BAB I

Pendahuluan
Tulang adalah organ dan lokasi yang paling sering mengalami metastasis kanker dan
menyebabkan morbiditas yang besar, khususnya dari kanker payudara dan kanker prostat karena
prevalensinya yang tinggi. Pada pemeriksaan otopsi 70% dari pasien yang meninggal akibat
kedua kanker tersebut terbukti juga telah mengalami Metastatic Bone Disease (MBD).
Karsinoma tiroid, ginjal dan bronkus juga sering mengalami metastasis ke tulang, dengan insiden
pada pemeriksaan otopsi 30%-40%. Tumor dari saluran pencernaan jarang (10%) mengalami
metastase ke tulang.
Pada penelitian di bidang kanker, dapat dilihat bahwa kejadian kanker pada tulang terjadi
rata-rata setiap 3 sampai 6 bulan. Selain itu, metastasis kanker ke tulang membatasi fungsi
skeletal, sehingga menyebabkan penurunan kualitas hidup dan bahkan kematiannya yang hampir
seluruhnya diakibatkan oleh komplikasinya. Prognosis penyakit MBD tergantung pada lokasi
kanker primernya, kanker payudara dan kanker prostat mempunyai kelangsungan hidup yang
diukur dalam tahun dibandingkan dengan kanker paru-paru, di mana kelangsungan hidup ratarata hanya dengan hitungan bulan (Plunkett TA dan Rubens RD, 2005) .
Adanya penyakit ekstraosseous dan penyebaran serta lamanya bone disease merupakan
prediktor prognosis yang kuat. Dewasa ini morbiditas skeletal, progresi penyakit dasar MBD,
atau bahkan kematian telah dapat diperkirakan melalui pemeriksaan bone-spesific marker.
Pemahaman yang lebih terhadap prediksi dan prognosis dapat memberikan penanganan yang
lebih personal terhadap pasien dan pembiayaan yang lebih efektif dari sumber daya kesehatan
(Jacofsky DJ, dkk 2004).
MBD saat ini menjadi isu pada bidang orthopaedi dan traumatologi seperti halnya pada
center onkologi. Berdasarkan pedoman dari British Orthopedic Association (BOA), diperkirakan
setiap tahunnya di Inggris terdapat 20.000 kasus, dengan 9.000 kasus berhubungan dengan
kanker payudara (Cumming D, dkk, 2008)

BAB II
Tinjauan Pustaka
2.
2.1. Epidemiologi
Sekitar 1,2 juta pasien menderita kanker setiap tahunnya di Amerika Serikat, dari jumlah
tersebut sekitar 600 ribu orang mengalami metastasis ke tulang. Sebagai perbandingan,
hanya sekitar 2.700 pasien menderita sarcoma tulang setiap tahun. Kisaran usia pasien
dangan sarcoma berbeda dengan pasien yang menderita metastasis kanker ke tulang.
Kebanyakan pasien dengan metastasis ke tulang berusia diatas 50 tahun, sementara
kebanyakan penderita sarcoma merupakan orang dewasa muda dengan usia dibawah 30
tahun.
Metastasis ke tulang yang paling sering adalah berasal dari karsinoma payudara,
selanjutnya secara berurutan karsinoma prostat, ginjal, paru-paru, tiroid, buli dan traktus
gastrointestinal. Sekitar 10 persen dari kasus metastasis tersebut tidak ditemukan adanya
tumor primer.
Lokasi yang paling sering terjadinya metastasis tulang adalah pada vertebra, pelvis,
femur proksimal, dan humerus. Penyebaran biasanya melalui aliran darah, tetapi kadangkadang, tumor visceral menyebar secara langsung ke tulang yang berdekatan (misalnya
pelvis atau costa). Metastasis biasanya osteolitik, dan sering terjadi fraktur patologis.
Resorbsi tulang terjadi karena efek langsung dari sel-sel tumor atau dari tumor-derived
faktor yang menstimulasi aktivitas osteoklastik. Lesi osteoblastic jarang terjadi, biasanya
terjadi pada carcinoma prostat.

Primary tumor

Incidence of bone metastases (%)

Breast

73

Prostate

68

Thyroid

42

Kidney

35

Lung

36

Gastrointestinal tract
5
Tabel . insidensi metastasis ke tulang dari berbagai macam kanker.

2.2. Mekanisme terjadinya MBD

Tipe dari MBD
Metastasis ke tulang memiliki dua macam karakteristik yakni osteolytic dan osteoblastic.
Klasifikasi tersebut menggambarkan suatu keadaan dimana terjadinya disregulasi dari proses
remodeling tulang yang normal. Pasien dapat mengalami baik metastasis osteolytic dan
osteoblastic atau lesi campuran yang mengandung kedua elemen tersebut. Kebanyakan pasien
dengan kanker payudara akan mengalami metastasis tipe osteolytic, walaupun sedikitnya sekitar
15-20% diantaranya akan mengalami metastasis tipe osteoblastic. Sebagai tambahan,
pembentukan tulang sekunder terjadi sebagai respon dari adanya proses destruksi tulang. Proses
reaktif tersebut sangat mudah untuk dideteksi dengan menggunakan scanning tulang, yang
mengidentifikasi tempat terjadinya pembentukan tulang secara aktif. Hanya pada multiple
myeloma terjadi proses tulang lytic secara murni. Lesi yang terjadi pada metastasis kanker
prostat secara dominan merupakan lesi osteoblastik, tetapi juga terjadi peningkatan resorpsi
tulang pada lesi osteoblastic kanker prostat tersebut.
Beberapa faktor mempengaruhi frekuensi terjadinya metastasis ke tulang. Aliran darah
yang sangat tinggi pada daerah sumsum tulang, menjadi predileksi terjadinya metastasis pada
tempat tersebut. lebih jauh lagi, sel tumor memproduksi molekul adhesive yang mengikat secara
erat ke sel stromal dari sumsum tulang dan matriks tulang. Interaksi tersebut menyebabkan sel
tumor meningkatkan produksi factor angiogenesis dan bone-resorpsing yang lebih lanjut lagi
akan meningkatkan pertumbuhannya di tulang. Tulang juga merupakan tempat bagi beberapa
3

factor pertumbuhan, termasuk didalamnya transforming growth factor, insulin-like growth factor
I dan II, fibroblast growth factor, platelet-derived growth factor, bone morphogenetic proteins,
dan kalsium. Factor-faktor pertumbuhan tersebut, yang dilepaskan dan teraktivasi selama proses
resorpsi tulang, menyediakan tempat yang subur bagi pertumbuhan sel tumor. Hipotesis seed
and soil tersebut pertama kali diungkapkan oleh Stephen Paget pada tahun 1889.
Remodelling Tulang Normal
Tulang manusia secara berkelanjutan mangalami pergantian dan remodeling melalui
aktivitas yang melibatkan osteoklas dan osteoblas pada permukaan trabekular dan system
haversian. Pada tulang yang normal, terdapat keseimbangan dari rangkaian proses remodelling
tersebut yakni : resorpsi tulang oleh osteoklas, dan kemudian pembentukan tulang oleh osteoblas.
Osteoklas
Osteoklas berasal dari sel-sel precursor monosit dan makrofag yang berdiferensiasi
menjadi osteoklas inaktif. Osteoklas yang teraktivasimeresorbsi tulang dan mengalami apoptosis.
Kedua sel tersebut memproduksi sitokin dan hormone sistemik yang meregulasi pembentukan
dan aktivasi osteoklas. Lingkungan mikro dari tulang memainkan peranan penting dalam
pembentukan osteoklas melalui produksi macrofag colony stimulating factor dan reseptor
activator of nuclear faktork B (RANK) ligand (RANKL) oleh sel-sel atau osteoblas. RANKL,
bagian dari tumor necrosis factor, diekspresikan dipermukaan osteoblas dan sel-sel stromal dan
dilepaskan oleh sel-sel T teraktivasi. Faktor-faktor yang bersifat osteopenic, seperti hormone
paratiroid, 1,25-dihydroxyvitamin D dan prostaglandin menginduksi pembentukan dari osteoklas
dengan meningkatkan ekspresi dari RANKL pada sel-sel stromal sumsum tulang dan osteoblas
daripada secara langsung bekerja pada precursor osteoklas. RANKL mengikat reseptor RANK
pada precursor osteoklas dan menginduksi pembentukan osteoklas melalui sinyal pada nuclear
factor kB dan jalur Jun N-terminal kinase. Bentuk terlarut dari RANKL diproduksi oleh sel T
teraktivasi dapat dideteksi pada cairan sendi hewan dengan arthritis. Pentingnya peran RANKL
pada pembentukan osteoklas digambarkan secara jelasmelalui tehnik rekombinasi homolog
dimana RANKL atau gen RANK pada tikus yang telah dihapus. Pada hewan coba tersebut
mengalami penurunan osteoklas dan sebagai hasilnya terjadinya osteopetrosis. Sebagai
tambahan, perkembangan dari sel B dan sel T mengalami penurunan pada hewan coba tersebut.
4

Reseptor untuk RANK, osteoprotegerin, secara normal berada pada sumsum tulang.
Osteoprotegerin, bagian dari keluarga reseptor tumor nerosis factor, menghambat terjadinya
diferensiasi dan resorpsi osteoklas secara in vitro dan in vivo. Rasio RANKL terhadap
osteoprotegerin mengatur pembentukan dan aktivitas dari osteoklas. Produksi yang berlebihan
dari osteoprotegerin terbukti mmenyebabkan osteoporosis pada hewan coba, dimana kurangnya
kadar osteoprotegerin menyebabkan osteopenia. Peran dari RANKL yang penting pada destruksi
tulang menyebabkan pengembangan rekombinan osteoprotegerin dan antibody terhadap RANKL
sebagai pengobatan potensial untuk metastasis tulang. Osteoklas meresorbsi tulang dengan
mensekresi protease yang menguraikan matriks tulang dan memproduksi asam yang melepaskan
mineral tulang ke ruang ekstraselular dibawah dari perbatasan plasma membrane osteoklas, yang
menghadap ke tulang dan merupakan organela yang meresorbsi dari sel. Perlekatan osteoklas ke
permukaan tulang penting untuk proses resorbsi tulang, karena adanya zat yang mempengaruhi
perlekatan osteoklas yang memblok resorpsi dari tulang. Agen yang mempengaruhi perlekatan
osteoklas ke tulang atau menghambat protease yang diproduksi oleh osteoklas, seperti cathepsin
K, dalam penelitian dan mungkin berguna untuk terapi metastasis tulang.
Osteoblas
Osteoblas merupakan sel pembentuk tulang. Osteoblas berasal dari sel-sel mesenkimal,
yang membentuk osteoblas, adiposit, dan sel-sel otot. Faktor transkripsi yang penting untuk
diferensiaasi osteoblas adalah Runx-2, atau core-binding factor a1 (CBFA1). CBFA1 mengatur
ekspresi semua gen yang berhubungan dengan diferensiasi osteoblas. Pada hewan coba tikus,
yang mengalami kekurangan gen CBFA1 tulang tidak terbentuk. Diferensiasi osteoblas kurang
begitu dipahami daripada diferensiasi osteoklas. Terdapat precursor awal osteoblas yang
memproduksi alkaline phosphatase dan precursor yang lebih terdiferensiasi yang memproduksi
sejumlah osteokalsin dan matriks yang terkalsifikasi. Osteoblas kemudian menjadi osteosit .
Bone Morphometric proteins merupakan factor yang penting yang menstimulasi pertumbuhan
dan diferensiasi dari osteoblas. Seperti ditunjukan pada gambar 2B, banyak factor dapat
mengubah pertumbuhan dan diferensiasi osteoblas, termasuk platelet-derived growth factor,
fibroblast, factor pertumbuhan, dan transforming growth factor b.

Metastasis Osteolitik
Pada metastasis osteolitik, destruksi dari tulang lebih dimediasi oleh osteoklas daripada
oleh sel tumor itu sendiri. Akan tetapi, factor-faktor yang bertanggung jawab terhadap aktivasi
osteoklas sangat bervariasi tergantung dari jenis tumornya. Pada Multiple Myeloma, osteoklas
terakumulasi hanya pada permukaan tulang yang teresorbsi berdekatan dengan sel-sel dari
myeloma tersebut, tidak didapatkan osteoklas di area lain dari tulang yang terbebas dari tumor
tersebut. sebagai tambahan dari meningkatnya resorbsi tulang, proses pembentukan tulang
mengalami supresi sehingga lesi tulang pada pasien dengan myeloma hanya bersifat litik.
Beberapa factor osteoklastogenik berhubungan dengan meningkatnya aktivitas osteoklas pada
myeloma. Factor-faktor tersebut diantaranya adalah interleukin-1, interleukin-6,macrophage
6

inflammatory protein, dan RANKL. Interleukin-1 merupakan stimulant poten pada pembentukan
osteoklas, tetapi kadar interleukin-1 yang diproduksi oleh sel myeloma sangatlah rendah.
Beberapa penelitian tidak mendeteksi tingkat dari interleukin-1 pada beberapa tumor myeloma,
menunjukan bahwa interleukin-1 mungkin bukan merupakan mediator utama dari myeoloma
bone disease. Interleukin-6 merupakan factor pertumbuhan atau paling tidak merupakan factor
yang menghambat terjadinya apoptosis pada sel myeloma. Factor tersebut terdapat pada sampel
plasma sumsum tulang dari pasien dengan myeloma. Interleukin-6 merupakan stimulator
potensial pada pembentukan osteoklas dan dapat mengubah pengaruh dari peptide terkait
hormone paratiroid pada pembantukan osteoklas secara in vivo. Tingkat interleukin-6 pada
sumsum tulang tidak secara konsisten berhubungan dengan adanya lesi tulang. Akan tetapi,
ketika sel myeloma menempel pada sel stromal dari sumsum tulang, produksi dari interleukin-6
oleh sel stromal sumsum tulang meningkat. Interleukin-6 nampaknya memiliki peran yang
penting dalam mengubah pertumbuhan atau memperpanjang survival sel myeloma, tetapi
perannya dalam myeloma bone disease maih belum jelas. RANKL adalah mediator utama pada
myeloma bone disease. Beberapa penelitian menunjukan bahwa sel myeloma memproduksi
RANKL, tetapi tidak jelas jumlah dari RANKL yang diproduksi oleh sel myeloma cukup untuk
menginduksi pembentukan osteoklas. Sebaliknya, RANKL mencegah terjadinya apoptosis dari
osteoklas. RANKL diproduksi oleh sel-sel stroma sumsum tulang pada myeloma. Pada kondisi
mikro dari tulang pada myeloma, produksi RANKL meningkat dan produksi osteoprotegerin
secara nyata menurun. Penghambatan terhadap pengikatan RANKL ke reseptor RANK dengan
bentuk soluble dari reseptor RANK atau osteoprotegerin menghambat destruksi tulang pada tikus
dengan myeloma. Semua data tersebut menunjukkan bahwa RANKL adalah mediator utama
pada myeloma bone disease. Macrophage inflammatory protein 1a juga nampaknya merupakan
regulator kunci dari destruksi tulang pada myeloma. Macrophage inflammatory protein 1a
merupakan inductor poten pembentukan osteoklas secara in vitro, secara independen dari
RANKL, dan mengubah pembentukan osteoklas yang terstimulasi oleh RANKL dan interleukin6. Pada sekitar 70% pasien, sel myeloma memproduksi Macrophage inflammatory protein 1a
dan kadar dari protein tersebut meningkat pada plasma dari sumsum tulang. Kadar Macrophage
inflammatory protein 1a berkorelasi secara kuat dengan adanya lesi osteolitik, lebih lanjut lagi
microanalisis DNA dari sel-sel myeloma menunjukan bahwa ekspresi dari gen Macrophage
inflammatory protein 1a secara nyata meningkat dan berhubungan dengan bone disease. Lebih
7

jauh lagi, penghambatan ekspresi dari gen Macrophage inflammatory protein 1a atau aktivitas
dari Macrophage inflammatory protein 1a pada hewan coba dengan myeloma akan menurunkan
terjadinya destruksi tulang maupun beban dari tumor myeloma. Macrophage inflammatory
protein 1a juga mungubah interaksi adhesive antaransel-sel myeloma dengan sel-sel stromal
secara up-regulating ekspresi dari b1 integrin pada sel-sel myeloma. Interaksi adhesive antara
sel-sel stromal susmsum tulang dan sel-sel myeloma meningkatkan produksi dari interleukin-6,
RANKL, dan Macrophage inflammatory protein 1a yang lebih jauh lagi akan meningkatkan
destruksi tulang.
2.3. Gambaran Klinis MBD
Pasien biasanya berusia 50-70 tahun, sehingga jika terdapat lesi destruksi pada tulang
pada kelompok usia ini diferensial diagnosis metastasis harus disertakan. Nyeri tulang belakang
merupakan keluhan yang paling sering, bahkan tidak jarang menjadi satu-satunya keluhan. Nyeri
tulang belakang dan nyeri paha pada orang tua (terutama seseorang yang diketahui telah pernah
mendapat pengobatan untuk karsinoma) harus selalu dicurigai.
Kejadian metastasis tulang dapat diketahui melalui pencatatan riwayat penyakit yang
akurat, melakukan pemeriksaan fisik secara rinci, dan pemeriksaan radilogis yang sesuai.
Riwayat nyeri harus menyertakan keterangan tentang nyeri yang harus dinilai oleh dokter,
seperti: onsetnya, radiasi, faktor pemicu dan yang meringankan nyeri, laporan pasien akan
intensitas nyerinya,. Terdapat beberapa metode untuk menggambarkan intensitas nyeri,
diantaranya: Numerical Rating Scale (yang paling umum digunakan), Visual Analog Scale , Iowa
Pain Termometer Scale dan Face Pain Scale. Beberapa faktor dapat menjadi petunjuk yaitu:
1. Nyeri pada MBD onsetnya bertahap, secara progresif menjadi semakin hebat, dan

biasanya nyeri bersifat lokal dan sering muncul di malam hari dan/atau saat weightbearing.
2. MBD mayoritas berasal dari kanker payudara, paru-paru, prostat, tiroid dan ginjal.
3. Lokasi penyebaran pada skeletal yang paling umum diantaranya vertebra, pelvis, kosta,

tengkorak, humerus dan femur.

4. Meskipun sekitar 80% dari metastasis mengenai multilevel vertebral, tetapi cenderung

lebih sering ditemui pada regio torakal, diikuti oleh lumbosacral dan cervikal.
8

5. Nyeri yang berlokasi di daerah occipital atau nuchae menjalar ke posterior tengkorak dan

mengalami eksaserbasi saat leher dalam keadaan fleksi, dapat berhubungan dengan
destruksi atlas (C1).
6. Nyeri yang mengarah pada regio interscapular dapat berhubungan dengan sindrom C7-T1

akibat invasi tumor dari vertebra.

7. Nyeri di crista iliaka atau sacroiliac joint bisa berasal dari level T12 atau L1, sedangkan

rasa nyeri di daerah bokong atau paha belakang yang bertambah ketika berbaring dan
pulih ketika berdiri mungkin merupakan nyeri alih segmen sakral.
8. Rasa nyeri yang meningkat dengan cepat dan menjalar pada band-like fashion di sekitar

dada atau perut bisa menunjukkan kompresi epidural yang merupakan suatu keadaan
emergensi oncologic / neorologis. Kompresi spinal cord biasanya disertai oleh kehilangan
sensorik, reflek abnormal reflek, kelemahan, dan disfungsi otonom.
9. Nyeri pada pangkal paha atau lutut bisa berasal dari sendi paha .

Karakteristik nyeri pada MBD dapat somatik (muskuloskeletal), neuropatik (dengan

protopathicand atau fitur epicritic, disebabkan oleh iritasi atau kerusakan saraf akibat serangan
tumor) atau nyeri campuran yang lebih sering terjadi (Buga S dan Sarria JE, 2012).
Beberapa deposit secara klinis tidak memberikan gejala dan ditemukan secara kebetulan
pada saat pemeriksaan x-ray atau bone scanning, atau setelah fraktur patologis. Jika tidak ada
riwayat dan petunjuk klinis yang mengarah pada karsinoma primer, biopsi pada daerah fraktur
sangat penting. Gejala hypercalcaemia dapat terjadi (dan sering luput) pada pasien dengan
skeletal metastasis. Diantaranya anoreksia, mual, haus, polyuria, nyeri perut, lemah dan depresi.
Pada anak-anak umur dibawah 6 tahun,, lesi metastasis

yang paling sering dari adrenal

neuroblastoma (Solomon L, dkk 2010). Metastatis ke tulang merupakan penyebab morbiditas

yang paling sering pada pasien dengan kanker stadium lanjut. Frekuensi komplikasi ke tulang
(juga dikenal dengan kejadian terkait tulang) pada beberapa tipe tumor yang mendapat terapi
sistemik standar tanpa bifosfonat ditunjukan pada gambar.. Rata-rata pasien dengan metastasi
akan mengalami kejadian terkait tulang setiap 3-6 bulan. Akan tetapi kejadian dari peristiwa
morbiditas tersebut tidak sering, dengan kejadian terpisah pada sekitar periode dari progresi dan
menjadi lebih sering ketika progresivitas dari penyakitnya menjadi lebih ekstensive dan pilihan
pengobatannya menjadi terbatas.

Hiperkalsemia
Hiperkalsemia paling sering terjadi pada pasien dengan kanker paru sel squamosa, kanker
payudara, dan kanker ginjal, dan pada beberapa keganasan hematologis khususnya myeloma dan
limfoma. Pada kebanyakan kasus, hiperkalsemia merupakan hasil dari destruksi tulang, dan
metastasis yang bersifat osteolitik terdapat pada 80% kasus. Pada kanker payudara, terdapat
hubungan antara hiperkalsemia dan terdapatnya metastasis ke hepar. Kaitan tersebut mungkin
menggambarkan hubungan anatara keterlibatan hepar dan produksi atau penurunan metabolisme
dari factor-faktor humoral yang berefek ke tulang seperti peptide terkait hormon paratiroid atau
activator dari reseptor nuclear factor-B ligand. Sekresi dari factor humoral dan parakrin oleh sel
tumor akan menstimulasi aktivitas dan proliferasi osteoklas, dan disana terdapat peningkatan
nyata terjadinya turnover tulang. Beberapa penelitian menetapkan peran dari hormon paratiroid
terhadap kejadian hiperkalsemia. Kadar dari hormone paratiroid meningkat pada dua per tiga
pasien dengan metastasis ke tulang dan pada semua pasien dengan hiperkalsemia humoral.
Ginjal juga memilii peran terhadap terjadinya hiperkalsemia malignan; sebagai hasil dari
penurunan volume dan hormone paratiroid, reabsorbsi kalsium dari tubulus ginjal meningkat,
yang lebih jauh lagi akan meningkatkan kadar kalsium serum. Tanda dan gejala hiperkalsemia
tidak spesifik, dan klinisi seharusnya memiliki tingkat kecurigaan. Gejala-gejala yang umum
termasuk diantaranya lemas, anoreksia, dan konstipasi. Jika tidak diatasi, peningkatan progresif
dari kadar kalsium serum akan menghasilkan penurunan dari fungsi ginjal dan status mental.
Kematian pada khususnya terjadi sebagai akibat gagal ginjal dan aritmia jantung.
Fraktur Patologis
Destruksi dari tulang yang mengalami metastasis akan menurunkan kemampuan
menahan beban dari tulang dan akan menghasilkan mikro fraktur, yang akan menyebabkan nyeri.
Fraktur terjadi paling sering di tulang-tulang costae dan vertebra. Fraktur yang terjadi pada
tulang panjang atau perluasan epidural tumor ke tulang belakang yang paling sering
menyebabkan disabilitas. Kejadian fraktur tulang panjang memiliki efek yang menentukan
terhadap kualitas hidup pasien dengan kanker stadium lanjut, beberapa usaha sudah dilakukan
untuk memprediksikan lokasi dari fraktur dan untuk mencegah terjadinya fraktur dengan
pembedahan profilaksis.

Fraktur paling sering terjadi pada tulang dengan lesi litik yang

digunakan untuk menahan beban. Kerusakan baik pada tulang kortikal maupun tulang trabekular
10

secaras truktural menjadi penting. Beberapa gambaran radiologis telah diidentifikasi yang
mungkin dapat digunakan untuk memprediksi terjadinya fraktur, fraktur terjadi jika lesi yang ada
besar dan bersifat litik, dan mengerosi korteks. System scoring diperkenalkan oleh Mirels
berdasarkan lokasi, asal, ukuran dan gejala dari deposit metastasis. Dengan menggunakan system
tersebut, lesi yang memiliki nilai >7 secara umum akan memerlukan intervensi pembedahan,
nilai >10 memiliki resiko terjadinya fraktur sekitar 50%.
Kompresi dari saraf spinal atau cauda equine.
Kompresi dari saraf spinal merupakan kegawatan, dan kasus-kasus terduga memerlukan
evaluasi dan penaganan. Nyeri terjadi hamper pada semua pasien, bersifat local pada area
dibawah dari tumor, dan sering mengalami perburukan dengan aktivitas yang meningkatkan
tekanan intradural seperti batuk, bersin,dll. Nyeri sering menjadi lebih buruk pada malam hari,
yang mana menrupakan pola yang berlawanan dengan nyeri akibat penyakit degenerasi.
Mungkin juga akan terdapat nyeri radikular yang menjalar ke anggota tubuh atau sekitar dada
dan perut. Nyeri local biasanya mendahului nyeri radikular dan mungkin akan mendahului
munculnya tanda neurologis lainnya. Kebanyakan pasien dengan kompresi saraf spinal akan
mengalami kelemahan dan paralisis. Perubahan sensoris seperti kesemutan dan kebas pada distal
dari lesi. Retensi urin, inkontinensia, dan impotensi biasanya merupakan manifestasi akhir dari
kompresi saraf spinal. Akan tetapi, lesi pada tingkat conus medularis dapat muncul dengan
terjadinya disfungsi autonomic dari kandung kemih, rectum, dan genitalia.
Instabilitas tulang belakang.
Nyeri merupakan gejala paling sering pada pasien dengan kanker stadium lanjut dan pada
10% kasus terjadi karena instabilitas tulang belakang. Nyeri dapat teramat parah berasal dari
proses kerusakan mekanis, dan sering kali pasien merasa nyaman ketika berbaring. Pembedahan
untuk menstabilkan kembali tulang belakang seringkali diperlukan untuk meredakan nyeri., dan
walaupun pembedahan tersebut sering dikaitkan dengan tingkat morbiditas maupun mortalitas
yang tinggi, hasil yang baik dapat dicapai dengan pemilihan pasien yang tepat.

11

2.4. Gambaran Radiologis MBD

X-rays
Umumnya skeletal deposit berupa osteolytic dan muncul sebagai rarified area di daerah
medula atau

moth-eaten appearance pada korteks. Kadangkadang dapat menjadi penanda

destruksi tulang, dengan atau tanpa fraktur patologis. Deposito osteoblastik dicurigai sebagai
karsinoma prostat; pelvis dapat menunjukkan peningkatan densitas yang harus dibedakan dengan
Pagets disease atau limfoma.
Radioscintigraphy
Scanning tulang dengan radionukleotida, biasanya yang digunakan

99m

Tc-methylen

diphosponate (99mTc-MDP). Distribusi radioaktifitasnya direkam dengan menggunakan kamera

gamma. Radionukleotida diabsorbsi ke dalam kalsium hidroksiapatit yang dipengaruhi oleh
peningkatan aliran darah lokal dan aktiftas osteoblastik. Merupakan metode yang paling sensitif
(95%) untuk mendeteksi deposit metastasis pada tulang, namun spesifisitasnya kurang.
Perubahan degenerative, infeksi, dan fraktur dapat menjadi positif palsu. Oleh karena itu
diperlukan pencitraan lebih lanjut untuk menegakkan diagnosa. Pada pemeriksaan awal
dilakukan pemeriksaan foto plain, jika hasilnya terlihat normal namun kecurigaan terhadap
metastasis masih ada, pemeriksaan CT atau MRI dianjurkan. Pada metastasis yang osteolitik
murni dan berkembang secara cepat, bone turnover labil, atau lokasinya avaskuler (cold spot),
mungkin diagnosa terhadap lesi tersebut tidak dapat ditegakkan dengan radioscintigraphy.

12

Gambar 1. Bone scintigraphy

.Pemeriksaan staging bone scintigraphy pada pasien

kanker prostat, tampak metastasis pada costa 6 posterior kiri, costa 5 dan 6 lateral kanan,
Thorakal 6, prosesus spinosus lumbal 2, sacrum dan kedua tulang iliaka, dan superior asetabulum
kanan.
PET Scan
PET / CT scan dapat dilakukan sebelum pengobatan untuk membantu dokter menentukan
pengobatan yang paling tepat , dan setelah pengobatan untuk membantu menentukan efektivitas
pengobatan , gambar respon tumor terhadap terapi dan untuk mendeteksi kekambuhan pada lesi
diobati
Pemeriksaan Khusus
ESR dapat meningkat dan konsentrasi hemoglobin biasanya rendah. Konsentrasi serum
alkali fosfatase sering meningkat, dan pada karsinoma prostat acid fosfatase juga meningkat.
Pasien dengan kanker payudara dapat diskrening dengan pemeriksaan tumor marker associated
antigen.

13

2.5. Penatalaksanaan MBD

Manajemen umum vertebral dan nonvertebral MBD
Manajemen MBD dan interfensi biasanya bersifat individual. Pada algoritma berikut
dijelaskan mengenai manajemen MBD pada vertebral dan non vertebral. Kebanyakan pasien
ditangani secara paliatif, dan tujuan dari penaganan adalah untuk mengurangi nyeri,
meningkatkan fungsi, dan mencegah komplikasi seperti kompresi spinal cord dan fraktur
patologis. Kombinasi pemberian analgetik / manajemen nyeri, penanganan sistemik, radioterapi,
dan penanganan operatif dengan pendekatan multidisiplin dapat memberikan peluang untuk
tercapainya tujuan dari penanganan pada masing-masing pasien. Terapi medis termasuk
penggunaan bisphosponat dan RANKL inhibitor. Manajemen nyeri dipertimbangkan
penggunaannya sesuai kebutuhan akan analgetik (NSAIDs, opioid, kortikosteroid).

14

Gambar 2. Algoritma penanganan vertebral bone metastasis (A), dan nonvertebral

metastasis (B).
External-beam radiation therapy (EBRT) merupakan terapi paliatif yang paling sering
digunakan dan merupakan pilihan yang tepat untuk pasien dengan gejala lokal metastasis
skeletal. Radioterapi dapat mengurangi nyeri dengan menghancurkan sel tumor dan membantu
proses osifikasi pada lesi litik. Sementara stereotactic body radiation therapy (SBRT) merupakan
alat yang digunakan untuk penanganan pasien dengan vertebral metastasis dan secara khusus
dapat membantu seting reirradiation. Teknologi ini dapat memberikan dosis radiasi high
ablation melalui penggunaan radiasi pada target yang tepat dengan dosis minimal pada spinal
cord melalui teknik penyesuaian yang tinggi.

15

Penatalaksanaan
Kadang-kadang,

pengobatan

radikal

(kombinasi

kemoterapi,

radioterapi

dan

pembedahan) yang diberikan pada deposit sekunder soliter, juga memberi manfaat bagi lesi
primer dan dianggap sebagai terapi kuratif. Hal ini terutama untuk renal cell carcinoma soliter,
metastasis tumor payudara dan tiroid; Tapi pada sebagian besar kasus, dan pada kasus sekunder
multipel, sepenuhnya diberikan pengobatan simtomatik. Untuk alasan itu, pencarian

tumor

primer secara teliti dapat dihindari, meskipun mungkin ada manfaatnya untuk tumor yang
memerlukan manipulasi hormonal.
Terapi Paliatif
Meskipun prognosisnya buruk, pasien tetap harus dilakukan dengan nyaman, dapat
menikmati sisa hidup, dan meninggal dengan tenang dan damai. Penanganan secara aktif
metastasis skeletal mnafaatnya tidak terlalu besar. Selain itu, pasien memerlukan konselling
simpatik dan bantuan praktis dalam aktifitasnya.
Kontrol nyeri dan aktifitas metastasis
Kebanyakan pasien memerlukan analgesik, tetapi analgetik narkotika yang kuat perlu
diberikan pada nyeri yang hebat. Radioterapi digunakan untuk mengontrol rasa sakit dan
mengurangi perkembangan proses metastasis, kecuali jika ada kontraindikasi secara khusus.
Radioterapi

sering dikombinasikan

dengan penanganan lain (misalnya : internal fiksasi).

Sekunder deposit dari payudara atau prostat dapat dikontrol dengan terapi hormon: stilboestrol
dan obat-obatan androgenic untuk sekunder dari prostat atau oestrogens untuk karsinoma
payudara. Penyebaran sekunder dari karsinoma

payudara kadang-kadang dilakukan oleh

oophorectomy dikombinasikan dengan adrenalectomy atau ablasi hypophyseal.

Tangga penggunaan analgetik menurut World Helath Organization (WHO) paling banyak
digunakan untuk pengobatan nyeri pada kanker, dimana terdapat langkah berdasarkan pada
tingkat keparahan dari nyeri (gambar 2A). Langkah 1 terdiri dari analgetik nonopioid pada nyeri
yang ringan. Anti inflamasi non steroid (NSAID) dan COX-2 inhibitor, asetaminofen, ajuvan dan
senyawa analgesik topikal termasuk dalam kelompok ini. Banyak kontroversi mengenai
pengguanaan NSAID disarankan penggunaannya harus hati-hati, terutama pada orang tua.
16

Ajuvan biasanya berupa obat-obatan yang bukan analgetik, tetapi dapat digunakan dalam
keadaan khusus pada penanganan nyeri. Beberapa antiepilepsi dan antidepresan masuk dalam
terapi lini pertama dalam pengelolaan nyeri neuropatik, dimana yang paling sering digunakan
meliputi

gabapentin,

pregabalin,

dan

tricyclic

antidepresan

(misalnya,

amitriptyline,

nortriptyline).
Langkah 2 dengan penggunaan opiod lemah seperti hidrokodon, kodein, dan oxykodon
dosis rendah pada nyeri ringan sampai sedang.Obat lainnya agonis reseptor dengan mekanisme
aksi ganda seperti tramadol dan tapentadol. Obat ini mengurangi banyak efek samping dari
opioid murni dan telah menambah efek pada nyeri neuropatik. Propoxyphene (Darvocet Darvon)
telah ditarik dari pasaran karena efek aritmia jantung
Langkah 3 terdiri dari opioid kuat seperti morfin, hydromorphone, fentanyl, oxycodone
dosis tinggi, meperidine, dan methadone. Pada pasien dengan nyeri kanker kronis, kombinasi
short-acting dan long-acting opioid dianjurkan. Long-acting opioid, baik secara farmakologi
long-acting (seperti metadon atau levorphanol) atau sediaan long-acting (sistem slow release
seperti morfin, oxycodone, oxymorphone atau hydromorphone), digunakan untuk terapi dasar
nyeri kanker kronis. Opioid short-acting opioid memerlukan dosis berulang, yang digunakan
untuk penanganan nyeri akut.

17

Gambar 3 (A) : 3 langkah penggunaan analgetik oleh WHO :1986, (B) proposal langkah ke 4
oleh Miguel R. Interventonal treatment of cancer pain; the fourth step in WHO analgesi
ladder?:2000.
Tangga analgetik WHO dimulai pada tahun 1982 sebagai program kesehatan masyarakat
untuk menanganai masalah nyeri kanker yang tidak teratasi, terutama

pada tahap akhir

kehidupan. Sebelum pedoman ini dirilis pada tahun 1986, terdapat anyak hambatan yang
mencegah efektiftitas pengobatan nyeri pada kanker, dan deskripsi pasien meninggal dengan
nyeri digambarkan sebagai suatu hal yang kejam dan tidak berperasaan. Sehingga dengan
kemajuan dalam pemahaman analgesik opioid dan dengan adanya bidang khusus yang
mespesialisasi yang dampak besar dalam penggunaan tangga analgetik WHO untuk manajemen
pasien yang mengalami nyeri terkait kanker yang ringan sampai parah.

18

Namun pada faktanya terdapat kegagalan dalam penanganan nyeri pada 10 %- 20% dari
pasien. Pada banyak kasus, tangga analgetik digambarkan sebagai sebuah penyederhanaan dari
sebuah masalah yang kompleks. Untuk itu teknik interventional pada kasus yang tidak berhasil
ditangani dengan analgetik sistemik, baik karena nyeri yang tidak terkendali dan /atau efek
samping dari obat, disebut sebagai langkah keempat dari tangga analgetik (gambar B) Kegagalan
penggunaan analgetik sistemik terkait erat dengan generator nyeri yang spesifik dan terjadi pada
kebanyakan keganasan. Nyeri yang berasal dari neuropatik misalnya, disebut sebagai suatu hal
yang responnya rendah pada penggunaan opiat dan terapi adjuvant konvensional. Teknik
intervensi nyeri dapat digunakan pada kondisi ini, diantaranya prosedur neuroablatif (radio
frequency ablation (RFA), cryoablation, phenol dan alkohol neurolisis), pengunaan kateter
temporer untuk pemberian infus lokal/regional anestesi, neurostimulasi dan stimulasi spinal
cord,infus intra tekal dengan jalur kateter perkutan penggunaan atau implantable drug delivery
systems (IDDS).
Hyperkalsemia
Dapat mempunyai konsekuensi yang serius, termasuk renal asidosis, nephrocalcinosis
penurunan kesadaran dan koma. Penanganan harus dengan memastikan hidrasi yang adekuat,
mengurangi asupan kalsium dan, jika perlu diberikan bifosfonat (Solomon L, dkk 2010).
Penanganan pada fraktur
Pada fraktur diafisis harus selalu harus dilakukan internal fiksasi dan (jika diperlukan)
dilapisi dengan semen methylmethacrylate. Jika terdapat multipel fraktur harus di fiksasi pada
waktu yang sama, walaupun harus dipikirkan juga bahwa dengan multipel intra medullary
nailing risiko fat emboli meningkat. Rasa nyeri berkurang dengan cepat, perawatan menjadi lebih
mudah dan pasien dapat menjalani pengobatan lain tanpa rasa tidak nyaman.
Dalam kebanyakan kasus, intramedullary nailing adalah metode yang paling efektif; pada
fraktur dekat sendi (misalnya distal femur atau proksimal tibia). Kadang memerlukan fiksasi
dengan plate atau blade-plate, dan kadang-kadang penggunaan endoprosthesis. Penanganan
fraktur collum femur paling baik dengan replacement prosthetic : hemiarthroplasty jika pelvis
intak, atau total joint replacement jika acetabulum terlibat. Jika dinding pelvis hancur, dapat
19

direkonstruksi dengan large bone graft, kandang rekonstruksi dengan prosthesis custom made.
Penyinaran pasca operasi sangat penting untuk mencegah perluasan metastasis yang lebih lanjut.
Fiksasi profilaksis
Deposit yang besar dan beresiko mengakibatkan fraktur harus dilakukan fiksasi internal
meskipun tulang masih intak. Jika 50 persen dari korteks tunggal dari tulang panjang (dalam
pemeriksaan radiologis) telah hancur, fraktur patologis harus dianggap sebagai hal yang tak
terhindari. Selain itu, avulsi trochanter minor merupakan indikasi akan terjadinya fraktur tulang
pinggul. Mirels menyusun sistem penilaian untuk mengevaluasi risiko fraktur dan juga sebagai
sebagai arahan apakah fraktur harus difiksasi atau tidak. Skor 8 menunjukkan risiko tinggi
dan memerlukan internal fiksasi sebelum radioterapi .
Prinsip-prinsip dari fiksasi

sama dengan penanganan fraktur pada umumnya.

Radionuklida scanning pre operatif menunjukkan apakah terdapat lesi lain pada tulang tersebut,
sehingga memerlukan fiksasi yang lebih ekstensif dan radioterapi pasca-operasi.

Tabel 2. Sistem Skoring Mirels pada MBD

Penanganan MBD pada tulang belakang
MBD pada tulang belakang 40 kali lebih sering dibandingkan semua tumor

primer

tulang belakang sendiri . Antara 41-70 % dari semua tumor ganas bermetastasis ke tulang
belakang, terutama pada regio torakal, dan mengenai body vertebra. Tujuan dari penanganan
adalah

untuk

mengurangi

rasa

sakit,

mempertahankan

kemampuan

untuk

mempertahankan kontinensia urin dan alvi, serta memperpanjang harapan hidup.

20

berjalan,

Fraktur patologis biasanya memerlukan beberapa bentuk support. Jika tulang belakang
masih sepenuhnya stabil, well-fitting brace dianggap sudah cukup. Namun, ketidakstabilan
tulang belakang dapat menyebabkan nyeri yang hebat, sehingga pasien tidak dapat duduk atau
berdiri dengan atau tanpa brace. Keadaan ini merupakan indikasi untuk operasi stabilisasi.
Penilaian sebelum operasi harus mencakup CT atau MRI untuk menentukan apakah menegnai
spinal cord. Jika tulang belakang memerlukan dekompresi harus dikerjakan pada waktu yang
sama. Jika terdapat gejala dan tanda kompresi yang hebat, maka penanganannya bersifat urgent.
Intervensi operasi dilakukan untuk memberikan hasil fungsional yang lebih baik daripada
radioterapi. Pasien dapat berjalan dann kontinensia untuk jangka waktu yang lebih lama dan
tingkat kelangsungan hidupnya dalam 5 tahun 18 %. Secara umum, radioterapi saja dilakukan
untuk pasien dengan kompresi jaringan lunak dan sebagai paliatif untuk kasus-kasus yang tidak
dapat dioperasi. Perlu diingingat bahwa pemberian radioterapi tambahan sebelum operasi, telah
menunjukkan peningkatan angka infeksi pascaoperasi.
II.6 Prognosis
Bauer (1995) telah membuat kriteria yang berguna untuk menilai prognosis :

Tabel 3. Kriteria positif Bauers untuk survival

Kemampuan survival pada 1 tahun adalah sebagai berikut :
1. Pasien dengan 4 atau 5 kriteria bauers, 50 persen masih hidup.
2. Pasien dengan 2 atau 3 kriteria bauers, 25 persen masih hidup.
3. Pasien dengan hanya 1 atau tidak ada kriteria, mayoritas bertahan selama kurang dari 6
bulan dan tidak ada yang hidup setelah 1 tahun.

21

Daftar Pustaka

1. Aston. W, Timothy B, Louis S. Tumours. In : Louis S, Selvadurai N, David W, editors

Apleys System of Orthopaedics and Fractures. Ninth Edition. Boca Raton : Taylor and
Francis Group, LLC ; 2010. P. 216-218
2. Buga S, dan Sarria JE, The Management of Pain in Metastatic Bone Disease, Cancer
Control, 2012, vol 19, No 2, hal: 156-166.
3. Plunkett TA dan Rubens RD. 2005. Textbook of bone Metastases. Clinical Features and
Prognosis of Bone Metastases. John Wiley and Sons. West Sussex. Hal:65-75
4. Capanna R dan Campanacci DA. 2005. Textbook of bone Metastases. Indications for the
Surgical treatment of Long Bone Metastases. John Wiley and Sons. West Sussex.
Hal:135-145
5. Coleman RE, Clinical Features of Metastatic Bone Disease and Risk of Skeletal
Morbidity, Clinical Cancer Research, 2006;12:6243s-6249s. 135-146.
6. Cumming D, dkk. Metastatic bone disease: the requirement for improvement in
amultidisciplinary approach,International Orthipaedics (SICOT), 2009:33:493-496.
7. Jacofsky DJ, dkk, MetastaticDisease to Bone. Hospital Physician, 2004:21-28.
8. Lipton A, Patophysiologi of Bone Meastases: How This Konowledge May Lead to
Therapeutic Intervention. Journal of Supportive Oncology, 2004;2:205-220.
9. Rajarubendra N dan Lawrentschuk N. 2010. Bone Cancer progression and Therapeutic
Approaches, Imaging of Bone Metastases. Edisi 1. Elsevier. San Diego, hal: 269-281.
10. Schirrmeister H dan Arslandemier C. 2010. Bone cancer Progression and Therapeutic
Approach.Edisi 1.Diagnosis of Skeletal Metastases in Malignant Extraskeletal Cancers.
Springer. Leipzig. Hal:283-293.
11. Solomon L. dkk. 2010. Apleys System of Orthopaedics and Fractures, Metastatic Bone
Disease, Edisi 9. Hodder Arnold. London., hal:216-218
12. Yu HHM, dkk, Overview of Diagnosis and Management Of Metastatic Disease to
Bone, Cancer Control, 2012, vol 19, No2, hal : 84-91.

22