Alcaloides
Prof. Dr. Leopoldo C. Baratto
Santarm-PA
22/11/2014
02/12/2014
CONTEXTUALIZAO
Compostos nitrogenados farmacologicamente ativos
A maioria possui carter alcalino (excees)
Grande diversidade e complexidade estrutural
Representam cerca de 20% das substncias naturais descritas
(~ 5000 alcaloides conhecidos)
Encontrados predominantemente em Angiospermas
Fontes: vegetais superiores 14,2% dos gneros
micro-organismos (bactrias e fungos)
organismos marinhos
HISTRICO
Composto
Isolamento
Determinao Estrutural
Morfina
Sertrner (1805)
Emetina
Robinson (1948)
Estricnina
Colchicina
Quinina
Rabe (1908)
Cafena
Runge (1820)
E. Fischer (1882)
Piperina
Oersted (1819)
Coniina
Giesecke (1827)
Hoffman (1885)
Nicotina
Pinner (1893)
Aconitina
Wiesner et al (1963)
Atropina
Runge (1819)
Ladenburg (1883)
Cocana
Willsttter (1898)
02/12/2014
Ranunculaceae,
algumas
Fabaceae,
famlias
botnicas:
Papaveraceae,
Apocynaceae,
Menispermaceae,
Rutaceae,
Annonaceae,
FUNES:
proteo repelente de insetos (toxicidade e sabor amargo), invaso de microorganismos e vrus
detoxificao do metabolismo primrio
reserva de nitrognio
hormnios reguladores do crescimento inibio da germinao
LOCALIZAO
LOCALIZAO VEGETALNOS VEGETAIS
02/12/2014
2. Damascenina
1. Reserpina
3. Cafena
BIOSSNTESE
02/12/2014
adio nucleoflica
aldedo ou cetona
on imnio
eletrfilo
nuclefilo
REAO DE MANNICH
02/12/2014
BIOSSNTESE
O anel heterocclico determina sua classificao qumica
Os principais aminocidos envolvidos na biossntese dos alcaloides so:
cido L-asprtico: piridinas, isoquinolenas
L-lisina: piperidinas, quinolizidinas, indolizidinas
L-tirosina e L-fenilalanina: isoquinolinas, benzilisoquinolinas, betalanas
L-triptofano: derivados da triptamina, -carbolinas, indlicos, quinlicos
L-histidina: imidazis
L-ornitina: pirrolidinas, pirrolizidinas, tropanos
quinolnicos,
quinazolnicos e acridonas
02/12/2014
NO HETEROCCLICOS
1.Efedrina
efedrina
2. Colchicina
3.Eritromicina
4.Mescalina
5. Taxol
colchicina
taxol
02/12/2014
BIOSSNTESE
PSEUDOALCALOIDES
Cafena
Solanidina
CARACTERIZAO
alcaloides formam sais complexos com metais precipitados coloridos
pelo carter de base fraca, os alcaloides so convertidos para sal em solues
aquosas de cidos minerais facilita extrao e isolamento de outros constituintes
vegetais
02/12/2014
CARACTERIZAO
Mayer (soluo de iodeto de potssio e cloreto de mercrio): branco amarelado
Dragendorff (soluo de iodeto de potssio e subnitrato de bismuto): alaranjado
Wagner ou Bouchardat (soluo de iodo e iodeto de potssio): amarelo
Bertrand (soluo de cido slico-tngstico): branco leitoso
Hager (soluo saturada de cido pcrico)
soluo de cido tnico
CARACTERIZAO
ATENO:
Precipitados tambm podem ser causados por protenas, purinas, betanas, pironas, cumarinas, hidrxi-fenis e lignanas
02/12/2014
CARACTERIZAO
reativos especiais dependendo das caractersticas estruturais especficas
alcaloides contendo hidroxilas fenlicas: cloreto frrico ou sais de arildiaznio
Alcaloides tropnicos: reagente de Vitali-Morin (HNO3 fumegante + soluo
etanlica de KOH)
Tropolonas: cloreto frrico em meio HCl
Alcaloides indlicos:
Reativo de Urk (-dimetilaminobenzaldedo em H2SO4) azul
Sulfato crico amoniacal indois (amarelo), di-hidroindois (vermelho) e -anilinoacrilatos (azul)
CARACTERIZAO
Alm de reaes de precipitao, podem ser analisados preliminarmente por CCD,
10
02/12/2014
EXTRAO
Presena de nitrognio com um par de eltrons no-compartilhado determina
EXTRAO
Material vegetal
MEIO ALCALINO
Alcalinizao
(NH4OH, Na2CO3, Ca(OH)2)
Bases livres
Solvente orgnico
Extrato orgnico
Soluo cida diluda
Extrato aquoso
(sais de alcaloides)
MEIO CIDO
Soluo aquosa cida
(HCl, H3PO4, CH3COOH)
Sais de alcaloides
Alcalinizao (NH4OH)
Bases livres
Solvente orgnico
Alcaloides totais
Alcalinizao
Solvente orgnico
Alcaloides totais
11
02/12/2014
ATIVIDADES BIOLGICAS
emetina (amebicida e emtico)
atropina, hiosciamina e escopolamina (anticolinrgicos)
reserpina e protoveratrina A (anti-hipertensivos)
quinina (antimalrico)
efedrina (simpatomimtico)
castanospermina (antiviral)
galantamina (tratamento do mal de Alzheimer)
12
02/12/2014
ALCALOIDES TROPNICOS
alcaloides TROPNICOS
Derivados da L-ornitina
5
7
6
4
3
cocana
13
02/12/2014
alcaloides TROPNICOS
Conhecidos cerca de 40 alcaloides tropnicos
Encontrados nas famlias Solanaceae (tipo atropina) e Erythroxylaceae (tipo
cocana)
Prottipos para frmacos anticolinrgicos e anestsicos
Os principais so atropina (hiosciamina), escopolamina e cocana
alcaloides de maior importncia farmacutica possuem esterificao de OH com
cidos aromticos
atropina
escopolamina
alcaloides TROPNICOS
BIOGNESE:
Anel pirrolidina: L-arginina ou L-ornitina formam o sal N-metil-1-pirrolneo
O sal, fonte de N dos alcaloides tropnicos, condensa-se com 2 molculas de
cido actico ativo (acetoacetato) formando o cido cetocarbnico N-metilpirrolidnico (A), que completa o anel piperidnico, o qual por descarboxilao
14
02/12/2014
alcaloides TROPNICOS
15
02/12/2014
alcaloides TROPNICOS
Alcaloides tropnicos so sintetizados na razes e armazenados nos vacolos
Famlia Solanaceae: a maioria dos alcaloides tropnicos encontrada nos
gneros Datura e Brugmansia
Datura sp.
Brugmansia sp.
16
02/12/2014
alcaloides TROPNICOS
Tambm nos gneros Atropa, Duboisia, Mandragora e Scopolia
Atropa belladonna L. hiosciamina, escopolamina e apoatropina
hiosciamina
escopolamina
alcaloides TROPNICOS
17
02/12/2014
alcaloides TROPNICOS
PROPRIEDADES
alcaloides TROPNICOS
PROPRIEDADES
atropina= mistura racmica de R,S-hiosciamina (no existe na planta fresca)
18
02/12/2014
alcaloides TROPNICOS
PROPRIEDADES
escopolamina= estereoismero levorrotatrio (S-(-)-escopolamina = hioscina)
em meio alcalino, ocorre racemizao mistura atroscina
Bromidrato ou butilbrometo
alcaloides TROPNICOS
PROPRIEDADES
Cocana
Folhas de coca mistura complexa de cocana, cocamina e cinamoilcocana
purificao
19
02/12/2014
alcaloides TROPNICOS
EXTRAO E CARACTERIZAO
Extrao clssica cido/base
Caracterizao por reativos gerais para alcaloides
Reao de Vitali e Gerrard:
Alcaloides tropnicos HNO3 conc. KOH/EtOH colorao prpura
vermelho escuro incolor
Reao de Vitali-Morin:
usar KOH/acetona aumenta sensibilidade
Reao pouco especfica
alcaloides TROPNICOS
EXTRAO E CARACTERIZAO
Cocana
Cocana Co(CNS)2/glicerina-gua colorao azul
Prova de odor:
Cocana ou pasta KOH/MeOH
odor de ster metlico do cido benzoico
20
02/12/2014
alcaloides TROPNICOS
ATIVIDADES FARMACOLGICAS
Midrase (dilatao da pupila): comum a todos os alcaloides tropnicos
Aes antimuscarnicas: secrees salivar, brnquica e sudorpara; frequncia
cardaca; tnus muscular e motilidade intestinal (antiespasmdicos); dificulta a
mico; inibe secreo e motilidade gstricas
Estimulao do SNC seguida de depresso
Anestsicos locais
Antdotos: em intoxicao por inibidores da acetilcolinesterase (inseticidas
carbamatos e organofosforados)
Intoxicao: gneros Datura e Brugmansia
alcaloides TROPNICOS
EXEMPLOS DE DROGAS VEGETAIS:
Beladona
(Atropa
belladonna):
hiosciamina
(atropina),
escopolamina e apoatropina
Estramnio (Datura stramonium): escopolamina e hiosciamina
Trombeteira
(Brugmansia
suaveolens):
escopolamina
hiosciamina
Meimendro (Hyoscyamus niger): hiosciamina e escopolamina
Coca (Erythroxylon coca e E. novogranatense): cocana
21
02/12/2014
ALCALOIDES INDLICOS
alcaloides INDLICOS
Derivados do L-triptofano
subdivididos em 2 grupos:
1) Alcaloides indlicos monoterpnicos
Grande diversidade estrutural
Grande nmero de centros assimtricos
Restritos a algumas famlias
2) Outros alcaloides indlicos
Grupo heterogneo: derivados simples do triptofano, derivados do harmano,
fisostigmina, alcaloides do ergot
22
02/12/2014
alcaloides INDLICOS
Classificao e biossntese:
NH2
NH2
NHMe
NMe2
Triptofano
N
H
L-triptofano
descarboxilase
N
H
triptamina
N
H
N
H
CO2H
OP
HO
NH2
N
H
5-hidroxi-L-triptofano
-CO2
HO
NH2
N
H
5-hidroxitriptamina
OH
NMe2
N
H
psilocibina
NMe2
N
H
psilocina
alcaloides INDLICOS
2) -carbolinas (ou do tipo harmano): anel de seis membros adicional
Ex. harmina
23
02/12/2014
alcaloides INDLICOS
3) alcaloides do esporo-do-centeio:
sistema de anis ergolnicos
L-triptofano + pirofosfato de dimetilalila (hemiterpeno)
ergotamina
Claviceps purpurea
alcaloides INDLICOS
24
02/12/2014
alcaloides INDLICOS
alcaloides indlicos monoterpnicos: derivados a partir da condensao da
triptamina e do monoterpeno (iridoide) secologanina
alcaloides INDLICOS
25
02/12/2014
alcaloides INDLICOS
Alcaloides indlicos monoterpnicos
So subdivididos em 11 classes:
C- corinanteano
D- vincosano
V- valesiachotamano
S- estricnamo
A- aspidospermatano
E- eburnano
P- plumerano
I- ibogano
T- tacamano
bis-indol
diversos
7
8
10
2
11
12
CO2H
14
H
MeO2C
CHO
H
triptamina
18
15
16
17
OH
secologanina
NH2
N
H
19
20
N
H
21
H
MeO2C
N
OGlu
N H
H
H
MeO2C
ajmalicina
reao de
Mannich
D
H OGli
NH
N
H
N
H H
OCH3
valesiachotamina H
H
MeO2C
estrictosidina
N
HO
CH2OH
CO2Me
N
H
H N
CO2Me
CO2Me
akuamicina H
vincamina
estemadenina
MeO
H
N
N
H
OCH3
ibogaina
H
tacamina
N
bis-indlicos
H
N
H
CO2Me
OH
H
tabersonina
N
H
MeO2C
N
H
MeO
vimblastinana
N
MeH
MeO2C
OAc
OH
26
02/12/2014
alcaloides INDLICOS
A maioria dos alcaloides indlicos, principalmente os monoterpnicos, so
encontrados
em
famlias
da
ordem
Gentianales:
Loganiaceae,
Apocynaceae e Rubiaceae
alcaloides INDLICOS
Psilocibina, LSD e derivados do harmano alucingenos
harmina
LSD
27
02/12/2014
alcaloides INDLICOS
EXEMPLOS DE DROGAS VEGETAIS:
Esporo-do-centeio (Claviceps purpurea): ergotamina
Fava-de-calabar (Physostigma venenosum): fisostigmina
Iombe (Pausinystalia yohimbe): ioimbina
Noz-vmica (Strychnos nux-vomica): estricnina
Rauvlfia (Rauvolfia serpentina): reserpina
Vinca (Catharanthus roseus): vincristina e vimblastina
ALCALOIDES PIRROLIZIDNICOS
28
02/12/2014
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
steres de 1-hidrxi-metilpirrolizidinas, frequentemente hidroxilada em C-7
Ncleo bsico recebe o nome de necina e a poro cida chamada de cido
ncico
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
Necina: derivada da L-ornitina
29
02/12/2014
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
Encontradas principalmente em Asteraceae (gnero Senecio), Boraginaceae e
Fabaceae
Defesa contra infeco de fungos
Lepidpteros sequestram alcaloides de plantas proteo contra predadores e
precursores de ferormnios essenciais
So muito utilizadas na culinria ou como remdios
Existem vrios casos de envenenamento de humanos e gado pelo consumo de
plantas ricas em alcaloides pirrolizidnicos
Tambm casos de intoxicao humana por consumo de mel e leite contaminados
com alcaloides pirrolizidnicos
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
ISOLAMENTO E IDENTIFICAO:
Sensveis ao calor e luminosidade: decomposio
Enzimas vegetais podem oxidar as bases livres em N-xidos durante o processo
de secagem
Extrao com solventes orgnicos
Suspender com sol. aquosa cida diluda
30
02/12/2014
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
FARMACOLOGIA:
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
alcaloides pirrolizidnicos hepatotxicos: necinas que contm uma dupla
ligao entre os C1 e C2 (insaturao) e tambm a presena de mono ou disteres
disteres
1
2
lasiocarpina
31
02/12/2014
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
A toxicidade no diretamente causada pelos alcaloides pirrolizidnicos, mas sim
pirrois
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
preferencialmente
32
02/12/2014
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
dupla alquilao
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
33
02/12/2014
alcaloides PIRROLIZIDNICOS
EXEMPLOS DE DROGAS VEGETAIS:
METILXANTINAS
34
02/12/2014
No so derivadas de aminocidos
Derivadas de bases pricas
Carter anftero
Pseudoalcaloides (ou alcaloides purnicos)
35
02/12/2014
Biognese:
Purina rara no vegetal mais comum derivados metilados metilxantinas
Anel purnico sintetizado a partir do IMP (acido inosnico ou monofosfato de
inosina)
Cafena sintetizada a partir da xantosina
36
02/12/2014
Gneros:
Coffea (Rubiaceae)
Cola e Theobroma (Sterculiaceae)
Paullinia (Sapindaceae)
Ilex (Aquifoliaceae)
Camelia (Theaceae)
37
02/12/2014
Extrao:
mtodo clssico para alcaloides
mtodo de sublimao
Caracterizao:
38
02/12/2014
39
02/12/2014
dores de cabea
nervosismo
cansao
taquicardia
diurese
face vermelha
alteraes cognitivas
contrao muscular
Efeitos colaterais:
distrbios do sono
excitao
taquicardia
dores abdominais
nauseas
diarreia
hipotenso
dores de cabea
convulses (superdosagem)
40
02/12/2014
ALCALOIDES ESTEROIDAIS
ALCALOIDES ESTEROIDAIS
acetato mevalonato pirofosfato de isopentenila (IPP)
ciclizao do esqualeno
Livres ou glicosdeos
bsicos
txicos ou muito txicos
papel de defesa do vegetal
41
02/12/2014
ALCALOIDES ESTEROIDAIS
Mecanismos de toxicidade:
ALCALOIDES ESTEROIDAIS
Biossntese:
mecanismo de oxirreduo
mecanismo de substituio
reao de adio uma ligao dupla
42
02/12/2014
ALCALOIDES ESTEROIDAIS
Classificao:
1. Aminopregnanos Apocynaceae, Buxaceae e Solanaceae
2. Piperidilpregnanos Liliaceae e Solanaceae
2.1. espirosolanos
2.2. solanidanos
2.3. solanocapsinas
2.4. piperidinas simples
3. Alcaloides com esqueletos anormais
3.1. alcaloides de Veratrum protoveratrinas A e B
3.2. alcaloides de Buxus
ALCALOIDES ESTEROIDAIS
Propriedades biolgicas:
extremamente txicos
teratognicos
43
02/12/2014
ALCALOIDES ESTEROIDAIS
Solasodina
44