Transporte

de HDL-C y ateroproteccin
HDL: HIGH DENSITY PROTEINS

- Accin antioxidante, antiparasitaria y anti-inflamatoria.
- Neutralizan endotoxinas.
- Regulan nuestra respuesta inmune.
- Beneficios en el tono vascular.
- Transporte de lpidos Transportador del colesterol bueno.
- Rol en el metabolismo intravascular de colesterol.

COLESTEROL
- Constituyente esencial de la membrana celular.
- Precursor de los cidos biliares y hormonas esteroidales.
- Implicado en la patologa de varias enfermedades grave. Por ejemplo: enfermedades
coronarias, clculos biliares, Alzheimer y VIH.
- Algunas protenas tienen un dominio sensible al colesterol que regula su actividad,
mientras que otras, importantes para el desarrollo embrionario, son modificadas por
colesterol mediante un enlace covalente.
- Las complejidades de trfico intracelular de colesterol son parte integral de control de la
distribucin de las protenas dentro de los organelos y la formacin de microdominios de
membrana.
- Rol de la HDL en el transporte centrpeto o inverso (sangre y tejidos hgado).
- Protenas de superficie celular: SR-B1 (scavenger receptor class B, type 1) y ABCA1 (ATP-
binding cassette transporter, class A1).
LIPOPROTENAS
- Macromolculas esfricas que actan principalmente como transportadoras de lpidos
(insolubles en agua) en la circulacin.
- Quilomicrones y VLDL: sintetizadas en intestino e hgado, repectivamente. Transportan
triglicridos ricos en energa al msculo o tejido adiposo.
- LDL (producto catablico de VLDL): transportan el colesterol a las clulas perifricas,
mientras que las HDL lo devuelven al hgado para su excrecin.
- Estructuras comunes: un ncleo oleoso de triglicridos y steres de colesterol rodeadas
por una capa de superficie de diversos polipptidos anfipticos (apolipoprotenas) y
fosfolpidos y molculas libres de colesterol.
- HDL HDL3 (relativamente pobre en colesterol; 70% total HDL), HDL2 (25%), HDL1 (5%).
Existen varias subpoblaciones menores de HDL.

HDL REGULA EL TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL

- Las clulas obtienen colesterol de la sntesis y de las partculas de LDL, que ocupan a travs
de especficos receptores de superficie celular.
- Las mutaciones en el gen para el receptor de LDL son la causa de la hipercolesterolemia
familiar.
- LDL humana tiene una vida til de 2,5 das y se elimina del plasma mediante la unin a los
receptores de LDL que se agrupan en perforaciones recubiertas en clarithrin, invaginaciones
especializados en la membrana celular.
- El LDL unido es internalizado por endocitosis mediada por receptores y degradado en los
lisosomas para liberar el colesterol.
- La sntesis de colesterol endgeno en clulas y el nmero de receptores de LDL expresados
es controlado por la regulacin de realimentacin negativa. Cuando la concentracin de
colesterol en las clulas se eleva, la transcripcin del gen del receptor de LDL es suprimida.
Esto retrasa el aclaramiento de LDL del plasma y permite que la acumulacin de partculas que
sufrir dao oxidativo por clulas o iones metlicos. Ocurre lo contrario si los niveles de
colesterol bajan, se induce la transcripcin de genes para mejorar el aclaramiento de LDL. Este
mecanismo explica la accin reductora de las LDL de los medicamentos con estatinas, que
bloquean la HMG-CoA reductasa, una enzima en la va biosinttica del colesterol, que funciona
para suprimir el colesterol celular.
- Humanos ncleo del colesterol no puede ser degradado.
- Prdida de colesterol del cuerpo, para lograr un equilibrio considerando el aporte de los
alimentos y la sntesis de colesterol, se produce primariamente por excrecin fecal de
colesterol biliar y de las sales biliares.
- Transporte reverso de colesterol: clulas perifricas incapaces de degradar colesterol lo
sacan hacia la circulacin para su transporte al hgado donde ser catabolizado y excretado
funcin fisiolgica principal de las HDL.
- Desequilibrio homeosttico de colesterol: sello de lesiones aterosclerticas tempranas es
la aparicin de las clulas espumosas (macrfagos llenos de colesterol) que surgen cuando el
endotelio daado es infiltrado por blood- monocyte macrophages. Aqu se expresan
unregulated scavenger receptors que engullen LDL oxidado de tal forma que la clula acumula
colesterol almacenado como gotas intracelulares de colesterol esterificado.
- Los factores que promueven la oxidacin de LDL y la acumulacin de colesterol en las
arterias se siguen investigando para saber si es que son causados por alteraciones genticas,
ambientales, o ambas. Por otra parte tambin se sabe que cerca de la mitad de los pacientes
con enfermedad cardaca coronaria tienen niveles bajos de HDL lo cual explica el fracaso del
HDL en su intento por eliminar los depsitos de colesterol en las arterias. Esto sera una
explicacin a la falla en el transporte reverso de colesterol.
- Los niveles bajos de HDL son la principal anormalidad lipoproteca.

LCAT es necesaria para producir HDL maduro

En plasma hay HDL1, HDL2 y HDL3 esfricas, que son formadas en el plasma y en el espacio
intercelular a partir de clulas inmaduras de HDL a travs de mecanismos que involucran a la LCAT
(enzima esterifica el colesterol usando un acilo de la cadena grasa de lecitina. LCAT: lecitin
colesterol acil transferasa). Se genera primero HDL3, luego HDL2 y por ltimo HDL1.

HDL naciente son como un disco de hockey formado por apoAI y molculas de
fosfolpidos (lecitina). Es detectado en el plasma de pacientes con deficiencia de LCAT.

SR-BI extrae selectivamente CE de las partculas de HDL
CE (colesterol esterificado) es liberado sin la captacin y degradacin de la totalidad de la partcula
de HDL (se seleccionan los lpidos que sern captados).
SR-BI participa en extraccin de selectiva de CE de las partculas de HDL circundantes, para la
produccin de bilis y esteroidognesis. Estos estn en abundancia en el hgado, glndulas
suprarrenales, testculos y otro tejidos que extraen CE de de partculas maduras de HDL. Se
localizan en invaginaciones adicionales de la superficie de la membrana celular (caveolas:
glicoenfingolpidos, colesterol, caveolinas, que son protenas que unen colesterol formando
estructuras oligomricas), y no en hendiduras cubiertas por claritina como en el caso de los
receptores de LDL.
Caveolas reciben colesterol sintetizado endognicamente proveniente del RE.
[CD36 se ubica en caveolas y se una a HDL, pero no puede secuestrar CE. El receptor SR-BI es un
scavenger receptor por su similitud con el CD36 que reconoce y endocita clulas apoptticas.]
SR-BI podra promover la captacin de lpidos a travs de la formacin de canales hidrofbicos o
por la asociacin con otras protenas de membrana.
Cuando SRB, ubicado en la caveola de la membrana, une HDL, las partculas intactas son llevadas a
los endosomas. El colesterol esterificado es hidrolizado a colesterol libre mientras que el receptor
y el HDL son reciclados.
SRBI:
- Distribucin en tejidos: hgado, glndulas suprarrenales, testculos, es decir, para la
produccin de bilis y esteroidognesis.
- Regulacin: produccin de SR-BI es afectada por la induccin o supresin de las sntesis.
hormonas esteroidales.
- Especificidad: muy afn con HDL2, rica en colesterol esterificado.

- Una sobre expresin de SRBI puede causar una disminucin de HDL plasmtico y un
incremento del colesterol biliar. Por el contrario, si fallan los receptores, los niveles de HDL
plasmticos aumentan considerablemente y disminuye el colesterol biliar y se produce
insuficiencia de colesterol suprarrenal.
Transportador ABCA1 promueve la salida de colesterol
Difusin acuosa es mecanismo en donde colesterol es capturado por aceptores como la HDL.
SR-BI participa en salida de colesterol celular hacia partculas de HDL maduras.
Y llegada de colesterol a apoprotenas libres tambin es un mecanismo de salida del colesterol.
ABCA1 pertenece al grupo de protenas transportadoras de transmembrana, que usan la energa
proveniente de la hidrlisis de ATP para llevar diversos sustratos desde el medio intracelular al
medio extracelular. Mutaciones en otros miembros de familia ABC causa gran variedad de
enfermedades genticas (fibrosis qustica, coleatasis intraheptica, etc.)
Transportadores ABC poseen 6 dominios transmembrana y un sitio de unin a ATP citoslico.
En fluido extracelular, apoAI pobre en lpidos secuestra eficientemente el lpido que fue llevado a
la superficie. Esto genera HDL naciente, que luego gracias a la LCAT comienza la cascada hacia un
HDL maduro.
Si ABCA1 es defectuosa, hay insuficiente colesterol disponible para formar HDL naciente en
cantidades normales.
ABCA1, transportador que promueve el flujo de colesterol

El flujo de colesterol es un proceso complejo que puede llevarse a cabo por mltiples
mecanismos. Estos varan segn:

El tipo de clula en particular y su estado metablico

Los diferentes grupos de colesterol de membrana
La naturaleza de las partculas aceptoras de colesterol

El mecanismo ms simple es la difusin acuosa, en el cual las molculas de colesterol son

eliminadas de la membrana plasmtica para ser capturadas por aceptores como el HDL. El SR-BI
tambin puede mediar la salida de colesterol celular hacia las partculas de HDL maduras, aunque
su importancia fisiolgica es incierta. El tercer mecanismo es liberar colesterol a apoprotenas
libres o bajo en lpidos, en particular la apoAI.
Las ABCA1 pertenecen a una gran familia de protenas transportadoras de
transmembranas que usan la energa de la hidrolisis de ATP para transportar diversas sustancias a
travs de la membrana, un ejemplo es la P-glicoprotena implicada en la resistencia a mltiples
frmacos en la quimioterapia.

Las transportadoras ABC se caracterizan por ser protenas multipasaje que atraviesan 6
veces la membrana y por tener un pliegue hacia la cara citoplasmtica para la unin de ATP. Estn
ensambladas como 2 unidades funcionales, unidas por una larga regin de carga y un segmento
altamente hidrfobo. Esta es una caracterstica poco frecuente, pero se piensa que es esencial
para la translocacin de lpidos.
La accin de FLIP-FLOP ocurre en el transportador ABCA1. La unin e hidrlisis del ATP est
relacionado al rpido flipping de colesterol y fosfolpidos desde la cara interna hacia la cara
externa de la membrana. En los fluidos extracelulares la apoAI pobre de lpidos (recin secretada
por el hgado o intestino, o reciclada por la disociacin de un HDL maduro) capta eficientemente
el lpido volteado a la superficie externa. Esto genera una HDL naciente como una partcula
pequea o discoidal (en forma de disco) que luego son captadas por la LCAT que la someter a una
serie de cascadas de maduracin (esterificar al colesterol obteniendo una HDL madura)
Si la ABCA1 es defectuosa (como en la enfermedad de Tangier) el colesterol celular que
falta se hace disponible para efectuar cantidades normales de HDL naciente. Adems lo no usado
ser captado por la apoAI y rpidamente eliminado a la circulacin por el tbulo proximal de la
corteza renal, probablemente a travs del receptor cubilin (receptor del complejo vitamnico B12)
y sern degradados.
ABCA1 Transporta fosfolpidos, pero no colesterol

ABCA1 voltea la molcula de fosfolpidos en la cara de la membrana externa, donde son
extrados por la apoAI pobre de lpidos para formar complejos de fosfolpidos-apoAI discoidales,
estas captan colesterol de la misma clula o quizs de las vecinas. El colesterol, a diferencia de los
fosfolpidos, se equilibra rpidamente a travs de la membrana y no depende de la ABCA1 para la
translocacin. De hecho, los discos de fosfolpidos apoAI hacen eficiente la salida de colesterol de
las clulas deficientes de ABCA1
La transcripcin del gen de la ABCA1 y la expresin en la superficie celular de la ABCA1
est muy bien controlada, incluyendo la regulacin al alza de colesterol. Esta respuesta a la
acumulacin de colesterol, que se invierte cuando las clulas agotan su colesterol, esta mediada
por el receptor de la hormona nuclear LXR (liver X receptor). Los receptores nucleares son
factores de la transcripcin intracelulares que activan los genes diana cuando son activados por
pequeos ligandos hidrfobos, incluyendo metabolitos generados por la misma clula.
Los oxiesteroles que se encuentran en el hgado y glndulas suprarrenales, son ligandos
fisiolgicos para el LXR. Permiten que el heterodimero LXR-RXR se enlace con alta afinidad al lugar
de reconocimiento del promotor ABCA1 que aumenta la expresin gnica. Este lugar de
reconocimiento consta de dos repeticiones directa de una secuencia de hexanucleotidos,
separados por nucletidos y que ahora se denomina como elemento DR-4.
El tratamiento de HDL puede retrasar lesiones ateroesclerticas


Inicialmente la investigacin sobre el metabolismo del colesterol ha estado dominada por
las LDL, sin embargo, con la identificacin de dos protenas clave en el metabolismo de HDL, SR-BI
y ABCA1, la investigacin cambi notablemente. Hoy en da, el inters est, no solo en controlar
los niveles elevados de LDL sino tambin en corregir el factor de riesgo de niveles bajos de HDL.
De hecho, estudios epidemiolgicos recientes en el HDL han llegado a la conclusin de que
(a) bajos niveles de HDL es un marcador de la enfermedad aterosclertica, (b) los HDL y la
aterosclerosis estn relacionados, (c) las mediciones de colesterol HDL son marcadores de riesgo
aterosclertico.
Las compaas farmacuticas estn desarrollando frmacos que mejoran de forma
selectiva la expresin o actividad de la ABCA1. Hacen esto porque este mecanismo ofrece la
esperanza de un efecto de doble golpe: acelerar el flujo de salida de colesterol de los macrfagos
cargados de lpidos y la regresin de lesiones aterosclerticas, y elevar los niveles de HDL y por lo
tanto obtener una proteccin de arterias adicional a travs de sus propiedades anti-inflamatorias y
anti-plaquetas o por su inhibicin de la oxidacin de LDL.