Anda di halaman 1dari 24

7.1.

7. Polimorfisme
Polimorfisme Genetik
Polimorfisme gen (polimorfisme gen) adalah perkawinan acak dalam kelompok,
mungkin ada dalam sama gen lokus genotipe dari dua atau lebih. Dalam kerumunan,
individu perbedaan urutan nukleotida eksis disebut polimorfisme DNA (polimorfisme
gen).
Polimorfisme DNA terjadi dengan frekuensi sekitar satu nukleotida dalam setiap
rentang 300 sampai 1000 pasa basa. Dua tipe umum variasi pasangan basa tunggal
restriction fragment length polymorphism dan polimorfisme nukleotida tunggal.
Polimorfisme DNA tertentu dapat menghilangkan atau menciptakan tempat
pengenalan untuk enzim retriksi, sehingga panjang fragmen DNA yang dihasilkan
setelah digesti berubah. Istilah restriction fragment length polymorphism (RFLP)
mengacu kepada variasi panjang fragmen antara indivdu yang terjadi akibat
polimorfisme sekuens DNA. Dengan menggunakan probe DNA yang sesuai yang
berhibridasi dengan sekuens di dekat tempat polimorfik, dapat terdeteksi fragmen DNA
yang panjangnya berbeda-beda dengan analisis Southern blot. Walaupun biasanya
terbatas pada regio genom yang tidak mengkode (noncoding), RFLP ternyata sangat
bermanfaat dalam diagnosis genetik karena keterkaitannya dengan gen penyebab
penyakit. Pada gambar menunjukkan prinsip analisis RFLP.

7.2.

Penyebab Polimorfisme
a. Alel

Alel (multiple alel) terletak di posisi yang sesuai pada sepasang kromosom homolog
dari sepasang gen. Akibat mutasi pada populasi, keluarga gen kursi yang sama
disebut alel ganda. Beberapa gen yang kompleks yang hadir dalam setiap kursi
sejumlah besar beberapa alel, yang adalah beberapa kompleks (HLA) yang sangat
polimorfik alasan yang paling penting.
b. Kodominan
Kodominan (condominance) mengacu pada sepasang alel sama dominan. Beberapa
kompleks, seperti HLA alel untuk setiap pasangan seragam co-dominan. Populasi
tertentu kodominan sangat meningkatkan keragaman fenotipe. Polimorfisme
menunjukkan keragaman latar belakang genetik dan kompleksitas. Mungkin evolusi
manusia menahan faktor lingkungan yang merugikan dalam kinerja adaptif dalam
menjaga kelangsungan hidup dan kelanjutan dari populasi memiliki signifikansi
biologis yang penting.
7.3.

Efek Biologis dari Polimorfisme


Polimorfisme gen dalam frekuensi genotipe populasi memenuhi keseimbangan
Hardy-Wenberg, yang dapat membuat tingkat transkripsi gen atau kegiatan kenaikan
atau penurunan, mengubah kode genetik, mutasi pada promotor dan non-ditranskripsi
daerah mutasi yang menyebabkan peptida protein penghapusan rantai, dan lain-lain.
Jika polimorfisme nukleotida substitusi, penghapusan, penyisipan, urutan nukleotida
urutan coding dikutip perubahan dalam sintesis protein dalam transkripsi dan translasi
dari proses tersebut, beberapa dari urutan polipeptida asam amino dalam dampak rantai
beberapa tidak dampak. Dapat dibagi menjadi:
a. Mutasi missense (missense mutation) mengacu pada pasangan basa dalam molekul
DNA digantikan oleh kodon dari mRNA yang mengubah asam amino yang
dikodekan oleh dia menjadi asam amino yang berbeda, sehingga urutan asam amino
rantai polipeptida adalah berubah dengan sendirinya.
b. Mutasi nonsense terjadi karena substitusi basa sehingga asli dapat diterjemahkan
menjadi kodon asam amino tertentu dari kodon stop. Misalnya UAU (histidin)
Inggris ke UAA (kodon stop) untuk sintesis rantai polipeptida terminasi, formasi
lengkap dari rantai polipeptida, sehingga aktivitas biologis protein dan fungsional
perubahan. Konversi juga dapat menyebabkan mutasi nonsense. Mutasi nonsense dan
penghapusan fragmen DNA dapat menyebabkan penghapusan dalam rantai peptida,
sehingga gen yang mengkode protein kehilangan fungsi mereka.

c. Mutasi sinonim merupakan tersubstitusi nukleotida tidak semua mutasi missense dan
menyebabkan penghentian penerjemahan, yaitu, sementara basis diganti, tetapi tidak
menyebabkan perubahan tingkat protein, asam amino belum diganti.
d. Mutasi frameshift merupakan nukleotida tunggal dalam urutan coding, sejumlah
basis penghapusan atau penyisipan, penghapusan atau penyisipan fragmen setelah
titik mutasi kodon triplet dapat membaca perubahan frame, tidak dapat dikodekan
asli protein normal. Mutasi frameshift tidak hanya diterjemahkan urutan asam amino
dalam rantai peptida yang berubah, tetapi juga fragmen besar dihasilkan dari rantai
peptida hilang.
Mempengaruhi mRNA splicing jika mutasi titik dalam intron situs sambatan, dapat
memiliki dua efek: Pertama, hilangnya situs sambatan asli, yang kedua adalah untuk
menghasilkan tempat pembelahan baru. Apakah bentuk bahwa semua dapat
menyebabkan kesalahan mRNA splicing, sehingga mRNA abnormal, produk ekspresi
akhir abnormal, jumlah base penghapusan, penghapusan, dll dapat mengakibatkan even
point sambatan hilang.
7.4.

Signifikansi medis Polimorfisme


Melalui polimorfisme gen dan kerentanan terhadap penyakit studi terkait dapat
menjelaskan penyakit manusia, racun dan stres kerentanan kedokteran klinis,
epidemiologi genetik, obat pencegahan untuk pengembangan suatu bidang studi baru.

7.5.

Aspek Klinis
Polimorfisme gen manusia di negara-negara penyakit manusia, dan kerentanan
untuk meracuni toleransi, keragaman manifestasi klinis penyakit (keanekaragaman
fenotipe klinis), dan sifat respon terhadap terapi obat memainkan peran penting dalam
keduanya.
Studi klinis awal tentang polimorfisme gen HLA mulai dari gen dianalisis dalam
penyakit kerentanan genotipe peran, seperti HLA-B27 alel dikaitkan dengan ankylosing
spondylitis berkaitan erat dengan kejadian dapat digunakan sebagai diagnostik dasar.
Melalui polimorfisme genetik dapat terungkap dari tingkat gen manusia antara individu
yang berbeda zat biologis aktif terdapat perbedaan fungsi dan efek dari esensi.
Penyakit polimorfisme gen dan fenotip klinis keragaman Kontak telah terpasang,
seperti kanker dan penyakit genetik lainnya sering fenotipe klinis beragam, genotipe

memperjelas (genotipe) dan fenotipe (fenotipe) Dalam pengakuan link antara penyakit
Mekanisme terjadinya untuk memprediksi hasil penyakit, juga peran penting.
Obat-enzim metabolisme, transporter dan reseptor reaksi obat polimorfisme
genetik yang menyebabkan perbedaan individu dan kelompok dalam alasan penting.
Enzim memetabolisme obat pada fenotipe metabolik menunjukkan aktivitas katalitik
dari ukuran substrat dapat diukur untuk menentukan tingkat metabolisme. Fenotip
antara perbedaan individu dalam metabolisme obat dan kinerja respon, dan genotipe
adalah akar penyebab perbedaan dalam respon.
Obat metabolisme polimorfisme dapat mempengaruhi metabolisme obat dan
tingkat clearance, dan dengan demikian efek terapi. Polimorfisme penyakit individu
yang berbeda untuk penyakit yang sama dalam efek biologis vivo dari zat aktif dan
perbedaan fungsi, yang mengarah ke respon terapi miskin, sesuai dengan karakteristik
obat polimorfisme, akan membuat pengobatan klinis dengan kebutuhan individu .
Polimorfisme gen dalam penelitian penyakit di bawah bimbingan dokter mungkin
akan berprasangka individu yang berbeda dalam kondisi yang sama patogen akan apa
respon patologis dan manifestasi klinis, yaitu fenotip klinis. Seperti pengobatan
hipertensi akan didasarkan pada polimorfisme gen memilih obat yang lebih bertarget,
menyesuaikan dosis, daripada penggunaan sembarangan ACEI, antagonis kalsium, atau
simpatik blocker. Pencegahan dan pengobatan komplikasi akan lebih individual, lebih
bertarget.
7.6.

Aspek Epidemiologi Genetik


Mutasi gen merusak menyebabkan polimorfisme genetik, klasik dan mutasi
mutasi dinamis itu sendiri dapat menjadi penyebab penyakit genetik, Sementara itu,
banyak situs polimorfik adalah penanda genetik yang baik, penyakit genetik dalam
penelitian dan klinis diagnosis memainkan peran penting.
a. Polimorfisme sebagai penyebab genetik dari penyakit
Penyakit yang disebabkan oleh mutasi titik: mulai dari anemia sel sabit, penyakit
genetik yang disebabkan oleh mutasi pada berbagai semakin banyak contoh kanker
keturunan secara bertahap telah diakui. Polimorfisme sebagai penyebab genetik dari
penyakit: seperti CCG, CTG dan CAG urutan ulangi trinucleotide, ketika jumlah
salinan meningkat dari waktu ke waktu dapat menyebabkan distrofi myotonic dan
sebagainya. Jumlah salinan trinucleotide amplifikasi atau mutasi terjadi pada proses
transmisi antargenerasi, karena menyalin perubahan nomor antar generasi, hal itu

disebut mutasi dinamis. Mutasi yang dinamis saat ini sebagian besar penyakit ini
penyakit degeneratif dari sistem saraf, ada beberapa tumor. Temuan menunjukkan
bahwa mutasi pada penyakit dinamis urutan copy nomor polimorfisme dapat
menjadi penyebab penyakit genetik.
b. Polimorfisme sebagai aplikasi penanda genetik
Sebagian besar polimorfisme DNA tidak menyebabkan penyakit genetik, tetapi
dapat digunakan sebagai penanda genetik. Sebagai contoh: di atas berbagai penanda
polimorfik, termasuk RFLP lokus, penanda DNA mikrosatelit dan satelit kecil telah
banyak digunakan untuk diagnosis penyakit genetik linkage. Penggunaan lokasi
yang dikenal pada kromosom berbagai penanda polimorfik, melalui penyakit
keturunan analisis keterkaitan dapat ditemukan pada penyakit poligenik gen
penyebab atau gen yang berhubungan dengan lokasi, dan bagi mereka untuk
memberikan dasar untuk pemisahan kloning. Selain itu, analisis asosiasi etiologi
penyakit dan penelitian, dengan membandingkan kelompok prevalensi dan
kelompok normal, dapat ditemukan antara kedua kelompok lokus polimorfik
frekuensi alel spesifik secara signifikan berbeda, ini menunjukkan bahwa lokus ini
dengan penyakit terkait dengan itu. Analisis asosiasi menggunakan polimorfik
penanda gen yang berhubungan dengan baik meminta lokasi, tetapi juga membantu
untuk memperjelas patogenesis. Polimorfisme juga dapat digunakan klasifikasi dan
pengobatan penyakit, penyakit yang didasarkan pada polimorfisme genotipe pasien
untuk menjelaskan etiologi dan manifestasi klinis.
7.7.

Metode Deteksi Polimorfisme


Panjang fragmen

restriksi

polimorfisme

(Restriction

Fragment

Length

Polymorphism, RFLP): polimorfisme DNA, sehingga molekul DNA dan jumlah situs
restriksi perubahan, dipotong dengan kelompok gen enzim restriksi, jumlah fragmen
yang dihasilkan dan berbeda dengan panjang setiap fragmen, yang dikenal sebagai
polimorfisme panjang fragmen restriksi, pembatasan panjang fragmen perubahan yang
dihasilkan situs restriksi, juga dikenal sebagai polimorfisme. Yang paling awal adalah
Blot / RFLP metode Selatan terdeteksi kemudian oleh polymerase chain reaction (PCR)
dan pembatasan metode enzim pencernaan menggabungkan. Sekarang metode PCRRFLP multi guna untuk mempelajari gen fragmen restriksi panjang polimorfisme.

Untai tunggal konformasi polimorfisme (SSCP): didasarkan pada perbedaan titik


metode DNA beruntai tunggal konformasi mutasi deteksi. DNA beruntai tunggal
panjang yang sama jika urutan yang berbeda, atau bahkan jenis basa tunggal, akan
membentuk konformasi yang berbeda. Mobilitas Elektroforesis pada kecepatan yang
berbeda. Produk PCR elektroforesis gel terdenaturasi DNA beruntai tunggal, DNA
target substitusi basa tunggal dalam hal perubahan tersebut, akan ada perpindahan
berenang (pergeseran mobilitas), adanya beberapa mutasi untuk identifikasi dan
diagnosis diketahui mutasi.

Manifestasi Klinis
Gejala atau manifestasi klinis dari karsinoma nasofaring dapat dibagi menjadi beberapa
kelompok, yaitu gejala hidung/nasofaring, gejala telinga, gejala tumor di leher, gejala mata dan
gejala saraf.
1. Gejala Hidung/Nasofaring
Harus dicurigaiadanya karsinoma nasofaring, bila ada gejala-gejala:

Bila penderita mengalami pilek lama, lebih dari 1 bulan, terutama penderita usia lebih

dari 40 tahun, sedang pada pemeriksaan hidung terdapat kelainan.


Bila penderita pilek dan keluar sekret yang kental, berbau busuk, lebih-lebih jika terdapat

titik atau garis perdarahan tanpa kelainan di hidung atau sinus paranasal.
Pada penderita yang berusia lebih dari 40 tahun, sering keluar darah dari hidung
(epistaksis) sedangkan pemeriksaan tekanan darah normal dan pemeriksaan hidung tidak
ada kelainan.

2. Gejala Telinga
Gejala pada telinga umumnya berupa pendengaran yang berkurang, telinga terasa penuh
seperti terisi air, berdengung atau gemrebeg (tinitus) dan nyeri (otalgia). Gangguan
pendengaran yang terjadi biasanya berupa tuli hantaran dan terjadi bila ada perluasan tumor
atau karsinoma nasofaring ke sekitar tuba, sehingga terjadi sumbatan.
3. Gejala Tumor Leher
Pembesaran leher atau tumor leher merupakan penyebaran terdekat secara limfogen dari
karsinoma nasofaring. Penyebaran ini bisa terjadi unilateral maupun bilateral. Spesifitas
tumor leher sebagai metastase karsinoma nasofaring adalah letak tumor di ujung prosesus
mastoid, di belakang angulus mandibula, di dalam muskulus sternokleidomastoideus, keras
dan tidak mudah bergerak. Kecurigaan bertambah besar bila pada pemeriksaan rongga
mulut, lidah, faring, tonsil, hipofaring dan laring tidak ditemukan kelainan.
4. Gejala Mata
Penderita akan mengeluh penglihatannya berkurang, namun bila ditanyakan secara teliti,
penderita akan menerangkan bahwa ia melihat sesuatu menjadi dua atau dobel. Jelas yang
dimaksud di sini adalah diplopia. Hal ini terjadi karena kelumpuhan N.VI yang letaknya di
atas foramen laserum yang mengalami lesi akibat perluasan tumor. Keadaan lain yang dapat
memberikan gejala mata adalah karena kelumpuhan N.III dan N.IV, sehingga menyebabkan
kelumpuhan mata yang disebut dengan oftalmoplegia. Bila perluasan tumor mengenai
kiasma optikus dan N.II maka penderita dapat mengalami kebutaan.
5. Gejala Saraf
Sebelum terjadi kelumpuhan saraf

kranialis biasanya didahului oleh beberapa gejala

subyektif yang dirasakan sangat menganggu oleh penderita seperti nyeri kepala atau kepala
terasa berputar, hipoestesia pada daerah pipi dan hidung, dan kadang mengeluh sulit
menelan (disfagia). Tidak jarang ditemukan gejala neuralgia trigeminal oleh ahli saraf saat
belum ada keluhan yang berarti. Proses karsinoma yang lebih lanjut akan mengenai N. IX,
X, XI, dan XII jika perjalanan melalui foramen jugulare. Gangguan ini disebut dengan
sindrom Jackson. Bila sudah mengenai seluruh saraf kranial disebut dengan sindrom
unilateral. Dapat pula disertai dengan destruksi tulang tengkorak dan bila sudah demikian
prognosisnya menjadi buruk.

Klasifikasi
Karsinoma nasofaring dapat diklasifikasikan berdasarkan stadium klinis dan gambaran
histopatologisnya. Penentuan stadium karsinoma nasofaring digunakan sistem TNM menurut
UICC (1992).

T (Tumor Primer)
T0 = Tidak tampak tumor
T1 = Tumor terbatas pada satu lokasi saja (lateral, porterosuperior, atap, dll)
T2 = Tumor terdapat pada dua lokasi atau lebih tetapi masih di dalam
rongga nasofaring
T3 = Tumor telah keluar dari rongga nasofaring (ke rongga hidung atau orofaring
T4 = Tumor telah keluar dari nasofaring dan telah merusak tulang tengkorak atau
mengenai saraf-saraf otak
Tx = Tumor tidak jelas besarnya karena pemeriksaan tidak lengkap

N (Pembesaran kelenjar getah bening regional)


N0 = Tidak ada pembesaran KGB
N1 = Terdapat pembesaran KGB homolateral dan masih bisa digerakkan
N2 = Terdapat pembesaran KGB kontralateral/bilateral dan masih bias digerakkan
N3 = Terdapat pembesaran baik homolateral/kontralateral/bilateral yang sudah melekat
pada jaringan sekitar

M (Metastasis jauh)
M0

= Tidak ada metastasis jauh

M1

= Terdapat metastasis jauh

Dari keterangan di atas, karsinoma nasofaring dikelompokkan menjadi 4 stadium, yaitu:


a. Stadium I

: T1 N0 M0

b. Stadium II : T2 N0 M0
c. Stadium III : T1/2/3 N1 M0 atau T3 N0 M0
d. Stadium IV : T4 N0 M0 atau T1/2/3/4 N2/3 M0 atau T1/2/3/4 N0/1/2/3 M1
Berdasarkan gambaran histopatologinya, karsinoma nasofaring dibedakan menjadi 3 tipe
menurut WHO. Pembagian ini berdasarkan pemeriksaan dengan mikroskop elektron di mana
karsinoma nasofaring adalah salah satu variasi dari karsinoma epidermoid. Pembagian ini
mendapat dukungan lebih dari 70% ahli patologi dan tetap dipakai hingga saat ini.
a. Tipe WHO 1
Termasuk di sini adalah karsinoma sel skuamosa (KSS). Tipe WHO 1 mempunyai tipe
pertumbuhan yang jelas pada permukaan mukosa nasofaring, sel-sel kanker berdiferensiasi baik
sampai sedang dan menghasilkan cukup banyak keratin baik di dalam dan di luar sel.
b. Tipe WHO 2
Termasuk di sini adalah karsinoma non keratinisasi (KNK). Tipe WHO 2 ini paling
banyak variasinya, sebagian tumor berdiferensiasi sedang dan sebagian sel berdiferensiasi baik,
sehingga gambaran yang didapatkan menyerupai karsinoma sel transisional.
c. Tipe WHO 3
Merupakan karsinoma tanpa diferensiasi (KTD). Di sini gambaran sel-sel kanker paling
heterogen. Tipe WHO 3 ini termasuk di dalamnya yang dahulu disebut dengan limfoepitelioma,
karsinoma anaplastik, clear cell carcinoma, dan variasi spindel.
Diagnosis
a. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik
Ada sebuah patokan agar selalu ingat dan curiga akan adanya nasofaring, seperti di bawah
ini:

1) Setiap ada tumor di leher, ingatlah selalu adanya karsinoma nasofaring. Lebih-lebih jika
tumor terletak di bawah prosesus mastoid dan di belakang angulus mandibula.
2) Dugaan karsinoma nasofaring akan lebih kuat jika:
Disertai gejala hidung dan telinga
Disertai gejala mata dan saraf
3) Dugaan karsinoma nasofaring hampir pasti bila ada gejala lengkap
Bila memakai pedoman yang berpatokan pada tumor leher ini maka kita sudah
mendapatkan stadium lanjut, sebab tumor leher merupakan perluasan atau metastase tumor
induk.
b. Pemeriksaan Penunjang
1) CT scan kepala dan leher
Dengan pemeriksaan ini tumor primer yang tersembunyi pun tidak terlalu sulit
ditemukan.
2) Pemeriksaan Serologi IgA untuk infeksi virus Epstein-Barr
Pemeriksaan ini hanya digunakan untuk menentukan prognosis pengobatan karenan
spesifisitasnya yang rendah. Titer yang didapat berkisar antara 80 hingga 1280 dan
terbanyak pada titer 160.
3) Biopsi
Ini merupakan diagnosis pasti untuk karsinoma nasofaring. Biopsi dapat dilakukan
dengan 2 cara, melalui hidung atau mulut. Biopsi melalui hidung dilakukan tanpa melihat
jelas tumornya (blind biopsy). Cunam biopsi dimasukkan melalui rongga hidung menelusuri
konka media ke nasofaring, kemudian cunam diarahkan ke lateral dan dilakukan biopsi.
Biopsi melalui mulut dengan bantuan kateter nelaton yang dimasukkan melalui hidung
dan ujung kateter yang berada dalam mulut ditarik keluar dan diklem bersama dengan ujung
kateter yang berada di hidung sehingga palatum molle tertarik ke atas. Kemudian dengan
kaca laring dilihat daerah nasofaring. Biopsi dilakukan dengan melihat kaca tersebut atau
dengan memakai nasofaringoskop yang dimasukkan melalui mulut dan massa tumor akan
terlihat jelas. Biopsi tumor dilakukan dengan anestesi topikal dengan xylocain 10%.
4)

Bila dengan cara ini masih belum didapatkan hasil yang memuaskan maka dapat
dilakukan pengerokan dengan kuret daerah lateral nasofaring dalam narkosis.

Penatalaksanaan
Penatalaksanaan karsinoma nasofaring pada dasarnya ada 2 macam, yaitu pencegahan dan
pengobatan.
1) Pencegahan
Karena penyebab kanker nasofaring belum jelas, maka pencegahan yang dilakukan hanya
berdasarkan faktor-faktor yang dinilai berpengaruh akan timbulnya karsinoma nasofaring
tersebut. Usaha tersebut adalah penggunaan vaksin virus Epstein-Barr, mengurangi dan
menghindari bahan-bahan atau polutan yang dapat mempengaruhi timbulnya karsinoma
nasofaring, dan perbaikan sosial ekonomi.
2)

Pengobatan
Dalam pengobatan kanker umumnya meliputi tindakan bedah atau operasi, penggunaan
obat-obatan sitostatika dan hormon, radioterapi dan imunoterapi.
a. Pembedahan
Pembedahan dapat dilakukan dengan cara pembedahan transpalatal (Diefenbach,
Welson) maupun transmaksiler paranasal (Moure Ferguson), tetapi terapi bedah ini tidak
berkembang, dan hasilnya menjadi kurang efektif. Terapi bedah dapat juga dilakukan
pada tumor metastase dengan membuang kelenjar limfe di leher. Operasi ini untuk
membuang kelenjar limfe permukaan tetapi sulit untu membuang kelenjar di daerah
retrofaring dan parafaring.
b. Radioterapi
Radiasi ditujukan pada daerah tumor induk dan daerah perluasannya. Radioterapi
dikenal 2 macam, yaitu teleterapi dan brakiterapi. Teleterapi bila sumber sinar jauh dari
tumor dan di luar tubuh penderita. Sedangkan brakiterapi, sumber sinar dekat dengan
tumor dan dipasang dalam tubuh penderita. Teknik penyinaran dengan teleterapi
diberikan bila ada perluasan tumor ke depan yaitu daerah hidung dan sekitarnya serta
belum ada metastase ke kelenjar limfe leher.

c. Obat-obatan Sitostatika
Dapat diberikan sebagai obat tunggal maupun kombinasi. Obat tunggal umumnya
dikombinasikan dengan radioterapi. Obat yang dapat dipergunakan sebagai sitostatika
tunggal adalah methotrexat, metomycine C, Endoxan, Bleocyne, Fluorouracyne, dan
Cisplastin. Obat ini memberikan efek adiktif dan sinergistik dengan radiasi dan diberikan
pada permulaan seri pemberian radiasi. Obat bisa juga diberikan sebelum dan sesudah
penyinaran sebagai sandwich terapy.
Obat kombinasi diberikan sebagai pengobatan lanjutan setelah radiasi, serta
penting pada pengobatan karsinoma yang kambuh. Banyak kombinasi obat ganda yang
dipakai antara lain kombinasi: BCMF (Adriamycin, Cyclophosphamide, Methotrexat dan
Fluoroacil), ABUD (Adriamycin, Bleomycin, Umblastin dan Decarbazine), COMA
(Cyclophosphamide, Vincristine, Methotrexat, dan Adriamycin).
d. Imunoterapi
Dalam pengobatan keganasan, imunoterapi telah banyak dilakukan di klinik
onkologi, tetapi sampai saat ini tampaknya masih merupakan research dan trial. Untuk
karsinoma nasofaring telah dilakukan penelitian antara lain dengan menggunakan
interferon dan Poly ICLC.
e. Obat Antivirus
Acyclovir dapat menghambat sintesis DNA virus sehingga dapat menghambat
pertumbuhan virus termasuk juga Virus Epstein Barr. Obat antivirus ini penting pada
karsinoma nasofaring anaplastik yang merupakan EBV carrying tumor dengan DNA
EBV positif .

2. EBV ( EBSTEIN BARR VIRUS)


Aspek Biologi
Virus Epstein Barr (virus EB) juga disebut herpesvirus manusia 4 yang termasuk dalam famili
herpes ( yang juga termasuk dalam virus simplex dan sitomegalovirus). Virus ini merupakan

salah satu virus yang paling umum pada manusia dan mampu menyebabkan mononukleosis.
Virus ini berasal dari nama Michael Epstein dan Yvonne Barr, yang bersama dengan Bert Achong
menemukan virus ini pada tahun 1964.
Virus Epstein Barr tidak dapat dibedakan dalam ukuran dan struktur dari virus-virus herpes
lainnya. Genom DNA virus EB mengandung sekitar 172 kbp.
Sel target virus EB adalah limposit B. Virus EB memulai infeksi sel B dengan cara berikatan
dengan reseptor. Virus EB secara langsung masuk tahap laten dalam limfosit tanpa melalui
periode replikasi virus yang sempurna. Ketika virus berikatan dengan permukaan sel, sel-sel
diaktivasi, untuk kemudian masuk ke dalam siklus sel. Lalu dihasilkanlah beberapa gen virus EB
dengan kemampuan berproliferasi tidak terbatas. Genom virus EB lurus membentuk lingkaran,
sebagian besar DNA virus dalam sel yang kekal sebagai episom yang melingkar. Limfosit B
yang dikekalkan virus EB menampakkan fungsi yang berbeda (sekresi imunoglobulin). Produkproduk aktivitas sel B terbentuk. Sepuluh produk sel gen virus dihasilkan dalam sel yang kekal,
termasuk enam antigen nuklear virus EB yang berbeda (EBNA 1-6) dan dua protein membran
laten (LMP1, LMP2).
Virus EB bereplikasi in vivo dalam sel-sel epitel dari orofaring, kelenjar parotis, dan serviks
uteri, juga ditemukan dalam sel-sel epitel karsinoma nasofaring.
Klasifikasi
Grup : Grup I (dsDNA)
Famili : Herpesviridae
Genus : Lymphocryptovirus
Spesies : Human herpesvirus 4 (HHV-4)
Patogenesis dan Patologi
Virus EB biasanya ditularkan melalui air liur yang terinfeksi dan memulai infeksi di orofaring.
Replikasi virus terjadi pada sel epitel faring dan kelenjar ludah. Virus EB adalah penyebab dari
mononucleosis infeksiosa. Penyakit ini lebih sering terjadi pada anak-anak dan dewasa muda. Sel
B yang terinfeksi virus mensintesis imunoglobulin. Mononukleosis merupakan transformasi
poliklonal sel B. Selama perjalanan infeksi mayoritas penderita membentuk antibodi heterofil.
Setelah masa inkubasi 30-50 hari, terjadi gejala nyeri kepala, malaise, kelelahan, dan nyeri
tenggorokan. Demam bertahan sampai 10 hari, terjadi pembesaran kelenjar getah bening dan

limpa. Penyakit mononucleosis infeksiosa ini mempunyai kekhasan sembuh sendiri dan
berlangsung 2-4 minggu. Selama penyakit berlangsung, terjadi peningkatan jumlah sel darah
putih dalam sirkulasi dengan limfosit dominan.
Struktur dan Genom
EBV memiliki diameter sekitar 122 nm hingga 180 nm dan terdiri dari DNA ddouble helix yang
dibungkus oleh capsid protein. Capsid tersebut ikelilingi oleh tegument yang terbuat ari protein,
yang dikelilingi oleh amplop yang terbuat dari lipid. DNA EBV memiliki panjang sekitar
192.000 pasangan basa dan mengandung 85 gen. Amplop virus mengandung glikoprotein yang
esensial untuk infeksi sel inang.
Tropisme
Tropisme virus mengacu paa tipe sel yang diinfeksi oleh EBV. EBV dapat menginfeksi berbagi
jenis sel, termasuk sel B dan sel epitel. Paa beberapa kasus, EBV dapat menginfeksi sel T, sel
natural killer, dan sel otot polos.
Siklus Replikasi
1. Masuk ke dalam sel
EBV dapat menginfeksi sel B dan sel epitel.
Untuk memasuki sel B, glikoprotein gp350 virus terikat pada reseptor sel CD21 (disebut
juga dengan CR2). Kemudian, glikoprotein gp42 virus berinteraksi dengan molekul MHC
class II sel. Hal ini memicu fusi dari amplop virus dengan membrane sel, menyebabkan
EBV masuk ke dalam sel B.
Untuk masuk ek sel epitel, protein BMRF-2 virus berinteraksi dengan integrin 1 sel,
kemudian, protein gH/gL virus berinteraksi dengan integrin v6/8 sel. Hal ini memicu
fusi dari amplop virus dengan membrane sel epitel, menyebabkan EBV masuk ke dalam
sel epitel, berbeda dengan masuknya EBV ke sel B, masuknya EBV ke sel epitel
terhambat oleh glikoprotein gp42 virus.
2. Replikasi lisissiklus lisis, atau infeksi produktif, menghasilkan virion yang infeksius,
EBV apat mengalami replikasi lisis pada sel B dan sel epitel. Pada sel B, replikasi lisis
umumnya terjai seltelah reaktivasi dari masa laten. Pada sel epitel, replikasi lisis
umumnya terjadi setelah virus masuk.

3. Masa Laten
Masa laten tidak menghasilkan produksi virion. Sebaliknya, genom EBV bersirkulasi,
tinggal di nucleus sel, dan dikopi oleh polymerase DNA sel. Pada masa laten, hanya
sebagian gen EBV yang diekspresikan,
4. Reaktivasi
EBV yang laten pada sel B dapat direaktivasi untuk pindah ke replikasi lisis. Ini dapat
terjadi in vivo, namun yang memicu belum diketahui dengan pasti. Secara in vitro, EBV
laten pada sel B dapat juga direaktivasi dengan member sodium butirat atau TOA.
Diagnosa penyakit
Diagnosis tidak hanya berdasarkan gejala-gejala yang dialami, namun juga dengan pemeriksaan
darah. Pada pemeriksaan darah memperkuat diagnosis bila ditemukan antibodi terhadap virus
EB. Tubuh juga biasanya menghasilkan limfosit B baru untuk menggantikan limfosit yang
terinfeksi dengan bentuk limfosit yang khas.
Pengobatan
Belum ada vaksin virus EB yang tersedia.
Acylovir dapat diberikan selama masa pengobatan, namun hanya mengurangi jumlah pelepasan
virus EB dari orofaring, tidak mempengaruhi pengekalan sel-sel B oleh virus EB, tidak berefek
pada gejala mononucleosis, dan tidak terbukti menguntungkan dalam penatalaksanaan limfosa
yang disebabkan oleh virus EB.
Untuk demam dan nyeri, diberikan asetaminofen atau aspirin. Tetapi pemakaian aspirin dihindari
untuk pasien anak-anak.
Kebanyakan penderita akan sembuh sempuran. Lamanya penyakit bervariasi. Fase akut
berlangsung 2 minggu. Tetapi kelemahan bisa menetap sampai beberapa minggu, bahkan lebih.
Penyakit akibat virus EB ini bisa sampai pada kematian, bila telah terjadi komplikasi, seperti
peradangan, pecahnya limfa atau penyumbatan saluran pernafasan.

3. PCR-RFLP
Analisis PCR-RFLP pada daerah ITS1-ITS4 menggunakan enzim restriksi MspI
sebagai standar untuk identifikasi isolat klinis. Isolat yang dianalisis digunakan dari 6 spesies
Candidayang telah diketahui jenis spesiesnya. Penggunaan PCR dalam analisis RFLP adalah
untuk membatasi daerah yang polimorfis untuk dipotong menggunakan enzim restriksi. Jika
tidak menggunakan kombinasi PCR maka diperlukan analisis lebih lanjut untuk mengetahui pita
target hasil pemotongan enzim restriksi pada daerah yang polimorfis yaitu dengan analisis
southern blot menggunakan probe tertentu. Analisis PCR-RFLP menggunakan sepasang primer
universal pada daerah ITS1-ITS4 rDNA dari berbagai strain Candida. Pemilihan daerah ITS1ITS4 karena mengandung beberapa daerah yang urutannya lestari, dapat digunakan sebagai
alignmen urutan secara tepat namun daerah tersebut juga mengandung variabilitas urutan yang
cukup sehingga urutan non-homolog dapat digunakan sebagai marker spesifik untuk identifikasi
spesies menggunakan PCR-RFLP.
Sebelum memotong hasil produk PCR, maka dilakukan uji restriksi menggunakan
program DNASIS untuk memprediksi produk restriksi dengan enzim restriksi tertentu. Urutan
DNA didaerah ITS1-ITS4 diperoleh dari genbank yang dapat diakses secara umum, kemudian
diprediksi ukuran fragmen jika dipotong menggunakan enzim restriksi tertentu. Analisis ini dapat
membantu dalam pemilihan enzim restriksi yang digunakan.
Pemeriksaan DNA tidak lepa dari PCR/Polymerase Chain Reaction. Proses yang
berlangsung secara in vitro dalam tabung reaksi sebesar 200 l ini mampu menggandakan atau
mengkopi DNA hingga miliaran kali jumlah semula. Maka dengan berbekal DNA yang
terkandung dalam sampel yang hanya sedikit bisa diperoleh banyak sekali informasi sesuai
kebutuhan kita.
Reaksi PCR meniru reaksi penggandaan atau replikasi DNA yang terjadi dalam makhluk
hidup. Secara sederhana PCR merupakan reaksi penggandaan daerah tertentu dari DNA cetakan
(template) dengan batuan enzim DNA polymerase.

PCR terdiri atas beberapa siklus yang berulang-ulang, biasanya 20 sampai 40 siklus. Pada
setiap siklus DNA polymerase akan menggandakan DNA sebanyak 2 kali.
Komponen PCR
Selain DNA template yang akan digandakan dan enzim DNA polymerase, komponen lain yang
dibutuhkan adalah:
Primer
Primer adalah sepasang DNA utas tunggal atau oligonukleotida pendek yang menginisiasi
sekaligus membatasi reaksi pemanjangan rantai atau polimerisasi DNA. PCR hanya mampu
menggandakan DNA pada daerah tertentu sepanjang maksimum 10000 bp saja, dan dengan
teknik tertentu bisa sampai 40000 bp. Primer dirancang untuk memiliki sekuen yang komplemen
dengan DNA template, jadi dirancang agar menempel mengapit daerah tertentu yang kita
inginkan.
dNTP (deoxynucleoside triphosphate)
dNTP atau building blocks sebagai batu bata penyusun DNA yang baru. dNTP terdiri atas 4
macam sesuai dengan basa penyusun DNA, yaitu dATP, dCTP, dGTP dan dTTP.
Buffer
Buffer yang biasanya terdiri atas bahan-bahan kimia untuk mengkondisikan reaksi agar berjalan
optimum dan menstabilkan enzim DNA polymerase.
Ion Logam

Ion logam bivalen, umumnya Mg++, fungsinya sebagai kofaktor bagi enzim DNA
polymerase. Tanpa ion ini enzim DNA polymerase tidak dapat bekerja.

Ion logam monovalen, kalsium (K+).


Tahapan Reaksi

Setiap siklus reaksi PCR terdiri atas tiga tahap, yaitu:


Denaturasi
Denaturasi dilakukan dengan pemanasan hingga 96oC selama 30-60 detik. Pada suhu ini DNA
utas ganda akan memisah menjadi utas tunggal.
Annealing
Setelah DNA menjadi utas tunggal, suhu diturukan ke kisaran 40-60oC selama 20-40 detik untuk
memberikan kesempatan bagi primer untuk menempel pada DNA template di tempat yang
komplemen dengan sekuen primer.
Ekstensi/elongasi
Dilakukan dengan menaikkan suhu ke kisaran suhu kerja optimum enzim DNA polymerase,
biasanya 70-72oC. Pada tahap ini DNA polymerase akan memasangkan dNTP yang sesuai pada
pasangannya, jika basa pada template adalah A, maka akan dipasang dNTP, begitu seterusnya
(ingat pasangan A adalah T, dan C dengan G, begitu pula sebaliknya). Enzim akan
memperpanjang rantai baru ini hingga ke ujung. Lamanya waktu ekstensi bergantung pada
panjang daerah yang akan diamplifikasi, secara kasarnya adalah 1 menit untuk setiap 1000 bp.
Selain ketiga proses tersebut biasanya PCR didahului dan diakhiri oleh tahapan berikut:
Pra-denaturasi
Dilakukan selama 1-9 menit di awal reaksi untuk memastikan kesempurnaan denaturasi dan
mengaktifasi DNA Polymerase (jenis hot-start alias baru aktif kalau dipanaskan terlebih dahulu).
Final Elongasi
Biasanya dilakukan pada suhu optimum enzim (70-72oC) selama 5-15 menit untuk memastikan
bahwa setiap utas tunggal yang tersisa sudah diperpanjang secara sempurna. Proses ini dilakukan
setelah siklus PCR terakhir

PCR dilakukan dengan menggunakan mesin Thermal Cycler yang dapat menaikkan dan
menurunkan suhu dalam waktu cepat sesuai kebutuhan siklus PCR. Pada awalnya orang
menggunakan tiga penangas air (water bath) untuk melakukan denaturasi, annealing dan ekstensi
secara manual, berpindah dari satu suhu ke suhu lainnya menggunakan tangan. Tapi syukurlah
sekarang mesin Thermal Cycler sudah terotomatisasi dan dapat diprogram sesuai kebutuhan.
Aplikasi PCR dibidang klinis
Aplikasi PCR utama dibidang klinis adalah untuk diagnosis, dan kloning. Yang paling
sering dipakai di bidang klinis saat ini adalah untuk diagnosis, yaitu untuk deteksi patogen
infeksius dan identifikasi mutasi pada gen yang berkaitan dengan faktor resiko penyakit.
Untuk aplikasi PCR dibidang klinis tersebut, telah dikembangkan berbagai macam teknis
berbasis PCR, antara lain :
1.
RFLP-PCR (restriction fragment lenght polymorphisms)
Pada prinsipnya, teknik ini dimanfaatkan untuk deteksi polimorfisme. Secara umum teknik ini
menggunakan enzim restriksi untuk mengetahui adanya polimorfisme (RFLP), dan produk hasil
digesti tersebut diamplifikasi dengan PCR (RFLP-PCR).
Teknik PCR yang mirip dengan teknik diatas AFLP-PCR (amplification fragment lenght
polymorphisme) yang digunakan untuk membedakan isolat atau spesies yang berbeda
berdasarkan daerah enzim restriksi (polimorfisme daerah restriksi)
PCR-RFLP merupakan teknik analsis lanjutan dari produk PCR. Teknik PCR memanfaatkan
perbedaan pola pemotongan enzim restriksi atau enzim pemotong yang berbeda pada tiap-tiap
mikroorganisme. Analisis RFLP sering digunakan untukmendeteksi lokasi genetik dalam
kromosom yang menyandikan penyakit yangditurunkan (Orita et al., 1989) ataupun untuk
mendeteksi adanya keragaman gen yang berhubungan dengan sifatekonomis, seperti produksi
dan pertumbuhan.
Teknik Polymerase Chain Reaction (PCR)a merupakan suatu teknik yang digunakan untuk
memperbanyak segmen DNA secara in vitro (Ausubel, 1995). Segmen DNAtersebut kemudian
dapat diketahui runutan nukleotidanya, salah satunya yaitudengan menggunakan enzim restriksi.
Enzim restriksi dapat memotong DNA secaraspesifik dan terbatas pada situs yang dikenalinya
(Lewin, 1994). Perbedaan polapemotongan DNA dari jenis gen yang sama antara beberapa
ternak disebut Restriction Fragment Length Polymorphism(RFLP).

Pada prinsipnya, RFLP merupakan semua mutasi yang menghilangkan atau menciptakan sekuen
rekognisi baru bagi enzim restriksi. Penyisipan (inersi),penghilangan (delesi), maupun subtitusi
nukleotida yang terjadi pada daerah rekognisi suatu enzim restriksi menyebabkan tidak lagi
dikenalinya situs pemotongan enzim restriksi dan terjadinya perbedaan pola pemotogan DNA
(Lewin,1994).

2.

VNTR-PCR (variable number of tandem repeat sequence), dan STR-PCR (short tandem

repeats). Teknik ini sering digunakan untuk tujuan forensi. Dengan menggunakan primer yang
tepat, variasi sekuens pengulangan berurutan yang terdapat pada DNA sampel dapat diketahui.
3.
Skreening / deteksi mutasi berbasis PCR
Dahulu, skreening/ deteksi mutasi dapat dilakukan dengan PCR konvensional (misalnya dengan
BESS-T-Scan (Base Excision Sequence Scanning)) untuk mendeteksi mutasi T/A atau T / A, atau
Amplification refractory mutation system (ARMS) untuk mendeteksi point mutation melalui
priming oligonukleotida kompetitif.
4.
PCR kuantitatif
Untuk keperluan diagnosis dan penilaian kemajuan tetapi kadang membutuhkan pemeriksaan
yang bersifat kuantitatif. PCR konvensional dapat digunakan untuk mendapatkan data kuantitatif
tersebut dengan menggunakan kompetitor (internal exogenous standard) atau dengan
housekeeping gene (internal endogenous standard). Namun saat ini, penggunaan PCR
konvensional untuk PCR kuantitatif telah digantikan real-time PCR.
4. MUTASI DNA
Mutasi adalah perubahan materi genetik (gen atau kromosom) suatu sel yang diwariskan
kepada keturunannya. Mutasi dapat disebabkan oleh kesalahan replikasi materi genetika selama
pembelahan sel oleh radiasi, bahan kimia (mutagen), atau virus, atau dapat terjadi selama proses
meiosis. Terdapat dua jenis mutasi, yaitu:
1. Mutasi Titik (Point Mutation)
Mutasi titik ialah perubahan kimiawi pada satu atau beberapa pasangan basa dalam satu gen
tunggal yang menyebabkan perubahan sifat individu tanpa perubahan jumlah dan susunan
kromosomnya.

Jika mutasi titik terjadi dalam gamet atau sel yang menghasilkan gamet, perubahan itu
bisa diteruskan ke keturunan dan generasi berikutnya. Jika mutasi memiliki efek buruk
terhadap fenotipe organisme, kondisi mutan disebut sebagai kelainan genetik atau penyakit
keturunan.
Mutasi titik dapat terjadi melalui berbagai cara, diantaranya:
Penggantian/substitusi pasangan basa; terjadi karena penggantian satu nukleotida dengan
pasangannya di dalam untaian DNA komplementer dengan pasangan nukleotida lain.
Beberapa substitusi disebut mutasi bisu (silent mutation) karena akibat redundansi kode
genetik, tidak memiliki efek terhadap protein yang dikodekan. Dengan kata lain,
perubahan pasangan basa mungkin mentransformasi suatu kodon menjadi kodon lain
yang ditranslasikan menjadi asam amino yang sama.
Sustitusi yang mengubah satu asam amino menjadi asam amino lain disebut mutasi
salah makna (missense mutation). Perubahan satu asam amino pada area penting dari
protein akan mengubah aktivitas protein secara signifikan.
Mutasi titik juga dapat mengubah kodon untuk asam amino menjadi kodon stop. Ini
disebut mutasi tak bermakna (nonsense mutation), dan menyebabkan translasi diakhiri
secara prematur. Polipeptida yang dihasilkan lebih pendek daripada polipeptida yang
dikodekan oleh gen normal. Hampir semua mutasi tak bermakan menyebabkan

pembentukan protein nonfungsional.


Insersi dan delesi; Insersi merupakan penyisipan atau penambahan satu atau lebih
nukleotida ke dalam rantai polinukleotida. Delesi adalah pengurangan satu atau lebih
pasangan nukleotida pada suatu gen saat replikasi DNA. Mutasi-mutasi ini berefek
merusak pada protein yang dihasilkan, lebih daripada substitusi. Insersi atau delesi
nukleotida mugkin mengubah bingkai pembacaan pesan genetik, penggugusan triplet
basa pada mRNA yang dibaca saat translasi. Mutasi semacam itu, disebut mutasi
pergeseran bingkai (frameshift mutation), akan terjadi setiap kali jumlah nukleotida yang
disisipkan atau terhapus bukanlah kelipatan tiga.

2. Mutasi Kromosom
Mutasi kromosom adalah perubahan yang terjadi pada kromosom yang disertai dengan
perubahan struktur dan jumlah kromosom. Mutasi kromosom dibedakan ke dalam dua jenis,
yaitu:
a. Perubahan struktur kromosom (aberasi kromosom)
Mutasi ini menyebabkan kerusakan (aberasi) pada bentuk kromosom, diantaranya:

1) Translokasi adalah pemindahan sebagian dari segmen kromosom ke kromosom


lainnya yang bukan kromosom homolognya.
2) Duplikasi terjadi karena adanya segmen kromosom yang mengakibatkan jumlah
segmen kromosom lebih banyak dari kromosom aslinya.
3) Delesi adalah mutasi yang terjadi karena sebagian segmen kromosom lenyap
sehingga kromosom kekurangan segmen.
4) Inversi adalah mutasi yang terjadi karena selama meiosis kromosom terpilin dan
terjadinya kiasma, sehingga terjadi perubahan letak/kedudukan gen-gen.
b. Perubahan Jumlah Kromosom
Mutasi yang terjadi ditandai dengan perubahan jumlah kromosom individual atau

dalam jumlah perangkat kromosom.


Euploid terjadi karena adanya penambahan atau pengurangan perangkat kromosom

(genom). Contoh: haploid, diploid, triploid, tetraploid, poliploid, dan lain-lain.


Aneuploid terjadi karena adanya perubahan salah satu kromosom dari genom
individu Contoh; monosomik, nullisomik trisomik dan tetrasomik

Mutagen
Mutagen adalah agen fisik dan kimiawi yang dapat menyebabkan mutasi dengan cara
berinteraksi dengan DNA.
Mutagen-mutagen kimiawi tergolong ke dalam beberapa kategori. Analog basa adalah zat
kimiawi yang mirip dengan basa normal DNA namun berpasangan secara salah saat replikasi
DNA. Beberapa mutagen kimiawi mengacaukan replikasi DNA yang benar dengan cara
menyisipkan diri ke dalam DNA dan mendistorsi heliks ganda. Mutagen yang lain menyebabkan
perubahan kimiawi basa sehingga mengubah sifat perpaangan basa.
Para peneliti telah mengembangkan berbagai metode untuk menguji aktivitas mutagenik
dari zat-zat kimiawi. Penerapan utama dari tes-tes ini merupakan skrining awal dari zat kimiawi
untuk mengidentifikasi zat-zat yang menyebabkan kanker. Pendekatan ini masuk akal karena
sebagian besar karsinogen (zat kimiawi penyebab kanker) bersifat mutagenik, dan sebaliknya,
sebagian besar mutagen bersifat karsinogenik.
Karsinogenesis

Dalam kondisi normal, pembelahan, proliferasi, dan diferensiasi sel dikontrol secara ketat.
Terdapat keseimbangan antara proliferasi dan kematian sel, dan pembelahan seluler hanya
diaktifkan bila sel mati atau kebutuhan fisiologik memerlukan lebih banyak sel jenis tertentu
(misalnya, pada infeksi akut, dibtuhkan lebih banyak perkembangan leukosit).
Karsinogenesis dimulai dari kerusakan genetik yang tidak mematikan (mutasi) yang
diperoleh akibat kerja agen lingkungan (misalnya radiasi, kimia, virus) pada sel somatik atau dari
kuman yang diturunkan. Perkembangan neoplasma dari perluasan sel tunggal nenek moyang
telah menyebabkan kerusakan genetik.
Karsinogenesis merupakan proses multilangkah yang meliputi inisiasi (mutasi genetik
asli), promosi (proliferasi klon ganas dan mutasi tambahan), dan progresi (proliferasi yang
diperoleh akibat kerja tumor ganas termasuk infiltrasi dan metastasis).

Protoonkogen dan Onkogen


Protonkogen adalah gen seluler yang berfungsi untuk mendorong dan meningkatkan
pertumbuhan normal dan pembelahan sel. Sel yang memperlihatkan bentuk mutasi dari gen ini
disebut onkogen dan memiliki kemungkinan besar untuk berkembang menjadi ganas setelah
pembelahan sel dalam jumlah yang terbatas. Ketika bermutasi menjadi onkogen karsinogenik,
protoonkogen normal menjadi aktif dan mengakibatkan multiplikasi sel yang berlebihan.
Protoonkogen dapat diubah menjadi onkogen dengan empat mekanisme dasar: mutasi poin,
amplifikasi gen, pengaturan kembali kromosom, dan insersi genom virus. Mutasi ini
menyebabkan perubahan struktur gen, menyebabkan sintesis produksi gen bnormal
(onkoprotein) dengan fungsi berbeda, atau perubahan dalam pengaturan ekspresi gen,
menyebabkan sekresi yang tidak adekuat atau peningkatan protein yang meningkatkan
pertumbuhan normal secara struktural.
Gen-Gen Supresor Tumor

Kebalikan dari protein pengubah protoonkogen yang meningkatkan pertumbuhan sel, gen-gen
supressor tumor menghambat atau mengambil kerusakan pada pertumbuhan sel dan siklus
pembelahan.
Mutasi pada gen supresor tumor menyebabkan sel mengabaikan satu atau lebih komponen
jaringan sinyal penghambat, memindahkan kerusakan dari siklus sel dan menyebabkan angka
yang tinggi dari pertumbuhan yang tidak terkontrolkanker. Pada cara yang menyerupai
onkogen, hasil protein dari gen supresor tumor berfungsi dalam semua bagian sel, pada
permukaan sel, dalam sitoplasma, dan nukleus.
Gen Rb adalah gen supresor tumor yang pertama kali ditemukan. Kode gen Rb untuk
protein pRb penting untuk mengontrol siklus sel pada titik pemeriksaan G1-S disebut master
brake. Pada titik pemeriksaan ini, sel tersebut bekerja untuk replikasi DNA lain atau untuk
periode yang tidak aktif atau diferensiasi (atau keduanya), bergantung pada keseimbangan antara
peningkatan pertumbuhan dan hambatan sinyal. Perkembangan dalam siklus sel diperantarai oleh
berbagai siklin, yang dikombinasi dengan kinase bergantung-siklin (CDK). Protein pRb dapat
menghambat pembelahan sel dengan mengikat faktor transkripsi, mencegahnya dari transkripsi
faktor pertumbuhan.
Jika gen Rb adalah master brake dari siklus sel, maka gen TP53 (yang mengkode untuk
protein p53) adalah emergency brake. Protein p53 diketahui sebagai penjaga titik pemeriksaan
G1-S namun biasanya tidak dalam replikasi sel normal. Tapi bila terjadi kerusakan DNA, p53
akan memengaruhi transkripsi untuk menghentikan siklus sel (melalui ekspresi p21, suatu
penghambat CDK) dan memberikan sinyal kepada gen perbaikan DNA untuk memperbaiki
kerusakan. Jika kerusakan terlalu berat, maka p53 merangsang apoptosis (kematian atau bunuh
diri sel) yang terprogram. Jika gen supresor tumor p53 dinonaktifkan oleh suatu mutasi, maka
pertahanan utama yang melawan propagasi sel dengan merusak DNA (menyebabkan satu salinan
ganas) akan hilang. Sekitar 50% kanker pada manusia berkaitan dengan mutasi p53.

Anda mungkin juga menyukai