. Estudio de liberacin de la molcula activa
5.5. Otros
6. Criterios para la seleccin de los materiales de recubrimiento y del mtodo de
microencapsulacin
TEMA 10: Filtracin
1. Caracterizacin y objetivos del proceso de filtracin
2. Modalidades de filtracin
2.1. En profundidad
2.2. En superficie
3. Factores que afectan a la velocidad de filtracin
3.1. Presin
3.2. Filtro, rea filtrante y viscosidad del medio
4. Requisitos de un sistema de filtracin
5. Materiales filtrantes
3
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5.1. Sueltos
5.2. Porosos
5.3. Tejidos y membranas
6. Ultrafiltracin
7. Filtracin tangencial
8. Dispositivos de filtracin
9. Filtracin de gases
10. Controles del proceso de filtracin
10.1. Ensayos de integridad
10.2. Determinacin del caudal
10.3. Resistencia a la colmatacin
10.4. Adsorcin de componentes
10.5. Extrables de membrana
11. Filtracin esterilizante
12. Criterios de seleccin del sistema de filtracin
TEMA 11: Secado y liofilizacin
1. Teora del secado
2. Humedad del aire
2.1. Comportamiento de un slido frente a la humedad
3. Dinmica del secado
3.1. Proceso de desecacin
4. Equipos de secado
4.1. Sistemas estticos
4.2. Sistemas dinmicos
4.2.1. Sistemas de lecho en movimiento
4.3. Sistemas de lecho fluido
4.4. Sistemas neumticos
4.5. Microondas
5. Liofilizacin
5.1. Conceptos bsicos
5.2. Proceso
5.3. Acondicionamiento
5.4. Aditivos de la liofilizacin
5.5. Controles
TEMA 12: Esterilizacin
1. Importancia de la esterilizacin para los farmacuticos
2. Concepto de esterilidad
3. Mtodos de esterilizacin
3.1. Agentes fsicos: calor
3.1.1. Calor hmedo
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3.1.2. Calor seco
3.2. Por radiacin
3.3. Esterilizacin por agentes qumicos
3.4. Mecnica
4. Elaboracin asptica de frmacos
5. Zonas limpias - zonas blancas - zonas de ambiente controlado
6. Control de la esterilidad
7. Seleccin del procedimiento idneo de esterilizacin
TEMA 13: Slidos pulverulentos I. Anlisis granulomtricos
1. Anlisis granulomtricos. Concepto
2. Medida del tamao de partcula
2.1. Dimetros equivalentes
2.2. Distribucin de tamaos
3. Forma de las partculas
4. Etapas del anlisis granulomtrico
5. Tcnicas de anlisis granulomtrico
5.1. Tamizacin
5.2. Sedimentacin
5.3. Mtodo coulter
5.4. Difraccin de luz lser
5.5. Microscopia
6. Superficie especfica
TEMA 14: Slidos pulverulentos II. Reologa
1. Reologa de slidos pulverulentos: concepto
2. Propiedades de flujo
2.1. Cohesin
2.2. Equilibrio
2.3. Fuerzas que promueven el flujo
2.4. Intensidad de cohesin
2.5. Densidad aparente
2.6. Factor de flujo
3. Mtodos de evaluacin de propiedades de flujo
3.1. Mtodos angulares
3.2. Flujo a travs de orificios
3.3. Determinacin de fuerzas de cizalla
3.4. Mtodos de compactacin
4. Propiedades de deformacin
5. Procedimientos de mejora de las propiedades reolgicas
TEMA 15: Sistemas dispersos homogneos. Disoluciones o soluciones
1. Introduccin y conceptos tericos
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1.1. Disolucin, solvente y soluto
1.2. Solubilidad y expresin de la concentracin
1.3. Anlisis termodinmico del proceso de disolucin
1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
2. Factores que influyen en la solubilidad
2.1. Factores dependientes del medio
2.2. Factores dependientes del slido
2.3. Factores dependientes de las interacciones en disolucin
2.4. Efecto de los aditivos
3. Tipos de disolventes
4. Velocidad de disolucin (Noyes y Whitney)
5. Hidrosolubilizacin de frmacos
TEMA 16: Sistemas dispersos heterogneos. Emulsiones
1. Sistemas dispersos heterogneos (SDH): bases fisicoqumicas
1.1. Fenmenos interfaciales: tensin superficial e interfacial
1.2. Propiedades cinticas
1.3. Propiedades elctricas: potencial electrocintico y teora DLVO
1.4. Reologa de fluidos
2. Emulsiones
2.1. Tipos de emulsiones
2.2. Eleccin del tipo de emulsiones
2.3. Eleccin de la fase oleosa
2.4. Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilizacin
2.5. Inestabilidad qumica
2.6. Preparacin de emulsiones
2.6.1. Formacin de emulsin mediante dispersin
2.6.2. Inversin de fase
2.6.3. Temperatura de inversin de fases
2.6.4. Agitacin intermitente
2.7. Caracterizacin de las emulsiones y control
3. Emulsificacin y agentes emulsificantes
3.1. Eleccin del emulgente
Tema 17: Sistemas dispersos heterogneos III. Suspensiones y geles
1. Suspensiones: concepto y aplicaciones
2. Formulacin de suspensiones: Humectacin
3. Formulacin y estabilidad
3.1. Sedimentacin: sistemas floculados y defloculados
3.2. Tamao de partcula y crecimiento de cristales
3.3. Reologa
3.4. Viscosidad
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4. Mtodos de preparacin
5. Caracterizacin y control
6. Geles: concepto y tipos (segunda parte del tema)
6.1. Por su comportamiento frente al agua
6.2. Por el nmero de fases
6.3. Segn su viscosidad
6.4. Por su estructura
6.5. En funcin de la naturaleza de la fase interna y origen
7. Mecanismos de formacin de un gel
8. Estabilidad e incompatibilidades
9. Formulacin y elaboracin de geles
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1. Definiciones
PA o frmaco: es la sustancia responsable de la aparicin de un efecto farmacolgico
que permite cumplir, despus de administrarse el medicamento en una situacin
patolgica, con la finalidad deseada.
Excipientes o coadyuvante: son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por s
mismas, de actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el principio activo
para facilitar la preparacin y empleo del medicamento. Pueden ser uno o varios.
Materia prima: toda sustancia activa o inactiva empleada en la fabricacin de un
medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso
del proceso.
Medicamento: todo producto que, convenientemente administrado al organismo, es
capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado patolgico.
Forma de dosificacin: se considera el producto resultante del proceso tecnolgico
que confiere al medicamento caractersticas adecuadas para su administracin,
correcta dosificacin y eficacia teraputica. Forma de dosificacin y forma farmacutica
es lo mismo (son sinnimos).
Formas farmacuticas de liberacin convencional / inmediata: el perfil de
disolucin depende esencialmente de sus propiedades intrnsecas. Libera de forma
inmediata el principio activo (es la primera que aparece en la grfica: alcanza el pico
mximo de concentracin antes que cualquier otra).
Formas farmacuticas de liberacin modificada: prolongada, retardada o pulstil. La
liberacin retardada se retrasa la liberacin (no quiere decir que sea ms lenta) del
principio activo con respecto a la liberacin convencional (de esto se encargan los
excipientes, denominados excipiente de liberacin retardada). En el caso de la pulstil
no se libera el PA entero en ningn momento sino que se libera de forma intermitente
(aseguran una liberacin secuencial). En la prolongada se provoca una alteracin en
la cintica (liberacin es ms lenta) del frmaco (garantizan una liberacin ms lenta
del principio activo).
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Regulacin de una concepcin.
Sistemas teraputicos: son formas de dosificacin que liberan uno o ms principios
activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante un periodo de
tiempo determinado. El trmino sistema teraputico no ha tenido mucho xito. Es ms
frecuente que nos encontremos el trmino sistemas de liberacin controlada o sistemas
vectorizados (cuando el medicamento es dirigido hacia un determinado rgano o tejido
- implican el direccionamiento de la forma farmacutica a un rgano concreto).
Sistemas farmacuticos: productos intermedios que pueden dar lugar a diferentes
formas de dosificacin. Como sistemas farmacuticos podemos considerar los slidos
pulverulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.
Operaciones bsicas: tambin denominadas operaciones farmacuticas porque son
operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de dosificacin.
Validacin de procesos: definido por la FDA como un programa documentado que
proporciona un elevado grado de seguridad de que un proceso especfico, conduce a la
obtencin de un producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos.
Biodisponibilidad: cantidad de principio activo contenido en una forma de dosificacin
que alcanza inalterado la circulacin sistmica y la velocidad con que se realiza este
proceso. La biodisponibilidad se ha convertido en un criterio determinante para la
evaluacin de su calidad. Muy importante de cara a establecer la dosis y la eficacia del
medicamento.
Biofarmacia: Disciplina que describe la aplicacin de los principios fisicoqumicos,
biolgicos, farmacocinticos y tecnolgicos a la consecucin de la biodisponibilidad
ptima de los medicamentos. Estudia las caractersticas de la liberacin del frmaco
incluido en la formulacin y de su absorcin a travs de la membrana.
Farmacia clnica: es una parte de las ciencias farmacuticas, estrechamente
relacionada con el ejercicio de la clnica. No es lo mismo que la hospitalaria. Siempre
hace referencia al ejercicio de la clnica. Hace nfasis en el apropiado uso de los
medicamentos en los pacientes. Este nfasis se plasma sobre el medicamento aplicado
al paciente y no en el medicamento producto.
Farmacia hospitalaria: actividades relacionadas con el empleo de sistemas de
distribucin de medicamentos que garanticen su correcta dispensacin:
Dispensacin de medicamentos en dosis unitarias.
La orden (receta) mdica a pacientes hospitalizados.
El reenvasado de medicamentos y su correcta identificacin.
La unidad de preparacin de mezclas (nutricin parenteral, sueros, determinadas
soluciones).
Suelen contar con un laboratorio de Galnica para preparar frmulas normalizadas,
magistrales, etc.
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Un medicamento est constituido por: uno o varios principios activos, excipientes
o sustancias auxiliares y material de acondicionamiento.
Los excipientes o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio
activo. Estn destinados a proporcionar una forma de presentacin adecuada. Pueden
ser entidades qumicas definidas o mezclas de origen sinttico o natural.
En lugar de la expresin sustancias auxiliares se emplean los trminos:
Excipiente: del latn excipere (recibir). El excipiente recibe el principio activo.
Vehculo: el excipiente transporta al medicamento hasta el lugar de absorcin.
Coadyuvante: del latn adyuvare (ayudar). El excipiente ayuda al principio activo a
realizar su funcin.
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medicamento, la distincin entre principio activo y excipiente no es evidente. Ej:
excipiente en pomadas: en este caso el excipiente sirve como vehculo, pero tambin
sirve para la hidratacin de la piel.
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El objetivo es conocer todos aquellos principios que nos van a ayudar a formular
un medicamento bajo la mejor forma farmacutica, lo cual implica la correcta eleccin
de los excipientes y estudios de preformulacin.
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respuesta depende de las propiedades FQ del frmaco (del frmaco per s) y de la
formulacin.
Los estudios de biodisponibilidad permiten conocer la velocidad y magnitud
del acceso del frmaco en forma inalterada a la circulacin sistmica.
Para una misma formulacin, cuanto mayor sea el AUC, mayor biodisponibilidad
tendr.
Para dos formulaciones, una A cuya absorcin se produce antes y otra B cuya
absorcin se produce ms tarde, la Cmax se alcanzar antes en A que en B.
En los estudios de biodisponibilidad es importante conocer los factores que
pueden influir en la evaluacin de los parmetros: Tmax, Cmax y AUC -> estn
relacionados con el frmaco y con la forma farmacutica.
Factores relacionados con el frmaco que influyen con los 3 parmetros comentados
anteriormente: tamao de partcula, polimorfismo, coeficiente de reparto (afinidad por la
parte inmvil), pKa, solubilidad y la velocidad de disolucin.
Factores relacionados con la forma farmacutica: formulacin, tecnolgicos
(operaciones bsicas como la pulverizacin, tamizacin, mezclado..)
Factores fisiolgicos y patologas que afectan directa o indirectamente al proceso de
eliminacin de los frmacos. No es lo mismo la administracin en nios o adultos.
Algunas ejemplos de patologas son: enfermedades del TGI, cardiovasculares,
hepticas, renales (una insuficiencia renal modifica la eliminacin del frmaco) y
pulmonares.
Factores biolgicos: edad, sexo, peso corporal, temperatura, tiempo de la
administracin, vaciado gstrico, motilidad, intestinal, embarazo, polimorfismo gentico,
flujo sanguneo...
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Cuando la administracin del frmaco es por va percutnea, el frmaco debe
atravesar la piel (epidermis), un estrato pluricelular formado por una serie de barreras
heterogneas.
Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin:
IV: Cmax se alcanza de forma instantnea. Es una va de urgencia. No es la mejor va
porque: es incmoda, posible aparicin de efectos secundarios (en el caso de las
personas alrgicas a ciertos medicamentos y no lo saben, la duracin del efecto es
menor porque se elimina antes), necesita repeticin de la dosis (no ocurre en
formulaciones en las que con una sola dosis es suficiente para alcanzar el efecto
teraputico).
IM: las formulaciones suelen ser oleosas (viscosas). Retrasa la absorcin y prolonga el
efecto teraputico. Cuanto ms densas sean estas formulaciones, ms dolorosas
sern.
Oral: es la va ms preferible por comodidad (aunque presenta un efecto ms lento).
Tiene menor biodisponibilidad que la IV y hay que tener en cuenta que el principio
activo puede degradarse a pH cido en el estmago. Tambin puede tener problemas
de solubilidad.
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Para frmacos muy lipdicos (vitaminas liposolubles): el FL es la absorcin.
Para frmacos muy hidrosolubles (vitamina B12): el FL es la absorcin porque es
necesario un cierto carcter lipdico para que el frmaco difunde a travs de la
membrana (se necesita un equilibrio lipdico)
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absorber. Si el comprimido se ha desintegrado y se ha disgregado, la velocidad de
disolucin es mucho ms rpida: llegar al TGI, se absorber y pasar a sangre.
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Ejemplo
Ka
Tmax
AUC
Disgregante
Celulosa y almidn
Lubrificantes
Talco y estearato
Viscosizantes
Derivados celulsicos
Agentes de recubrimiento
hidrosolubles
Hidroxipropilmetil celulosas
Cubiertos entricos
Acetoftalato de celulosa
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Cubiertas de cesin
sostenida
metilcelulosa, etilcelulosas,
derivados acrlicos
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algunos
problemas
adicionales
en
su
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cristalinas a una temperatura dada, slo una es estable y la otra es la forma inestable o
metaestable que suele tender a pasar a la forma estable. Los polimorfos son
qumicamente idnticos, pero fsicamente diferentes. Por estas razones es fundamental
saber con qu forma se est trabajando.
Presentan distintos puntos de fusin, densidad, flujo, compresibilidad, calores de
fusin y disolucin, solubilidad.
La estructura interna de un compuesto
qumico puede ser cristalina o amorfa (las
amorfas tienen diferente solubilidad respecto a
las cristalinas - la forma amorfa no presenta
ordenacin de los tomos). En el caso de las
formas cristalinas podemos tener otras dos
posibilidades: un polimorfo o un aducto molecular
en el que siempre hay presencia de algn otro
componente (como el agua), estos aductos
pueden
ser
no
estequiomtricos
o
estequiomtricos (a su vez pueden ser solvatos e
hidratos dependiendo del disolvente. El solvato
implica que molculas de disolvente forman parte
de la estructura cristalina / el disolvente de
cristalizacin entra a formar parte de la
estructura. Los hidratos suelen ser menos
solubles que las formas anhidras, una cosa es la
solubilidad del frmaco puro en agua y otra que contenga en su estructura cristalina
molculas de agua: stas molculas son las llamadas hidratos).
El polimorfismo es muy importante a la hora de preformular porque puede tener
influencia en la reproducibilidad del proceso de fabricacin. si el polimorfo afecta al
proceso de fabricacin, siempre se trabajar con el mismo polimorfo.
Fases para investigar el polimorfismo: se recristaliza a partir de un disolvente
(cloroformo, acetona, acetonitrilo, etc) y se forman diferentes formas polimorfas. Se
identifican estos cristales mediante microscopa, mtodos trmicos, difraccin de rayos
X, IR (picos caractersticos de cada forma polimrfica), etc.
Adems de estas dos tcnicas (IR y rayos X) existen los mtodos trmicos que miden
el punto de fusin (diferente para cada polimorfo).
La calorimetra diferencial de barrido (DSC): nos permite saber si el proceso es endo o
exotrmico y tambin identificar el grado de pureza del frmaco.
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Termogravimetra: especialmente importante en solvatos e hidratos (cuando
calentamos un hidrato o solvato por encima del punto de evaporacin, al final
tendremos un peso inferior que al principio y por diferencia de peso podremos conocer
si se ha metido disolvente o no: permite diferenciar si es solvato o hidrato).
Tambin se pueden observar por microscopa ptica y electrnica de barrido (forma
y aspecto de las partculas)
2.4. Punto de fusin
Existen diferentes formas de determinar el punto de fusin:
Mtodo del capilar: no calcula la T exacta sino un intervalo.
Microscopa de platina caliente: calcula el punto de inicio de fusin, temperatura de
fusin de la mitad de la muestra y la fusin total.
Calorimetra diferencial de barrido (DSC): proporciona un punto exacto de fusin, el
calor de fusin y la presencia de impurezas.
2.5. Solubilidad
Los estudios de solubilidad no predicen la accin biolgica pero dan informacin
para posteriores estudios in vivo. Se pone un exceso de soluto (se satura) en
contacto con el disolvente a una temperatura constante. Se espera a que alcance el
equilibrio. Se filtra el lquido y se determina la cantidad de frmaco que ha pasado a
disolucin. La solubilidad se determina a temperatura ambiente en agua o a 37C y pH
7.4 (fisiolgico).
Los estudios de solubilidad en la etapa de preformulacin incluyen: determinacin
del pKa, la influencia de la temperatura, el perfil de solubilidad en funcin del pH,
coeficiente de reparto.
Determinacin del pKa: se obtiene al representar el pH frente al log (A/AH) segn la
ecuacin de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log (A/AH). En los frmacos de
carcter cido o bsico dbil, la determinacin del pKa tiene gran importancia. La
relacin del pKa del frmaco y el pH del medio condiciona el grado de ionizacin. Solo
las formas no ionizadas se absorben a travs de la membrana.
Influencia de la temperatura en la solubilidad: a mayor temperatura, mayor
solubilidad. Esto ocurre siempre que se trate de un proceso endotrmico, es decir, que
absorba calor (requiere energa). Hay algunos principios activos que al aumentar la
temperatura, disminuye la solubilidad, esto ocurre en los procesos que son exotrmicos
(liberan calor/energa). El conocimiento de la influencia de la temperatura en la
solubilidad es til para el diseo de una forma farmacutica y fijar las condiciones de
almacenamiento.
Perfil de disolucin del pH: el pH condiciona la relacin entre la forma ionizada y no
ionizada y por tanto condiciona la solubilidad fundamentalmente si el frmaco es cido
y base dbil. La solubilidad total ser funcin de la solubilidad de la forma no ionizada
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(independiente del pH del medio) y la solubilidad de la forma ionizada (dependiente del
pH del medio), segn la expresin: solubilidad total: S=S AH + CA
Coeficiente de reparto: es la medida del grado de lipofilia de un frmaco. Se
determina la solubilidad del frmaco en fase acuosa y en fase oleosa (octanol)
manteniendo contacto directo de las dos fases, a temperatura constante y en agitacin
para favorecer la saturacin. Una vez alcanzado el equilibrio se determina, tras
separacin de las fases la cantidad de frmaco disuelto en cada una de ellas. La
capacidad para atravesar la membrana biolgica est relacionada con el CR. Si el CR
es alto, es decir, favorable a la fase lipdica, cabe esperar un efecto teraputico
sostenido, porque el frmaco se disuelve en la fase oleosa.
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Sustancias pulverulentas:
Clasificacin segn propiedades de flujo: sustancias de flujo libre y sustancias
cohesivas.
Propiedades de flujo afectadas por cambios de tamao de partcula, densidad, forma,
humedad absorbida (fundamental para evitar que se formen aglomerados).
Parmetros relacionados con la fluidez: densidad aparente, ngulo de
reposo,compresibilidad.
3. Estudios de estabilidad
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Objetivos:
Establecer las causas de alteraciones o factores de inestabilidad del frmaco (luz,
temperatura, humedad, oxgeno, pH del medio).
Determinacin de las vas de degradacin y la cintica a las que cursan (orden cero,
uno, etc - conocer este orden nos da una idea de cmo va a ser la estabilidad de ese
frmaco - es un condicionante para poder definir la caducidad del medicamento)
Identificar la naturaleza de los posibles productos de degradacin
Asegurar la eficacia teraputica e inocuidad del frmaco
Obtener informacin para el diseo de posteriores estudios
Estos estudios nos permiten fijar la fecha de caducidad, determinar las
condiciones de almacenamientos (envasar en recipiente topacio si le afecta la luz, etc),
precauciones en la manipulacin del frmaco (posibilidad de paso entre forma cristalina
y amorfa), el tipo de recipiente, el proceso tecnolgico (determinadas sustancias con
determinados procesos como la compresin, pueden alterarse. En el proceso de
compresin se produce un sobrecalentamiento en la muestra y tambin en el proceso
de pulverizacin), conocer cambios organolpticos.
Hay dos formas de realizar estos estudios: a temperatura normal y estudios
acelerados de estabilidad, que fuerzan las condiciones, de tal manera que puedan ser
extrapoladas a las condiciones normales (tener en cuenta que esta extrapolacin no
siempre ser posible)
La degradacin de un frmaco puede tener lugar fundamentalmente por tres
procesos: por hidrlisis, por oxidacin o por fotlisis (por influencia del agua, del
oxgeno o por la luz, respectivamente).
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pueden causar fotodegradacin. La fotodegradacin de frmaco sigue, en general, una
cintica ms compleja que la de las reacciones trmicas. El efecto de la luz se puede
manifestar, adems de como una degradacin del frmaco, como un cambio en el
color, una precipitacin del producto o una modificacin en el pH.
Para saber cunto se degrada una cantidad de frmaco se utiliza el t50 y el t90.
La velocidad de degradacin se expresa en trminos de tiempo: t50 (tiempo en el que
la cantidad de frmaco se reduce a la mitad) y t90 (tiempo necesario para que un 10%
se degrade, es decir, para que el 90% de producto est inalterado).
La estabilidad del principio activo EN DISOLUCIN se obtiene mediante
disolventes de distinta naturaleza. La finalidad es conocer la estabilidad del frmaco en
medios que se utilizan en preformulacin para aumentar su solubilidad: PEG,
propilenglicol, etanol. Las reacciones en disolucin son ms rpidas que en estado
slido
Estabilidad en cuanto a pH: las reacciones en soluciones acuosas son
generalmente catalizadas por el pH. Se mide la velocidad de degradacin a diferentes
pH, manteniendo constante la temperatura, fuerza inica y concentracin de disolvente.
En el estudio de la influencia del pH en la estabilidad qumica de un frmaco son
especialmente tiles los diagramas pH-degradacin, que representan la relacin entre
el valor del pH y la constante de velocidad de reaccin del principio activo. El punto
mnimo de esta curva es el pH de mxima estabilidad (grfica con forma de v)
Termolabilidad: los frmacos que son susceptibles de degradarse mediante
temperatura se denominan termolbiles. El frmaco en solucin se almacena a
distintas temperaturas para calcular las energas de activacin (Ea) de la reaccin de
degradacin. La ecuacin de Arrhenius nos da la velocidad de reaccin frente a la
temperatura (conforme aumenta la temperatura, la velocidad de reaccin aumenta aunque esto depende del tipo de producto que sometemos a la prueba).
Representando el ln de k frente al inverso de la temperatura, si la relacin es lineal se
puede asumir que el mecanismo de degradacin del frmaco es constante a lo largo
del intervalo de tiempo estudiado.
La estabilidad de frmaco EN ESTADO SLIDO son estudios mucho ms
complejos que en disolucin. El objetivo es establecer las condiciones de
almacenamiento. Influyen en las propiedades FQ del frmaco: solubilidad, pKa, punto
de fusin, forma cristalina, pureza, contenido de agua, etc. Para determinar el perfil de
estabilidad en estado slido se toman muestras a distintas temperaturas, humedad,
intensidad de luz, exposicin al oxgeno. Se deben realizar los estudios de estabilidad
al estado slidos cuando se detecte labilidad del frmaco en solucin frente a algn
factor estudiado, se pretende registrar el frmaco.
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Mtodos analticos generales para el estudio de la termolabilidad: cromatografa,
HPLC, fluorescencia espectroscopia, rayos IR y X (determinamos los polimorfos),
anlisis trmico (DSC, termogravimetra)
4. Estudios de compatibilidad
Dentro de los estudios de compatibilidad entre principio activo y excipiente es
fundamental el conocimiento al completo de ambos. El objetivo de estos estudios es
detectar en un tiempo corto, posibles interacciones fsicas o qumicas entre
frmacos, excipientes y otros elementos que intervengan en la elaboracin de la forma
farmacutica.
Son necesarios para la seleccin de los excipientes que intervendrn en la forma
farmacutica final. Ejemplo: si en la estructura del frmaco se incluye una funcin de
amina primaria, es aconsejable no usar monosacridos o disacridos para evitar las
reacciones amino - aldehdo (reaccin de maillard) que dan coloracin.
Dentro de la compatibilidad en soluciones: se pueden preparar granulados
independientes que contengan el principio activo y el excipiente separadamente. Otra
estrategia al problema de incompatibilidad entre principio activo y excipiente es la
preparacin de comprimidos nucleados en los que un componente se formula en el
ncleo y el otro en la cubierta externa.
Durante los estudios de compatibilidad en condiciones forzadas de humedad y
temperatura, tambin debe tenerse en cuenta el pH de mxima estabilidad y los
procesos tecnolgicos que pueden afectar (cambiar la forma polimrfica etc): algunos
de estos procesos son la granulacin, pulverizacin, desecacin, granulacin y
compresin.
Los mtodos analticos empleados son las tcnicas cromatogrficas, la
espectroscopia reflectante difusa, la calorimetra diferencial de barrido (DSC), anlisis
trmico gravimtrico (ATG), espectroscopa de infrarrojos o la modalidad transformada
de Fourier (FT-IR).
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Aspectos de inters
Disolucin
Qumica
Fase slida
Fsica
Biofarmacutica
Fase slida
Se produce un cambio en
las caractersticas
organolpticas (afecta al
medicamento servido / no
se puede dispensar) y
mecnicas (hacen
referencias a las
consecuencias para aplicar
las tcnicas para
comprimir, pulverizar, etc)
Forma de dosificacin
Modificacin de la
biodisponibilidad del
frmaco
Orden de reaccin
Existe una ecuacin que relaciona la concentracin de dos reactivos con la
velocidad de la reaccin.
El orden total es la adicin de los rdenes de cada reactivo (orden n respecto al
primer reactivo y orden m respecto al segundo). El orden es el nmero de molculas
29
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que intervienen. La molecularidad mide el nmero de molculas, tomos o iones que
reaccionan en un proceso elemental.
Orden 0: implica que la velocidad es independiente de la concentracin de los
reactivos. Tenemos un determinado reactivo (A) que se degrada. La mejor manera de
calcular la constante de velocidad es mediante representacin de la concentracin con
respecto al tiempo. La pendiente de la recta es el valor de la constante (K 0).
C = C 0 - K0 t
Orden 1: la velocidad es proporcional a la concentracin del reactivo. En este
caso representamos el neperiano de la concentracin con respecto al tiempo: la
pendiente sera la constante (K1).
Orden 2: son mucho ms complejas e infrecuentes en medicamentos. La
velocidad es dependiente de la concentracin de dos especies (reactivos). Hay que
tener en cuenta que una reaccin de degradacin puede parecer que se comporta
como una cintica de orden 0: esto se denomina orden de reaccin aparente, es decir,
una reaccin puede comportarse con una cintica de orden inferior, aunque sea de
orden superior. Ejemplo: en reacciones de hidrlisis en disoluciones acuosas diluidas.
Semivida de degradacin: tiempo requerido para disminuir la concentracin del
reactivo a la mitad del valor original (C = C0/2).
Perodo de validez de un frmaco (t90): es el tiempo necesario para que se
degrade un 10% del principio activo. Es til para determinar la caducidad. Podramos
decir que un frmaco caduca cuando se ha degradado ms del 10% de su cantidad.
Determinacin del orden de reaccin: el mtodo ms directo se basa en medir
la cantidad de frmaco degradado a distintos tiempos y luego ajustar los datos en
ecuaciones derivadas para cada orden. El mejor ajuste dar el orden de reaccin. Pero
esto a veces da lugar a error, cuando se trata de rdenes fraccionarios. Cuando esto
ocurre, hay un trmino para calcular el orden de reaccin que se basa en el clculo de
la semivida de degradacin, que se determina para distintas concentraciones iniciales
de frmaco y el orden se calcula de la pendiente (log t1/2 respecto de C 0 y la pendiente
es 1-n)
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el efecto de la temperatura en la constante de velocidad es la de Arrhenius: ln K = ln A Ea/RT (A es el factor de frecuencia y es una constante; K es la constante de velocidad,
Ea es la energa de activacin). Al representar ln K con respecto a la inversa del tiempo
podremos calcular la Ea despejando de la pendiente, siendo: pendiente=-Ea/R.
La principal utilidad es predecir la estabilidad a temperatura normal a partir de
datos a otras temperaturas. En general las constantes de velocidad aumentan con la
temperatura.
2.2. pH
Hidrlisis no catalizada (no bsico, no cido): A + H2O -> producto de degradacin
(K0)
Hidrlisis con catlisis cida: A + H3O+ -> producto de degradacin (K H+) (de tal
manera que a menor pH, la velocidad de degradacin aumenta)
Hidrlisis con catlisis bsica: A + OH- -> producto de degradacin (K OH-) (A mayor
pH, mayor velocidad de degradacin).
El objetivo de conocer la inestabilidad en presencia de un medio cido o bsico es
el conocimiento del pH de mayor estabilidad para el principio activo (recordar pH de
mxima estabilidad: es aquel que es ptimo para poder formular el medicamento en
condiciones ms estables, este pH vena dado en funcin de la velocidad de
degradacin y en funcin del pH, e interesaba moverse en la base de la grfica, que
tena forma de V)
2.3. Fuerza inica y presencia de sales
La fuerza inica se calcula como la semisuma del producto de la concentracin
de los distintos iones multiplicados por la segunda potencia de sus cargas (z).
1
= Ci Z 2i
2
(Ci es la concentracin molar del in; Zi es la carga del in)
Mu puede modificarse por la adicin al medio de un electrolito (Ej: NaCl). Tambin
puede modificar la velocidad de degradacin de un frmaco.
2.4. Composicin del medio
Efecto de la constante dielctrica del disolvente (psilon) en la estabilidad.
logK =log K =
K Za Zb
K = es la constante de
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Cuando representamos log K frente al inverso de la constante dielctrica,
tendremos dos posibilidades: una recta con pendiente positiva o negativa (depende de
cmo sean las cargas de ZA y ZB):
Si los iones tienen igual carga: la pendiente es negativa. La formulacin en disolvente
de psilon baja, disminuir la velocidad de degradacin
Si los iones son de signo opuesto, la pendiente es positiva. Si la constante dielctrica
es baja, no existir estabilizacin.
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La estabilidad biofarmacutica es especialmente importante en formas de
cesin controlada (o en frmacos cuya ventana teraputica sea estrecha [en un rango
pequeo de dosis], ya que puede conllevar una reduccin de dosis o una toxicidad por
sobredosis) porque su accin se retarda o prolonga en el tiempo. Hay ms probabilidad
de que la velocidad de disolucin sea constante.
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Estabilidad frente a operaciones bsicas: la pulverizacin es una tcnica que
puede aumentar la temperatura y llevar a degradacin; durante la esterilizacin es
bueno evitar el calor en principios activos termolbiles.
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Aparicin de burbujas, espuma u olores debidos a la formacin de gases en los
procesos metablicos de los microorganismos.
Ruptura de emulsiones (en un bao caliente a 80 las emulsiones se rompen,
generalmente, en tres fases) y prdida de textura en preparados de uso tpico.
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mayor concentracin de conservante, la velocidad de destruccin aumenta).
n
n
C2 +t 1=C 1 +t 2
n es el coeficiente de concentracin.
El pH: la actividad de los conservantes se debe principalmente a la forma no ionizada,
ya que es la que atraviesa las membranas. Esta fraccin depende del pKa y por lo
tanto del pH del medio.
La temperatura: influye directamente en la velocidad de reaccin. A mayor
temperatura, mayor actividad conservante.
El efecto del reparto en sistemas multifases (emulsiones). La actividad depende de la
concentracin en la fase acuosa, ya que es aqu donde se produce el crecimiento
bacteriano
Otros: interacciones con componentes de la formulacin.
Tween 80 + metil o propil paraben: forma complejos y anula la actividad conservante
(los parabenes se utilizan mucho como productos antimicrobianos).
EDTA + parabenes: potencia la actividad del conservante (puede formar complejos
aumentando la estabilidad de los mismos), sobre todo en Pseudomonas aeruginosa.
2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes
Inhibicin de la sntesis de la pared celular.
Variacin de la permeabilidad de la pared celular.
Alteracin de los procesos metablicos celulares.
Inhibicin de los procesos de reproduccin.
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados
cido benzico
Nombres:
cido
bencenocarboxlico,
cido
bencenofrmico,
cido
bencenomonocarbnico, cido draclico, cido fenilcarboxlico, cido fenilfrmico, cido
fenilmetanoico, carboxibenceno, flores de benju, hidrato de benzoilo (puede aparecer
con todos esos nombres).
Se utiliza como conservante en alimentacin, preparados farmacuticos y cosmticos.
Es antimicrobiano bacteriosttico (frena el desarrollo de los microorganismos) y
presenta una moderada actividad antimicrobiana frente a grmenes grampositivos y
poca actividad frente a gramnegativos, siempre y cuando el pH sea menor de 5 (a pHs
superiores, su actividad es nula como antimicrobiano).
Es incompatible con lcalis y metales, es soluble en agua.
Puede esterilizarse por calor hmedo (autoclave) y por filtracin.
Se utiliza en preparaciones orales y de aplicacin tpica, siendo la concentracin
mxima permitida del 0.2% (normalmente se emplean concentraciones entre 0.050.1%).
En cuanto a efectos clnicos, es irritante para los ojos (no emplear en colirios) e irritante
en mucosas y piel en tratamientos prolongados.
cido srbico (E-200)
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Alcohol benclico
Llamado tambin fenilcarbinol
Este antimicrobiano diferencia bastante bien los organismos grampositivos de los
gramnegativos. Es moderadamente activo frente gram+ pero menos activo frente a
gram-. Es inactivo frente a esporas.
La ventaja es que es activo a amplios mrgenes de pH.
Es incompatible con agentes oxidantes y cidos fuertes.
Debe ser envasado en recipientes de metal o vidrio. Nunca de plstico (excepto
polipropileno y plsticos fluorados).
Puede esterilizarse por calor (estufa)
Benzoato sdico
Acta como antibacteriano y antifngico.
Debe almacenarse en envases hermticos
La concentracin debe ser entre 0.05 y 0.1% pero el pH debe ser inferior a 5
Clorbutanol
NO debe emplearse en pH superior a 4
Es muy lbil frente al calor (destruyndose totalmente por esterilizacin en autoclave)
Los envases deben ser hermticos porque son algo voltiles.
Cloruro de benzalconio
Es antimicrobiano
Se utiliza frente a grampositivos (es inactivo frente a gramnegativos).
Se combina con edetato sdico aumentando la actividad frente a Pseudomonas
aeruginosa. En presencia de citratos y fosfatos la eficacia de este antimicrobiano
disminuye.
El pH que permite este antimicrobiano es bastante amplio: entre 4 y 10
Es muy fcil trabajar con el cloruro de benzalconio porque es soluble en agua y etanol.
Este antimicrobiano se aplica en productos oftlmicos, nasales y ticos, parenterales
de pequeo volumen, lquidos de administracin tpica, etc.
Permite la esterilizacin por calor.
El uso por contacto prolongado puede producir irritacin.
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Parahidroxibenzoatos (parabenes)
Los parabenes corresponden a los parahidroxibenzoatos
El pH debe estar entre 3 y 6
Los envases deben ser hermticos
a) parahidroxibenzoato de butilo (butilparabeno)
Se utiliza en muchas preparaciones oftlmicas y nasales.
b) parahidroxibenzoato de etilo (E-214)
Su actividad antimicrobiana disminuye al aumentar el pH
Aplicacin igual al butilparabeno.
c) parahidroxibenzoato de metilo (E-218)
Tambin denominado metilparabeno y Nipagin M.
Se utilizan mucho en cosmtica y es particularmente efectivo contra bacterias
d) Parahidroxibenzoato de propilo (E-216)
Es un conservante que se utiliza de forma frecuente en combinacin con el
parahidroxibenzoato de metilo.
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Timerosal
Acta como conservante de disoluciones de uso farmacutico.
El rango de concentracin est alrededor de 0.02%
Biguanidas y amidinas
La clorhexidina y sus sales (diclorato, clorhidrato, dihidrocloruro, etc) se utiliza como
conservante de cremas, geles y lociones. En forma de solucin para conservar el
material quirrgico estril.
El PHMB (polihexametileno biguanida) suele ser el excipiente empleado para la
limpieza de las lentes de contacto
Acridinas
Clorhidrato de amacrina: es activa frente a grampositivos y gramnegativos.
2.2. Antioxidantes
Existen productos no acuosos susceptibles de alterarse e incluso descomponerse
en contacto con el oxgeno y para evitarlo (si no podemos quitar el oxgeno del medio)
utilizaremos antioxidantes.
Las sustancias ms susceptibles de oxidarse o enranciarse son los aceites y las
grasas, producindose cambios en su olor, color y sabor. La ventaja de utilizar estas
sustancias es que su oxidacin es fcilmente detectable (a simple vista).
Consecuencias de la oxidacin: cambios negativos en las caractersticas
organolpticas, disminucin en la actividad teraputica, formacin de metabolitos con
distinta actividad, desconfianza y menor aceptacin del producto por parte del paciente.
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2. Tipos de agua
Segn su OBTENCIN:
Agua potable: destinada al consumo humano. Es la base para el resto de aguas de
uso farmacutico.
Agua purificada: lquido limpio, incoloro, inodoro e inspido. Se obtiene siempre por
desmineralizacin del agua potable mediante distintas tcnicas de purificacin del
agua: destilacin, intercambio inico, smosis, etc. En el agua para dilisis hay una
serie de requisitos o lmites que deben ser respetados: existe un lmite de alcalinidad.
Este agua se usa en fabricacin de formas farmacuticas.
Agua para preparacin de inyectables: es el agua destinada a la preparacin de
medicamentos de uso parenteral como excipiente acuoso o para la dilucin de
preparados parenterales, de preparacin extempornea. Debe estar libre de pirgenos
(son sustancias que aumentan la temperatura). Se obtiene a partir de la destilacin del
agua potable o purificada y hay dos tipos:
Agua para preparaciones de inyectables a granel
Agua estril para preparaciones inyectables: es el agua para preparados inyectables a
granel distribuida en ampollas o recipientes cerrados y esterilizados por calor. Exenta
de pirgenos y de partculas en suspensin.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
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Agua estril para inhalacin: utilizada en todos los dispositivos para inhalacin. No
contiene agentes antimicrobianos y parte del agua para inyeccin.
Agua estril para inyeccin: preparada desde el agua para inyeccin, esterilizada y
envasada adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos ni otras sustancias
aadidas
Agua estril para irrigacin: preparada desde el agua para inyeccin, esterilizada y
envasada adecuadamente.
Agua purificada: no necesariamente es agua estril. Es el agua obtenida por procesos
de purificacin del agua a partir del agua potable. No contiene sustancias aadidas. Se
usa como ingrediente en preparaciones oficinales y en test y ensayos.
Agua estril purificada: es agua purificada esterilizada y envasada adecuadamente.
No contiene agentes antimicrobianos.
Agua para hemodilisis: cumple los requisitos de agua potable y no contiene agentes
antimicrobianos.
La farmacopea americana es muy estricta.
Tipos de agua segn la FARMACOPEA EUROPEA:
Agua para inyeccin: es el agua destinada a la preparacin de medicamentos para la
administracin parenteral.
Agua para inyeccin a granel: cuando se utiliza como vehculo
Agua estril para inyeccin: cuando se usa para disolver o diluir sustancias o en
preparaciones para administracin parenteral. Es el agua para inyeccin a granel
envasada en recipientes cerrados y esterilizados por calor.
Agua altamente purificada: es agua de alta calidad biolgica.
Agua purificada: es el agua para preparacin de medicamentos distintos a aquellos
que requieren ser estriles y apirgenos. Puede ser:
Agua purificada a granel: obtenida por destilacin u otro procedimiento a partir de agua
potable.
Agua purificada envasada: agua purificada envasada a granel y almacenada y que
cumple con la calidad microbiana. No contiene sustancias aadidas.
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3 sistemas a nivel industrial: destilacin de efecto simple, de doble efecto y por
termocompresin. Dependiendo del procedimiento utilizado obtendremos agua de
distintas caractersticas: por ejemplo, el agua bidestilada se logra mediante la
destilacin de doble efecto.
3.1.1. De efecto simple
Tenemos agua: sufre calentamiento hasta que llega a evaporacin. Tras posterior
enfriamiento se produce condensacin.
El dispositivo tiene dos partes:
Un evaporador, que calienta el agua a una temperatura superior a 100C. Dentro del
evaporador hay un sistema denominado deflector que evita el paso de gotculas no
destiladas (aumenta la calidad del agua final destilada)
El condensador o refrigerante, condensa los vapores.
Los materiales del equipo son muy importantes, de tal manera que el evaporador
y condensador son de acero inoxidable o de vidrio neutro para evitar cesin de
impurezas.
3.1.2. De doble efecto
La diferencia fundamental es que la destilacin de doble efecto consta de dos
evaporadores. Se obtiene agua bidestilada. El procedimiento es el siguiente:
El agua atraviesa el condensador y se calienta y se reparte entre dos calderas (caldera
1 y 2).
La caldera 1 o de primer efecto se calienta por vapor sobrecalentado o por resistencias
elctricas (P > 1 atm). El agua hierve a temperatura > 100C (P = 1.5 atm, hierve a
110C)
El vapor a 110C llega a la caldera 2 o de 2 efecto donde la P = Patm. El agua hierve a
100C . El vapor generado en la caldera 2 se condensa en el condensador y termina de
enfriarse en el refrigerante, donde se une al agua condensada proveniente de la
caldera 1.
3.1.3. Por termocompresin
La termocompresin implica siempre presin inferior a la atmosfrica y eso es
lo que caracteriza la destilacin mediante este procedimiento. El agua se introduce en
la caldera donde se calienta como siempre mediante una serie de resistencias
elctricas y en el momento en el que se alcanza la temperatura de 96C hay un
dispositivo que es el compresor que lo que hace es disminuir la presin de la caldera.
Disminuye la presin de la caldera y aumenta la presin en el condensador . El agua de
la caldera (donde la presin es menor) hervir a menor temperatura. El vapor de agua
se comprime (aumenta la presin) y condensa en el condensador. El agua termina de
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enfriarse en el serpentn de enfriamiento. Este es el procedimiento ms usado en la
industria.
3.2. Intercambio inico
Adems de la destilacin, otro procedimiento para obtener agua destilada es el
intercambio inico.
Las zeolitas son minerales que tiene la capacidad de perder sus tomos de sodio
cuando se sumergen en una solucin clcica. Se intercambian calcio por sodio. El
intercambio puede ser reversible (si se vuelve a introducir en solucin sdica).
Las permutitas suelen ser silicoaluminatos alcalinos hidratados. Eliminan el calcio
y magnesio pero no otros iones. No son tiles para el intercambio de otro tipo de iones.
Estas dos sustancias (zeolitas y permutitas) pueden formar parte de lo que se
denomina un sistema de resinas cambiadoras de iones: son compuestos sintticos
insolubles con iones intercambiadores.
Intercambio inico: proceso por el que los iones unidos a grupos funcionales en
la superficie de un slido son cambiados por iones de igual carga presentes en una
disolucin en la que se sumerge el slido. En la resina: la parte que se intercambia se
denomina contrain, la parte que permanece unida a la resina es el in fijo.
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Si utilizamos una resina catinica fuerte, obtenemos un agua libre de cationes
pero con un exceso de cido (de protones, este exceso de protones da lugar a lo que
se denomina agua cida).
En el caso de emplear resinas aninicas obtendremos agua sin aniones y bsica
(agua bsica).
Si no interesa tener agua cida o bsica lo que hacemos es conectar en serie
resina aninica - catinica producindose la neutralizacin de grupos H+ y OH-.
Las resinas deben regenerarse con soluciones de cido fuerte (si son resinas
catinicas) o con soluciones de base fuerte (si son resinas aninicas).
3.3. smosis inversa
La smosis implica el paso de agua de una solucin de menor concentracin
a otra de mayor concentracin cuando ambas soluciones estn en contacto. Entre
ellas existe siempre una membrana que se denomina semipermeable. Esta membrana
slo deja pasar el agua.
La smosis puede ser directa o inversa. Si es directa se produce el paso del
recipiente B al A (el B tiene menor concentracin). En la smosis inversa ocurre lo
contrario gracias a la aplicacin de una presin mayor a la osmtica, de modo que el
flujo se invierte: A B (quedando las sales retenidas en la membrana. Permite obtener
agua desionizada: agua purificada sin sales).
La membrana semipermeable slo deja pasar agua y retiene una serie de iones
(90-99% de minerales y 100% de coloides).
Existen dos tipos de membranas semipermeables: acetato de celulosa (mayor
caudal por superficie. Tubulares (variante): se utilizan en forma plana arrolladas en
espiral) y poliamidas aromticas (menora caudal. En fibras huecas). El caudal indica
el volumen de lquido depurable que permite el sistema. Lo primero que hay que pensar
antes de elegir la membrana es el volumen que vamos a tener que destilar.
Caractersticas
Poliamidas aromticas
Acetato de celulosa
pH tolerados
4 a 11
4,5 a 6,5
temperatura de
funcionamiento
35C
30C
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Alta retencin de sales minerales y componentes orgnicos.
Baja biodegradabilidad (no pueden ser membranas que se degraden de una forma
fcil).
Alta inercia (compatible con muchas sustancias qumicas).
Que acten en un amplio margen de pH. Las poliamidas aromticas presentan un
mayor rango de pH pero tienen menor caudal que las de acetato de celulosa.
Que sean relativamente finas (poco espesor) y resistentes.
Que tengan buena estabilidad en el tiempo para mantener la eficacia de la membrana.
Eficacia de la smosis inversa
Retiene todos los elementos coloidales con tamao superior a 510 -3 micras.
Retiene: 92-96% de iones monovalentes, 94-98% de iones divalentes, 97-99.9% de
iones trivalentes. Retienen casi todas las sustancias orgnicas de peso molecular
superior a 100. Aquellas sustancias cuyo peso molecular sea inferior a 70 slo son
retenidas en parte. Elimina totalmente bacterias, hongos, algas y virus. Elimina casi
completamente: protenas y pirgenos (si el agua se utiliza para agua de inyectables
hay que realizar el estudio de pirgenos)
La eficacia de una instalacin de smosis inversa se conoce por unos parmetros.
ndice de conversin. Y = Qp/Qa 100. Qa es el caudal de agua de alimentacin. Qp
es el caudal de agua producida. Los valores normales de Y oscilan entre 50 y 75.
ndice de rechazo de sales: Rs= (1- Cp/Ca) 100. Cp es la concentracin de sales en
el agua obtenida. Ca es la concentracin de sales de agua de alimentacin. Rs: cuanto
ms cerca de 100 mejor es la calidad del agua obtenida. Generalmente Rs=95%. Nos
indica qu sales no estn en el agua final (obtenida).
La smosis inversa permite obtener agua pura desde el punto de vista
microbiolgico, pero insuficiente desde el punto de vista qumico. Debe ser tratada
con procesos complementarios (desgasificacin, destilacin) para conseguir la
purificacin total. Se usa para la desalinizacin de aguas. A nivel industrial se usa un
sistema mixto en serie: sistema de smosis inversa + sistema de intercambio inico.
Los 3 mtodos (destilacin, intercambio inico y smosis inversa) permiten obtener
agua purificada. Muchas veces ser necesario combinar ms de un mtodo.
3.4. Ultrafiltracin
Consiste en la separacin de las molculas disueltas en un fluido en funcin de
la forma y tamao molecular. La presin a la que se trabaja es caracterstica:
fuerza de presin entre 0.3 y 7 atmsferas. Se utiliza para separar ciertas sustancias
que se han unido a frmacos (importante).
Las membranas que se utilizan en ultrafiltracin son especficas de este proceso:
son de reducido espesor y permeables (tienen que dejar pasar el mayor caudal posible
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de agua), eliminan molculas orgnicas a partir de cierto tamao, partculas no
disueltas, microorganismos y virus. Normalmente son de naturaleza polimrica y el
tamao de poro suele ser muy pequeo. Estas caractersticas son las ideales para una
buena membrana ultrafiltracin. Recordar que la diferencia con la filtracin
convencional es la presin a la que se trabaja.
El intervalo de eficacia es el intervalo comprendido entre los pesos moleculares
mnimo y mximo de los solutos que, respectivamente, pasan y son retenidos por la
membrana.
El peso molecular nominal de corte hace referencia a la capacidad de la
membrana para retener el 90% de todas las molculas de peso molecular superior al
establecido.
A diferencia de la microfiltracin, en la que interesa solo el filtrado. En la
ultrafiltracin interesa tanto el filtrado como lo que queda de l (el retenido).
Aplicaciones de la ultrafiltracin:
Concentracin
Purificacin
Eliminacin
Separacin
fraccionada
para
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tratada deben controlarse de forma peridica, a fin de detectar cualquier
contaminacin qumica, biolgica o endotoxinas.
Hay una serie de especificaciones que no vienen en la NCF pero s en la
farmacopea americana (USP 36-NF 31) y es el nivel de endotoxinas del agua para
inyeccin: el nivel permitido de endotoxinas debe ser inferior a 0.25 unidades/mL.
En general, un protocolo de validacin debe siempre incluir 3 tipos de ensayos: la
cualificacin del estado fsico de las instalaciones, cualificacin de las operaciones
(todas las validaciones deben tener sus PNT correspondientes), los ensayos o
controles analticos (estos ensayos son qumicos o bacteriolgicos dependiendo del
tipo de sustancia que tengamos).
Ensayo de pirgenos
Los pirgenos son aquellas sustancias capaces de aumentar de forma anormal la
temperatura (fiebre). Hay diferentes microogranismos que pueden producir este efecto.
Las exo y endotoxinas son capaces de provocar esta respuesta biolgica y las
endotoxinas son las ms peligrosas.
Endotoxinas. son sustancias extremadamente estables al calor, por ello son ms
graves. El almacenamiento de aguas con endotoxinas se suele hacer a temperaturas
muy altas.
Exotoxinas: son termolbiles.
El test de pirgenos en conejos es el mtodo oficial para la determinacin de
estas sustancias: se les inyecta el agua y se mide su temperatura. Este test es muy
bueno pero presenta una serie de limitaciones: la primera es que hay una gran
variabilidad por ser un modelo in vivo, es un mtodo costoso (los conejos valen una
pasta) y el nivel de deteccin (sensibilidad del test. El mnimo nivel detectable es 0.1
ng/mL, si estamos por debajo de este ndice no sabremos si hay endotoxinas).
Ante estas limitaciones se utiliza otro test: test LAL (Limulus Amebocyte Lysate) que
permite el ensayo semicuantitativo de endotoxinas bacterianas. Permite detectar,
mediante una reaccin de coagulacin, la presencia de endotoxinas (hace reaccionar el
lisado de amebocitos de limulo que junto con las endotoxinas producen un cogulo).
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La deformacin elstica es aquella que cesa cuando lo hace la fuerza
deformadora, existe relacin lineal entre la presin y la magnitud de deformacin (ley
de Hooke).
En un slido plstico: la deformacin se mantiene an cuando hemos quitado la
fuerza deformadora. A pequeas presiones el comportamiento es similar al elstico.
Cuando se supera el lmite elstico, la deformacin es permanentemente elstica,
dejando de ser la relacin, entre presin y deformacin, lineal.
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Tipos de mecanismos de fragmentacin: un slido se puede fragmentar por
compresin (cascanueces), impacto (martillo), roce o desgaste (lima), corte (tijeras).
Segn las propiedades del slido hay que usar un mecanismo u otro
(importancia de saber el tipo de slido pulverulento de partida). En el caso de tener
materiales quebradizos: la mejor manera no ser por corte o desgaste sino por
compresin o impacto. Si el material es fibroso la mejor manera de romper el material
es por corte.
La humedad tiene un papel importante en la pulverizacin. En teora a mayor
humedad (>5%) mayor dificultad en la pulverizacin por aumento de la adhesividad. Sin
embargo, en la pulverizacin por va hmeda se puede realizar el procedimiento con la
mxima eficacia: se obtienen pulverizados con menor tamao de partcula que por
pulverizacin va seca. Se utiliza la va hmeda en aquellos materiales pastosos
(semislidos), en los que se le aade agua a la pasta. Tambin es bueno para
frmacos termosensibles (termolbiles) por realizarse a menor temperatura (recordar
que en el proceso de pulverizacin por compresin se puede producir un aumento de
temperatura importante).
3. Equipo de pulverizacin
Para clasificar el equipo de pulverizacin se siguen diversos criterios:
Dependiendo del mecanismo de pulverizacin: puede ser por compresin, impacto,
roce o desgaste y corte.
Por tamao del producto pulverizado: pulverizacin grosera (tamao de partcula
mayor de 840 micras), pulverizacin intermedia (entre 840 a 75 micras), fina (menor de
75) y ultrafina (alrededor de 1 micra).
Dependiendo de la forma que trabajen (rgimen de funcionamiento) puede ser
continuo o discontinuo.
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Segn la modalidad de pulverizacin: seca y hmeda.
Todo equipo de pulverizacin tiene 3 elementos comunes (ya sea por
compresin, desgaste o roce): una tolva de alimentacin (por donde se introduce el
producto a pulverizar), una cmara de pulverizacin (es la que va a ser distinta en los
diferentes equipos de pulverizacin) y finalmente el dispositivo de descarga
(recipiente donde se recoge el slido pulverulento una vez finalizada la pulverizacin).
3.1. Molino de martillos
Consiste en una cmara con un rotor que contiene un conjunto de martillos que va
golpeando el slido, estos martillos giran a alta velocidad de tal manera que conforme
pasa el tiempo va disminuyendo el tamao de partcula. Los productos quebradizos son
los que se introducen en esta mquina (la reduccin del tamao es por impacto).
Permite reducir el tamao de partcula hasta 20-50 micras (segn el material).
Factores que rigen la eficacia del proceso:
Velocidad de giro del rotor: en principio a mayor velocidad del rotor, mayor arrastre de
partculas de menor tamao, disminuye el ngulo de incidencia partcula-tamiz
(partculas de menor tamao lo atraviesan ms fcilmente). El espesor del tamiz
tambin condiciona el tamao de las partculas que abandonan la cmara de
pulverizacin.
Velocidad de alimentacin del molino (se puede obstruir la tolva o prolongar
excesivamente el proceso de pulverizacin): tiene efecto sobre la duracin del proceso
y tambin sobre la cantidad de producto que se puede aadir para pulverizarlo, cuando
esta cantidad se excede aparece roce y desgaste y disminuye la eficacia pero las
formas suelen ser ms esfricas.
Limitaciones: se alcanzan altas temperaturas (ojo frmacos termolbiles) y fcil
obstruccin del tamiz.
Ventajas: facilidad de mantenimiento, limpieza e instalacin.
3.2. Molino de cuchillas
El molino de cuchillas es igual al de martillos, lo nico que la cmara en vez de
tener martillos que golpean el slido, tiene cuchillas que cortan. Generalmente la
velocidad de rotacin es menor (el de martillos era de 10000 rpm y este es de 200-900
rpm).
Hay una serie de factores que influyen de forma decisiva en la eficacia: distancia
de las cuchillas y adecuado mantenimiento de los filos (deben estar afiladas). Este
tipo de molino tiene un sistema de pulverizacin grosera o intermedia (mxima
reduccin de tamao es 100 micras).
3.3. Molino de rodillos
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Son dos rodillos lisos que giran en sentido inverso de tal manera que el slido
pulverulento cae entre los dos rodillos y conforme va girando el slido va disminuyendo
su tamao de partcula. La fragmentacin se produce por compresin (no es por
impacto ni por corte como en los anteriores) y generalmente da lugar a un tamao de
partcula intermedia.
Factores de los que depende la eficacia del proceso: fundamentalmente la
distancia que hay entre los rodillos (si es grande el tamao de partcula ser mayor y
si es menor el tamao de partcula ser menor). Una de las ventajas fundamentales es
que esta tcnica da lugar a un tamao de partcula muy uniforme. Prcticamente el
100% de la muestra tiene el mismos tamao de partcula.
3.4. Molino de bolas
No tiene un sistema de giro o movimiento sino que lo que se mueve de alguna
forma es todo el sistema (es un sistema cilndrico rotatorio con bolas en su interior
que golpean al slido). En este equipo de pulverizacin tenemos la combinacin de tres
mecanismos diferentes: por impacto (por las bolas), roce y desgaste. Este sistema se
denomina sistema de pulverizacin fino porque es capaz de obtener partculas de hasta
10 micras de tamao y se utiliza para materiales duros o abrasivos (si son blandos no
soportan la presin que se produce por golpe).
Factores que condicionan la eficacia del proceso de pulverizacin mediante el
molino de bolas: el primer factor es la velocidad de rotacin (el nmero de impactos
aumenta cuanto ms rpido gira), el tamao de las bolas (a mayor tamao mayor
fuerza de impacto. Si el tamao es grande, la pulverizacin es por impacto, si son de
menor tamao, la pulverizacin es por roce o desgaste). La carga de bolas es
aproximadamente la mitad del volumen del cilindro (punto de mxima eficacia). De la
misma manera no es bueno llenar todo el molino con el slido pulverulento sino que
hay que llenarlo 1/3 del volumen de la cmara.
Ventajas. se pueden utilizar muchos materiales y permite la pulverizacin va
hmeda.
Desventajas: es un proceso que requiere ms tiempo que los anteriores, tambin
requiere mayor energa (consumo energtico) porque el tiempo es ms elevado y las
operaciones de limpieza suelen ser ms complicadas
3.5. Micronizadores
En los micronizadores se utiliza la energa de un fluido (corriente de aire o gas a
presin) para reducir el tamao de partcula. El gas a presin arrastra el material
(efecto Venturi), que entra en la cmara y con las distintas corrientes provoca
turbulencias y choques a alta velocidad, producindose la fragmentacin. El
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mecanismo es por impacto. El producto micronizado es similar al que obtenemos
mediante la tcnica ultrafina (tamao de partcula muy pequeo).
Esta tcnica no puede ser utilizada de forma general (tiene una serie de
requisitos): el material inicial debe ser de un tamao inferior a 50 micras (50 micras
es el tamao mximo para empezar la micronizacin del polvo). El tamao de partcula
final est entre 0.5 y 20 micras y como principal ventaja est en que como no se
produce un aumento de temperatura importante permite pulverizar los frmacos
termolbiles. No obstante no es til para materiales fibrosos o plsticos.
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Tipo de molino
Martillos
Mecanismo de
pulverizacin
Impacto + roce
Lmite
inferior de
tamao de
partcula
(m)
Materiales
adecuados
No
adecuados
40
Quebradizos
No abrasivos
Poco abrasivos
Fibrosos
Adhesivos
Bajo punto
de fusin
Cuchillos
Corte
100
Fibrosos
Duros
Friables
Abrasivos
Rodillos
Compresin
75
Blandos
Abrasivos
Fibrosos
Bolas
Impacto + roce
10
Moderadamente
duros
Abrasivos
Fibrosos
Blandos
0.5
Moderadamente
duros
Friables
Fibrosos
Adhesivos
Micronizadores
Impacto + roce
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2. Mtodos de separacin
2.1. Tamizacin
El objetivo de la tamizacin es la separacin de distintas fracciones de una
mezcla pulverulenta (o granulado) en funcin del tamao (de partcula).
TIPOS de tamices:
Convencionales (usados en prcticas): son unas mallas de hilo de bronce, acero o
nylon de tal manera que tienen siempre una abertura y anchura de malla definidas,
siendo el lmite inferior 38 micras (hemos utilizado de 100, 300, 600 y 900) y se suelen
colocar de forma apilada (escala de tamices o fijacin en cascada).
Especiales: se obtienen por fotograbado y presentan un conjunto de orificios de
distintos dimetro de tal forma que es posible discriminar distintos tamaos de
partcula. El lmite inferior es de 20 micras.
Tamiz rotatorio, tenemos 3 partes diferenciadas y en cada una hay diferentes tamaos
de partcula.
Tamiz vibratorio
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Obtenemos 2 fracciones despus del tamizado:
la que no atraviesa el tamiz, llamada rechazo o grueso
la que atraviesa la malla (tamao menor que la abertura de la malla) se denomina
cernido o fino).
Lo ideal es que que siempre tengamos 2 fracciones granulomtricas. Es mucho
ms fcil separar tamaos de partculas de 100 y 900 que si los tamaos son muy
prximos. El 100% de eficacia se obtiene cuando tenemos 2 fracciones cuyas
distribuciones de tamaos no se superponen.
La EFICACIA del tamiz es funcin de una relacin entre la cantidad de producto
inicial y final. Por tanto la eficiencia de un tamiz (Et) se define como la relacin o
cociente existente entre el porcentaje de producto que experimentalmente ha pasado a
travs de l y el porcentaje de producto que tericamente es capaz de atravesarlo
(cuanto ms cercano a 1 mejor).
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Tamizacin por corriente de aire: corriente de aire a presin asociado a brazo mecnico
giratorio: doble fuerza, presin - succin.
Tamizacin hmeda: se tamiza una suspensin (no es un slido pulverulento) de
partculas. Se utiliza si el producto tiende a formar aglomerados.
2.2. Sedimentacin
El fundamento est en que la velocidad de sedimentacin depende del tamao
y es predecible por la ecuacin de Stokes:
d 2 g ( p s p1 )
V=
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v: velocidad de sedimentacin
d: dimetro
(ps - p1): densidad de las partculas y del fluido
nu: viscosidad del fluido
Mtodos
Cmara de sedimentacin continua: consta de una entrada superior de la suspensin
de slido. Dentro de la cmara actan dos tipos de fuerza: la primera es la propia
fuerza del movimiento del fluido y la segunda es la gravedad, de tal manera que a
mayor tamao de partcula, antes caer. A mayor tamao, mayor verticalidad (antes
cae). Esto ocurre siempre en cmaras de sedimentacin continuas.
Sedimentacin centrfuga (multicmaras centrfugas): en funcin del tamao de
partcula se pueden discriminar fracciones granulomtricas diferentes. El lmite inferior
de tamao que permite separar la sedimentacin por gravedad son 2 micras. La
sedimentacin centrfuga permite hasta 0.5 micras.
Separadores ciclnicos: tambin tiene una centrfuga. Consiste en la separacin de
partculas suspendidas en una corriente de aire.
2.3. Elutriacin
Puede considerarse como variante de la sedimentacin. Consiste en la
introduccin de la muestra a separar en un aparato donde hay una corriente de fluido,
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en el que se encuentran las partculas, y que va en sentido contrario al flujo de
sedimentacin (nicamente sedimentarn aquellas partculas cuya velocidad sea
mayor que la del movimiento del fluido).
El agua se utiliza como principal fluido. El problema viene cuando tenemos slidos
hidrosolubles, en estos casos se sustituye el agua por corrientes de aire.
El lmite inferior de separacin es de 10 micras. Para separacin de menor tamao
se utilizan elutriadores centrfugos (menor de 1 micra).
Intervalo de tamao de
partcula (m)
Fluido utilizado
Tamizacin
5-10000
Aire
Sedimentacin por
gravedad
centrfuga
ciclones
2-10000
2-0.1
1-25
Agua
Agua o aire
Aire
Elutriacin por
gravedad
centrfuga
10-200
20-0.2
Aire o agua
Aire o agua
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cmo sea el mezclado, la biodisponibilidad de los compuestos cambia de forma
sustancial. Ejemplo: la digoxina e hidrocortisona en comprimidos tienen la
biodisponibilidad en funcin del mtodo de mezclado utilizado.
Existen varios TIPOS de mezclas: la mezcla ordenada siempre se produce con
componentes cohesivos, por ejemplo productos micronizados. La mezcla aleatoria se
produce con componentes que son poco cohesivos. Las sustancias que son poco
cohesivas tienen flujo libre (mucho flujo) mientras que las que son ms cohesivas
fluyen menos. El problema de la mezcla ordenada es la rotura de aglomerados (los
componentes cohesivos se aglomeran entre s y es muy difcil romperlos). En el caso
de la mezcla aleatoria el problema principal es lo que se denomina segregacin, la
segregacin implica siempre una separacin de una parte de la mezcla del total de la
mezcla, es un fenmeno que siempre se debe evitar.
5. Mecanismos de mezclado
Tenemos fundamentalmente 2 mecanismos bsicos de mezclado: por una parte el
mecanismo convectivo y por otra parte mecanismo difusivo.
El mecanismo convectivo implica la transferencia o movimiento de grupos de
partculas de un componente a regiones ocupadas por el otro. Un grupo de partculas
se desplaza en bloque.
En el mecanismo difusivo, la transferencia se produce por partculas individuales
de un componente a regiones ocupadas por otro. No hay desplazamiento en bloque.
6. Mecanismos de segregacin
En materiales poco cohesivos existe una tendencia a la segregacin. La
segregacin puede producirse por gravedad: si existen diferencias grandes de tamao
o densidad de los componentes.
En mezclas ordenadas (cohesivos), el mecanismo de segregacin es por
desplazamiento de las partculas adsorbidas al aadir a la mezcla otros componentes
con mayor afinidad por un portador. Este portador secuestra las partculas. El
secuestrante sustituye a las partculas de la muestr a.
7. ndices de mezclado
Para cuantificar si el mezclado es bueno o malo utilizamos un parmetro que nos
indica el grado de homogeneidad que se denomina ndice de mezclado. Se toman
muestras en distintos puntos de una mezcla y anlisis de la proporcin de un
componente en cada una de ellas.
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El valor de la desviacin estndar entre muestras para la proporcin de ese
componente mide la homogeneidad de la mezcla. Cuanto menor es, mejor ser la
mezcla (mayor homogeneidad de la mezcla).
Los nombres de los que describieron los ndices de mezclado fueron Poole, Lacey,
Ashton y Valentin. Su valor aumenta a medida que la muestra se homogeniza hasta
un valor de 1 (mezcla perfecta o completa).
Es importante que la toma de muestra se realice de forma correcta: debemos
tomar un nmero de muestras suficientemente elevado y que sea representativo. El
nmero mnimo de muestras que se deben tomar es 10. El tamao de la muestra
tambin es importante, el tamao debe estar en relacin con el fin de la mezcla
(tamao de muestra fijado en funcin del fin de la mezcla). En mezclas poco cohesivas
la toma de muestra no debe inducir la segregacin.
8. Equipos de mezclado
Los mezcladores se clasifican en funcin del dispositivo que genera el movimiento
de las partculas.
Mezcladores mviles: lo que rota es el recipiente entero que contiene la mezcla.
Mezcladores estticos que se dividen en dos: los que tienen un dispositivo de
agitacin interna y los que no tienen un dispositivo de agitacin interna. En este caso el
recipiente no se mueve pero si que hay un conjunto de elementos en su interior que
provocan el movimiento y consecuentemente el mezclado.
Mezcladores estticos sin movimiento: el mezclado se produce por progresin del
material en su interior pero sin que exista un dispositivo de agitacin.
En funcin de cmo trabajen se clasifican en: los que trabajan de forma continua o
los que trabajan por lotes.
En el mezclador mvil lo que se mueve es todo el sistema, gira sobre su eje
horizontal. En funcin de la forma del mezclador mvil tenemos: los que son en forma
de V, los cbicos, los cilndricos y los de doble cono. Tienen accin de mezclado suave
y de tipo difusivo. Es muy importante ver qu condiciona la eficacia de este tipo de
aparato. La eficacia de mezclado depende sobre todo de la carga del material y de la
velocidad de rotacin. La mxima eficacia se da cuando se llena 1/3 del volumen del
recipiente y a una velocidad de rotacin que est entre 30 y 100 rpm. Hay que tener en
cuenta que la velocidad ser menor cuanto mayor sea el tamao del mezclador.
Aquellos mezcladores que cargan mucha cantidad tendrn que ser sometidos a una
velocidad inferior.
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Los mezcladores en V son muy verstiles y se pueden usar a pequea y mediana
escala. Los mezcladores trbula provoca un conjunto de turbulencias dentro del
sistema que da lugar a un mezclado a bastante velocidad. El mezclado de doble cono
se utiliza para mezclados industriales.
La ventaja de los mezcladores mviles es la facilidad de operaciones de carga,
descarga, limpieza y mantenimiento
La desventaja de los mezcladores mviles es que hay peligro de segregacin en
materiales poco cohesivos.
El mezclador esttico con agitacin interna. Los que tienen agitacin interna se
dividen en 2: mezclador de cintas y mezclador orbital de tornillo interno.
En el mezclador de cintas lo que tenemos es un dispositivo de agitacin que
consiste en dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje pero en sentido
contrario de tal manera que se produce un movimiento de la mezcla que da lugar a un
mezclado tipo convectivo (que no difusivo. Movil: difusivo; Esttico: convectivo). Como
estn sometidos a elevadas presiones no se recomienda para materiales friables (son
materiales blandos que se erosionan fcilmente. Se desgastan fcilmente). La
desventaja de este sistema es que existen lo que se denominan zonas muertas, son
zonas en las que no acta el mezclado.
El mezclador orbital de tornillo produce movimiento gracias a un recipiente
troncocnico con brazo articulado unido a un tornillo y el movimiento va por rotacin del
brazo. Es una combinacin equilibrada de mezcla difusiva y conectiva.
Los mezcladores de doble Z y planetarios (tambin son mezcladores estticos
con agitacin interna) se utilizan fundamentalmente para el premezclado de materiales,
es decir, cuando vamos a someter el producto a granulacin por va hmeda. La
ventaja de este tipo de mezclador es que las zonas muertas son mnimas (aumenta la
eficacia de mezclado).
El mezclador esttico sin movimiento produce movimiento porque existe una
serie de conducciones que llevan tabiques incompletos en su interior y el paso de
material a su travs provoca subdivisin y recombinacin. Este mtodo es adecuado
para materiales de segregacin fcil y el mecanismo es convectivo.
Criterios de seleccin de equipos de mezclado:
Siempre que en la mezcla exista un componente de muy pequea cantidad (en
porcentaje, inferior a 0.5-1%) son componentes que segregan fcilmente y usaramos
un equipo que no tenga tendencia a provocar segregacin.
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Si pese a todo no podemos evitar el problema de segregacin se tiende a mezclar el
conjunto de la mezcla en dos etapas: primero mezclamos una parte del total y luego
mezclo las partes restantes. En la primera mezcla tenemos una parte de componente
mezclado con la otra parte y en la siguiente etapa tenemos la parte restante con la
nueva parte a mezclar.
A veces este problema no se resuelve con la eleccin del equipo simplemente y debe
recurrirse a la pulverizacin o granulacin para que las mezclas sean estables.
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TEMA 9: Microencapsulacin
Es una tecnologa muy innovadora. Aunque vayamos a ver la aplicacin de la
microencapsulacin en el mbito farmacutico, hoy en da tambin interesa mucho
tanto en agricultura como en cosmtica. La industria cosmtica incluye en las cremas
liposomas que liberan vitamina C. Aunque esta disciplina de la microencapsulacin
puede resultar nueva, fue aplicada por primera vez en los aos 50. Uno de los primeros
frmacos que se microencapsul fue el AAS.
Recordatorio: Formas farmacuticas: las hay de dos tipos, convencionales
(cpsulas, comprimidos, jarabes, etc) y nuevas formas farmacuticas (micropartculas,
nanopartculas y liposomas).
1. Definicin
La microencapsulacin se define como el proceso de recubrimiento del
principio activo con materiales de distinta naturaleza para dar lugar a partculas de
tamao micromtrico.
Hay una segunda definicin (le gusta ms a Elisa): es la tecnologa para
encapsular principios activos lquidos, slidos o gaseosos dentro de un ncleo
adecuado que protege al frmaco, en algunos casos, permite controlar su
liberacin. Esta definicin engloba el objetivo de la microencapsulacin: la proteccin
del principio activo y en algunos casos controlar la liberacin (slo en algunos casos
porque depende del tipo de material empleado para el recubrimiento. Si utilizamos un
material de recubrimiento que se degrade en 3 meses, se conseguira un efecto de
liberacin sostenida).
Tipos de micropartculas (es el trmino general) que podemos encontrarnos,
segn su morfologa y estructura interna:
Microcpsulas: estn formadas por una cubierta externa que rodea a un ncleo lquido
o slido, es un sistema reservorio
Microesfera: cuya estructura es una matriz polimrica en la cual est incluido el
principio activo, son sistemas matriciales.
Tienen en comn que el tamao de partcula es micromtrico. Y se distinguen en
su morfologa y estructura interna.
Las principales diferencias entre ellas son: las microesferas estn compuestas por
un sistema matricial donde el principio activo est incluido en la matriz, a diferencia de
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las microcpsulas que hay un material de recubrimiento que engloba al ncleo donde
est el principio activo.
El principio activo se puede encontrar tanto en las microesferas como en las
microcpsulas pero, adems de poder encontrarse dentro de la micropartcula,
tambin se puede encontrar adsorbido en la superficie de la microcpsula. Esto
determina la liberacin: si no est adsorbido en la superficie la liberacin ser
prolongada.
2. Aplicaciones en farmacia
Ventajas que nos ofrece la microencapsulacin: tanto a nivel tecnolgico como a
nivel de confort.
Tecnolgicas:
Permite estabilizar frmacos inestables frente a agentes externos (como por ejemplo
las vitaminas, que se oxidan muy fcilmente).
Transformacin de lquidos en formas slidas: mejor almacenaje y manipulacin que
lquidos. Este es el caso de los aceites esenciales.
Incorporacin de principios activos incompatibles en la misma forma farmacutica. Si
tenemos principios activos con distintas solubilidades y queremos disolver uno con el
principio activo en el interior y otro en el exterior (adsorbido).
Biofarmacuticas y teraputicas:
Enmascarar olores y sabores
Reduccin del efecto irritante sobre la mucosa gstrica
Control de la liberacin del principio activo (sostenida, pulsos, dependiente de pH, etc.
Es la aplicacin ms frecuente de la microencapsulacin. En un principio no vamos a
utilizar la microencapsulacin para enmascarar un olor, pero si queremos que un
principio activo sea de liberacin retardada s que recurrimos).
Las micropartculas pueden constituir por s mismas una forma farmacutica o
bien ser acondicionadas en una forma farmacutica secundaria. Esto depende de la va
de administracin.
Principio activo
Objetivo
Presentacin
Paracetamol
Enmascaramiento sabor
Comprimido
AAS
Enmascarar sabor,
disminuir irritacin gstrica,
liberacin sostenida
Comprimido o cpsula
Bromocriptina
Liberacin sostenida
Suspensin inyectable
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Leuprorelina
Liberacin sostenida
Suspensin inyectable
Dinitrato de isosorbida
Liberacin sostenida
Cpsula
3. Materiales de recubrimiento
Hasta hace 10 aos no se dispona de los polmeros adecuados para poder
administrar por va parenteral. Podemos utilizar (los ms representativos):
Grasas: cera de carnauba, alcohol estearlico y cido esterico. Las lipasas gstricas
son las responsables de la liberacin.
Protenas: gelatina (primera protena que se utiliz para el material de recubrimiento) y
albmina.
Polmeros (son los que ms se utilizan): son de tres tipos, naturales (alginato,
dextrano, goma arbiga, quitosano), semisintticos (derivados celulsicos) y
sintticos (derivados acrlicos -presentan solubilidad en funcin del pH-, y los
polisteres -son biodegradables y no se podrn utilizar por va parenteral; el que ms
se utiliza es el cido polilctico-gliclico, tambin conocido como PLGA. Se est
utilizando contra el tratamiento de infarto de miocardio, tambin para tratamiento de
cncer y como antipsictico)
4. Mtodos de microencapsulacin
Estn patentados muchsimos mtodos de microencapsulacin. Conforme van
apareciendo nuevos polmeros y nuevos principios activos van apareciendo nuevos
mtodos de microencapsulacin. En 1950 se encapsul el AAS y desde entonces los
mtodos han ido avanzando. Estudiamos los que ms se utilizan a nivel industrial, los
dos primeros son los ms utilizados (coacervacin y extraccin-evaporacin
disolvente):
4.1. Coacervacin (separacin de fases)
Est basada en la induccin de la desolvatacin parcial del polmero que, a
continuacin, se deposita en forma de gotculas de coacervado alrededor del
medicamento que se va a encapsular. Est basada en la desolvatacin parcial del
polmero (hay muchas formas: cambio de pH, cambio de temperatura). Una vez que
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tenemos solvatos y el polmero se desolvate, se deposita alrededor y en forma de
gotculas el principio activo y se formar la micropartcula.
Si lo estudiamos en ms detalle: tenemos nuestro principio activo disperso en una
solucin en la que se ha dispersado el polmero. Se induce la coacervacin y el
polmero que tenemos disuelto forma unas gotculas. stas se depositan sobre el
principio activo que tenamos disperso, a continuacin esas gotas se van a
fusionar/fundir alrededor del principio activo y se formar una capa recubierta dura por
enfriamiento y adicin de agentes reticulantes.
Dentro de la coacervacin existen distintos mtodos en funcin de la naturaleza
de la fase en la que tengamos disuelto nuestro polmero: en fase acuosa o en fase
orgnica.
La coacervacin en fase acuosa se utiliza cuando queramos encapsular
principios activos insolubles en agua. Utilizaremos polmeros que sean solubles en
agua. En funcin de si utilizamos uno o ms polmeros, se distinguen a su vez dos
coacervaciones: la simple (si es 1) o compleja (si hay ms).
La coacervacin en fase orgnica se utiliza con principios activos solubles en
agua e insolubles en disolventes orgnicos. Se utilizarn polmeros solubles en
disolventes orgnicos.
4.1.1. Coacervacin simple
Tenemos un solo polmero que es soluble en agua. Por ejemplo, la gelatina o el
quitosano. Se induce la coacervacin con la adicin de un no-solvente miscible con el
agua (como etanol o acetona) o adicionando sales (como el sulfato sdico y el sulfato
amnico). Tenemos nuestro principio activo disuelto en agua disperso en una solucin
acuosa de gelatina. A continuacin se produce la coacervacin por adicin de etanol y
forma (la gelatina) unas gotas de gelatina alrededor del principio activo. Se reduce un
poco la temperatura, lavaremos y filtraremos para eliminar los restos de etanol que no
nos hacen falta. Por ltimo, se endurece la cpsula adicionando un aldehido.
4.1.2. Coacervacin compleja
Tenemos dos polmeros. Para inducir la coacervacin necesitaremos 2 polmeros
que presentan carga opuesta y de esta forma se van a atraer por las cargas
electroestticas. Se suele utilizar un policatin/protena (gelatina o albmina) y un
polianin (como la goma arbiga y el alginato).
Ocurre de manera espontnea cuando en un medio acuoso se mezclan dos o ms
polmeros que presentan carga opuesta, como consecuencia de la atraccin
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electrosttica que sufren. La induccin de la coacervacin se produce por un cambio en
el pH, por tanto, es muy importante tener controlado el pH en todo momento (la carga
de la protena puede variar), que la relacin policatin/polianin sea adecuada.
Suponemos coacervacin en fase acuosa y compleja: tenemos una disolucin de
(goma) acacia y por otro lado nuestro principio activo. Los mezclamos y se forma una
suspensin. Mezclamos la suspensin con una disolucin de gelatina y ajustamos el
pH a 3.8 y se produce una reaccin electrosttica junto con la formacin del
coacervado. Se enfra un poco para que se fusionen las gotas y aadimos un agente
reticulante.
Coacervacin en fase orgnica: principio activo (paracetamol). se utilizan
disolventes orgnicos como cloruro de metileno, acetato d etilo, ciclohexano. La
induccin de la coacervacin se produce por un cambio de temperatura, adicin de un
no-solvente del polmero y adicin de un polmero incompatible.
Trabajamos con un polmero llamado etilcelulosa en ciclohexano (es soluble en
ciclohexano a temperaturas superiores a la ambiente). Al polmero disuelto en
ciclohexano a 80 se le aade el principio activo que es el paracetamol. La
coacervacin se induce por un enfriamiento gradual de la temperatura (de 80 a 20) el
polmero ya no es soluble y se forma el coacervado alrededor de las partculas del
principio activo.
Ventajas: coacervacin en fase acuosa (condiciones suaves de elaboracin,
utilizacin de agua como disolvente, utilizacin de polmeros no txicos). Coacervacin
en fase orgnica: es til para frmacos solubles en agua.
Inconvenientes: se van a formar microcpsulas aglomeradas, presenta problemas
de escalado industrial (a pequea escala funciona pero a nivel industrial no tira) y
puede haber toxicidad por parte de los disolventes orgnicos.
4.2. Extraccin-evaporacin disolvente
Se produce en el seno de una emulsin. El material de recubrimiento que
utilizamos est disuelto en la fase interna. El principio activo estar disuelto o disperso
en la fase interna y el tensioactivo estar siempre en la fase externa. Las
micropartculas las obtendremos evaporando la fase interna de la emulsin. Por tanto,
tendremos dos etapas: una que da lugar a la emulsin (emulsificacin) y otra en la que
habr que evaporar la fase interna (evaporacin).
Si evaporamos la fase interna, el polmero precipita en forma de gota (tamao
superior al del principio activo).
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A continuacin vemos qu tipo de disolventes podemos usar. En este caso
usamos una emulsin no acuosa (O/O): la fase interna es la orgnica y la externa es
oleosa. En una primera etapa preparamos la emulsin (junto con la fase interna se
aade el polmero y el principio activo a encapsular) y junto con la fase externa oleosa
(aceite) se aade un tensioactivo (lecitina). Se forma la emulsin O/O y se evapora el
disolvente y por ltimo, con objetivo de recuperar las micropartculas, se lava, se filtra y
se liofiliza. Esto valdra para principios activos lipfilos.
En un segundo caso tenemos una emulsin de tipo O/A. En la fase interna
tenemos el disolvente orgnico (con el polmero y el principio activo) y en la fase
externa, que es acuosa, tendremos agua y el tensioactivo (alcohol polivinlico).
Preparamos la emulsin (primera etapa) y evaporamos el disolvente y se formarn las
micropartculas. Esto vale para principios activos lipfilos.
Si tenemos que encapsular un principio activo hidrosoluble, no podremos cambiar
simplemente la emulsin a A/O porque tendramos problemas para evaporar el agua.
Lo que se hace es una triple emulsin (A/O/A): fase interna acuosa, dispersa dentro de
una oleosa, y las dos anteriores dispersas en una segunda fase acuosa. De esta forma,
podremos encapsular principios activos hidroflicos. En primer lugar disolvemos el
principio activo en agua y la mezclamos con el disolvente orgnico (forma una emulsin
agua/aceite). Se aade la segunda fase de agua y el tensioactivo y se formara la
emulsin A/O/A. Se usan sobre todo para encapsular protenas.
Ventajas e inconvenientes del mtodo de evaporacin-extraccin del disolvente
(en general): en funcin del tipo de emulsin que preparemos, podremos encapsular
principio activo de cualquier solubilidad. Si preparamos una O/A podremos encapsular
frmacos muy lipoflicos o solubles en disolventes apolares. si usamos una O/O
podremos encapsular frmacos moderadamente lipoflicos o solubles en disolvente
poco polares. Con la triple emulsin A/O/A podremos encapsular frmacos
hidrosolubles (pptidos y protenas).
El principal inconveniente es que en todos ellos se usan disolventes orgnicos:
son txicos, aunque los evaporemos hay que comprobar muy bien que no queda
ningn residuo.
4.3. Polimerizacin interfacial
Tambin se produce en el seno de una emulsin pero es un poco distinto al
mtodo anterior. En este caso se utilizan monmeros en vez de polmeros: uno soluble
en la fase acuosa y el otro en la fase orgnica. De esta forma, cuando preparemos la
emulsin. Ambos monmeros migran a la interfaz agua/aceite donde reaccionan en el
momento de la microencapsulacin. nicamente se utilizan monmeros acrlicos
(estn dentro de los sintticos).
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4.4. Gelificacin inica
La cubierta de las partculas tiene lugar por una reaccin de gelificacin inica
entre un polisacrido (alginato sdico) y un in de carga opuesta (sal de calcio). La
solucin de alginato sdico entra en contacto con el cloruro clcico y se forma la
microcpsula. Se utilizan para encapsular clulas madre.
Ventajas: la microencapsulacin siempre es en condiciones suaves. No hay
soluciones orgnicas y no usamos calor.
Inconveniente: el tamao de las micropartculas es de milmetros, generalmente
se obtienen partculas porosas y la liberacin del principio activo va a ser rpida.
4.5. Atomizacin y atomizacin-congelacin
La pulverizacin del material recubierto disuelto o fundido contiene el principio
activo en una cmara de evaporacin o enfriamiento. La cmara de evaporacin tiene
una parte superior por la que inyectamos la solucin. A la vez tiene una entrada de aire
caliente que hace que la solucin salga en forma de aerosol. Estas gotas irn por una
cmara de secado y da lugar a las micropartculas
Ventajas: es muy verstil
podemos encapsular principios
contacto del principio activo con
de disolventes residuales (baja
condiciones aspticas.
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recubrimiento de todas las micropartculas lo que se traduce en un mayor consumo de
material de recubrimiento).
5. Caracterizacin de micropartculas
5.1. Caractersticas morfolgicas, estructura interna y tamao de partcula
En primer lugar hay que caracterizar la morfologa. Esto se hace utilizando
microscopa electrnica de barrido. Podemos observar si son esfricas o no
(dependiendo del mtodo, algunas partculas no eran esfricas) y si la superficie de la
partcula es porosa o no (si no es porosa la liberacin es ms lenta).
El tamao y la distribucin de tamaos de las partculas (condiciona la va de
administracin): se puede conocer por tamizacin, sedimentacin, tcnicas de
difraccin de lser (obtenemos una grfica con forma de campana de Gauss y nos da
el tamao medio de partcula y la distribucin de tamaos. Si la campana es muy
puntiaguda quiere decir que la distribucin de tamaos es bastante homognea)
5.2. Rendimiento de su produccin
Es una relacin entre el peso de micropartculas y la cantidad de material
(principio activo ms polmero) que hemos utilizado para prepararlas:
Rendimiento producci n()=
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Estudio de las interacciones del principio activo con el material de recubrimiento.
Determinar cmo se libera el principio activo.
Va parenteral: ser necesario ensayos de esterilidad y apirogenicidad.
Si son comprimidos: propiedades de flujo y resistencia a la compresin.
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2. Modalidades de filtracin
Dependiendo del tamao del producto a separar, existen 4 modalidades:
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Filtracin convencional o clarificante: retiene partculas relativamente grandes (hasta
10 micras) y sirve para clarificar soluciones.
Microfiltracin: separa partculas pequeas (entre 10 y 0.1 micras). Elimina las
bacterias en inyectables intravenosos. Es una tcnica muy utilizada para la
administracin por va parenteral.
Ultrafiltracin: separacin de macromolculas de bajo peso molecular (0.2 y 0.002
micras). Se usa sobre todo en estudios de unin de frmacos a protenas plasmticas
(se utiliza cuando queremos separar un compuesto que se ha unido a un frmaco).
smosis inversa: transferencia de disolvente a travs de la membrana semipermeable
(0.002-0.0003 micras). No pasan otras molculas (slo el agua). Se usa para separar
iones de un fluido (desalinizacin de aguas).
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En este caso el mecanismo de filtracin es el cribado mediante poros de tamao
definido. En la actualidad se usan filtros de membranas (con un espesor de 100 a 150
micras). La filtracin es sobre todo por cribado y en muy pequea parte puede ocurrir
por adsorcin.
Se usan en microfiltracin y ultrafiltracin. Su eficacia depende de: las
propiedades del flujo a tratar (composicin y materiales, temperatura y volumen), y la
permeabilidad de la membrana (viene condicionada por su morfologa y por la
porosidad).
Ventajas de filtros de membrana: tamao de poro controlado-definido (retencin
prcticamente del 100%) (en profundidad el tamao de poro NO est definido), no
contamina la muestra por no poseer fibras (homogneo), el tamao de poro y la
integridad son fciles de determinar (mediante el ensayo del punto de burbuja: capaz
de medir tanto el tamao de poro como la integridad, es decir, si el filtro est roto o no),
el filtro es de poco espesor (filtros delgados) y por tanto retienen muy poco lquido en
su interior.
Desventajas: rpida colmatacin (tienden a obstruirse con ms facilidad)
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poro, menor resistencia. El caudal del filtrado aumenta al aumentar el rea de filtracin
(superficie de 10 cm2 velocidad mayor que si es de 5)
En cuanto a la viscosidad del medio: la viscosidad es inversamente proporcional al
flujo. Podemos buscar estrategias para incrementar la fluidez (previo al proceso de
filtracin): utilizando disolventes, generalmente de baja viscosidad o aumentando la
temperatura (en caso de soluciones oleosas, como el aceite, a mayor temperatura
mayor fluidez). Lo anterior era en el caso de lquidos. En el caso de gases, una mayor
temperatura supone una mayor viscosidad.
5. Materiales filtrantes
5.1. Sueltos
Los filtros sueltos son filtros de algodn y lana de vidrio. Es aconsejable en
partculas muy grandes (se colocan los filtros en cuello de embudo).
5.2. Porosos
Se llaman de vidrio fritado (la ventaja de este vidrio es que posee una alta inercia
qumica). Es una red rgida porosa con carga negativa.
5.3. Tejidos y membranas
Se utilizan fibras naturales (algodn) o sintticas (nylon, tefln). Tejidos
metlicos (rejillas): son resistentes a la colmatacin pero no se utilizan mucho. Los
principales tipos de materiales filtrantes son:
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Fibras de celulosa: retienen entre 0.6 y 55 micras (esto se denomina valor nominal de
retencin, lo vimos cuando estudiabamos la separacin de sustancias). Son fibras y
tejidos de algodn. El papel de celulosa tiene estructura de esponja.
steres de celulosa: permite trabajar a alta temperatura (mximo 80C y tiene alto
caudal. Generalmente son nitrocelulosas, de carcter hidroflico y se pueden utilizar
con disolventes orgnicos.
Fibras de polipropileno (sinttico): la ventaja fundamental es la gran resistencia
mecnica, qumica y trmica. Son filtros, que ha diferencia de los steres de celulosa,
son hidrfobos.. El tamao de poro est entre 25 y 80 micras.
Fibra de vidrio: cabe la posibilidad de que haya cesin al filtrado de fragmentos de
fibra (es una desventaja grande). Sin embargo, tiene elevada resistencia qumica,
trmica y adems es de bajo coste (ms baratos que los de celulosa)
Filtros de Nylon-66: es mejor que el algodn: se utiliza como material hidroflico. La
estabilidad mxima es de 80C (por tanto no son filtros autoclavables) y no se puede
utilizar como filtro a alta temperatura.
Polisulfona: son materiales hidroflicos y tambin tienen la posibilidad de filtrar un auto
alto caudal. Son resistentes a altas temperaturas.
Difluoruro de polivinilideno (PVDF): son de alto caudal y tienen gran compatibilidad
qumica. Son hidroflicos
Politetrafluoruro de etileno (Tefln): son filtros hidrfobos (a diferencia del anterior).
Se utilizan mucho en filtracin de gases y soportan un intervalo de temperatura entre
100 y 260C.
Policarbonato: son hidrfilos y autoclavables (ventaja fundamental. Esto implica un
procedimiento mucho ms sencillo. Mientras se pueda usar autoclavado ser la tcnica
de eleccin). Presentan gran homogeneidad en el tamao del poro.
6. Ultrafiltracin
La caracterstica diferencial (con respecto a la filtracin) de la ultrafiltracin era la
presencia de una presin que va entre 0.3 y 7 atmsferas. Las membranas especficas
para ultrafiltracin deben cumplir los siguientes requisitos: membranas de un
reducido espesor y permeables. Generalmente de naturaleza polimrica y con poros
muy pequeos.
Nos interesa el filtrado retenido (a diferencia de la microfiltracin que interesaba
el filtrado).
Recordar los conceptos de intervalo de eficacia: rango comprendido entre los
pesos moleculares mnimo y mximo de los solutos que, respectivamente, pasan y son
retenidos por la membrana. Peso molecular nominal de corte: capacidad de la
membrana para retener el 90% al menos de todos las molculas de Pm mayor al
establecido.
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7. Filtracin tangencial
Filtra de forma convencional, es decir, de tal manera que el fluido incida
verticalmente (por la fuerza externa que sea). El fluido cursa paralelo sobre la
membrana sin detenerse en ningn momento (se dice que es un proceso en continuo).
El flujo final aumenta de forma considerable con respecto a la filtracin convencional.
Filtracin tangencial
Filtracin convencional
Flujo vertical
8. Dispositivos de filtracin
Disposicin de los filtros a nivel industrial:
El equipo ms simple para lquidos son unos tanques con un fondo falso
perforado, sobre el cual se colocan los filtros que hemos descrito (Buchner a gran
escala).
Tambin cabe la posibilidad de usar filtros prensa, estos filtros filtran cantidades
muy grandes con la idea de obtener un gran rendimiento de filtracin
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Dispositivos de filtracin:
Fuerza impulsora
Laboratorio
Industrial
Gravedad
Embudos y filtros de
tejidos
Equipos industriales
(lechos granulares de
partculas)
Vaco
Presin
Centrifugacin
9. Filtracin de gases
El objetivo de esta filtracin es eliminar polvo o grmenes dispersos en un gas
(filtracin de aire). Otra finalidad es recuperar partculas que pueden haber sido
arrastradas en un proceso farmacotcnico (pueden liberarse al medio una serie de
partculas que han podido ser arrastradas por ese proceso).
Se usan diferentes tipos de filtros de gases:
Marcos: para eliminar las partculas de aire con celdas de material filtrante en los
circuitos de ventilacin.
Placas porosas de vidrio o metal.
Mangas filtrantes: para filtracin de gases con alta proporcin de slidos. (cuando hay
una gran cantidad de partculas slidas en un gas).
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gravimtrico del residuo no voltil, espectrofotometra IR y cromatografa lquida. Los
ensayos toxicolgicos no permiten cuantificar componentes en el filtrado: test de
mutagnesis, ensayos de citotoxicidad y ensayos de inocuidad de la USP.
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temperatura, que ser proporcional a la evaporacin e inversamente proporcional a la
cantidad de humedad existente en la atmsfera.
Mtodo del punto de roco: una superficie metlica pulida provista de un termmetro
se enfra por aspiracin de aire. Se registra la temperatura a la cual empieza a formar
niebla y la temperatura a la cual desaparece tras calentar. La media de ambas
temperaturas se considera el punto de roco.
Medida mediante higrmetro: Este instrumento utiliza ciertos materiales cuyas
propiedades cambian en contacto con el aire a diferentes humedades relativas. El
higrmetro metlico utiliza pelo, fibra de madera o plstico, los cuales se expanden o
contraen en funcin de los cambios de humedad. Los elctricos utilizan el cambio en la
resistencia elctrica de materiales que absorben humedad.
Contenido en humedad
10
9.39
15
12.70
20
17
40
30
50
95
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vapor de agua superficial es igual a la del agua a la misma temperatura); y los
higroscpicos, que tienden a absorber agua del aire hmedo que los rodea hasta
alcanzar su humedad de equilibrio (presenta una tensin de vapor de agua menor que
la del agua a la misma temperatura).
El agua que puede perder un cuerpo hasta alcanzar el equilibrio se denomina
humedad libre. El slido higroscpico tiene menos agua de la que tendra en el
equilibrio (capta humedad hasta que llega al equilibrio). Para entender el estudio de la
interaccin de los cuerpos slidos con la humedad es necesario definir una serie de
magnitudes:
Humedad total: el peso de agua incorporada en la unidad de masa del slido seco
Humedad de equilibrio: aquella que se alcanza cuando se igualan las presiones de
vapor del slido con la del aire.
Humedad libre: es la cantidad de humedad que puede perder un slido tras el contacto
suficientemente prolongado con el aire. La humedad libre es la diferencia entre la
humedad total y la humedad en equilibrio.
Agua o humedad ligada: agua adsorbida en forma lquida pero atrapada en los
capilares del slido por la tensin superficial. No se pierde fcilmente por evaporacin.
Es la humedad mnima del slido para que deje de comportarse como higroscpico.
Para desplazarse hacia la izquierda en la grfica hay que secar el cuerpo, pero
hay un problema (que es el envasado: hay que asegurarse que el producto envasado
se mantiene a lo largo del tiempo) as que es mejor bajar la humedad ambiente.
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4. Equipos de secado
Se clasifican segn el material a desecar y segn la transferencia energtica.
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En funcin de la transferencia: conduccin, conveccin y radiacin.
En funcin del material: esttico (en el que no hay movimiento de las partculas, es el
caso del sistema de lecho esttico) y dinmico (sistema de lecho en movimiento,
sistema de lecho fluido y sistema de neumticos).
Cuando los secaderos son clasificados de acuerdo con el material que se va a
desecar, el criterio principal es la presencia o ausencia de agitacin de dicho material.
As, un secador que produce excesiva agitacin est contraindicado cuando el material
es friable y est sujeto a roces. Por el contrario, si no importa que pueda pulverizarse el
producto que se va a desecar, entonces el tiempo de desecacin se puede reducir y el
proceso se puede realizar ms eficazmente utilizando un secador que produzca intensa
agitacin durante el ciclo de secado.
4.1. Sistemas estticos
Son sistemas muy usados porque son muy
sencillos. Son sistemas en los cuales no hay
movimiento relativo entre las partculas del
slido que est siendo desecado, aunque podra
haber movimiento del volumen total de masa
en desecacin. Por tanto, slo una fraccin del
nmero total de partculas est directamente
expuesta a las fuentes de calor. La superficie de
exposicin puede incrementarse disminuyendo el
espesor del lecho y permitiendo que el aire de
secado fluya a travs de l.
Los ms comunes son los armarios de
secado (imagen de la derecha), en ocasiones las
bandejas se perforan para favorecer el contacto
entre el aire y el slido. El problema es que el
tamao
del
lote
suele
ser
pequeo
(necesitaramos armarios muy grandes para
hacerlo a nivel industrial. El aporte de calor se
puede realizar por conveccin y por conduccin.
Los secaderos de bandas sin fin constituyen una mejora de los tneles de
secado, ya que realmente son equipos continuos. Las vagonetas individuales del tnel
son reemplazadas por una cinta sin fin, perforada o no. El material no tiene otro
movimiento que el que le comunica la banda, y la circulacin de aire puede hacerse en
equicorriente o contracorriente.
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Ventajas
Inconvenientes
Procedimiento simple
Proceso lento
Equipo econmico
Proceso no
termolbiles
aplicable
materiales
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Son sistemas en los cuales las partculas que se van a desecar estn
parcialmente separadas, fluyendo unas sobre otras. El movimiento de las partculas
puede ser debido a su gravedad o agitacin mecnica. La separacin resultante de las
partculas y la exposicin continua de nuevas superficies permiten una transferencia de
masa y calor ms rpida que en los secaderos de lecho
esttico.
Turbosecadores. La idea es similar a los estticos
pero aplicando movimiento a las partculas. Tambin se
denominan secadores de platos o pisos. Estn
formados por una serie de bandejas circulares sujetas a
un eje vertical. La alimentacin entra por la parte
superior y cae de plato en plato a travs de aberturas
que cada uno lleva dispuestas de tal forma que en su
descenso sigue una trayectoria helicoidal. El paso de
producto se consigue mediante unos brazos rascadores
fijos (dependiendo del modelo pueden rotar o no). El
aire fro entra por la parte inferior y sale por la parte
superior. En este caso lo que hacemos es mejorar la
velocidad de secado moviendo todo el producto. Esto
evita la aparicin de costras.
Cilindros
secadores.
Tenemos un cilindro que se
mueve y pasa aire por dentro
del cilindro. A medida que
pasa el aire por dentro del
cilindro, el producto se va
secando. El funcionamiento
es continuo y contracorriente.
Los gases calientes entran
por el extremo inferior.
4.3. Sistemas de lecho
fluido
Son sistemas en los cuales las partculas slidas son parcialmente suspendidas
en un flujo de gas que se mueve de forma ascendente. Las partculas alzadas caen al
azar, por lo que la mezcla slido-gas resultante acta como un lquido hirviente. El
contacto slido-gas es excelente, con lo que la transferencia de masa y calor resulta
mejor que en los dos mtodos anteriores (sistema de lecho en movimiento y sistema de
lecho esttico).
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Son los ms importantes. En estos casos tenemos un gas que fluye hacia arriba a
travs de un lecho de partculas. El slido, por tanto, est parcialmente suspendido
(estos slidos se llaman slidos fluidizados). Hay dos tipos: verticales y horizontales.
Tienen muchas aplicaciones: se usa a nivel industrial para la desecacin,
granulacin y recubrimiento de pequeas partculas (equipos muy verstiles). Tambin
se usan para productos de difcil manipulacin (combinacin vaco ms lecho fluido).
El flujo de aire es producido por un ventilador. Seguidamente, el aire es calentado
a la temperatura apropiada en un calentador de aire, fluyendo hacia arriba a travs del
material hmedo, el cual est situado en una cmara de desecacin encajada a un
soporte con el fondo agujereado. La velocidad de flujo del aire se ajusta por medio de
un humectador. En la parte superior de la cmara de desecacin se coloca una bolsa
colectora filtrante para evitar que se escapen las partculas finas. En la parte superior
de la cmara de secado hay un sistema en spray (sirve para recubrir y granular los
slidos).
Inconvenientes
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Transferencia muy eficiente entre la masa Se puede producir desgaste excesivo de
y el calor: velocidad de secado elevada y algunos materiales con generacin de
tiempo del proceso corto.
mucho polvo.
Se minimiza el choque de calor sobre los Las partculas finas pueden migrar y
materiales termolbiles. Se puede secar deben ser recogidas en los filtros.
a baja temperatura.
Secado homogneo.
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orificio, fragmentadas, con salientes, etc. El equipo es similar al anterior:
Ventajas
Inconvenientes
4.5. Microondas
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Se utiliza para el secado de slidos. Es interesante porque supone un gran ahorro
de energa. La aplicacin de la energa microondas para el secado de slidos
representa una particular desviacin de los medios convencionales de secado: en lugar
de aplicar calor externamente a un material, la energa en forma de microondas es
convertida en calor interno por interaccin con el material.
Los secadores microondas industriales ms frecuentes son del tipo lecho en
continuo y esttico, acoplado a flujo de aire caliente. El secado por microondas puede
ser usado para el secado de materiales farmacuticos a temperaturas ambiente bajas,
evitando temperaturas de superficie altas, endurecimientos y migracin de soluto. El
secado a vaco y a temperatura moderada se usa para materiales termolbiles
(enzimas, protenas, vitaminas).
Ventajas
Inconvenientes
5. Liofilizacin
Es un proceso de secado pero se diferencia en que en la desecacin
eliminbamos el agua (aplicando energa) y en la liofilizacin se elimina el agua pero
mediante congelacin y posterior sublimacin del hielo formado.
La forma de trabajar es diferente a la que se ha visto hasta ahora. Es interesante
porque permite conservar de forma estable (no hay reacciones, ni agua ni crecimiento
bacteriano) los liofilizados (productos). Para frmacos normales (ibuprofeno,
paracetamol) no es tan interesante (son ms o menos estables y no dan problemas),
son fciles de administrar, etc. Sin embargo existen otros productos ms complicados
como por ejemplo las protenas (si las sometemos a una fuente de calor se
desnaturalizan y en la liofilizacin esto no pasa).
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Ventajas
Inconvenientes
Baja temperatura
Lento
Mucho
gasto
energtico
(estn
operativos todo el tiempo, solo se utilizan
cuando realmente aporta una mejora. En
el caso de protenas es interesante
porque si la protena no est liofilizada se
degradara)
Caro
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aadimos ms componentes al sistema, la temperatura va variando (hay que
conocerla).
5.2. Proceso
Como ya se ha indicado, la liofilizacin es la desecacin efectuada a baja
temperatura de un producto previamente congelado, logrndose la sublimacin del
hielo bajo vaco. Es, por tanto, el paso directo de hielo a gas, sin que en ningn
momento aparezca el agua en su estado lquido.
Tiene tres fases: la primera es la CONGELACIN (partimos de un producto
congelado al que se le extrae el agua). El proceso debe ser muy rpido, si la
congelamos poco a poco aparecen cristales de hielo muy pequeos (deben ser
grandes). Para evitar problemas hay que congelar a 20 grados menos que la
temperatura eutexia (si la temperatura de eutexia de una muestra es -60, habra que
bajar la temperatura hasta -80 como mnimo). Importante tener en cuenta la disposicn
de la muestra (disponerla de forma que la superficie sea la mayor). Si tenemos viales
hay que congelarlos inclinados para aumentar la superficie. Si tenemos una bandeja
tendr que tener 2 cm de espesor.
Importante tener en cuenta varios factores: cantidad y naturaleza del producto
(viales o bandejas, pastas o masas), concentracin (influye en temperatura de eutexia,
a mayor concentracin mayor temperatura) y el acondicionamiento. Con esto podemos
decir el tiempo y la temperatura que necesitamos para que se lleve a cabo el proceso
de liofilizacin.
La siguiente fase es la DESECACIN PRIMARIA.
Partiendo de un producto ya congelado, se procede seguidamente a su
liofilizacin por sublimacin con hielo. Intentamos sublimar todo el agua de la muestra
(proceso inicial) en la que eliminamos todo el agua de la muestra. Esto se hace
aportando calor y aplicando vaco, esto hace que en el diagrama de fases: si aplicamos
vaco bajamos hacia abajo en la grfica (verticalmente) pero por mucho que bajemos la
presin es difcil convertir el hielo a vapor, por eso hay que aplicar calor (no se sube por
encima de 20C, hay que aumentar la temperatura lo justo para superar el equilibrio de
las fases slido-vapor). Si pasamos por encima del punto triple aparecer agua (no
interesa, mantener la presin siempre baja). Hay que tener mucho cuidado porque si el
proceso de liofilizado no se ha llevado a cabo bien, perdemos la muestra.
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5.3. Acondicionamiento
El acondicionamiento es necesario ya que son productos que no pueden estar en
contacto con el aire. Para evitar el aire se utilizan viales o ampollas (sistemas tipo
ganciclovir). Otra opcin es el blister aluminio-aluminio (tipo ebastel): es importante
mantener las condiciones de humedad. Si el proceso de liofilizacin es de un producto
estril hay que llevar a cabo todo el proceso de forma estril.
5.4. Aditivos de la liofilizacin
Este proceso es ms complejo que el de desecacin que hemos visto.
Necesitamos una serie de sustancias: sustancias de carga (son sustancias que
despus dan cuerpo al residuo como la lactosa, manitol, glicina... y dan un volumen
mayor). Son productos que en principio no van a influir con la sustancia pero nos dan
un volumen mayor (favorece el manejo).
Tambin hay otras sustancias denominadas sustancias auxiliares especiales.
Para mejorar la conductividad trmica del producto congelado se pueden aadir
algunas sales que favorecen la congelacin del conjunto del producto. Tambin se
pueden aadir sustancias para estabilizar enzimas: se tienen que mantener las
propiedades de las protenas, se usan algunos derivados del plasma. Para mejorar la
reconstitucin: tensioactivos. Para mejorar la temperatura eutctica: algunas sustancias
la suben pero depende de la mezcla que estemos tratando.
5.5. Controles
Del polvo
Caractersticas organolpticas: polvo poroso, seco, de aspecto uniforme y
homogneo
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Tiempo de reconstitucin o rehidratacin: rpido y totalmente
Humedad residual: mnima o nula. Por el mtodo de Karl-fisher (accin selectiva del
agua por el reactivo qumico).
Riqueza del frmaco: ensayo cuantitativo para comprobar la cantidad global del
frmaco
Esterilidad: todo el procesos de principio a fin debe hacerse en total esterilidad
(material, lugar de trabajo) y despus de terminar el producto hay que asegurarse de
que est estril.
Del proceso
Se debe verificar que los principios activos no se han alterado y comprobar el grado de
humedad residual.
Cuantificacin de la humedad: por mtodo gravimtrico (peso del producto antes y
despus de la desecacin hasta constancia de peso en estufa a 103 2C), mtodo
con arrastre de xileno o volumtrico (medida del volumen de agua arrastrada por
destilacin del xileno en presencia del producto) y mtodo qumico (con el reactivo
piridina yodo-sulfuroso de Karl-Fisher).
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2. Concepto de esterilidad
Hay que recordar algunos conceptos. La esterilizacin es el proceso que
destruye TODA forma de vida microbiana. Se eliminan todos los microorganismos,
esporas, etc.
Otro concepto importante es la desinfeccin, sta consiste en la destruccin,
inactivacin o eliminacin de microorganismos que puedan causar infeccin u
ocasionar efectos indeseables (enfermedades).
La asepsia es el estado libre de microorganismos que causan enfermedad.
La clave de la esterilizacin es que vamos a destruir toda forma de vida
(importante lo de toda) y en la desinfeccin slo los que causan enfermedades u otros
efectos indeseables.
3. Mtodos de esterilizacin
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Los mtodos de esterilizacin se clasifican en funcin del agente que esteriliza:
agentes FSICOS (como puede ser el calor o las radiaciones):
El calor (el horno de toda la vida) puede ser seco o hmedo (uso de autoclave para
esterilizar).
Las radiaciones pueden ser ionizantes (rayos alfa, beta y gamma o no ionizantes
(UV).
Los agentes tambin pueden ser QUMICOS, que se dividen en los gaseosos
(xido de etileno, gas plasma de perxido de hidrgeno) y no gaseosos
(glutaraldehdo, cloro, yodo y alcohol).
Por ltimo tendramos agentes MECNICOS, como la ultrafiltracin.
Tambin se pueden clasificar en los que utilizan altas temperaturas y los que usan
bajas temperaturas. Los que utilizan altas temperaturas son los que esterilizan por
calor, el resto utilizan bajas temperaturas.
Resumiendo: se clasifican en funcin del agente que esteriliza o bien en funcin
de la temperatura que se utiliza (alta o baja). Ahora se ve en detalle cada uno:
3.1. Agentes fsicos: calor
El calor es el agente fsico ms utilizado como mtodo de esterilizacin, de hecho
siempre que sea posible vamos a utilizarlo. Lgicamente en principios activos
termolbiles no lo podremos utilizar.
El mecanismo de accin es diferente en funcin de si el calor es hmedo o seco.
El calor seco produce la oxidacin de microorganismos. El calor hmedo desnaturaliza
las protenas esenciales para microorganismos. El calor hmedo es siempre ms eficaz
ya que tiene mayor poder de penetracin. Si tenemos contaminacin por esporas de
clostridium botulinum, por calor hmedo se requiere 20 minutos a 120 grados y el calor
seco 160 grados durante 2h (esto no es necesario saber)
La efectividad del calor como mtodo de esterilizacin depende del tiempo y de la
temperatura.
3.1.1. Calor hmedo
Existen 3 mtodos para calentar por va hmeda: calor en forma de vapor
saturado a alta presin (autoclave). Calor mediante agua hirviendo (100 grados
durante 5 minutos). Tindalizacin (calor intermitente, a 100 grados durante 20-45
minutos y 3 das consecutivos). El ms utilizado de los tres es el autoclave y lo
estudiamos ms a fondo:
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El autoclave consiste en utilizar el calor en forma de vapor saturado a alta presin
(el vapor de por s slo no consigue esterilizar si no est a presin). Es el mtodo de
eleccin en todo material termorresistente. La principal ventaja es que es bastante
rpido: 121C durante 15 minutos. Es un mtodo seguro (menos fallos y toxicidad, esto
es importante porque cuando veamos los agentes qumicos, el xido de etileno se
queda impregnado en todo aquello que toca, y eso supone toxicidad). Adems el
autoclave es barato (mejor relacin coste/beneficio).
El nico inconveniente es que no permite la eliminacin de pirgenos
(despirogenizacin). Para ello habra que alcanzar 250-300C (no se puede alcanzar
con el autoclave).
El funcionamiento del autoclave: consiste en una resistencia, que se calienta.
Encima de ella hay una bandeja donde van las muestras que queremos esterilizar. El
compartimento (autoclave en s) se llena de agua. Por fuera tenemos un indicador de
presin y temperatura que nos indica el dato numrico de ambas variables en el
interior.
Fases (siguiendo las condiciones de la farmacopea: 121C durante 15 min): hay
un primer periodo de calentamiento: la resistencia va calentando el agua. Este agua se
calienta y genera vapor. El vapor desplaza al aire que hay dentro de la cmara y sale
por un sitio de escape. Cuando se calienta hasta 121 C se cierra la vlvula y se
acumula el vapor (aqu comienza el perodo de esterilizacin). Pasados los 15 minutos
comienza el periodo de enfriamiento porque se deja de calentar.
Podemos autoclavar materiales de vidrio, materiales textiles (gasas, vendas),
material de goma, instrumental quirrgico de acero inoxidable, soluciones acuosas
envasados en su frasco definitivo
No podemos: sustancias oleosas y grasas (impermeables al vapor), polvos,
artculos electrnicos, material que no tolere la exposicin a calor y humedad.
Ventajas y desventajas de este mtodo:
Ventajas
Desventajas
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No deja residuos txicos
Inconvenientes
Sencillo, eficaz
Lento
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Aplicable a material de vidrio usado como
acondicionamiento de formas
farmacuticas
3.2. Por radiacin
IONIZANTE (ionizan la materia (como rayos alfa, beta y gamma) y no ionizantes
(radiacin ultravioleta). En farmacia se utiliza la radiacin gamma.
Radiacin gamma: producen iones y radicales libres que alteran la base de los
cidos nuclicos y estructuras proteicas y lipdicas esenciales para la viabilidad de los
organismos, como consecuencia son mutagnicas y letales. Se utiliza la radiacin baja
porque tiene mayor capacidad de penetracin. El fuente ms comn de rayos gamma
es el cobalto 60. En la naturaleza existe el cobalto 59, si a este cobalto lo metemos en
un reactor nuclear, va a absorber un electrn y se convierte en cobalto 60, que no es
estable y quiere volver a cobalto 59, esto lo hace emitiendo una radiacin (que es la
que usamos para esterilizar).
Lo bueno es que se puede utilizar para materiales termolbiles (slidos o lquidos
dosificados en su envase definitivo) y que no deja residuos txicos en los productos
procesados.
Lo malo es que requiere instalaciones con fuente de radiacin de cobalto 60 (caro
y complejo). Aunque es una esterilizacin a baja temperatura, suele producir un cambio
de color y un aumento de fragilidad en vidrio y plsticos.
Podemos esterilizar mediante radiaciones ionizantes gamma todos aquellos
medicamentos lbiles al calor y todo el equipamiento mdico. Ejemplos: polvos,
pomadas oftlmicas, plasma normal humano, protenas plasmticas, antibiticos,
vitaminas, hormonas, sueros, vacunas, soluciones.
Radiacin NO IONIZANTE (UV):
Produce cambios en el ADN de los microorganismos que van a inducir errores en
la replicacin del ADN, lo que ocasiona la muerte de los microorganismos: funcin
germicida y mutagnico. La radiacin UV tiene bajo poder de penetracin, lo que hace
que se utilice nicamente para esterilizar superficies: descontaminacin de suelos,
agua, aire y zonas de procesado de productos farmacuticos. Nunca se usan para
esterilizar medicamentos.
3.3. Esterilizacin por agentes qumicos
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El principal es el xido de etileno (esterilizante gaseoso ms utilizado para
dispositivos mdicos y frmacos sensibles a la temperatura y humedad. Tiene una gran
capacidad de penetracin y por tanto sirve para esterilizar productos envasados.
El mecanismo de accin es que es un agente alquilante: alquila grupos
funcionales de los microorganismos de tal manera que inutiliza las funciones vitales del
microorganismo, esto ocasiona la muerte del microorganismo (mutagnico y
carcinognico). Lo malo del xido de etileno es que deja residuo txico (20-500 horas
de aireacin posterior). El xido de etileno esteriliza a baja temperatura y por eso se
utiliza para esterilizar medicamentos a bajas temperaturas, adems requiere de
tiempos prolongados de exposicin (siempre hablamos de horas).
Para conseguir una buena esterilizacin hay que seguir estas condiciones:
temperatura (la actividad aumenta conforme lo hace la temperatura. Lo normal es entre
30 y 60), concentracin de gas esterilizante (entre 400 a 1000 mg/cm3), humedad
relativa de la atmsfera (debe estar entre 40 y 60% si hay ms del 60% el xido de
etileno se hidroliza y se genera una molcula que es mucho menos efectiva que el
xido de etileno como agente esterilizante. Si la humedad est por debajo del 40% no
se va a poder producir la reaccin de alquilacin), tiempo de activacin (dependiente de
la naturaleza del producto, siempre es del orden de varias horas: entre 4 y 12).
Se aplica en medicamentos slidos que sean compatibles (que reaccionen con) el
xido de etileno. Es muy utilizado para esterilizar envases de todo tipo: plsticos,
jeringas, instrumentacin mdica, gomas.
No podemos esterilizar con xido de etileno cuando la naturaleza sea lquida,
slida o gaseosa que no reaccione con xido de etileno. Tampoco se pueden utilizar
sustancias que absorban mucho xido de etileno porque conllevara demasiada
toxicidad (es el caso de textiles, celulosa, metacrilato y caucho). Tampoco se puede
esterilizar cualquier material que se vaya estropear, como magnesio, zinc o estao.
Estos materiales se deterioran con el gas.
El xido de etileno es carcinognico y por tanto la farmacopea recomienda su uso
cuando no haya otro mtodo de esterilizacin alternativo. Los efectos sobre la salud no
suelen ser crnicos, siempre son agudos: el simple contacto con el vapor puede
producir vmitos, nuseas y dolor de cabeza. Por eso hay que utilizar dosmetros
personales, mscara con filtro qumico, guantes, botas y batas de neopreno.
Otros gases alternativos que estn surgiendo son: el perxido de hidrgeno en
estado gas plasma. La materia puede estar en 4 estados: slido, lquido, gas y plasma.
El mecanismo es que se producen radicales libres, responsables de matar a los
microorganismos. Esta esterilizacin es a baja temperatura (ideal para principios
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activos termolbiles) y adems la principal ventaja frente al xido de etileno es que no
es txico (los productos de degradacin son agua y oxgeno). Lo que pasa es que no
se usa porque es carsimo. Tiene accin biocida (directamente destruye la membrana
celular).
Otros agentes lquidos: yodo (betadine, es un agente oxidante. Microbicida),
glutaraldehido (es alquilante al igual que el xido de etileno. Es eficaz en fro), tambin
podemos usar alcoholes (el mecanismo de accin es que lesiona la membrana celular.
La desventaja es que no destruye esporas ni virus), cloro y derivados.
3.4. Mecnica
Aqu no se destruyen los microorganismos, simplemente los separamos de la
muestra. Lo bueno es que no modifica la composicin. Lo malo es que no es una
etapa de esterilizacin terminal (esto quiere decir que no nos va a servir para frmacos
envasados en su producto definitivo, siempre posterior a la esterilizacin vamos a tener
que cerrar nuestro envase en condiciones aspticas).
Los filtros ms usados son los filtros de membrana. Estn compuestas por unos
poros muy pequeos. Al pasar la solucin por el filtro, los microorganismos se eliminan
mediante un proceso de tamizado fsico. La FDA aconseja utilizar filtros en torno a 0.22
micras de poro. El inconveniente es que no retiene virus ni pirgenos, aunque s
bacterias.
Cundo se utiliza la filtracin esterilizante en farmacia?: cuando se van a
esterilizar productos lquidos que contienen sustancias termolbiles (protenas,
vitaminas, hormonas, antibiticos), filtracin de aire en zonas de procesamiento
asptico (zonas limpias y cabinas de flujo laminar) y en farmacia hospitalaria (se
utiliza mucho para la preparacin de mezclas intravenosas, en nutricin parenteral y
citostticos).
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contaminacin. El factor clave de todos estos es la filtracin del aire. Estas salas suelen
tener techo y la entrada de aire es a travs de unos filtros, esto nos asegura que no
tengamos partculas contaminantes dentro de la sala y as poder trabajar en unas
condiciones estriles.
Se suelen utilizar otras alternativas: trabajar dentro de salas en las cuales no
tengamos aire filtrado pero que tengamos campanas de flujo laminar dentro de las
reas, de tal manera que en mi rea de trabajo el aire est filtrado. Estas campanas
tienen un prefiltro para eliminar los contaminantes, un ventilador que fuerza el paso del
aire a travs de los filtros y filtros de alta eficacia (HEPA: 99.99% o ULPA: 99.999%)
6. Control de la esterilidad
Hay que controlar que el proceso de esterilidad se ha llevado a cabo
satisfactoriamente. No podemos tener errores porque en el fondo son frmacos que
vamos a inyectar en el paciente.
Existen 3 tipos de indicadores: los fsicos, los qumicos y los biolgicos (los ms
importantes).
Los fsicos son medidores de presin y de temperatura (manmetro y termmetro
para constatar las condiciones fsicas dentro de la cmara de esterilizacin), presencia
de termgrafos (indica temperatura alcanzada en el proceso y durante cunto tiempo
se ha mantenido).
Los indicadores qumicos son importantes pero son orientativos al igual que los
fsicos. Consisten en cintas adhesivas que se adhieren al material a esterilizar. EStas
cintas adhesivas estn impregnadas de sustancias qumicas que cuando reaccionen
con xido de etileno, con microorganismos o cualquier otro compuesto no deseable, se
produce un cambio de color. Si hemos esterilizado con autoclave, usamos el test de
Bowie Dick: indicador sensible al vapor saturado (verifica la penetracin del vapor).
Los indicadores biolgicos son los ms importantes. Van a ser tiras impregnadas
de esporas (resistentes al proceso de esterilizacin que vayamos a esterilizar). Estas
esporas se ponen dentro del autoclave (por ejemplo), se realiza el ciclo de
esterilizacin normal y estas esporas se ponen en un cultivo, se supone que con el
ciclo de esterilizacin las esporas tienen que haber muerto, si al ponerlas en cultivo, las
esporas estn vivas (deteccin mediante cambio de color, se vuelve turbio, etc) querr
decir que el proceso de esterilizacin no ha sido satisfactorio.
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Si es acuosa se elige en primer lugar una esterilizacin por autoclave (121C durante
15 min), si no podemos usar el autoclave: filtracin esterilizante y procesado asptico.
Si tampoco se puede: proceso asptico (sin filtracin esterilizante).
Cuando tengamos formulaciones lquidas no acuosas o productos polvos secos: en
primer lugar intentaremos esterilizar por calor seco (160C durante 120 min), si no
podemos se recurre a radiaciones ionizantes. En tercer lugar: filtracin esterilizante y
procesado asptico. Si no podemos filtrar (por ejemplo si el principio activo se va a
quedar adsorbido en la membrana del filtro): procesado asptico.
En envases de vidrio y material de acero: calor seco a 160 o 220C (eliminar pirgenos)
durante 120 min.
Para envases plsticos: xido de etileno
Tapones de goma: calor hmedo en autoclave con un proceso de secado posterior
mediante el uso de bolsas semipermeables.
Almacenamiento del material estril: cuando esterilizamos un producto: Va a ser
estril de por vida? Depender del procedimiento usado? De las condiciones de
almacenamiento? Si lo esterilizamos con el mtodo correcto y lo almacenamos bien
puede ser estril de por vida. No se nos mantiene la esterilidad si el frmaco se guarda
en sobre de celulosa y ste se almacene en una sala con mucha humedad, la celulosa
se estropea y por consiguiente el frmaco.
Cuestiones:
1.
2.
3.
4.
5.
111
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equivalente:
112
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De qu depende el utilizar esas propiedades: rea, superficie, volumen? El
dimetro equivalente ms adecuado depende de las propiedades de la partcula. Si
vamos a utilizar el slido pulverulento para preparar una suspensin, el dimetro
equivalente ms adecuado es el dimetro de sedimentacin. En el aparato
seleccionamos esa propiedad y nos da directamente el dimetro en funcin del
dimetro de sedimentacin. Hay que tener en cuenta que: el tamao de partcula debe
adaptarse a la va de administracin, existe una relacin inversa entre el tamao y la
superficie especfica (lubricantes deben tener pequeo tamao para que acten como
tales), la operacin mezclado est influenciada por el tamao.
Cuanto ms se aleje la forma de las partculas irregulares a la esfrica, mayor es
la diferencia entre los valores de los distintos dimetros equivalentes. Generalmente,
los equipos de anlisis granulomtrico (equipos de clculo) suponen que la partcula es
esfrica.
Los dimetros equivalentes de uso ms frecuente son:
Dimetro equivalente
Definicin
Dimetro de volumen
Dimetro de superficie
Dimetro de sedimentacin
Dimetro de tamizacin
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histograma de frecuencias: obtenemos el nmero de partculas retenidas frente a los
valores de tamao de partcula (en micras).
El intervalo de clase es el tamao que hay entre tamices (un tamiz recoge de 50
a 100 micras, otro de 100 a 150, otro de 150 a 200, etc), este sera un ejemplo de
intervalos de clase de 50 micras de amplitud (de 50 en 50).
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Realizacin del anlisis: se realiza el anlisis teniendo en cuenta que los aparatos
estn bien calibrados (posteriormente al ensayo y antes del mismo). El anlisis debe
ser representativo (debe tener una reproducibilidad buena).
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Partimos de una suspensin de partculas, que estn introducidas en un tubo de
vidrio y ste sistema se conecta a dos electrodos, de tal manera que lo que informa es
del dimetro equivalente de volumen y de la distribucin de tamaos en nmero.
5.4. Difraccin de luz lser
Este es el mtodo ms preciso y ms utilizado por excelencia para calcular de
forma precisa y exacta el tamao de partcula y la distribucin. Se denomina difraccin
de luz lser en el que se miden partculas individuales. El aparato es capaz de
determinar tamaos entre 0.5 hasta 900 micras. Es capaz de discriminar el tamao a
travs de la iluminacin de la partcula: dispersin de radiacin en distintos ngulos (la
intensidad de luz dispersa es funcin de la forma y tamao de la partcula).
La correlacin fotnica est basada en la difraccin angular de luz lser, mide el
tamao medio de un conjunto de partculas (aqu no se analiza cada partcula de forma
individual sino el conjunto de una serie de partcula). Como ventaja importante con
respecto a la difraccin angular de luz lser permite medir partculas de 0.01 a 1
micras. El factor que se mide es la fluctuacin de la luz dispersa, que est relacionado
con el tamao, de tal manera que cuanto menor sea el tamao de partcula, la
dispersin de la luz es mayor.
La representacin grfica que nos da tiene forma de campana de Gauss (lo ideal
es que esta campaa tenga forma de pico para que la distribucin del tamao sea lo
ms homognea posible; si aparecen varios picos tendremos varios tamaos de
partculas en la muestra o bien puede haber contaminacin).
5.5. Microscopia
Presenta una serie de ventajas como desventajas. La principal ventaja de este
mtodo es la medida directa (anlisis directo) del tamao y no de alguna propiedad
dependiente de ste.
Los aparatos utilizados son el microscopio ptico y el electrnico, dependiendo del
tamao de partcula utilizamos uno u otro: si son grandes utilizamos el microscopio
ptico (mide tamaos de hasta 1 micra) y cuando queremos medir tamaos inferiores
recurriremos al microscopio electrnico, que mide tamaos de hasta 0.01 micras.
El microscopio ptico presenta dos aspectos crticos para que la realizacin de la
tcnica sea correcta: la preparacin de la muestra se debe siempre suspender en un
vehculo adecuado y las partculas deben estar en orientacin correcta. En el
microscopio electrnico hay un aspecto crtico: la preparacin de la muestra es
diferente a la del microscopio ptico: mediante una tcnica llamada sombreado
metlico.
116
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6. Superficie especfica
La superficie especfica se define como el nmero de puntos de contacto
directo de una partcula con el medio exterior (aire, etc). La superficie especfica
condiciona de forma importante la biodisponibilidad y la solubilidad (la velocidad de
solucin est directamente relacionada con la superficie especfica y
consecuentemente con la biodisponibilidad del frmaco). La superficie especfica
condiciona la velocidad de disolucin y las propiedades de flujo.
Caracterizacin de una forma sencilla la superficie especfica: mediante una
tcnica de adsorcin de gases a slidos pulverulentos. La cantidad o el volumen de
nitrgeno adsorbido por el slido, cuando se pone en contacto con mezclas de
nitrgeno con otros gases que no experimentan adsorcin (caracterizadas las mezclas
por P/P0). P= presin de nitrgeno; P0 presin vapor de saturacin.
Se debe trabajar siempre a 77 grados Kelvin para la representacin de isotermas.
En el estudio de la isoterma de adsorcin de gas sobre la superficie de un slido: P/P 0
puede tener diferentes valores:
P/P0 reducidas: no se produce un recubrimiento total del slido. Cantidad de nitrgeno
adsorbido es pequea.
P/P0 intermedio: tenemos un slido cubierto por una monocapa de gas.
P/P0 alta: tenemos un volumen de gas adsorbido bastante grande de tal manera que no
vemos una monocapa sino mltiples capas adsorbidas en el slido.
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Vm es el volumen necesario para formar la monocapa (situacin inicial P/P 0).
Relacionando con superficie especfica del slido:
N Am V m
S=
M
S es la superficie
M es el volumen molar del gas
N es el nmero de avogadro
Am es el rea barrida por una molcula del gas
S e =S/ G
Se superficie especfica
G es la masa de la muestra
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2. Propiedades de flujo
De qu depende que una sustancia fluya mejor o peor? Cualquier slido
pulverulento puede tener un flujo libre o flujo deficiente. Las sustancias que fluyen bien
son sustancias de flujo libre y las sustancias que fluyen peor se denominan sustancias
cohesivas. Qu parmetros estn relacionados con la fluidez? Por una parte la
densidad aparente del polvo, el ngulo de reposo y la compresibilidad (muy pocos
excipientes son capaces de comprimirse de forma directa).
2.1. Cohesin
Estas fuerzas cohesivas o de cohesin hacen que las partculas permanezcan
unidas entre s (que no tiendan a fluir). Son fuerzas atractivas que pueden ser de 4
tipos diferentes: las denominadas fuerzas de Van der Waals (a mayor intensidad de
estas fuerzas, menor capacidad de flujo), fuerzas electrostticas (cuando se presentan
de forma importante dan lugar a sustancias cohesivas), fuerzas capilares (surgen como
consecuencia de unas pelculas acuosas que existen entre los espacios
interparticulares), fuerzas de friccin (friccin que pueden tener las partculas entre s).
Como regla general: para que un slido tenga un buen flujo, la fuerza aplicada debe
superar las fuerzas de cohesin.
2.2. Equilibrio
Existe un equilibrio entre las fuerzas que impiden el flujo y las fuerzas que
promueven el flujo. En un slido existe en todo momento ambos tipos de fuerzas.
2.3. Fuerzas que promueven el flujo
Pueden ser la gravedad, fuerzas mecnicas externas, de tal manera que a menor
fuerza de cohesin, mayor flujo.
2.4. Intensidad de cohesin
119
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Es proporcional a la superficie de contacto: concepto de geometra de
empaquetamiento. El empaquetamiento se define como el volumen en el espacio de un
conjunto de partculas que forman un lecho de polvo en equilibrio esttico. La situacin
ms sencilla del empaquetamiento es aquella provocada por partculas esfricas y de
igual tamao.
La realidad es que tenemos partculas irregulares y es imposible predecir el
empaquetamiento y por tanto el flujo. Lo que se hace es recurrir a una serie de
propiedades del slido como es el caso de la densidad real y la densidad aparente (son
aproximaciones).
2.5. Densidad aparente
La densidad aparente (Pa) viene en funcin de la masa de partcula (m), del
volumen de la partcula (V) y el volumen interparticular (Vi)
pa=
m
v + vi
120
m
V aa
(Vaa es el volumen de la masa apelmazada)
(daa=densidad aparente de la masa apelmazada)
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d aa=
> 10
Flujo libre
4-10
Flujo fcil
1.5-4
Cohesivo
< 1.5
121
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Adems de los mtodos angulares, existen otros mtodos, como el flujo a travs
de orificios. Mide la facilidad de inicio del movimiento del slido y la velocidad de flujo
de dicho slido. El procedimiento es ms sencillo: a partir de un embudo o tolva se
determina el tiempo necesario para que fluya un volumen (flujo volumtrico) o masa
(flujo gravimtrico). Tiene varias limitaciones parecidas a las del mtodo angular. Las
ventajas son la sencillez y que los equipos no son sofisticados.
3.3. Determinacin de fuerzas de cizalla
La determinacin de la fuerza de cizalla es otro mtodo para evaluar las
propiedades de flujo. Se utilizan clulas de cizalla que aplican una fuerza tangencial
para desplazar la parte superior de la clula, de tal manera que lo que se mide es la
resistencia al movimiento de ese slido. Lgicamente, a mayor resistencia, mayor
cohesin del slido y por tanto menor capacidad de flujo.
El dispositivo ms conocido de esta fuerza de desplazamiento es el que se
denomina clula de Jenike: mide la fuerza tangencial para desplazar la parte superior
del slido. A partir de la ecuacin podemos definir el flujo como bueno o malo. Esta
ecuacin viene en funcin de la fuerza de cizalla (tau), fuerza normal (sigma), de la
ordenada en el origen (C, cohesin), el valor de sigma para cuando tau es 0 (T).
( )n=( )+1
C
T
Sustancias que se aproximan a 1 fluyen muy bien, sustancias que se aproximan a
2 fluyen mal.
3.4. Mtodos de compactacin
Estos mtodos relacionan una propiedad de los slidos con las capacidades de
flujo, esta propiedad se denomina compresibilidad. Es muy importante a la hora de
formular formulaciones orales slidas. Se define como la facilidad de un material para
reducir su volumen al aplicar una fuerza externa. El porcentaje de compresibilidad
vendr dado en funcin del volumen inicial (V 0) y del volumen final despus de aplicar
la fuerza.
compresibilidad =(V 0
V
) 100
V0
Slidos que fluyen muy mal se compactan mejor que aquellos slidos que fluyen muy
bien:
Compresibilidad
Propiedades de flujo
5-15
Excelentes
122
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12-18
Buenas
21-35
Deficientes
33-38
Muy deficientes
>40
Compresibilidad
Fluidez
Celutab
11
Excelente
Lactosa monohidrato
19
Aceptable
Estearato magnsico
31
Dbil
Talco
49
Mala
4. Propiedades de deformacin
Cuando se aplican fuerzas sobre un slido, ste se deforma (y sta deformacin
puede ser plstica o elstica). stas deformaciones ocurren cuando se aplican fuerzas
de intensidad elevada. La deformacin puede ser plstica, es decir, mantenida tras el
fin de la fuerza aplicada (permanente, plastilina), o elstica, es decir, que desaparece
cuando cesa la fuerza aplicada (no permanente, goma).
En los slidos elsticos veamos como haba una relacin proporcional entre la
fuerza de deformacin y la presin. La deformacin aumenta hasta un punto en el que
se produce la fractura del slido, lgicamente con una sobrepresin. A diferencia de los
slidos plsticos en los que el momento inicial de la deformacin tenamos un
aumento proporcional a la fuerza, sin embargo, a partir de un punto, la deformacin se
123
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vuelve plstica. Por encima del lmite elstico la deformacin es permanentemente
plstica, dejando de ser lineal.
124
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125
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condiciones de presin y temperatura, la solubilidad va a ser una constante de
equilibrio. El paracetamol presenta una solubilidad en agua de 12.78 mg/mL (a 20C y
presin atmosfrica).
La farmacopea (Martindale) generalmente recurre a las expresiones de tipo
cualitativo para expresar la solubilidad de los principios activos. Clasifica los principios
activos en funcin de cunto disolvente necesitan para disolver una parte de soluto
(partes de disolvente, en peso, necesarias para disolver una parte de soluto):
Trmino
Muy soluble
Menor de 1 parte
Fcilmente soluble
1-10
Soluble
10-30
Poco soluble
30-100
Prcticamente insoluble
>1000
126
Gs= HsT S
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En una primera parte tenemos que romper los enlaces entre molculas del mismo
compuesto: tanto los enlaces soluto-soluto como los disolvente-disolvente. Luego viene
una segunda etapa en la que se forman los enlaces soluto disolvente.
Proceso de disolucin (etapas)
El trmino disolucin se puede utilizar indistintamente con el proceso de mezcla
(cuando tenemos solutos lquidos y disolventes lquidos).
1. En una primera etapa el soluto tiene que vencer las fuerzas de atraccin entre sus
molculas (proceso endotrmico). Para que esto suceda hay que aportar energa. Las
partculas de solvente se van a tener que separar para dejar que las partculas de
soluto penetren (endotrmico).
2. En la segunda etapa se produce la solvatacin del soluto generalmente por fuerzas de
van der Waals y/o enlaces de hidrgeno. Este proceso es exotrmico. Las partculas de
soluto son atradas por las partculas del solvente.
Segundo caso: soluto slido y disolvente lquido
En la primera etapa se produce la fusin del slido (el slido pasa de slido a
lquido). Para que esto suceda, de nuevo hay que aportar energa (proceso
endotrmico). Una vez que tengamos el soluto en estado lquido se va a mezclar con el
disolvente y ste proceso de mezcla sera exactamente igual que el proceso de mezcla
que hemos visto para solutos lquidos y disolventes lquidos, en el cual tenemos una
primera parte que va a ser endotrmica y una segunda parte que va a ser exotrmica.
Resumiendo: cuando tengamos soluto lquido y disolvente lquido: nicamente se
da el proceso de mezcla. Si es slido (el soluto): primero una etapa de fusin y luego
una segunda de mezcla.
Si queremos saber si se va a disolver de manera espontnea tenemos que
conocer la entalpa y entropa de la mezcla (se sustituye en la ecuacin de Gibbs) y si
es negativa la energa de Gibbs entonces el proceso es espontneo. Cuando tengamos
un soluto slido: tiene que pasar por el estado lquido y despus disolverse. Para poder
sustituir los parmetros en la ecuacin de Gibbs, tendremos que considerar la entalpa
de fusin y la entropa de fusin.
Cundo el proceso es espontneo? Cuando el incremento de la energa de
Gibbs sea negativo (espontNEgativo)
Como se relaciona la energa libre de disolucin con la solubilidad X 2?
Gs =R T ln X 2
127
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1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
Las soluciones pueden ser ideales, regulares y reales. Las soluciones ideales
(Ley de Raoult) son un modelo idealizado y simplificado en la cual para conocer la
solubilidad ideal en la que la solubilidad solo depende de las propiedades del soluto e
independiente del disolvente que utilicemos. Es un modelo idealizado que no considera
las interacciones entre las molculas de los distintos componentes. La disolucin del
soluto depende nicamente de las propiedades del soluto y la solubilidad ideal es
independiente del disolvente.
Para que el soluto se disuelva igual, independientemente del disolvente, hay que
considerar que la entalpa de la mezcla es 0 (no se absorbe ni se desprende calor). El
incremento de la entalpa de disolucin va a ser nicamente la entalpa de fusin
H =H + H f = H f
La solubilidad ideal es igual a:
ln X 2=
H f 1 1
( )
R
T Tf
128
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inmiscibles entre s, una lipdica (octanol) y otra acuosa (agua). El coeficiente de
reparto octanol-agua (kow) es el ms utilizado. El principio activo se distribuye entre
ambas fases hasta que su concentracin en octanol y en agua alcanza el equilibrio.
Nos dir si el principio activo tiene afinidad por la fase acuosa o lipdica.
129
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40 ?, por tanto la mejor mezcla de disolventes ser aquella cuya constante dielctrica
est comprendida entre esos valores.
Los valores ms elevados de constante dielctrica corresponden a los
compuestos ms polares (agua 80).
La influencia del pH del medio. Nos podemos encontrar dos tipos de principios
activos: los ionizables y los no ionizables. En caso de encontrarnos con uno no
ionizable los cambios en el pH del medio no influyen mucho en su solubilidad (da igual
si lo tenemos disuelto a un pH de 4 o de 8). Si queremos mejorar la solubilidad de estos
principios activos ser ms recomendable jugar con la constante dielctricas o con el
uso de co-disolventes (pero no con el pH). Si tenemos sustancias ionizables (las que
ms nos interesan porque la mayora de los compuestos farmacuticos son cidos o
bases dbiles: electrolitos dbiles). Cuando tengamos estos principios activos en una
disolucin acuosa habr un equilibrio entre las especies no disociadas y las disociadas,
en este sentido, el pH influye en el grado de ionizacin (y el grado de ionizacin influye
en la solubilidad porque las especies ionizadas son ms solubles en agua). Por tanto la
solubilidad de los cidos dbiles se incrementa a pH alcalino y la de bases dbiles a pH
cido ya que a estos pH se incrementa el porcentaje de la forma ionizada. Ej: el cido
nalidixico (cido dbil), su solubilidad se incrementa cuando trabajamos a pH 9 en vez
de a pH 5 (pasa de 0.033 a 27.6 mg/mL). En principios activos anfteros (como las
protenas, aminocidos, sulfamidas y tetraciclinas): el comportamiento cido o bsico
depende del pH. El punto isoelctrico es aquel pH en que se produce la mnima
solubilidad.
2.2. Factores dependientes del slido
Polimorfismo es la capacidad que tienen algunos compuestos para cristalizar en
ms de una estructura cristalina. Polimorfo es cada forma en que un compuesto es
capaz de cristalizar. En el ao 95 estaban descritos 500 principios activos que
presentaban polimorfismo (este efecto es bastante usual). Los polimorfos tienen la
misma entidad qumica pero tienen diferente estructura interna. Este cambio en la
estructura interna hace que el comportamiento fisicoqumico sea diferente entre
diferentes polimorfos. Ritonavir tiene 2 polimorfos, al analizar la solubilidad en
diferentes mezclas hidroalcohlicas: se ve que una forma tiene siempre ms solubilidad
que la otra. La conclusin es que cuando diseamos una forma farmacutica lquida, es
necesario conocer si existen polimorfos de los compuestos que intervienen. Siempre
que tengamos un fenomeno de polimorfismo vamos a tener una nica forma que va a
ser estable a cualquier temperatura y el resto de las formas van a ser metaestables. La
forma estable ser la menos soluble y las formas metaestables las ms solubles. Si
volvemos al ejemplo del ritonavir, la forma metaestable es la que ms solubilidad tiene
y la forma estable es la que menos solubilidad tiene. Con el tiempo y con los cambios
130
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de temperatura, las formas metaestables tienen tendencia a convertirse en la forma
estable (y como es menos soluble vamos a poder encontrar fenmenos de
precipitacin del principio activo) .
Cuestiones a resolver cuando tratemos con polimorfos: hay que conocer muy bien
la estabilidad y solubilidad de los distintos polimorfos. Si es la primera vez que
trabajamos con un principio activo deberemos determinar el polimorfo ms estable.
Cmo determinamos si es estable? Determinando la solubilidad relativa en un
disolvente concreto con los dos polimorfos (el que sea menos soluble ser la forma
estable). Si decidimos trabajar con una forma metaestable (porque presenta una
solubilidad que sea ms interesante) tendremos que estabilizarla bien para que no
pase a la forma estable y habr que conocer bien el intervalo de temperatura en el que
pasa a la forma estable (y no mantenerla en ese intervalo).
El segundo factor que estudiamos es la presencia de hidratos y solvatos. Hay
sustancias que pueden incorporar en su red cristalina el disolvente
(pseudopolimorfismo). Si incorpora agua se denominan hidratos, si es otro disolvente
se denomina solvatos. cmo afecta esto a la solubilidad? los hidratos se disuelven
mal con el agua y los solvatos se disuelven bien en agua. Esto es as porque en los
compuestos hidratados existe una ntima interaccin de la estructura del cristal con el
agua, encontrndose en un estado termodinmicamente ms estable que el de los
compuestos anhidros. Es decir, que los compuestos hidratados son
termodinmicamente ms estables que sus homlogos anhidros y por eso va a costar
ms disolverlos.
Si organizamos los compuestos de ms solubilidad a menor: solvatos > anhidros >
hidratos.
El grado de cristalinidad. Hay compuestos farmacuticos que presentan una
cristalizacin parcial, es decir, que coexisten formas cristalinas y amorfas. Cundo nos
encontramos con este fenmeno? Durante algunas operaciones farmacuticas, por
ejemplo cuando se da un cambio brusco de temperatura o pH, el principio activo va a
tener que cristalinizar y si el cambio de pH o temperatura es muy brusco, no le da
tiempo a cristalinizar en la forma adecuada y aparecen las dos formas: cristalinas y
amorfas. Esto tiene un gran efecto a nivel de la solubilidad y la velocidad de disolucin.
La forma cristalina es la termodinmicamente ms estable y tambin la menos soluble.
Las formas amorfas tienen por tanto mayor solubilidad. La novobiocina presenta formas
amorfas y durante el almacenamiento tienden a recristalizar formando precipitados del
principio activo.
2.3. Factores dependientes de las interacciones en disolucin
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De manera general podemos decir que las interacciones soluto-soluto o
disolvente-disolvente disminuyen la solubilidad mientras que las soluto-disolvente
incrementan la solubilidad. Un ejemplo de interaccin soluto-soluto que disminuya la
solubilidad: un principio activo con una estructura hidrfila y otra hidrfoba (reacciona
consigo mismo)
2.4. Efecto de los aditivos
Los aditivos ms comunes son la presencia de sales. Producen o bien un
incremento de la solubilidad (efecto salino positivo) o bien una disminucin de la
solubilidad (efecto salino negativo). En el caso de la presencia de azcares, es
frecuente la preparacin de formas lquidas orales: sacarosa, sorbitol, glucosa, etc.
Pueden producir un efecto negativo en la solubilidad. Estas molculas de azcar van a
reaccionar con el agua y el agua tendr menor hueco (sitio) disponible para establecer
puentes de hidrgeno, etc.
3. Tipos de disolventes
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En este punto estudiamos los disolventes ms utilizados en farmacia. A la hora de
elegir un disolvente hay que tener en cuenta que sea: un disolvente de baja toxicidad,
que sea estable, que no sea caro, que su manejo sea fcil, que sea verstil (que no nos
reaccione con el resto de excipientes) y que presente un bajo impacto medioambiental.
Hay ms disolventes para frmacos que se utilizan de manera externa y menos de los
que se usan de manera interna (mucho menos para los intravenosos). Vamos a ver una
clasificacin en base a la polaridad y en base a la solubilidad en agua.
Si los clasificamos segn su POLARIDAD encontramos disolventes polares,
semipolares y no polares (de mayor a menor, respectivamente). Los disolventes
polares tienen una elevada constante dielctrica, los semipolares tienen una constante
dielctrica intermedia y los no polares presentan una baja constante dielctrica. El
mecanismo de accin por el cual estos disolventes van a conseguir disolver los
principio activo tambin va a ser distinto. En el caso de los disolventes polares, van a
formar puentes de hidrgeno con el soluto y vana disolver sustancias salinas mediante
interaccin in dipolo. En el caso de los semipolares tienen la caracterstica de que
van a forrmar puentes de hidrgeno con el agua (cosolventes) y los no polares
disuelven otros compuestos por fuerzas de London. Ej: polares (agua, alcoholes y
glicoles), semipolares (steres, cetonas y teres) y no polares (hidrocarburos y
aceites).
Tambin podemos clasificar los disolventes en funcin de si son o no MISCIBLES
CON EL AGUA. Tenemos aquellos disolventes que no sean acuosos pero s
hidromiscibles en agua (alcoholes, polialcoholes, polietilenglicoles y acetona), los
disolventes liposolubles inmiscibles con el agua que disuelven principios activos
liposolubles (oleato de etilo -se utiliza en frmacos parenterales pero se oxida
fcilmente-, miristato de isopropilo -bastante utilizado pero tambin se oxida-, aceites
minerales -vaselina y lanolina que disuelven principio activo liposolubles en la
preparacin de cremas y lociones- y aceites vegetales -como aceites de semillas: maz,
soja y ricino-) y el agua. El agua es el disolvente por excelencia, la mayora de las
formas farmacuticas van a tener agua como vehculo principal o como vehculo
auxiliar. cundo utilizamos los disolventes no acuosos hidromiscibles? cuando no
podamos usar el agua como disolvente principal, por ejemplo, cuando tengamos
principios activos poco solubles en agua, cuando tengamos principios activos que se
degraden fcilmente por el agua (hidrlisis) y cuando queramos modular o prolongar la
absorcin de un principio activo. qu requerimientos tienen que tener los disolventes
no acuosos hidromiscibles? deben ser estables, deben tener la capacidad de disolver
los principios activos, tienen que ser compatibles con la formulacin y deben tener
inactividad fisiolgica y farmacolgica (no tienen que tener un efecto por ellos mismos).
Los ejemplos ms representativos son los alcoholes, los polialcoholes, los
polietilenglicoles y la acetona.
133
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El etanol es un excipiente de declaracin obligatoria y es el disolvente ms utilizado,
en particular para aplicaciones externas. Adems de su uso como disolvente, tambin
tiene actividad antimicrobiana (mayor del 10%) y tambin favorece la penetracin
percutnea de los principios activos. Los acloholes se suelen utilizar en mezclas
hidroalcohlicas, que se expresan como grado alcohlico en volumen y el ms comn
es alcohol oficinal de 96C.
El propilenglicol es un cosolvente de uso general (se utiliza como cosolvente para
disoluciones orales, parenterales, preparaciones tpicas o soluciones aerosoles).
Potencia la accin de otros conservantes (parabenos). Tiene propiedades
conservantes.
La glicerina (glicerol) se utiliza como cosolvente en mezclas hidroalcohlicas y la
diferencia con respecto a los dems es que tiene propiedades humectantes y
emolientes (muy importante en preparacin de formas farmacuticas externas:
dermatolgicas).
Los polietilenglicoles (xido de polietileno, polioxietileno, etc) son los polmeros de
xido de etileno, tienen consistencia variable dependiendo del peso molecular (PEG
300-400 son lquidos; 600: semislida; >3000 slidos). Son higroscpicos e inhiben el
crecimiento bacteriano. Se utilizan para la preparacin de frmacos por va parenteral,
preparaciones orales y como viscosizante en colirios.
La acetona se utiliza como disolvente de polmeros y en la elaboracin de
micropartculas.
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disolucin es menor que la velocidad de absorcin, se compromete el aprovechamiento
del frmaco y se va a condicionar su biodisponibilidad.
Qu sucede cuando ponemos un soluto en disolucin? Al poner el principio
activo en disolucin se va a generar alrededor del principio activo una fina capa de
solucin saturada de principio activo. Esta capa es proporcional a la solubilidad del
frmaco y a la superficie de contacto partculas-medio de disolucin.
La ley de Noyes Whitney es la ley fundamental de la velocidad de disolucin:
dC /dt =K S(C s Ct )
K= constante de disolucin
S=rea superficial del frmaco expuesto al medio de disolucin
Cs=concentracin a saturacin del frmaco en el solvente (solubilidad)
Concentracin del frmaco en disolucin a tiempo t
Cs-Ct=gradiente de concentracin
dC/dt=velocidad de disolucin
Hay muchos factores que afectan a la velocidad de disolucin, entre ellos:
propiedades fisicoqumicas del principio activo (tamao de partcula es el nico que
estudiamos), las condiciones del ensayo y la forma farmacutica.
La ley de Noyes Whitney dice que la velocidad de disolucin est relacionada con
el rea superficial de frmaco expuesta al disolvente. Por tanto, como el rea es un
disolvente proporcional al tamao de las partculas, cuanto menor sea el tamao de
partcula, ms rpido se nos va a disolver el principio activo. Qu podemos hacer para
disminuir el tamao de partcula de los principios activos? Podemos recurrir a la
micronizacin para disminuir el tamao de partcula. Ya existen frmacos que tienen un
principio activo micronizado, como por ejemplo la griseofulvina, que es insoluble en
agua y cuando es administrada por va oral se absorbe principalmente en el duodeno
(la griseofulvina es un antimictico producido por ciertas especies de Penicillium).
5. Hidrosolubilizacin de frmacos
El agua es el principal vehculo farmacutico para preparar disoluciones. A
menudo, los principios activos son insolubles en agua a su concentracin teraputica.
Aunque no hay una regla estricta, se puede considerar que aquellos principios activos
que se disuelvan en agua menos de 1 mg/mL en la zona de pH fisiolgico, van a
presentar problemas de biodisponibilidad.
Muy infrecuentemente lo que se hace es modificar la estructura qumica del
principio activo para que sea ms soluble. Otras veces se modifica su estructura fsica
135
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(polimorfos, solvatos) y a veces se recurre a mtodos farmacotcnicos para aumentar
la solubilidad (codisolventes, complejos, etc).
El mtodo qumico ms utilizado es la formacin de sales. Cuando tengamos un
cido dbil lo transformaremos en su sal sdica y si tenemos un principio activo que
sea una base dbil deberemos preparar sulfatos, fosfatos o clorhidratos. La morfina en
su forma hidratada es una molcula poco soluble en agua (apenas 1 g por cada 5 L de
agua) lo que hacen las compaas farmacuticas es producir sulfato de morfina que es
300 veces ms hidrosoluble que la molcula inicial.
Como mtodos fsicos: si tenemos un principio activo que presente polimorfismo,
para mejorar la solubilidad podemos usar la forma metaestable que sea ms soluble
(recordar que dentro de los polimorfos la forma metaestable es la menos estable pero
la ms soluble). El nico problema es que durante la vida til del frmaco debemos
asegurarnos de que esa forma metaestable no va a pasar a la forma estable (todas las
formas metaestables tienden a la forma estable).
En cuanto a los mtodos farmacotcnicos: podemos usar codisolventes.
Recordar que la solubilidad de un compuesto no polar puede mejorarse si se altera la
polaridad del medio, para ello utilizamos codisolventes (que son disolventes que tienen
una accin sinrgica con el agua y aumentan la solubilidad de los principios activos). La
condicin es que deben ser miscibles entre s (adems de con el agua), deben ser
compatibles con la formulacin e inactivos fisiolgica y farmacolgicamente. La
eleccin depende de las propiedades del principio activo y de la va de administracin.
En va oral y parenteral se utiliza el etanol, la glicerina, polietilenglicoles y propilenglicol.
Otro mtodo para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles en
agua es la formacin de complejos. En este caso se aade un ligando que se une al
principio activo y forma un complejo que es soluble. Las fuerzas atractivas del principio
activo y ligando deben ser interacciones no covalentes porque luego el principio activo
tiene que separarse del complejo para ejercer su accin (slo el frmaco libre tiene
accin teraputica). Tenemos varios tipos de complejos: los metlicos (podemos
utilizar quelatos, es una molcula orgnica unida a un metal, como por ejemplo EDTA
con hierro, que se utiliza para mejorar la absorcin intestinal del hierro), moleculares
(cafena con paracetamol mejora la absorcin y biodisponibilidad de la cafena),
inclusin (ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos formados por
un anillo de molculas de D-glucopiranosa formando una estructura troncocnica con
una cavidad interior apolar -esto permite a los solutos poco solubles en agua
acomodarse en su interior-. La superficie es hidrfila debido a los grupos hidroxlicos
orientados hacia el exterior lo que permite aumentar la solubilidad de solutos solubles
en agua).
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Dispersiones slidas: son dispersiones del principio activo slido en una matriz
inerte. Como soporte se utilizan materiales hidrosolubles con alta capacidad de
absorcin de agua como polietilenglicoles y azcares. La preparacin se realiza
mediante tcnicas de fusin, disolucin con un disolvente orgnico o una mezcla de
ambas. Lo que tenemos que conseguir es que nuestro principio activo se encuentre
disperso en la matriz de, por ejemplo, propilenglicol (en el fondo es interponer el
principio activo en el vehculo). No es una simple mezcla fsica de 2 componentes.
Uso de tensioactivos para mejorar la solubilidad de los frmacos. Los
tensioactivos son molculas anfiflicas que tienen una parte hidrfila y otra lipfila.
Actan como molculas individuales, sin embargo, a una concentracin determinada
(concentracin micelar crtica o CMC) van a formar unas orientaciones determinadas
llamadas micelas. Las micelas tienen una parte lipfila orientada hacia el interior y otra
parte hidrfila orientada hacia el exterior, en contacto con el agua. Si el principio activo
es muy liposoluble se encontrar dentro de la micela y si es hidrfilo se encontrar por
fuera. Para que ocurra esto tiene que estar por encima de la CMC. Si est por debajo
tambin tienen propiedades para mejorar la solubilizacin porque disminuyen la tensin
superficial, facilitan la humectacin de los principios activos y actan sobre la fraccin
lipdica de la membrana aumentando la permeabilidad de los principios activos.
Hay otros mtodos para mejorar la solubilidad como por ejemplo: el uso de
sustancias alimenticias (aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual
favorece la solubilidad) pero s que se ha observado que la leche aumenta la
solubilidad de la hidroclorotiazida y los zumos de frutas aumentan la solubilidad de la
ciclosporina.
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138
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Fase interna
Fase externa
Suspensin
Slida
Lquida
Emulsin
Lquida
Lquida
Aerosol
Slido o lquido
Gas
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1.1. Fenmenos interfaciales: tensin superficial e interfacial
La tensin superficial se manifiesta en la interfaz lquido-vapor. En el seno del
lquido, cada molcula est sometida a fuerzas que en promedio se anulan. Las
molculas que estn en la superficie estn sujetas a una fuerza neta que las atrae
hacia el interior del lquido. Las que estn en el interior del lquido tienen fuerza neta 0
(porque se igualan). Pero las que estn en la superficie, como no se igualan todas las
fuerzas, presentan una fuerza neta hacia el interior (nadie les tira hacia arriba).
Todo lquido tiende de manera espontnea a disminuir su superficie hasta que su
energa de superficie sea mnima. Es este fenmeno el que confiera a la superficie
unas caractersticas diferentes a las del resto de lquidos y genera la tensin superficial
y la energa libre superficial. En aquellos sistemas cuya relacin superficie/volumen sea
baja el sistema ser termodinmicamente estable.
La tensin superficial puede definirse como la cantidad de energa necesaria para
aumentar la superficie del lquido por unidad de rea. Por lo tanto, cualquier intento de
aumentar la superficie va a requerir aportar trabajo. El trabajo para expandir un lquido
es diferente para cada uno de ellos.
La tensin interfacial es la energa libre existente en la zona de contacto de 2
lquidos. Se forma entre 2 lquidos. Las molculas de la interfase estn sometidas a
fuerzas distintas a las que estn sometidas las molculas en el seno de cada uno de
los lquidos. Esta fuerza evita que los 2 lquidos emulsionen espontneamente.
Cuando preparamos una emulsin tenemos dos fases lquidas. Dispersamos un
lquido en forma de gotas dentro de otro lquido. En este caso vamos a tener
nicamente tensin interfacial alrededor de cada gota. Para aumentar esa superficie se
requiere un aumento en la energa libre de Gibbs (aumenta al aumentar la superficie).
Las partculas tienden a agruparse para reducir su rea interfacial, consiguiendo que la
energa libre de Gibbs sea mnima.
Todos estos problemas de la interfase se solucionan adicionando agentes
tensioactivos. Son molculas de naturaleza anfiflica y se localizan en la interfase y
disminuyen la tensin superficial e interfacial. Existen distintos mecanismos que se
estudian ms adelante. Un ejemplo: impiden el trfico de molcula desde la superficie
hacia el interior del lquido en busca de un estado de menor energa.
1.2. Propiedades cinticas
Cmo afecta el movimiento de las partculas en la estabilidad de la emulsin?
Las partculas siguen un movimiento errtico sin responder a ningn tipo de patrn (de
forma aleatoria). Las partculas que tienen menos de 5 micras se mueven de esta
forma. La velocidad con la que se mueven es inversamente proporcional a su tamao y
140
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a la viscosidad del medio. Este movimiento errtico se llama movimiento Browniano.
Tambin puede fluir mediante la ley de difusin: desde las zonas de mayor a menor
concentracin.
Entonces, stas gotas colisionan y stas colisiones afectan a la estabilidad. La
estabilidad depende de la velocidad de colisin de las partculas y de la probabilidad de
que queden unidas (agregados) aumentando su tamao. Si aumenta el tamao de
partcula, se produce una separacin de las fases. Por tanto, la formacin de
agregados nos va a condicionar la estabilidad, la redispersabilidad y la utilidad del
sistema. Existen dos tipos de agregados, los coagulados y los floculados. Los
coagulados siguen un proceso de agregacin lento y son agregados compactos con
poco disolvente. Los floculados siguen un proceso de agregacin rpido y sern
voluminosos y poco rgidos.
La fuerza de la gravedad afecta a estos sistemas. Si nuestro sistema no est
estabilizado, la fuerza de la gravedad se manifiesta formando cremas (emulsiones) o
un sedimento (suspensiones). La accin de la gravedad sigue la ley de Stoke (se ve
ms adelante).
1.3. Propiedades elctricas: potencial electrocintico y teora DLVO
Sobre la doble capa elctrica: introducimos una partcula en un disolvente polar
como el agua. Nuestra partcula presenta una carga elctrica superficial. El hecho de
que la partcula adquiera una carga elctrica
superficial va a modificar la distribucin de los
iones del medio en el que se encuentra dispersa (si
tiene carga negativa, retiene los iones de carga
contraria). Por tanto, atraer iones de carga
opuesta y repeler iones de igual carga. Alrededor
de la partcula se genera una capa compacta de
contraiones (si la partcula es negativa pues habr
muchos iones positivos) y un poco ms lejos habr
una electroneutralidad (habr cargas positivas y
negativas: bulk liquid). Por tanto, la partcula est
rodeada de una capa de contraiones (o capa Stern
S) y otra capa difusa (D) con iones de todo tipo.
La carga elctrica de las partculas se calcula midiendo el potencial Z. El potencial
Z es la diferencia de voltaje entre un plano cerca de la superficie de la partcula y el
voltaje del disolvente en la zona de electroneutralidad.
La teora DLVO o de potencial electrocintico. Esta teora nos va a servir para
explicar los mecanismos de estabilizacin de los SDH. Nos va a decir si un sistema va
141
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a ser estable en funcin de las cargas de las fuerzas de atraccin y repulsin entre las
partculas. Como fuerzas de atraccin tenemos las fuerzas de Van der Waals. Como
fuerzas de repulsin tenemos las fuerzas que son consecuencia de la doble capa
elctrica que rodea a cada partcula y las debidas al solapamiento de la doble capa
elctrica.
Qu sucede cuando 2 partculas se acercan? Sus dobles capas elctricas
chocan y, segn el potencial Z de esas partculas, pueden pasar 2 cosas: si el potencial
Z es pequeo (por debajo de 25 mV) la fuerza repulsiva entre estas dos partculas no
ser tan grande como para vencer las fuerzas atractivas de Van der Waals y las
partculas formarn agregados. Si el potencial Z es elevado ocurre lo contrario, este
potencial previene las uniones partcula-partcula y mantiene el sistema uniforme.
La teora DLVO explica la tendencia de las partculas a agregarse o permanecer
separadas al combinar la atraccin de Van der Waals y la repulsin electrosttica.
1.4. Reologa de fluidos
La
reologa
estudia
la
deformacin y el flujo de un sistema
cuando se le aplica una fuerza. Segn
el comportamiento reolgico, los
fluidos pueden ser tanto newtonianos
como no newtonianos. En los
newtonianos, al aplicar la fuerza, la
viscosidad permanece constante y en
los no newtonianos la viscosidad
cambia al aplicar la fuerza. Un ejemplo
de fluido newtoniano seran las
disoluciones y cuando cesa la fuera no
recupera la forma inicial. En los no
newtonianos la viscosidad puede
aumentar (fluidos dilatantes o espesante) o disminuir (fluidos pseudoplsticos). El 90%
de los fluidos son no newtonianos, ejemplo: emulsiones, suspensiones y geles.
2. Emulsiones
Una emulsin es un sistema disperso de un lquido en otro con el que es
inmiscible. Una fase est dispersa en el seno de la otra. Tenemos una fase polar o
acuosa y otra fase apolar, orgnica u oleosa. Para que este sistema sea
termodinmicamente estable nos va a hacer falta la presencia de agentes
emulsificantes.
142
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En una emulsin tenemos una fase interna, discontinua, glbulos, gotas
(diferentes denominaciones), que es la que se encuentra dispersa. Tambin vamos a
tener una fase externa que es la fase dispersante o fase continua. Y por ltimo el
agente emulsificante, tambin denominado tensioactivo o surfactante.
2.1. Tipos de emulsiones
Podemos encontrar varios tipos de emulsiones, la primera parte corresponde a la
fase interna y la segunda a la fase externa: aceite en agua (O/A), agua en aceite (A/O),
no acuosas (O/O), mltiples (A/O/A, O/A/O) y microemulsiones.
2.2. Eleccin del tipo de emulsiones
A la hora de preparar una emulsin hay que tener en cuenta: si la emulsin es A/O
o si es O/A, qu fase oleosa elegimos y qu tensioactivos elegimos.
La eleccin del tipo de emulsin depende de la va de administracin. Las que se
administran por va OrAl sern emulsiones de aceite en agua (O/A) para mejorar las
caractersticas organolpticas de principios activos lipfilos.
En el caso de la va parenteral se utilizan emulsiones O/A. La fase interna va a
presentar tamao de gota inferior a 0.1 micras para evitar todo el tema de agregados
con los posibles efectos secundarios que puede conllevar.
Por va tpica: se utilizan emulsiones O/A y A/O. Las emulsiones O/A son ms
fciles de eliminar y las A/O son ms resistentes al agua. Las emulsiones A/O son ms
oclusivas (impiden la evaporacin del agua) y las O/A producen una sensacin ms
fresca porque el agua se evapora ms fcilmente.
2.3. Eleccin de la fase oleosa
La fase oleosa puede tener actividad farmacolgica propia o bien puede ser
simplemente el vehculo. En el caso de administracin por va tpica, elegimos una
fase oleosa que tenga propiedades emulgentes por ejemplo. En cuanto al vehculo, no
debe ser txico, hay que considerar las propiedades fisicoqumicas del principio activo
para elegirlo (si es soluble, termolbil, etc) y considerar las posibles modificaciones en
la absorcin del principio activo. Algunos ejemplos: aceites de origen vegetal, parafina
lquida, ceras y alcoholes grasos superiores.
Factores que determinan la fase externa: la solubilidad del emulgente:
aquella fase en la que el emulgente presente mayor solubilidad ser la fase continua.
Esta regla se conoce como la regla emprica de Bancroft, que no consigui demostrar
cientficamente por qu suceda esto.
Concentracin volumtrica de la fase interna: tericamente es posible incluir
hasta un 74% de una fase interna aunque se produce una inversin de fase
143
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aproximadamente en el 60%. No es fcil estabilizar una emulsin que contenga menos
del 20% de fase interna. Se clasifican segn la concentracin de fase interna:
emulsiones diluidas (baja concentracin), emulsiones concentradas (concentracin
elevada) y emulsiones muy concentradas (70%).
Consistencia de las emulsiones para uso externo. En general, las emulsiones
de fase externa oleosa van a presentar mayor viscosidad que las de fase externa
acuosa. Dependiendo de la viscosidad: los que tienen viscosidad alta se les denominan
emulsiones cremosas (crema), los que tienen viscosidad media son emulsiones
semifluidas y los que tienen viscosidad baja se denominan emulsiones fluidas (leche o
locin). No hay que ignorar la aceptabilidad del paciente o consumidor ante los
preparados que se apliquen por va tpica.
2.4. (Des)Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilizacin
Una emulsin se considera que es estable cuando el tamao del nmero de gotas
de fase interna por unidad de volumen de fase externa permanece constante en el
tiempo (25 gotas por 25 micras de fase externa, a la hora tiene que ser constante para
que sea estable). Hay muchas causas que pueden originar la desestabilizacin de las
emulsiones, tanto fsicas, como qumicas, como microbiolgicas. Nos centramos en las
fsicas, stas son: la formacin de cremas/sedimentacin, coalescencia de gotculas
(ruptura de emulsin), formacin de agregados (floculacin), inversin de fases y
crecimiento de Ostwald o difusin molecular. Inestabilidad FSICA:
En cuanto a la formacin de cremas, ocurre cuando nuestro sistema est en
reposo y es debido a la accin de la gravedad y a la diferencia de densidades entre la
fase interna y externa. Si la fase interna es menos densa que las de la fase interna,
tienden a acumularse en la superficie de la emulsin y se formarn cremas. Este
proceso de formacin de cremas por sedimentacin no implica la coalescencia ni la
agregacin de las gotas. Es un proceso reversible y la emulsin se reconstituye por
agitacin, el problema es que desde el punto de vista farmacutico el aspecto de la
emulsin no va a ser homogneo (al paciente no le gusta), vamos a tener errores de
dosificacin y aunque no implique agregacin de gotas, es posible que la emulsin se
rompa. Cmo podemos disminuir la velocidad de sedimentacin? Disminuyendo el
tamao de gota en la emulsin, trabajando con fase interna y externa con densidades
lo ms parecidas posibles, aumentando la viscosidad de la fase externa (metilcelulosa
en emulsiones de tipo O/A-parafina o la parafina en emulsiones A/O), almacenar las
emulsiones a baja temperatura.
Coalescencia de gotculas (ruptura de emulsin): es un proceso por el cual las
gotculas se unen para formar gotas mayores. Tiene su origen en la tensin interfacial
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entre las fases acuosas y oleosas. Si el proceso contina se produce la separacin de
las fases. Es un proceso irreversible porque se destruye la pelcula de tensioactivos.
Agregacin: se pueden formar 2 tipos de agregados (floculados, que son
fcilmente redispersables y los coagulados, que son difcilmente redispersables y
originan problemas de estabilidad importantes). La formacin de agregados consiste en
la unin de los glbulos de la fase dispersa en agregados. La diferencia con la
coalescencia es que la agregacin es reversible (la pelcula de tensioactivos
permanece intacta) y en la coalescencia esa pelcula se destruye.
Inversin de fases: la emulsin se nos puede cortar por este fenmeno. Ocurre
en emulsiones que tienen una elevada concentracin de fase interna, por cambios
bruscos de temperatura o por adicin de otros compuestos. Existe una temperatura de
inversin de fases (especfica para cada emulsin) y es la temperatura a la cual la
emulsin cambia de signo. Para cada emulsin hay una temperatura para la cual se
produce la inversin de fases. Ocurre principalmente durante la preparacin de las
emulsiones y es poco probable que durante el momento de almacenamiento se nos
invierten las fases (a no ser que la emulsin interacte con algn componente del
envase).
Crecimiento de Ostwald o difusin molecular: en este fenmeno lo que sucede
es que las gotas ms pequeas se disuelven en otras mayores aumentando su
tamao. Debido a la diferencia de las presiones internas entre glbulos de distinto
tamao.
Resumiendo todos estos fenmenos, encontramos fenmenos reversibles
(formacin de agregados, estratificacin: formacin de crema) y fenmenos
irreversibles (inversin de fases y coalescencia). Pero hay que tener en cuenta que es
posible que los reversibles se conviertan en irreversibles con el tiempo.
Inestabilidad QUMICA: producida por incompatibilidades entre los componentes
(tensioactivos con carga opuesta). Tambin puede deberse a precipitacin de
emulsificantes por adicin de compuestos en los que son insolubles en presencia de
electrolitos. Hay un tipo de reacciones qumicas (enranciamiento-oxidacin-hidrlisis),
que son reacciones con el oxgeno atmosfrico o por la accin de microorganismos.
Inestabilidad MICROBIOLGICA: Las emulsiones se pueden romper por
contaminacin microbiolgica. Las emulsiones de fase externa acuosa van a ser ms
sensibles a la contaminacin. La contaminacin se manifiesta en aspectos externos de
la emulsin.
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Para estabilizar las emulsiones vamos a aadir agentes emulsificantes que van a
tener dos objetivos: evitar el acercamiento de las gotas y dificultar la ruptura de la
pelcula interfacial.
A continuacin vamos a ver los principales MECANISMOS DE ACCIN de los
tensioactivos. En primer lugar los tensioactivos estabilizan termodinmicamente la
emulsin: reducen la tensin interfacial y de esta forma se estabiliza el sistema. Es el
primer mecanismo que pensamos a la hora de estabilizar la emulsin. Podemos
estabilizar una emulsin desde un punto de vista electrosttico: favoreciendo que las
partculas se repelan y esto se hace modificando el potencial Z de las partculas (y
cuando chocan en vez de permanecer agregadas, se repelen). Este sera el
mecanismo de los tensioactivos inicos. Podemos estabilizar la emulsin
mecnicamente, en este caso en la interfase se van a adherir molculas que van a
estabilizar mecnicamente la emulsin. Forman una interfase fuerte y elstica. Es el
caso de tensioactivos no inicos (son menos txicos y menos dependientes de pH).
Tambin podemos producir cambios en las propiedades reolgicas: viscosidad
(restringe la movilidad de las gotas y las colisiones y retardan la formacin de cremas).
Est condicionada (la viscosidad) a que la reologa del sistema resultante sea
aceptable para su aplicacin, es decir, el paciente no se puede poner un cemento
armado sobre la piel.
2.6. Preparacin de emulsiones
2.6.1. Formacin de emulsin mediante dispersin
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Se produce una ruptura de la fase interna en gotas y estas gotas deben
estabilizarse en la fase continua antes de que se produzca la coalescencia. Hay una
serie de factores crticos en este mtodo de preparacin: sobre todo la temperatura (un
aumento provoca una disminucin de la tensin superficial y la viscosidad y por lo tanto
un aumento de temperatura favorece la emulsificacin pero tambin nos aumentar el
movimiento de las partculas y favorecer la coalescencia. Hay una temperatura crtica
a la cual se mezclan las fases, que estar por encima de la temperatura de fusin de la
fase oleosa siempre. La temperatura tambin es crtica porque nos modifica la
solubilidad de los tensioactivos no inicos y produce su migracin entre las fases).
2.6.2. Inversin de fase
Si nuestra emulsin final es O/A pues empezamos preparando una emulsin
contraria (A/O) concentrada. De tal manera que lo que predomina es la fase interna y la
fase externa forma una fina pelcula entre esa fase interna que va a ser muy inestable
y que se va a romper fcilmente en gotas. Si seguimos aadiendo fase interna,
provocamos la inversin de fases (se produce la coalescencia) y la fase externa que
era la minoritaria se transforma en las gotas de la fase interna.
Sabremos si se ha producido la inversin de fases si se ha producido un cambio
en la viscosidad de la emulsin.
Resumen: Preparar emulsin concentrada de signo contrario (fase interna en
gotas y fina pelcula de fase externa), al seguir aadiendo fase interna se produce la
ruptura y se cambian las fases.
2.6.3. Temperatura de inversin de fases
Se basa en el efecto que ejerce la temperatura en la solubilidad relativa de los
tensioactivos en ambas fases y que determina el signo de la emulsin. Se producen
emulsiones estables y de pequeo tamao de gota ya que cerca de la TIP; la tensin
interfacial se reduce y se forman gotas de pequeo tamao. Los de HLB elevado son
hidrosolubles y los de HLB bajo son liposolubles (esto en teora, en la prctica lo
tensioactivos no inicos dependen de la temperatura y no siguen esta norma, porque si
los calentamos, pasan de ser hidrosolubles a ser liposolubles y por otro lado: la fase
externa viene determinada por la solubilidad el tensioactivo, si jugamos con la
temperatura podemos invertir las solubilidades de los tensioactivos).
Ejemplo: preparar una emulsin A/O por el mtodo de la temperatura de inversin
de fases. Preparamos una emulsin de signo contrario (O/A) utilizando un tensioactivo
no inico (Tween 20 en el que la temperatura afecta a su solubilidad). Si aumenta la
temperatura, disminuye la hidrosolubilidad del tensioactivo (tiene HLB 16), aumenta el
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tamao de gota y la emulsin se rompe. A su vez, aumenta la lipofilia del tensioactivo y
estabiliza una emulsin A/O.
2.6.4. Agitacin intermitente
El tiempo que estamos agitando la emulsin es igual de importante que la
temperatura y juega un papel importante en la estabilidad de las emulsiones. Por una
parte vamos a tener que agitar para que se nos formen bien las gotas pero si es
excesiva favorecemos la coalescencia.
La emulsificacin se hace mejor si se interrumpe la agitacin con periodos de
descanso porque en reposo el emulgente difunde hacia la interfase y facilita la
formacin de gotculas (no lo hacamos as en prcticas porque no daba tiempo).
Emulsificacin elctrica:
Est basado en el uso de un campo elctrico para dispersar las fases, en este
caso la fase interna pasa por un capilar a travs de un campo elctrico. La interfaz se
carga elctricamente, aumentando la inestabilidad y favoreciendo la ruptura de fase
interna, formndose gotas que se dispersan en la fase externa.
Equipos que se utilizan en la industria: agitadores mecnicos, homogeneizadores,
ultrasonidos, molinos coloidales. Es importante saber que el equipo elegido determina
el tamao de gota de la emulsin final.
agitacin mecnica (10 micras) > molino de coloides (5) > ultrasonidos (1) >
homogeneizadores (300 nm)
El agitador mecnico est formado por unas hlices dispuestas en una varilla. No
se aconsejan cuando la mezcla tiene alta viscosidad, o se desea pequeo tamao de
gota o se quiere evitar la formacin de espuma. Este mtodo tiene el tamao de gota
ms grande.
Los homogeneizadores fuerzan la dispersin de un lquido en otro pasando la
mezcla de ambos por un orificio a presin elevada. Fuerza el paso de la muestra a
presin elevada y se dispersa la fase interna en la fase externa (da tamao de gota
pequeos). Es difcil controla la temperatura
Los ultrasonidos tienen un tamao de gota pequeo pero el inconveniente es que
son ms caros que los que hemos visto
Los molinos coloidales la mezcla lquida es succionada a travs de una abertura
por un rotor que gira a alta velocidad. Se forman gotas de pequeo tamao.
2.7. Caracterizacin de las emulsiones y control
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Propiedades de emulsiones: caracterizar el tamao de glbulo, determinar el
signo (dependiendo de la va de administracin utilizamos una u otra: mtodo de la
gota, colorantes -segn el colorante sea lipfilo o hidrfilo se teir la fase en la que es
soluble-, conductividad elctrica, etc), caracterizar la temperatura de inversin de fases
y la velocidad de formacin de cremas y de sedimentacin.
Comunes a todas las formulaciones semislidas y pastosas: caracterizacin de
propiedades reolgicas, test de extrusin, viscosidad.
Ensayos de estabilidad de la formulacin: en condiciones drsticas de
temperatura, centrifugacin, agitacin, etc
Para todas las formulaciones
organolpticos, de control de envasado.
farmacuticas:
estudios
microbiolgicos,
149
3.
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mayora de estos compuestos hay una gran variabilidad interlote y mayor
contaminacin por uso de compuestos vegetales.
Las partculas slidas finamente divididas tenemos los hidrxidos de metales
pesados, arcillas y pigmentos. Se administra junto con otros emulsificantes que
aumenten la viscosidad.
Los tensioactivos no inicos son los ms importantes de los tensioactivos por no
poseer carga: presentan pocos problemas de compatibilidad, no interaccionan con
otros componentes de la formulacin, presentan baja toxicidad y se pueden administrar
por va oral, tpica y parenteral. Ejemplos: los steres del sorbitn (span), los
polisorbatos (tween) y los alcoholes grasos (alcohol cetlico). El inconveniente que
tienen es que su solubilidad es sensible a cambios de temperatura.
Los tensioactivos aninicos tienen una cabeza polar negativa. El problema que
presenta es que son muy txicos (demasiado irritante para uso interno y solo se
destinan para uso tpico). No obstante son muy econmicos. Los ms tpicos son
jabones y compuestos sulfonados y sulfatados.
Los tensioactivos catinicos tienen una cabeza polar positiva. Tambin presentan
toxicidad pero la ventaja que tienen es que son bactericidas (se utilizan para
formulaciones desinfectantes). Son incompatibles con los tensioactivos aninicos y
tienen pH alcalino. Los ejemplos tpicos son sales de amonio cuaternario y de piridinio.
Los tensioactivos anfteros tienen cabeza polar positiva o negativa en funcin del pH.
Ej: lecitina (fosfolpido) indicada en nutricin parenteral.
La ley de Bancroft deca que aquella fase en la que el tensioactivo sea soluble,
ser la fase externa. La escala HLB (Griffin) clasifica los emulgentes segn su balance
hidrofilia-lipofilia. Informa sobre el tipo de emulsin que se nos formar. No informa
sobre la cantidad de emulgente para formar emulsin estable. Por encima de 8,
emulsiones O/A, por debajo de 8 emulsiones A/O. Una forma de aumentar la
solubilidad de los principios activos en agua es aadir tensioactivos (pero de HLB
elevado).
Tenemos un HLB final (tambin llamado crtico, ptimo o de requerimiento) que es
el valor de HLB de una fase lipfila que permite obtener la emulsin ms estable. Si
utilizamos una mezcla de emulgentes o de fases lipfilas, el HLB crtico depende del
HLB de cada uno de ellos y del % en que se encuentran.
Las emulsiones mltiples son sistemas complejos (O/A/O, A/O/A) y se utilizan
como sistemas de liberacin controlada de principio activo.
Las microemulsiones comparten propiedades con las micelas y con las
emulsiones. Con las micelas porque se van a producir de manera espontnea. Estn
formadas por una fase acuosa y oleosa, emulgente y coemulgentes (alcoholes de
cadena corta). Se utilizan sobre todo por va transdrmica y tpica y se utilizan
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ampliamente en cosmtica. Tambin se usan en la administracin oral de sustancias
liposolubles.
Son sistemas termodinmicamente estables por el tamao que tienen las gotas
(menor a 0.1 micra). Comparativa emulsin-microemulsin:
Emulsin
Microemulsin
Opaca
Transparente
< 0.1
Homogeneizacin
Espontnea
No estable termodinmicamente
Estable
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Se distingue entre los slidos hidroflicos (fcilmente humectables) y slidos
hidrofbicos (se humectan con dificultad y hay que usar agentes humectantes en la
formulacin. La humectacin depende de la tensin interfacial slido-lquido.
Dependiendo de sta tensin el slido podr ser ms o menos humectable).
La ecuacin que nos indica el mayor o menor grado de humectabilidad de un
slido es la denominada ecuacin de Young, generalmente se aplica cuando tenemos
frmacos slidos de naturaleza hidrofbica, de tal manera que esas partculas tienden
a humectarse con mucha dificultad (baja humectabilidad). Lo que relaciona esta
ecuacin es la influencia de la tensin superficial (gamma) del lquido sobre el ngulo
de contacto slido-lquido:
cos =
sg sl
lg
3. Formulacin y estabilidad
3.1. Sedimentacin: sistemas floculados y defloculados
El principal desencadenante de la inestabilidad de una suspensin es la
sedimentacin (peor parmetro). La sedimentacin afecta muchsimo a la estabilidad
sobre todo si el sedimento no es redispersable. La sedimentacin se estudia mediante
la ecuacin de Stokes que depende del tamao de partcula, de la densidad e
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inversamente proporcional de la viscosidad del medio. A mayor radio de partcula,
mayor sedimentacin y a mayor viscosidad, menor sedimentacin.
En la formulacin de la suspensin se debe evaluar la velocidad de
sedimentacin, que en la prctica se suele expresar por el cociente R, siendo igual al
cociente entre la altura del sedimento frente a la altura inicial (hs/h 0).
En prcticas estudibamos las diferencias entre sistemas floculados y
defloculados. Una suspensin floculada es aquella que forma agregados, la velocidad
de sedimentacin es rpida, los sedimentos son menos compactos y redispersables,
tienen peor apariencia y (tienen) la necesidad de redispersin para asegurar la dosis.
En el caso de las suspensiones defloculadas: las partculas permanecen aisladas
sin formar agregados, cuando se da la sedimentacin la altura es muy pequea, la
velocidad de sedimentacin es lenta y no suelen ser redispersable (no es conveniente
su uso). Tambin se pueden producir coagulados, que son sedimentos densos y
compactos que tampoco se redispersan fcilmente.
Lo ideal es conseguir una suspensin de tal manera que la floculacin est
controlada, para controlar la floculacin hay que controlar el tamao de partcula, pero
sobre todo la viscosidad del medio: la mejora alternativa es el mtodo de floculacin
controlada que implica formular una suspensin floculada con baja velocidad de
sedimentacin, mediante el aumento de la viscosidad. Para ello, pueden utilizarse
diversos tipos de floculantes electrolitos y metales mono y divalentes (acetatos, citratos,
fosfatos), tensioactivos inicos (que actan neutralizando las cargas) y no inicos (que
actan por efectos estricos) y polmeros (alginatos y derivados de celulosa).
3.2. Tamao de partcula y crecimiento de cristales
Se debe elegir un tamao de partcula adecuado y no sometido a variaciones. Por
ejemplo si pensamos en la va ocular, partculas que sean excesivamente grandes
(mayor de 5 micras) tienen una textura desagradable y provocan irritacin. La velocidad
de sedimentacin es menor con partculas de pequeo tamao. Las modificaciones del
hbito cristalino (una sustancia puede sufrir cambios en el hbito cristalino o
transiciones polimrficas) pueden influir en la sedimentacin (vara tamao de partcula,
apariencia y en la mejor o peor redispersabilidad del slido). El crecimiento cristalino es
importante en principios activos poco solubles. Podemos encontrarnos con la formacin
de cristales a partir de un slido que hacen que la velocidad de sedimentacin sea
mayor. Las transiciones polimrficas pueden modificar el tamao de partcula y
aumentar el precipitado.
3.3. Reologa
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Nos referimos a aspectos relacionados con la viscosidad. Cuando se formula una
suspensin, desde un punto de vista reolgico, interesa que:
En reposo, almacenaje, etc: la viscosidad aumente para evitar la sedimentacin y
agregacin. Cuando la viscosidad es grande se evita la sedimentacin.
Cuando se agita: la viscosidad debe disminuir para que se pueda resdispersar en el
principio activo.
Despus de la dosis: la viscosidad tiene que volver a aumentar para evitar la
inestabilidad.
Los sistemas floculados tienen una viscosidad aparente mayor que las suspensiones
originales y cumplen estos requisitos reolgicos.
3.4. Viscosidad
Se utilizan diversos tipos de agentes viscosizantes:
Polisacridos: goma arbiga, almidn, tragacanto.
Derivados de celulosa: CMC.
Carbopol: co-polmeros sintticos de cido acrlico con alil sacarosa. A pH entre 6 y 11
aumenta la viscosidad de forma considerable.
Dixido de silicio coloidal, cuando se dispersa en agua, forma una red tridimensional.
4. Mtodos de preparacin
Los mtodos son los de precipitacin y dispersin. El mtodo de PRECIPITACIN
se divide en dos, dependiendo de cmo tenga lugar la precipitacin del slido: por
cambio de pH o por adicin de un disolvente orgnico.
Si es por cambio de pH: se utiliza para formar suspensiones de principio activo
cuya solubilidad es pH dependiente y el tamao de partcula de las suspensin
depender de la agitacin, velocidad de precipitacin, concentracin inicial del soluto,
etc.
La precipitacin mediante la adicin de un disolvente orgnico se utiliza
generalmente con principios activos insolubles en agua de tal manera que disuelto el
principio activo en un disolvente orgnico (en el que sea soluble), ste disolvente
orgnico debe ser miscible con el agua y todo ello se aade sobre la fase acuosa y
precipita. Entre los inconvenientes de este mtodo est la eliminacin del disolvente
orgnico, la preparacin en condiciones estriles, el control de la temperatura,
velocidad de precipitacin, etc.
El mtodo de DISPERSIN implica la adicin de un slido finamente pulverizado
a la fase acuosa. La pulverizacin puede ser por micronizacin por ejemplo. Los
equipos utilizados son similares a los utilizados en la preparacin de emulsiones (a
155
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nivel industrial). Los aditivos que se utilizan son correctores de la densidad y del pH,
colorantes, aromatizantes, humectantes, conservantes, edulcorantes.
5. Caracterizacin y control
La evaluacin de la estabilidad incluye ensayos a tiempo cero y tras distintos
perodos de almacenaje y la comparacin de la estabilidad relativa de series de
suspensiones.
Ensayos:
Volumen de precipitacin: Evala la estabilidad fsica en funcin de la velocidad de
sedimentacin y de la facilidad de redispersin, por agitacin. La redispersin es mejor
para valores altos de R ya que se forman floculados voluminosos. Centrifugacin:
Provoca una sedimentacin ms rpida. Se utiliza mucho en la preformulacin para
comparar la estabilidad relativa de diferentes series.
Mtodos reolgicos: Se utilizan para evaluar la estabilidad tras el almacenaje. Se
compara la estructura del sistema envejecido con el inicial. A veces, se determina la
viscosidad aparente en distintas zonas de la muestra.
Tamao de partcula y medidas electrocinticas: El tamao de partcula se
determina por: microscopa, difraccin de luz lser, contadores Coulter. Las medidas
electrocinticas evalan el potencial Z, para el cual la estabilidad es mxima.
Tipo de formulacin/determinaciones a realizar:
Magistral: caracteres organolpticos.
Magistral tipificada y preparados oficinales: caracteres organolpticos y verificar el
peso o volumen.
Elaboracin de lotes: caracteres organolpticos, velocidad de sedimentacin,
densidad relativa, pH, control microbiolgico, verificacin de peso y volumen.
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Los geles hidrfilos la fase dispersante est formada por agua, glicerol,
propilenglicol u otros lquidos hidrfilos, y en general el agente gelificante es una
sustancia polimrica (Carbopol). Como ventajas se pueden citar que son bien
tolerados, son fcilmente lavables (no dejan residuos) y que producen sensacin de
frescor. Entre los inconvenientes estn la incompatibilidad con numerosos principios
activos y su tendencia a la desecacin (se evapora la fase dispersante).
Los geles hidrfobos son vehculos oleosos oclusivos de muy diversa
consistencia. Por ejemplo, los geles para el tratamiento de dermatitis crnica por su
accin emoliente y lubricante. Los lipogeles se utilizan especialmente en formulaciones
oftlmicas. Estn constituidos, en general, por bases hidrocarbonadas (mezclas de
parafina y gelatina), productos grasos semisintticos, y Plastibases (R) obtenidas por
fusin a alta temperatura seguida de enfriamiento rpido de parafina lquida y
polietileno.
Los lipogeles, adems, pueden contener componentes adicionales como ceras,
que se utilizan en proporciones reducidas para incrementar la consistencia y por tanto
la estabilidad de los lipogeles, y derivados de lanolina y alcoholes grasos, como el
cetlico y el cetoestearlico usados con el mismo fin.
6.2. Por el nmero de fases
Los geles pueden ser monofsicos, compuestos por una fase lquida, con un
solo componente o con una mezcla de disolventes miscibles; o bifsicos, compuestos
por dos fases lquidas inmiscibles, formando una estructura transparente, con
propiedades de un semislido.
6.3. Segn su viscosidad
Pueden ser fluidos, semislidos o slidos.
6.4. Por su estructura
Se clasifican en geles elsticos y no elsticos. Los geles elsticos se regeneran
por hidratacin. Pueden absorber cantidades elevadas de lquido, que penetra en la
matriz del gel, aumentando mucho su volumen (imbibicin o hinchamiento); pero
tambin el sistema se contrae cuando el lquido intersticial sale fuera de la red
polimrica (sinresis) (Ejemplo: agar, almidn).
Los geles no elsticos se hacen vtreos por secado y pierden elasticidad. No se
hinchan; pueden absorber ms disolvente pero no cambian de volumen (Ejemplo: gel
de slice).
6.5. En funcin de la naturaleza de la fase interna y origen
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Pueden ser sustancias orgnicas e inorgnicas. Las sustancias orgnicas
pueden ser polmeros naturales (Agar, alginatos, gomas), naturales modificados
(Carboximetilcelulosa, o cualquier derivado de celulosa) y polmeros sintticos
(Carbopol). En la sustancias inorgnicas tenemos el slice (Aerosil), adems de otras
sustancias como el xido de aluminio.
En la gelificacin, las sustancias que intervienen suelen ser normalmente
polmeros, que pueden ser inicos o aninicos.
Goma arbiga es aninico.
Goma tragacanto: no inico
Carbopol: aninico, soluble en agua y aceite, los geles pseudoplsticos y la viscosidad
es mxima a pH entre 6-11.
Slice coloidal: aninico.
Hidroxipropilcelulosa: no inico.
8. Estabilidad e incompatibilidades
Factores que afectan a la estabilidad: temperatura, cambios de pH, agitacin, luz,
presencia de electrolitos, etc. Los geles que contienen polmeros acrlicos se alteran
por la luz y por la presencia de iones metlicos. Los agentes gelificantes de origen
natural y los derivados de celulosa precisan un control microbiolgico. Los
polmeros de naturaleza aninica son incompatibles con conservadores catinicos.
Es conveniente aadir un humectante para evitar la desecacin por evaporacin de
agua.
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Hay dos maneras de incorporar el principio activo. La primera sera disolverlo
en la fase lquida antes de aadir la sustancia gelificante, mientras que la segunda
sera aadirlo sobre el gel una vez se ha dado la gelificacin, con posterior agitacin. Al
final del proceso de elaboracin se debe hacer el correspondiente control de calidad,
que implica: identificacin y valoracin del principio activo, medicin de las propiedades
reolgicas (viscosidad a distintas fuerzas de cizalla) y ensayos de desecacin.
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