6

Estudios de casos y controles

H. Gmez Dants

j INTRODUCCIN
El estudio de las enfermedades crnicas y la identificacin de los factores determinantes y asociados a su incidencia avanz significativamente con la incorporacin de
los estudios de casos y controles. Aunque los estudios de
casos y controles pueden considerarse una extensin natural del ejercicio de la prctica mdica desde los tiempos de
Hipcrates, y existen ejemplos histricos que utilizaron
este abordaje como las observaciones de John Snow y los
casos de clera asociados al tipo de abastecimiento de
agua no es hasta el siglo XX que la metodologa y las
herramientas estadsticas para su anlisis llegaron a consolidarse. Los primeros antecedentes modernos de los estudios de casos y controles se encuentran en trabajos sobre
factores reproductivos y su relacin con el cncer de
mama, y sobre el consumo de tabaco en pipa y el epitelioma de clulas escamosas del labio. Un punto de arranque
decisivo en el anlisis de los estudios de casos y controles
fue la demostracin de que el RR poda estimarse tanto en
estudios de casos y controles como en los estudios de
cohorte.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

j DEFINICIN Y VENTAJAS
El estudio de casos y controles puede definirse como un
estudio comparativo y longitudinal que permite evaluar
la participacin de un factor de exposicin, o presunto
riesgo, en la aparicin de una caracterstica determinada
(enfermedad o situacin). Esta evaluacin se realiza comparando el grado de intensidad y frecuencia con la que un
primer grupo (que posee la caracterstica en estudio) ha
estado expuesto a un factor especfico, en relacin con un
segundo grupo (que no posee la caracterstica). Al primer
grupo se lo denomina grupo de casos, y al segundo, grupo
de controles o testigos.
En la investigacin de las causas de la enfermedad existen dos tipos de abordaje; el primero va de la causa al efecto, y el segundo va del efecto a la causa. El modelo de estudios observacionales que cumple con el primer abordaje es
el de cohortes, en el que se observa durante un perodo
determinado a un grupo de individuos expuestos a uno o
varios factores, para luego definir su estatus de salud o
enfermedad asociado a la presencia o la ausencia del factor. A diferencia de los estudios de cohortes, en los estudios
de casos y controles el investigador selecciona a los individuos enfermos (casos) y a un nmero de individuos sin la

enfermedad (controles o testigos) para despus comparar

la informacin en ambos grupos sobre la exposicin a los
posibles factores etiolgicos de dicho padecimiento en el
pasado. Las conclusiones derivadas de dicho abordaje no
pueden definir una relacin de causa-efecto y slo identifican la fuerza de asociacin de los factores con la enfermedad. La mayor diferencia entre estos mtodos radica en la
seleccin de los individuos bajo estudio.
Conscientes de que el mtodo experimental es universalmente reconocido como el mejor mtodo explicativo de
las causas determinantes de una enfermedad, existen consideraciones ticas o logsticas que no siempre permiten su
utilizacin en la investigacin mdica, por lo que la estrategia de investigacin se reduce al empleo de los estudios
de casos y controles o los estudios de cohortes. Las bondades y limitaciones de cada uno de estos mtodos son elementos fundamentales para su seleccin (tabla 6-1).
Para la investigacin de la causalidad de las enfermedades raras, de baja incidencia, como las enfermedades crnicas, existen ciertos aspectos que deben tomarse en cuenta. A diferencia de los procesos infecciosos, en muchas
enfermedades crnicas se desconocen los agentes causales,
por lo que el diagnstico puede ser difcil y la distincin
entre enfermos y no enfermos no resulta tan sencilla. La
larga latencia, propia de las enfermedades crnicas, determina la interaccin de muchos factores ambientales y

Tabla 6-1
Ventajas e inconvenientes de los estudios de
casos y controles
Ventajas
Son ms adecuados para el estudio de enfermedades poco comunes
o de aquellas cuya latencia es prolongada
Son ms rpidos en su realizacin
Su costo es menor
Necesitan pocos individuos para su estudio
Pueden utilizarse los expedientes como fuentes de informacin
No implican riesgos para los individuos investigados
Permiten el estudio de mltiples causas potenciales de la enfermedad
Inconvenientes
Dependen de la memoria de los individuos o de registros de
informacin para la determinacin de exposiciones en el pasado
La validacin de la informacin puede ser difcil y a veces imposible
El control de variables externas puede ser incompleto
La seleccin de un grupo de control adecuado puede resultar
compleja
No se pueden determinar las tasas de incidencia en enfermos y no
enfermos
Es un mtodo poco conocido por la comunidad mdica y su
explicacin es compleja
Es raro lograr el estudio detallado de los mecanismos causales

607

Parte V

Epidemiologa

constitucionales, por lo que definir con precisin el momento de la exposicin a cada uno de ellos se vuelve una
tarea compleja. Otro factor que complica la identificacin
de los casos (incidencia) es lo indefinido del momento de
aparicin de las manifestaciones clnicas despus de la
exposicin al factor de riesgo que, adems, vara de un
individuo a otro.
El estudio de casos y controles es la eleccin adecuada
y en ocasiones la nica alternativa para estudiar enfermedades con muy baja incidencia, debido a la posibilidad
de detectar la mayora de los casos de una enfermedad
dentro de un centro hospitalario de especialidades y la
investigacin posterior de sus posibles causas. En el estudio de cohortes sera necesario observar a un nmero muy
amplio de individuos para detectar los pocos casos incidentes o prevalentes dentro de una poblacin. Esto lo hace
muy poco eficaz, ya que se invierten enormes recursos y
tiempo en el seguimiento de individuos que permanecern libres de la enfermedad.
En el caso de enfermedades que, sin ser tan raras, tienen
una latencia prolongada, tambin es ms til el uso de esta
metodologa debido a que los casos identificados ya desarrollaron la enfermedad y no hay necesidad de esperar el
perodo entre la exposicin y las manifestaciones de la
enfermedad, que puede prolongarse por varios aos (p. ej.,
el consumo de sacarina como condicionante del cncer de
vejiga).
La bsqueda de casos, as como la seleccin y bsqueda
de un grupo de comparacin, pueden llegar a dificultar el
diseo del estudio sobre todo si la enfermedad en estudio
es sumamente rara y requiere la identificacin de casos en
diferentes reas geogrficas, centros hospitalarios o especialistas. Aunque los mtodos de seleccin de casos y controles, su entrevista y la bsqueda de informacin en los
registros necesita estandarizarse, y el personal involucrado
en el estudio requiere una supervisin minuciosa, el estudio de casos y controles siempre ser una mejor opcin,
ms simple y rpida de ejecutar y de menor costo que un
estudio prospectivo.
Si bien entre las ventajas de los estudios de casos y controles se incluye el hecho de que pueden utilizarse los
registros de informacin (como los expedientes clnicos),
debe garantizarse la precisin de la informacin, puesto
que si la informacin que se va a recabar est ausente, es
incompleta o de mala calidad, la habilidad del estudio para
detectar las asociaciones con los factores estudiados disminuye y se pierde una de las virtudes de los estudios de casos
y controles. Esto es especialmente importante cuando se
investigan los aspectos relacionados con la exposicin al
factor de riesgo considerado en el estudio, por lo que resulta indispensable averiguar aspectos como la intensidad de
la exposicin, su duracin (si fue continua o intermitente), la dosis y su relacin con sucesos biolgicos de inters.

j SELECCIN DE CASOS Y CONTROLES

La definicin de casos es un punto central en este tipo
de estudios, ya que requiere un criterio objetivo en el diagnstico de la enfermedad en estudio y de especificaciones
claras para su inclusin como caso. En cuanto al criterio
diagnstico hay que ser muy especfico en cuanto a los signos y sntomas que deben regir la seleccin de los casos y
la sensibilidad y especificidad de las pruebas diagnsticas
608

utilizadas como apoyo para la confirmacin clnica. La

eligibilidad de un caso y su inclusin deben considerar
la posibilidad de que la enfermedad en el individuo se
deba a la exposicin al factor o los factores de riesgo en
estudio. Un ejemplo clsico es el estudio de los anticonceptivos orales y su relacin con la tromboembolia, en el
cual los casos de tromboembolia durante el embarazo,
el posparto o el perodo postoperatorio son causas frecuentes y enmascararan el efecto de los anticonceptivos. A su
vez, las mujeres menopusicas o con histerectoma tendran que ser excluidas del estudio.
La seleccin de los casos puede realizarse a partir de la
lista de ingresos de uno o varios centros hospitalarios, de
registros especficos para enfermedades (Registro Nacional
de Cncer), de las estadsticas vitales, de la prctica privada o de una muestra probabilstica en la comunidad, aunque sta ltima resulta muy costosa y poco rentable. Cada
forma de seleccin tiene limitaciones y posibles sesgos que
habr que tener en cuenta.
Los individuos seleccionados como controles deben presentar dos caractersticas bsicas; la primera es que no
padezcan la enfermedad en estudio y, la segunda, que necesitan ser similares en cuanto a la probabilidad de exposicin al factor de riesgo en el pasado. El grupo control o testigo se utiliza para comparar la historia de exposicin entre
ambos grupos y estimar la tasa de exposicin esperada en
los casos, suponiendo que no hubiera asociacin entre la
enfermedad y el factor de riesgo estudiado. Es decir, si no
existe asociacin entre el factor de riesgo y la enfermedad
ambos grupos deben tener el mismo riesgo de exposicin.
La seleccin de controles debe provenir de la misma
fuente de donde se obtuvieron los casos, con la finalidad de
que tengan la misma probabilidad de exposicin al factor
de riesgo que la poblacin de la cual surgen los casos. Si
stos provienen del hospital, los controles tendrn que ser
individuos que llevan el mismo proceso de ingreso en el
hospital pero padezcan una enfermedad diferente que no
est asociada o condicionada por el factor de riesgo en estudio. Por ejemplo, si el factor de riesgo estudiado es el hbito
de fumar cigarrilos, se debe tener cautela, ya que el tabaco
est asociado a muchas enfermedades que requieren hospitalizacin, por lo que el factor de riesgo analizado (fumar)
puede subestimar la asociacin con la enfermedad en estudio. Las ventajas de incluir controles del mismo hospital es
que son fcilmente identificables, disponibles para la entrevista y los exmenes y tienden a ser ms cooperadores.
Debe tenerse en cuenta que pueden existir los mismos
mecanismos selectivos y por ello no ser representativos de
la poblacin de la que provienen. Los controles provenientes de la poblacin en general pueden obtenerse de una
muestra probabilstica de la comunidad, y tambin pueden
ser vecinos, amigos, familiares o colegas del trabajo.
Est claro que una de las bondades de los estudios de
casos y controles reside en que requieren un tamao de
muestra pequeo, pero es importante sealar que sta
debe ser suficientemente amplia para poder inferir efectos
claros de los riesgos durante el anlisis.
Si bien existe cierta controversia en cuanto a la representatividad de la muestra y, por consiguiente, a la factibilidad de generalizar los resultados obtenidos del estudio a
la poblacin en general, se debe tener en cuenta que en
algunas circunstancias los aspectos de validez de la muestra son ms importantes que la misma representatividad.
Esta situacin puede presentarse cuando se analiza a grupos ocupacionales especficos o grupos muy restringidos de personas en cuanto a ciertas caractersticas que los

Estudios de casos y controles

exponen a determinados factores de riesgo en mayor grado

al esperado en la poblacin en general. Como ejemplos
cabe mencionar a las prostitutas y el nmero de contactos
sexuales que incrementan su riesgo de sufrir enfermedades
de transmisin sexual, a los mdicos y la exposicin a
radiaciones y a los trabajadores de ciertas industrias.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

j ASPECTOS CONCEPTUALES DE SESGO

Un estudio de casos y controles puede plantear serios
problemas y errores en el diseo, la conduccin y el anlisis del estudio, que deriven en una estimacin equivocada
del efecto de la exposicin al factor en el riesgo de adquirir
la enfermedad estudiada. Los errores sistemticos que se
producen en cualquier etapa del estudio se conocen como
sesgos. La determinacin de la exposicin y la enfermedad
en los casos y los controles est sujeta a diversos errores
que dependen del tipo de diagnstico (clnico o de laboratorio), de la forma en que se recoge la informacin (expediente o entrevista) y del modo en que se seleccionan los
grupos (quien es invitado o seleccionado a participar y
quien acepta). El punto central de un estudio de casos y
controles se encuentra, precisamente, en la forma en que
los individuos son seleccionados y clasificados como
enfermos, no enfermos, expuestos y no expuestos. Estas
caractersticas estn sujetas a los mecanismos que existen
para su identificacin y que, en el campo de la epidemiologa, se encuentran limitados por los sistemas de vigilancia, los mtodos diagnsticos disponibles y la dinmica en
el acceso, disponibilidad e interaccin de los servicios
mdicos en una regin.
Entre los sistemas de vigilancia existen afecciones cuyo
espectro clnico incluye casos asintomticos o de moderada intensidad que no llegan de manera sistemtica a los
servicios de atencin. En esta circunstancia, los casos slo
pueden ser identificados entre los individuos sujetos a
revisiones mdicas ms frecuentes o intensivas. Cuando se
sospecha que la exposicin a un factor determinado puede
desencadenar la aparicin de cierta afeccin, estos individuos suelen ser sometidos a un proceso diagnstico ms
riguroso, por lo que tendrn mayor probabilidad de ser
diagnosticados que los individuos no expuestos. A su vez,
la historia de exposicin al factor podra estar mejor documentada intencionalmente que en los individuos en los
que no existe tal sospecha.
Cuando los estudios se realizan en un contexto hospitalario existe el sesgo potencial de que los individuos derivados al hospital tengan patrones de referencia diferentes
(sesgo de Berkson). De aqu resulta una asociacin espuria
entre el factor de riesgo y la condicin en estudio debido
a las diferencias en los procedimientos de admisin o referencia a un centro hospitalario. En estos patrones se
encuentran involucrados los mdicos que envan a sus
pacientes y la participacin del individuo enfermo. Este
sesgo tambin depende de la afeccin en estudio. Si sta es
grave y amerita tratamiento hospitalario, es de esperar que
los casos en una comunidad acudan necesariamente al
hospital; un ejemplo clsico es el IAM. Sin embargo, si el
factor en estudio es la hipercolesterolemia asociada al IAM,
sta es diagnosticada en el mbito hospitalario pero no
todos los individuos con hipercolesterolemia acuden necesariamente al hospital. De ah que los casos con hipercolesterolemia e IAM puedan estar sobrerrepresentados.

Captulo 6

Otro aspecto que merece atencin es el rechazo a participar en el estudio (sesgo del voluntario); en esta situacin
puede suceder que los individuos no incluidos casos y
controles tengan niveles de exposicin diferentes que
puedan alterar el efecto de dicha exposicin. Esto tambin
ocurre cuando se seleccionan casos y controles que tienen
una estancia hospitalaria ms prolongada y, en razn de
ello, se pierde la oportunidad de seleccionar a los individuos casos y controles que tuvieron una estancia ms
corta debido a curacin o muerte. Cuando se habla del
sesgo de supervivencia es importante considerar casos
incidentes y no prevalentes (sesgo de Neyman), ya que
existe la posibilidad de que se mida el riesgo de supervivencia y no el riesgo de enfermedad.
Otro aspecto metodolgico crucial es la forma en que se
estima la exposicin al factor en estudio. Las principales
fuentes de informacin en los estudios de casos y controles
son los registros mdicos (expedientes clnicos) y las entrevistas a los individuos que conforman ambos grupos. El
sesgo ms comn es el de la memoria, sobre todo porque
los casos harn un mayor esfuerzo por recordar informacin que les permita entender las posibles causas de su
mal, y porque en los controles existir cierta disposicin
por complacer con sus respuestas al entrevistador. Debe
considerarse esta posibilidad al disear el estudio para prevenir los sesgos. Por ejemplo, si la informacin de los casos
se obtiene de la madre de un hijo que naci con cierta anomala congnita, lo apropiado sera entrevistar a madres
cuyos hijos tengan otra anomala o problema y reforzarlo
con madres que tuvieron un parto y producto normales.
El estudio de casos y controles debe garantizar que los
entrevistadores estn bien capacitados para realizar la
entrevista y que, en la medida de lo posible, sta se lleve a
cabo sin que tenga conocimiento del estatus de su entrevistado. Es decir, la mejor forma de evitar los sesgos del
entrevistador es que sean entrevistas ciegas, esto es, que no
sepa quin es caso y quin es control.

j VALORACIN DEL RIESGO

En los estudios de cohortes, el RR se estima dividiendo
la tasa de incidencia en el grupo expuesto por la tasa de
incidencia en el no expuesto; esta estimacin indica cuntas posibilidades, en ms o en menos, tiene la enfermedad
de aparecer en los expuestos con respecto a los no expuestos; en los estudios de casos y controles esto no es posible,
ya que en ellos no puede calcularse la incidencia; por eso,
en estos estudios se recurre a una medida de riesgo que
sin ser exactamente igual al RR es una aproximacin a
ste. Se denomina odds ratio y, como ya se ha indicado, se
traduce como razn de probabilidades. En el caso especfico de una enfermedad poco frecuente, la odds ratio se aproxima al valor del RR (tabla 6-2).
En la estimacin del RR las tasas de incidencia en los
expuestos y en los no expuestos seran, respectivamente:
Pe = a/n1
Po = c/n0
El clculo del RR se obtiene a partir de:
a/n1
c/n0
609

Parte V

Epidemiologa

Tabla 6-2
Frecuencia de la enfermedad entre individuos
expuestos y no expuestos

Tabla 6-3
Prueba de McNemar para el anlisis de estudios
de casos y controles pareados

Enfermedad

Expuestos

CONTROLES
CASOS

No

n1

No

n0

m1

n0

En los estudios de cohortes se conoce el total de la

poblacin, expuesta y no expuesta, a la que adems se
sigue durante un perodo especfico. En el estudio de casos
y controles se seleccionan la poblacin enferma y sus controles para evaluar la asociacin con un factor al que
pudieron estar expuestos o no, es decir, que se desconocen
los totales de los expuestos y no expuestos. La estimacin
de odds ratio se efecta, entonces, entre la razn de enfermedad en los expuestos (a/b) y los no expuestos (c/d). Es
decir:
(a/b)
(a 3 b)
=
(c/d)
(b 3 c)
El estudio puede requerir el proceso de pareamiento
(matching) de cada caso con uno o varios controles sobre la
base de su similitud en las variables de la edad, el sexo,
la raza, la religin, el nivel socioeconmico o la ocupacin.
Las variables que pueden considerarse indicadas para el
pareamiento son las que independientemente de la exposicin pueden ser factores de riesgo para la enfermedad
estudiada. En la medida en que los casos y los controles compartan dichas caractersticas, la presencia de la
enfermedad en estudio puede entonces atribuirse a otros
factores.
El pareamiento de los casos y los controles asegura que
ambos sern comparables con respecto a las variables utilizadas para el pareamiento; as, si se elimina la presuncin
de una relacin funcional de las variables, se puede investigar una hiptesis muy especfica controlando las variables que no se desea comparar. Por ejemplo, en el caso de
una investigacin que estudie la relacin entre el IAM y el
uso de anticonceptivos orales se podra parear la muestra
estudiada por la variable de hbito tabquico, ya que se
sabe que el consumo de cigarrillos es un factor de riesgo
para el IAM. Esto, sin embargo, limitara la investigacin
de la interaccin del tabaquismo con el uso de anticonceptivos orales.
El clculo de la odds ratio, cuando los casos y los controles han sido pareados, difiere discretamente del descrito
con anterioridad, ya que debido al pareamiento, los casos
y los controles comparten ciertas caractersticas que no
necesariamente estn presentes cuando los casos se seleccionan de manera aleatoria. Dicha similitud debe incorporarse al anlisis tomando como unidad de anlisis a la

610

EXPUESTOS

NO EXPUESTOS

Expuestos

No expuestos

pareja y no a los individuos. La prueba de McNemar se utiliza para el anlisis de una tabla de 2 3 2 en la que se tienen dos parejas concordantes de casos y controles expuestos y no expuestos, y dos parejas discordantes, una de
casos expuestos y controles no expuestos y otra de casos
no expuestos y controles expuestos (tabla 6-3).
En esta tabla, los grupos A y D representan las parejas
concordantes de expuestos y no expuestos, respectivamente, por lo que su contribucin a los resultados resulta
nula debido a que son iguales en cuanto a la presencia o
la ausencia del factor de riesgo. El anlisis se basa slo en
las parejas discordantes B y C. La odds ratio para un estudio pareado se define por la divisin de las parejas en
las que los casos estn expuestos y los controles no lo
estn (B), entre las parejas en las que los casos no estn
expuestos y los controles s lo estn (C). La odds ratio
pareada es:
B
C
Los aspectos ms relevantes que promueven el inters y
la prctica del mdico y del epidemilogo residen en conocer los mecanismos causales de la enfermedad a travs de
los estudios analticos. Para ello se deben escoger las fuentes de informacin ms fiables, proponer los mejores diseos y estrategias de estudio, contar con individuos que
representen a la poblacin, disponer de los mtodos de
medicin y diagnstico ms precisos, cuantificar correctamente la magnitud de los riesgos asociados a la exposicin, controlar las variables de confusin y detectar los
efectos que modifican las asociaciones encontradas. En la
prctica, lograr el cumplimiento de todas ellas se convierte
en una tarea ardua; sin embargo, es imprescindible utilizar
la mejor metodologa disponible.
El estudio de casos y controles es, sin duda alguna, una
de las herramientas ms apropiadas disponibles para avanzar en el conocimiento de la etiologa de las enfermedades
y el desarrollo metodolgico ms destacado de la epidemiologa moderna.
Bibliografa
KELSEY LJ, THOMPSON DW, EVANS SA. Methods in observational epidemiology. New York: Oxford University Press, 1986.
MANTEL N, HAENSZEL W. Statistical aspects of the analysis of data from
retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959; 22: 719.
MAUSNER SJ, KRAMER S. Epidemiology, 2.a ed. Philadelphia: WB
Saunders, 1985.
SCHLESSELMAN JJ. Case-control studies design, conduct, analysis. New
York: Oxford University Press, 1982.