Pengaruh pH pada Disolusi Eritromisin Stearate

Tablet Tersedia di Pasar Lokal

menit di mana pH 7,0 tampaknya

lebih unggul

dibandingkan dengan pH 6,8. Dalam kasus pH 7,2, lebih

obat itu rilis 15-60 menit waktu sampling sebagai
dibandingkan dengan pH 6,8 dan 7,0 tapi dari 90 menit

ABSTRAK

dan seterusnya hingga 120 menit, obat lebih lambat rilis

Disolusi menjadi proses penting untuk transfer

diperoleh.

dari zat padat ke dalam larutan, dipengaruhi oleh pH

Analisis statistik menunjukkan perbedaan yang

perubahan yang efek ionisasi obat, akibatnya di-vivo

signifikan ( = 0,05) antara profil pembubaran eritromisin

perilaku obat diubah. Kami meneliti efek dari sedikit

produk stearat inovator dalam buffer fosfat (15-120

perubahan

tablet

menit) (p <0,05), tetapi perbedaan yang tidak signifikan

eritromisin stearat dan kinetika disolusinyanya. Profil

yang ditemukan pada 60 dan 75 menit (p> 0,05).

disolusi tablet eritromisin yang kemudian dibandingkan

Tampaknya pH yang lebih tinggi mungkin memfasilitasi

dengan beberapa merek yang tersedia di pasar lokal.

disolusi cepat awal dan penyerapan akibatnya lebih

Enam tablet produk inovator secara individual diuji pada

cepat dan bioavailabilitas inovator eritromisin stearat

pH 6,8, 7.0 dan 7.2 buffer fosfat menggunakan USP 28 /

tablet

NF 23 (2005) pedoman. Kumulatif perilaku disolusi rata

mengalami berbagai model kinetik, menunjukkan bahwa

inovator tablet eritromisin stearat pada pH yang berbeda

stearat eritromisin mengikuti model Weibull pada pH 6,8

menunjukkan bahwa pelepasan obat pada pH 6.8 dan

dan 7,0 yang menunjukkan hubungan linear ada di nilai-

7.0 hampir sama di semua sampel kali kecuali pada 120

nilai pH antara logaritma dari jumlah terlarut obat

pH

pada

pembubaran

perilaku

dan

sebaliknya.

Data

Pembubaran

ketika

terhadap logaritma waktu petak sementara model

Higuchi

tampaknya

cocok

pada

pH

7,2

yang

Physicochemically,
dimana

zat

padat

"disolusi

memasuki

fase

adalah

proses

pelarut

untuk

menunjukkan pelepasan obat adalah proses difusi pada

menghasilkan solusi" (3). Disolusi memainkan peran

pH 7,2. Menggunakan model pendekatan independen,

sentral dalam semua fase pengembangan obat (Gbr. 1).

tidak ada merek yang dipilih menunjukkan kemiripan

Dalam beberapa kasus, in-vitro pengujian disolusi dapat

dengan inovator.

digunakan sebagai pengganti in-vivo Studi bioekivalensi

(4).

PENDAHULUAN
Meskipun berbagai macam bentuk sediaan yang
tersedia di pasar, tablet berbagi lebih dari 80% dari pasar
(1). Tablet adalah bentuk sediaan padat dimaksudkan
untuk

pemberian

oral

obat.

Menawarkan

banyak

keuntungan untuk produsen, dokter, apoteker dan

pasien. Satu masalah yang terkait dengan terkompresi
tablet adalah bahwa setelah konsumsi, harus hancur
yaitu; diubah menjadi partikel yang lebih kecil, dan
partikel-partikel ini harus dilarutkan ke dalam larutan
(disolusi) menjadi diserap oleh mukosa gastrointestinal
(Gbr. 1).

Disolusi adalah proses yang kompleks dan

berbagai faktor yang mempengaruhi pembubaran obat.
Faktor-faktor ini meliputi: agitasi, temperatur, medium
disolusi,

pH

pembubaran

menengah,

tegangan

permukaan dan viskositas pembubaran menengah (5).

Sejak digali umumnya diserap dalam bentuk serikat (6),
pH media pembubaran adalah dikendalikan hati-hati
selama pengembangan metode disolusi. PH efek media
ionisasi obat yang pada gilirannya mempengaruhi
perilaku in-vivo dari obat.

"Eritromisin Stearate adalah garam asam stearat dari

legiuner 'dan lainnya Infeksi Legionell, konjungtivitis

Eritromisin,

itu

neonatal, pertusis, infeksi saluran napas, demam parit,

persentase eritromisin A, B eritromisin, dan eritromisin C

dikombinasikan dengan neomisin, untuk profilaksis

tidak kurang dari 55,0 persen, dihitung atas dasar

infeksi bedah di pasien yang menjalani operasi usus dll

anhidrat "7. Dalam media asam seperti pada perut,

(9).

dengan

kelebihan

asam

stearat;

eritromisin disolusi terjadi dengan cepat, sedangkan

pada pH netral atau basa garam obat relatif stabil.
Akibatnya, eritromisin tablet yang enterik dilapisi atau
berisi kurang larut dalam air eritromisin garam untuk
melindungi cepat disolusi asam di lambung. Laju disolusi
serbuk eritromisin bervariasi dari 100% dilarutkan dalam
1 jam untuk kurang dari 40%, tergantung dari pH
medium. Melarutkan lambat bahan aktif farmasi juga
menghasilkan slowdissolving produk obat. Oleh karena
itu, obat baku bubuk materi disolusi adalah sangat
berguna metode in-vitro untuk memprediksi masalah
bioavailabilitas dari produk eritromisin dalam tubuh (8).
Eritromisin

digunakan

campylobacter

parah,

dalam

pengobatan

chancroid,

difteri,

enteritis
penyakit

Menurut Sistem Biopharmaceutics Klasifikasi (SBK), itu

milik

kelas

obat

yang

kelarutan

rendah

dan

permeabilitas yang rendah dan tidak memenuhi syarat

untuk

biowaiver

(10).

Untuk

yang

terbaik

dari

BAHAN DAN METODE

ALAT
Alat

disolusi

(ERWEKA,

GMBH,

Jerman),

pengetahuan kita, tidak ada pekerjaan yang tersedia di

spektrofotometer (UV-150-02, Shimadzu, Jepang), air

literatur terbuka yang mempelajari sedikit perubahan pH

bath (Gallenkamp, Thermostirrer 95, Inggris), pH meter

pada perilaku disolusi tablet stearat eritromisin. Oleh

(Jenway, UK), keseimbangan (METLER Toledo, Swiss),

karena itu, penelitian ini dirancang dengan tujuan

kaca gudang (Semua Pyrex, Inggris).

sebagai berikut:
1. Untuk mempelajari pengaruh sedikit perubahan
pH pada disolusi inovator eritromisin stearat
tablet.
2. Untuk mempelajari kinetika pembubaran inovator
tablet stearat eritromisin pada pH yang berbeda.
3. Untuk membandingkan profil disolusi eritromisin
sebuah tablet (inovator) dengan dua merek yang
dipilih secara acak tersedia di pasar lokal.

REAGEN DAN STANDAR

Standar referensi stearat eritromisin adalah ramah
berbakat

oleh

Abbott

Laboratories,

Ltd,

Karachi,

Pakistan. Bahan kimia lain seperti kalium dihidrogen

fosfat, natrium hidroksida, asam sulfat dan metanol dibeli
dari Merck.
TABLET ERITROMISIN
Eritromisin stearat 250 mg tablet (inovator) diproduksi
oleh Abbott laboratorium, Pakistan Ltd, dan dua merek

yang tersedia secara komersial A dan B di sama

Uji disolusi eritromisin stearat inovator produk dilakukan

kekuatan secara acak dibeli dari pasar lokal Karachi.

dengan menggunakan Alat 2 (tipe dayung) dengan 100

Dissolution Medium

rpm seperti yang direkomendasikan oleh USP 28 / NF 23

2005 dengan menggunakan 0,05 M buffer fosfat pada

Medium 1: 0.05 M phosphate buffer, pH 6.8; volume 900

pH 6,8; 7,0; dan 7,2. Enam tablet secara individual diuji

mL

di disebutkan di atas pH dipertahankan pada 37 0,5

Medium 2: 0.05 M phosphate buffer, pH 7.0; volume 900

C. 10 mL sampel diambil pada 15, 30, 45, 60, 75, 90,

mL

105 dan 120 menit dan segera diganti dengan yang

Medium 3: 0.05 M phosphate buffer, pH 7.2; volume 900

sama media untuk mempertahankan volume konstan

mL

pembubaran menengah. Sampel yang diambil segera

disaring, diekstrak dan dianalisis pada spektrometer UV

PERSIAPAN MEDIUM DISOLUSI

pada 236 nm panjang gelombang. Studi pembubaran

dua yang dipilih merek komersial dilakukan hanya dalam

Buffer fosfat 0,05 M (pH: 6,8, 7,0 dan 7,2) yang

fosfat pH penyangga 6,8 seperti yang direkomendasikan

disiapkan sesuai dengan USP 28 / NF 23 (2005)

oleh USP 28 dan sama sampel kali dan prosedur untuk

pedoman (7).

ekstraksi adalah mengikuti seperti yang dijelaskan untuk

PROSEDUR

produk inovator. Secara singkat: 5 mL bagian dari

standar kerja solusi dipindahkan ke dua termos 25 mL
volumetrik, satu menjabat sebagai kosong. 5 mL bagian

dari tes solusi dipindahkan ke dua 25 ml volumetrik

Perubahan kecil dalam pH, kinetika disolusi dan profil

termos, salah satunya menjabat sebagai kosong untuk

disolusi komparatif menggunakan model. Pendekatan

itu larutan uji. Untuk masing-masing labu ditunjuk

independen dipelajari dalam karya ini. Obat Model yang

sebagai kosong, 2 ml 0,5 N asam sulfat ditambahkan

dipilih adalah eritromisin stearat yang memiliki profil

dan termos tersisa 2 mL air ditambahkan. Setelah berdiri

stabilitas tergantung pH-8. Enam tablet inovator secara

selama

sebentar-

individual diuji pada pH 6,8, 7.0 dan 7.2 dalam buffer

sebentar, 15ml 0,25 N natrium hidroksida ditambahkan

fosfat, sampel pada berbagai waktu interval dan

ke semua termos, diencerkan dengan medium disolusi

dianalisis

untuk volume (25 mL) dan campuran. Termos kemudian

Perhitungan akhir dilakukan untuk menentukan obat rilis

dipanaskan dalam bak air pada 60 0,5 C selama 5

pada interval waktu yang berbeda diikuti oleh salah satu

menit

kamar.

cara ANOVA (Microsoft Excel 2007) pada tingkat 0,05

Absorbansi masing-masing larutan ditentukan dengan

signifikansi dan pembubaran kinetika eritromisin stearat

menggunakan spektrometer UV di 236 nm. Jumlah

di berbagai pH. Pembubaran merek yang dipilih

C37H67NO13 eritromisin terlarut ditentukan dari larutan

eritromisin stearat dilakukan di pH 6,8 dapar fosfat dan

uji di perbandingan dengan solusi yang diperoleh dari

hasilnya dibandingkan dengan inovator pada nilai pH

kerja larutan standar.

yang

dan

menit

dengan

dibiarkan

HASIL DAN DISKUSI

berputar-putar

dingin

sampai

suhu

dengan

sama.

spektrometer

(Gambar

2-4)

UV

di

menunjukkan

236

nm.

perilaku

pembubaran inovator eritromisin stearat tablet dalam

buffer fosfat pada pH 6,8, 7,0 dan 7,2 masing-masing
sementara

(Gambar

5)

menyajikan

pembubaran

komparatif (Mean SEM) profil dari inovator eritromisin

stearat tablet pada pH yang berbeda dipelajari.

Pada pH 7.0, kurang lebih pola rilis yang sama adalah

ditemukan sebagai yang pH 6,8, tetapi dalam hal ini
lebih dari 100% obat ini dirilis pada 120 menit waktu
sampling dihasilkan superimposibility dari semua kurva
sama sekali pengambilan sampel kali kecuali di 30 menit
(Mean SEM: 44,09 0.91) yang menunjukkan sedikit
perubahan dalam rilis obat antara inovator diuji tablet.
Pada pH 7.2, variasi yang lebih besar dalam pelepasan
Pada pH 6,8, jumlah pelepasan obat pada 15 dan 105
menit adalah sekitar sama (Mean SEM: 22,92 0,15
dan 90,48 0,21 masing-masing) sementara dalam
sampel ditarik pada 30, 45, 60, 75 dan 90 menit, sedikit
perubahan dipelepasan obat diperoleh antara inovator
diuji tablet. Namun pada 120 menit pelepasan obat juga
15 dan 105 menit hampir sama (Mean SEM: 95,35

obat antara inovator diuji tablet yang diamati. Hanya

pada 15 dan 90 menit (rata-rata SEM: 31,12 0,51
dan 80,22 0,29 masing-masing) dan sampai batas
tertentu 30 menit (Mean SEM: 51,53 0,55), kurva
yang superimposible sementara untuk sisa interval
waktu (45, 60, 75, 105 dan 120 menit), variabilitas dalam
pelepasan obat jelas (Gbr. 4).

1,24) kecuali jumlah tablet lima yang menunjukkan di 90

Kumulatif perilaku disolusi rata inovator tablet stearat

menit pembubaran sudah lengkap.

eritromisin pada pH yang berbeda menunjukkan bahwa

pelepasan obat pada pH 6.8 dan 7.0 hampir sama pada

semua waktu sampling kecuali di 120 menit di mana pH

Dalam

7.0 tampaknya unggul dibandingkan dengan pH 6,8

pembubaran meningkat dengan peningkatan pH sampai

(Gambar. 5). Di pH 7,0 maksimal tercapai agak lambat di

75 menit. Setelah 75 menit dan seterusnya, penurunan

pH 6,8. Dalam kasus pH 7,2, pelepasan obat yang lebih

yang pembubaran eritromisin tersisa diamati. Ini berarti

besar yang ditemukan pada 15, 30, 45 dan interval 60

bahwa pH yang lebih tinggi mungkin memfasilitasi

menit waktu sebagai dibandingkan dengan pH 6,8 dan

pembubaran cepat dan penyerapan akibatnya lebih

7,0 tetapi dari 90 menit seterusnya hingga 120 menit,

cepat dari obat ini dan wakil versa.

sebuah pelepasan obat lebih lambat adalah diperoleh

(Gambar 5). Namun, pada 60 dan 75 menit sampling
interval, tablet stearat eritromisin diuji pada nilai pH yang
berbeda menunjukkan pola pelepasan obat sejenis (Gbr.
5). Salah satu cara ANOVA pada tingkat signifikansi 0,05
mendeteksi perbedaan yang signifikan antara disolusi
profil produk inovator eritromisin stearat di dapar fosfat
(pH: 6,8, 7,0 dan 7,2) pada 15, 30, 45, 90, Interval 105
dan 120 menit waktu (p <0,05) tetapi tidak signifikan.

penelitian

ini,

tampak

bahwa

eritromisin

Efek gabungan dari pH dan surfaktan pada pembubaran

piroksikam dipelajari oleh Jinno et al (11). Itu laju disolusi
intrinsik piroksikam diukur di kisaran pH 4,0-7,8 dengan
0%, 0,5%, dan 2,0% natrium lauril sulfat. Model ini
ditemukan untuk menjadi berguna dalam memprediksi
pembubaran sebuah air terionisasi obat tidak larut
sebagai fungsi pH, surfaktan dan untuk di vitro-in vivo
korelasi.

Perbedaan terdeteksi pada 60 dan 75 menit interval

Pengaruh pH pada pembubaran in vitro sulfonilurea

waktu (p> 0,05).

persiapan dan mekanisme antasida-sulfonilurea interaksi

yang dipelajari oleh Lehto et al (12). Satu tablet setiap

persiapan sulfonilurea ditempatkan dalam pembubaran

lebih tinggi tingkat pembubaran ketoconazole ditemukan

ruang yang mengandung medium disolusi pada pH 2, pH

pada pH 2 dan 3, (> dari 85% selesai setelah lima menit)

6 atau pH 9. Sampel diambil pada waktu tertentu

dan lebih lambat pembubaran ditemukan pada pH yang

interval. Jumlah glibenclamide terlarut dari formulasi

lebih tinggi.

non-micronized dalam 2 jam adalah 1,2, 4,5 dan 76%

pada pH 2, pH 6 dan pH 9, masing-masing dan dari
formulasi

micronized

adalah

21,

29

dan

100%.

Seandainya glipizide, jumlah terlarut dalam 2 jam pada

pH 2, pH 6 dan pH 9 adalah 3,9, 24 dan 92%, masingmasing. Itu menyimpulkan bahwa pH tinggi dari isi
lambung mungkin bertanggung jawab untuk interaksi ini.

Disolusi data dalam berbagai media pH berguna dalam

memprediksi bioavailabilitas produk obat. Juga karya
Lehto et al (12) pada persiapan sulfonilurea, kami dalam
penelitian ini juga menemukan disolusi lebih besar.
Tingkat tablet eritromisin stearat pada nilai pH tinggi (pH
7.2) tapi ini muncul hanya pada titik waktu awal sebagai
dibandingkan dengan pH 6,8 dan 7 dan kemudian rilis

Pada tahun 1983 Carlson et al (13) meneliti efek pH

lambat dari obat diperoleh. Sebaliknya untuk penelitian

pada disintegrasi dan pembubaran tablet ketoconazole.

kami, Carlson et al (13) dalam kasus tablet ketokonazol

900 ml masing-masing lima larutan buffer yang berbeda

ditemukan lebih rendah laju disolusi pada pH tinggi. Ini

(pH

perangkat

mungkin disebabkan oleh karakteristik fisikokimia bahan

keranjang pembubaran diaduk pada 500 rpm pada suhu

aktif dan medium disolusi yang digunakan dalam studi

37oC selama 60 menit. Satu tablet ketokonazol 200 mg

ini. Namun, dalam penelitian ini, jumlah obat dirilis pada

ditambahkan ke medium disolusi. Sampel diambil di

120 menit menggunakan media pH yang berbeda

tertentu interval waktu dan dianalisa spectrometrically.

bertemu USP 28 / NF 23 (2005) 7 spesifikasi

sampai

6)

ditambahkan

dalam

pembubaran untuk tablet eritromisin stearat, yang tidak

kurang dari 75% (Q) dari jumlah berlabel eritromisin
stearat harus dilarutkan dalam 120 menit.
Data Disolusi eritromisin kemudian diterapkan untuk
pertama order, orde nol, Hixon-Crowell, Higuchi, Weibull
dan logistic (14). Hal ini terbukti dari Tabel 1 bahwa
Weibull memberi koefisien determinasi tertinggi pada pH
6,8 dan 7,0. Ini menunjukkan mekanisme rilis yang
kompleks dengan S berbentuk kurva pada masingmasing pH 6,8 dan 7,0. Tapi Higuchi muncul cocok untuk
menggambarkan kinetika pembubaran eritromisin pada
pH 7,2 yang menunjukkan rilis yang proses difusi
terkontrol pada pH yang lebih tinggi.

Akhirnya ketika data disolusi produk inovator adalah

dibandingkan dengan dua merek komersial (A dan B)

menggunakan model yang metode independen seperti

yang dijelaskan oleh Moore dan Flanner (15), tak satu
pun dari merek yang dipilih menunjukkan kesamaan
dengan inovator
karena

(Tabel 2). Ini mungkin disebabkan

perubahan

dimanfaatkan

dan

sumber

obat

aktif,

eksipien

proses

manufaktur.

Namun,

kegagalan in vitro pembubaran tidak berarti bahwa obat

juga akan berperilaku sama dalam lingkungan in vivo.
Perbedaan ini diprofil disolusi juga menunjukkan bahwa
pemantauan merek komersial dari waktu ke waktu

KESIMPULAN
Dari penelitian ini, jelas bahwa perubahan kecil pH dapat
mempengaruhi kinetika disolusi dan karenanya in-vivo
kinerja

obat.

Selanjutnya,

perlu

juga

untuk

membandingkan inovator dengan merek komersial untuk

memantau kualitas mereka.
DAFTAR PUSTAKA
1.

Jivraj II, Martini LG, Thomson CM. An overview of

the

adalah wajib untuk mempertahankan atribut kualitas

different

excipients

useful

for

the

direct

compression of tablets. Pharm Sci Technol Today, 2,

merek yang tersedia.

2.

2000, 58-63.
Scheubel E. Predictive in vitro dissolution tools:
Application
(dissertation).

during
Ferrand

formulation
1,

development

University

France, 2010, 15.

3. Kramer J, Grady LT, Gajendran

Clermont

J. Historical

development of dissolution testing. In: Dressman J

and Kramer J. (eds.) Pharmaceutical dissolution

Medicines immediate-release, solid oral dosage

testing. Taylor and Francis, Florida, 2005, 1-37.

4. Shargel L, Wu-Pong S, Yu ABC. Applied

forms. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006,

Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 5th edition,

5.

McGraw Hill, New York, 2005, 453-499.

Abdou MH, Hanna S, Nasum M. Dissolution. In:
Gennaro AR (ed.), Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott

Williams and Wilkins, Maryland, 2000, 654-666.

6. Gibaldi
M.
Biopharmaceutics
and
Clinical
Pharmacokinetics, 3rd edition., Lea & Febiger,
Philadelphia, 1984, 44.
7. USP 28 / NF 23, United States Pharmacopeial
Convention, Rockville, 2005, 77, 770,771.
8. Shargel L, Wu Pong S, Yu A.

Applied

Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 6th edition,

McGraw-Hill Medical , New York, 2012, 367.
9.
Sweetman SC (ed) Martindale, 36th edition,
Pharmaceutical Press, London, 2009, 272.
10. WHO, Proposal to waive in vivo bioequivalence
requirements for WHO Model List of Essential

Annex

Available

at:

www.layloff.net/articles/

WHOBioequiv/Annex8.pdf
11. Jinno J, Oh DM, Crison JR, Amidon GL. Dissolution
of ionizable water-insoluble drugs: the combined
effect of pH and surfactant. J Pharm Sci, 89 (2),
2000, 268-274.
12. Lehto P, Laine K, Kivist KT, Neuvonen PJ. The
effect of Ph on the in-vitro dissolution of three
second-generation

sulphonylurea

preparations:

mechanism of antacidsulphonylurea interaction. J

Pharm Pharmacol, 48(9), 1996, 899-901.
13. Carlson JA, Mann HJ, Canafax DM. Effect of pH on
disintegration

and

dissolution

of

ketoconazole

tablets. Am J Hosp Pharm, 40 (8), 1983, 1334-1336.

14. Zhang Y, Huo M, Zhou J, Zou A, Li W, Yao C, Xie S.
DD Solver. An Add-In program for modeling and
comparison of drug dissolution profiles. AAPS, 12(3),
2010, 263271.

15. Moore JW, Flanner HH. Mathematical comparison of

dissolution profiles. Pharm Technol, 20, 1996, 64-74.