AGONISTAS 2

La ocupacin de receptores 2 por agonistas causa la activacin de la va

Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, dando origen a eventos de fosforilacin que ocasionan la
relajacin del msculo liso bronquial. Los agonistas producen broncodilatacin por
estimulacin directa de los receptores 2 en el msculo liso de las vas respiratorias e, in
vitro, relajan tiras de tejido pulmonar y de bronquio humano (lo que indica un efecto sobre
las vas respiratorias perifricas). In vivo producen disminucin rpida de la resistencia al
aire. Se han localizado receptores 2 en el msculo liso de las vas respiratorias por
tcnicas de unin directa a receptor y por estudios de mapeo con autorradiografa.
Los mecanismos moleculares por medio de los cuales los agonistas inducen relajacin
del msculo liso de las vas respiratorias incluyen:
Disminucin de las concentraciones de Ca2+ intracelular por eliminacin activa de
dicho ion del citosol hacia los sitios de almacenamiento intracelular y fuera de la
clula
Inhibicin aguda de la va de PLC-IP3 y la movilizacin de Ca2+ celular (el uso
prolongado puede ocasionar regulacin ascendente de la expresin de PLC1)
Inhibicin de la activacin de la cinasa de cadena ligera de miosina
Activacin de la fosfatasa de cadena ligera de miosina

Abertura de los conductos de K+ activado por Ca2+ (KCa) de gran conductancia repolarizan
las clulas de msculo liso y pueden estimular el secuestro de Ca2+ en los almacenes
intracelulares. Los receptores 2 tambin pueden unirse a KCa a travs de Gs, de forma
que la relajacin del msculo liso de la va respiratoria puede ocurrir de manera
independiente con un incremento en el cAMP Varias acciones de los agonistas 2 son
mediadas por PKA pero no por otras protenas reguladas por cAMP, como la protena de
intercambio activada por cAMP (EPAC, exchange protein activated by cAMP). Los
agonistas 2 actan como antagonistas funcionales y corrigen la broncoconstriccin
independientemente del agente que ha causado la contraccin. Esta es una propiedad
importante para el tratamiento del asma, porque es probable que participen muchos
mecanismos de broncoconstriccin (neurotransmisores y mediadores). En la COPD, el
principal mecanismo de accin tal vez sea la reduccin de la broncoconstriccin neural
colinrgica.
Los receptores 2 se ubican en varias clulas diferentes de las vas respiratorias, donde
pueden tener efectos adicionales. As, los agonistas 2 pueden causar broncodilatacin in
vivo no slo a travs de una accin directa sobre el msculo liso de las vas respiratorias,
sino tambin de manera indirecta al inhibir la liberacin de mediadores de
broncoconstriccin de clulas inflamatorias y de neurotransmisores de broncoconstriccin
de los nervios de las vas respiratorias. Tales mecanismos incluyen:

Prevencin de liberacin de mediadores a partir de clulas cebadas pulmonares

humanos aislados (a travs de receptores ).

Prevencin de la fuga microvascular y por tanto el desarrollo de edema de la
mucosa bronquial despus de la exposicin a mediadores, como histamina y
leucotrienos D4.
Incremento en la secrecin de moco en las glndulas mucosas y del transporte
inico a travs del epitelio de la va respiratoria; dichos efectos pueden
incrementar la eliminacin mucociliar con lo que se corrige la eliminacin
defectuosa que se encuentra en el asma.
Reduccin de la neurotransmisin en los nervios colinrgicos de las vas
respiratorias humanas por la accin al nivel de receptores presinpticos 2 para
inhibir la liberacin de acetilcolina. Esto puede contribuir a su efecto
broncodilatador al reducir la broncoconstriccin colinrgica refleja.
Aunque estos efectos adicionales de los agonistas 2 pueden ser relevantes para el uso
profilctico de dichos frmacos durante diversas exposiciones a factores
desencadenantes, su rpida accin broncodilatadora probablemente se atribuya a un
efecto directo sobre el msculo liso de las vas respiratorias.
METILXANTINAS
El mecanismo de accin de la teofilina es incierto. Adems de su accin
broncodilatadora, tiene muchos efectos no broncodilatadores que pueden ser relevantes
para sus efectos en el asma y COPD. Sin embargo, muchos de estos efectos
moleculares se observan slo con concentraciones elevadas que exceden el intervalo
teraputico. Se han propuesto varios mecanismos moleculares de accin:
Inhibicin de fosfodiesterasas. La teofilina es un inhibidor no selectivo de PDE,
pero el grado de inhibicin es relativamente mnimo a concentraciones de teofilina
que se consideran en el intervalo teraputico. La inhibicin de las
fosfodiesterasas y la elevacin concomitante de cAMP celular y de monofosfato
cclico de guanosina (cGMP) explican casi con certeza la accin broncodilatadora
de la teofilina, pero es poco probable que la inhibicin de las fosfodiesterasas
explique los efectos no broncodilatadores de la misma, que se observan con
concentraciones ms bajas. La inhibicin de las fosfodiesterasas debe producir
una interaccin sinergista con agonistas a travs de incremento en cAMP, pero
esto no se ha demostrado de manera convincente en estudios clnicos. Se han
identificado varias familias de isoenzimas de PDE y aquellas que son importantes
en la relajacin del msculo liso incluyen PDE3, PDE4 y PDE5. La teofilina es un
inhibidor dbil de todas las isoenzimas de fosfodiesterasa.
Antagonismo de los receptores de adenosina. La teofilina antagoniza los
receptores de adenosina en concentraciones teraputicas. La adenosina causa
broncoconstriccin en las vas respiratorias de pacientes asmticos al liberar
histamina y leucotrienos. Es poco probable que el antagonismo de adenosina

explique los efectos antiinflamatorios de la teofilina, pero puede ser la causa de

efectos secundarios graves, incluyendo arritmias cardiacas y convulsiones a
travs del antagonismo de receptores A1. Podra ser de inters el receptor A2B
en las clulas cebadas, que es activado por adenosina en individuos asmticos.
Liberacin interleucina-10. La interleucina 10 tiene un amplio espectro de efectos
antiinflamatorios y existe evidencia de que su secrecin se reduce en el asma. La
teofilina incrementa la liberacin de IL-10 y este efecto parece ser mediado por la
inhibicin de la actividad de las fosfodiesterasas, aunque no se ha observado con
las dosis bajas eficaces en el asma.
Efectos en la transcripcin gnica. La teofilina previene la translocacin del factor
de transcripcin proinflamatorio NF- B en el ncleo, con lo que podra reducirse
la expresin de genes inflamatorios en asma y COPD. La inhibicin de NF-B
parece deberse a un efecto protector contra la degradacin de la protena
inhibidora I-B. Sin embargo, estos efectos se observan con concentraciones
elevadas y pueden ser mediadas por la inhibicin de fosfodiesterasas.
Efectos en la apoptosis. La supervivencia prolongada de granulocitos por la
reduccin en la apoptosis puede ser importante en la perpetuacin de la
inflamacin crnica en el asma (eosinfilos) y COPD (neutrfilos). La teofilina
favorece la apoptosis en los eosinfilos y neutrfilos in vitro. Esto se asocia con
reduccin en la protena antiapoptsica Bcl-2. Tal efecto no es mediado por la
inhibicin de las fosfodiesterasas, pero los neutrfilos pueden ser mediados por el
antagonismo de los receptores A2A de adenosina. La teofilina tambin induce
apoptosis en los linfocitos T y reduce su supervivencia; dicho efecto parece ser
mediado por la inhibicin de la fosfodiesterasa.
Activacin de la histona desacetilasa. El reclutamiento de histona desacetilasa-2
(HDAC2) por receptores de glucocorticoides desactiva los genes de la
inflamacin. En concentraciones teraputicas la teofilina activa HDAC, con lo que
se incrementan los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides. Este
mecanismo es independiente de la inhibicin de PDE o del antagonismo de
receptores de adenosina y parece ser mediado por la inhibicin de PI3-cinasa
DELTA, que al parecer se activa por la tensin oxidativa. Los efectos
antiinflamatorios de la teofilina los inhibe la tricostatina A, un inhibidor de HDAC.
Las dosis bajas de teofilina incrementan la actividad de HDAC en biopsias
bronquiales de individuos asmticos y se correlaciona con la reduccin en el
nmero de eosinfilos en la biopsia.
Otros efectos. Se han descrito muchos otros efectos de la teofilina, lo que incluye
incremento en las catecolaminas circulantes, inhibicin de la entrada de calcio
hacia las clulas inflamatorias, inhibicin de los efectos de prostaglandinas y
antagonismo del factor de necrosis tumoral (TNF-). Estos efectos por lo
general se observan slo con concentraciones de teofilina que se encuentran por
arriba del intervalo teraputico en el asma y por tanto es poco probable que

contribuyan a las acciones antiinflamatorias de la teofilina que se han observado

en asmticos.
ANTAGONISTAS COLINRGICOS MUSCARNICOS
La atropina, se introdujo para el tratamiento del asma. Por los efectos secundarios significativos
de la atropina, en particular la resequedad de las secreciones, se desarrollaron compuestos
cuaternarios menos solubles como el metilnitrato de atropina y el bromuro de ipratropio.
Estos frmacos son antagonistas competitivos de la unin de ACh a receptores colinrgicos
muscarnicos; as, estos frmacos bloquean los efectos de ACh endgena en los receptores
muscarnicos, lo que incluye el efecto constrictor directo en el msculo liso bronquial mediado a
travs de la va M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+. Su eficacia esperada radica en su participacin en el
sistema nervioso parasimptico para regular el tono broncomotor. Mltiples y diversos estmulos
causan incrementos reflejos en la actividad parasimptica que contribuyen a la
broncoconstriccin. Los efectos de la ACh en el aparato respiratorio incluyen no slo
broncoconstrictores sino tambin incremento de las secreciones traqueobronquiales y
estimulacin de los quimiorreceptores en los cuerpos artico y carotdeo. As, es de esperarse
que los frmacos antimuscarnicos antagonicen estos efectos de la acetilcolina. Un factor que
complica los estudios en modelos animales es la presencia de mltiples mediadores
inflamatorios que participan en la patogenia del asma y COPD y que pueden inducir
componentes de la respuesta muscarnica, como G y rho, y que contribuyen a la
hiperreactividad de las vas respiratorias. As, la contractilidad del msculo liso bronquial y el
antagonismo de la respuesta muscarnica pueden ser posibles sitios de accin para el asma y
COPD.

CORTICOESTEROIDES
Los corticoesteroides entran a las clulas efectoras y se unen a receptores de glucocorticoides
(GR, glucocorticoid receptors) en el citoplasma. Slo hay un tipo de GR que se une a los
corticoesteroides y no existen pruebas de la existencia de subtipos que pudieran mediar
diferentes aspectos de la accin de los corticoesteroides. El complejo de esteroides-GR se
desplaza hacia el ncleo, donde se une a secuencias especficas en los elementos reguladores
en direccin 5 de ciertos genes, dando origen a incremento (o rara vez, disminucin) de la
transcripcin gnica, con incremento (o decremento) subsiguiente en la sntesis de los productos
gnicos. Los GR tambin pueden interactuar con factores de transcripcin protenicos y
molculas coactivadores en el ncleo y de esta forma influyen en la sntesis de ciertas protenas
independientemente de cualquier interaccin con el DNA. La represin de factores de
transcripcin, como la protena 1 activadora (AP-1, activator protein-1) y NFB, tal vez expliquen
muchos de los efectos de los esteroides en elasma. En particular, los corticoesteroides
antagonizan los efec-tos de activacin de los factores de transcripcin proinflamatorios sobre la
acetilacin de histona al reclutar HDAC2 a los genes de la inflamacin que se han activado a
travs de la acetilacin de histonas asociadas. Los GR sufren acetilacin cuando los
corticoesteroides se unen y se fijan al DNA en este estado acetilado en la forma de dmeros, en
tanto que los GR acetilados han sufrido desacetilacin por accin de HDAC2 a fin de interactuar
con genes inflamatorios y NFB.
Existen mltiples mecanismos adicionales que tambin son importantes en las acciones
antiinflamatorias de los corticoesteroides. Los corticoesteroides tienen efectos inhibidores
potentes sobre las vas de sealizacin de MAP cinasa a travs de la introduccin de MKP-1,
que puede inhibir la expresin de mltiples genes inflamatorios.
Efectos antiinflamatorios en el asma. El mecanismo de accin de los corticoesteroides en el
asma an se comprende mal, pero su eficacia parece estar relacionada con sus propiedades
antiinflamatorias. Los corticoesteroides tienen efectos amplios en la transcripcin gnica,
incrementando la transcripcin de varios genes antiinflamatorios y suprimiendo la transcripcin
de muchos genes inflamatorios. Los esteroides tienen efectos inhibidores sobre muchas clulas
estructurales e inflamatorias que se activan en el asma y que evitan el reclutamiento de las
clulas inflamatorias hacia las vas respiratorias.
Estudios de biopsias bronquiales en casos de asma han demostrado una reduccin en el nmero
y activacin de clulas inflamatorias en el epitelio y submucosa despus de la administracin
regular de ICS, junto con la cicatrizacin del epitelio daado. Adems, en pacientes con asma
leve, la inflamacin puede resolverse por completo despus de inhalar esteroides.
Los esteroides causan una inhibicin potente de la formacin de citocinas (p. ej., IL-1, IL-3, IL-4,
IL-5, IL-9, IL-13, TNF- y factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrfagos, GMCSF) que son secretadas en el asma por los linfocitos T, macrfagos y clulas cebadas. Los
corticoesteroides tambin disminuyen la supervivencia de los eosinfilos al inducir apoptosis.
Asimismo inhiben la expresin de mltiples genes inflamatorios en las clulas epiteliales de las
vas respiratorias y probablemente la accin ms importante de los ICS consiste en suprimir la
inflamacin del asma. Los corticoesteroides tambin previenen y antagonizan el incremento de la
permeabilidad vascular por mediadores inflamatorios en estudios en animales y por tanto pueden
ocasionar la resolucin del edema de las vas respiratorias. Los esteroides tienen un efecto
inhibidor directo sobre la secrecin de glucoprotena del moco en las glndulas mucosas de las

vas respiratorias, as como efectos inhibidores indirectos por regulacin descendente del
estmulo inflamatorio que estimula la secrecin de moco.
Los corticoesteroides no tienen efecto directo en la respuesta contrctil del msculo liso de las
vas respiratorias; es probable que la mejora en la funcin pulmonar despus de la
administracin de ICS sea consecuencia del efecto sobre la inflamacin crnica de las vas
respiratorias y en la hiperreactividad de las mismas. Una sola dosis de ICS no tiene efecto en la
respuesta temprana a los alrgenos (lo que refleja la falta de efecto sobre la liberacin de
mediadores por las clulas cebadas) pero inhibe la respuesta tarda (que puede ser
consecuencia de un efecto sobre los macrfagos, eosinfilos y del edema de las paredes de las
vas respiratorias) y tambin inhibe el incremento en la hiperreactividad de las vas respiratorias.
Los ICS tienen efectos antiinflamatorios rpidos, reduciendo la hiperreactividad de las vas
respiratorias y la concentracin de mediadores inflamatorios en el esputo en trmino de unas
cuantas hora. Sin embargo, podran pasar semanas o meses para lograr los efectos mximos en
la hiperreactividad de las vas respiratorias, lo que tal vez refleje la lenta cicatrizacin de las vas
respiratorias inflamadas y lesionadas. Es importante reconocer que los corticoesteroides
suprimen la inflamacin en las vas respiratorias pero no curan la enfermedad subyacente.
Cuando los esteroides se interrumpen, hay recurrencia del mismo grado de hiperreactividad de
las vas respiratorias, aunque en pacientes con asma leve puede tardar meses para que se
restablezca esta respuesta.
Efectos sobre la respuesta a los adrenrgicos 2. Los corticoesteroides incrementan la respuesta
a los adrenrgicos , pero se desconoce si esto es relevante para sus efectos en el caso del
asma. Los esteroides potencian los efectos de los agonistas en el msculo liso bronquial y
previenen y antagonizan la desensibilizacin de los receptores en las vas respiratorias in vitro
e in vivo. A nivel molecular, los corticoesteroides incrementan la transcripcin de los genes de
receptores 2 en el pulmn humano in vitro y en la mucosa respiratoria in vivo y tambin
aumentan la estabilidad de su RNA mensajero. Esto tambin puede prevenir o antagonizar el
desacoplamiento de los receptores 2 con Gs. En sistemas en animales, los corticoesteroides
previenen la regulacin descendente de los receptores 2.
Los agonistas 2 tambin incrementan la accin de los GR, ocasionando aumento de la
translocacin nuclear de receptores GR ocupados por ligando e incrementando la unin de GR al
DNA. Este efecto se ha demostrado en macrfagos en esputo de individuos asmticos despus
de la administracin de ICS o LABA inhalados. Esto sugiere que los agonistas 2 y los
corticoesteroides incrementan cada uno el efecto beneficioso del otro en el tratamiento del asma.