Repblica Bolivariana de VenezuelaUniversidad del ZuliaFacultad de Medicina

Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa
Dr. Javier De La Hera
Junio de 2.011
Principios generales en la psicofarmacologa clnica.
El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que hamostrado
mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica deestos frmacos
es necesario seguir normas racionales en su uso:1. Establecer un
diagnstico correcto: Es el primer paso fundamental. No se puedeutilizar ningn
frmaco de accin central sin haber alcanzado previamente undiagnstico adecuado
del paciente.2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul o
culessntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un tratamientocausal
de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s se pueden controlarlos sntomas
y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clnico hbil debeidentificar los
sntomas blanco de su tratamiento farmacolgico.3. Identificar efectos adversos y
mejora en sntomas diana: El clnico competentedebe tener conocimiento de los
efectos adversos que producen lospsicofrmacos para prevenirlos en lo posible y
evitar su uso en los casos enque la condicin del paciente implique intolerancia
significativa al perfil deefectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte,
debe evaluarlos cambios en los sntomas diana para asegurarse de la mejora del
paciente.
Drogas antiepilpticas
La epilepsia es el segundo trastorno neurolgico ms frecuente despus delos
eventos vasculares cerebrales. Aproximadamente 1% de la poblacin mundialpadece
epilepsia. El tratamiento estndar permite el control de las convulsiones en un80% de
los pacientes. De esta manera puede mejorar sustancialmente la calidad devida en
una enfermedad que hasta hace poco era difcilmente controlable.El tratamiento de la
epilepsia es sintomtico, ya que las drogasdisponibles inhiben las convulsiones,
pero no existe cura o profilaxis totalmenteefectiva. Slo se puede alcanzar una cura en
aquellos casos en que la epilepsia essecundaria a una causa tratable .La epilepsia es
un trastorno crnico de la funcin cerebral, caracterizado porconvulsiones recurrentes.
Convulsiones son alteraciones transitorias de la conducta(Motora, sensitiva, sensorial,
psquica, autonmica) debidas a descargas anormales degrupos de neuronas
cerebrales.Cuando la descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas de la
cortezacerebral, hablamos de epilepsia parcial o focalizaday cuando se inicia en
formadispersa e involucra ambos hemisferios ampliamente, desde el
principio,epilepsia generalizada.Se considera que un paciente es epilptico cuando
ha presentado dos o mscrisis epilpticas separadas entre s por ms de 24 horas; y
que padece de epilepsiaactiva cuando ha presentado una o ms crisis en los ltimos
cinco aos.
Clasificacin de las epilepsias:Convulsiones parciales:Parcial simple, donde el
paciente caractersticamente permanece consciente y lasmanifestaciones
conductuales estn determinadas por el sitio de la corteza en dondese origina la
convulsin
(manifestaciones
motoras,
sensitivas,
sensoriales,
psquicasautonmicas).Duracin aproximada: 20-60 segundos.
Parcial compleja, con prdida de la conciencia, asociada frecuentemente
conmovimientos estereotipados. Duracin aproximada: 30 segundos a 2 minutos.
Parcial con convulsin secundariamente generalizada tnico-clnica,
caracterizada por contracciones musculares sostenidas (tnicas) en todo el

cuerpo,seguidas de perodos de contraccin alternando con perodos de relajacin

(clonos).Tpicamente persisten por 1 a 2 minutos.
Convulsiones generalizadas:Crisis de ausencia (Pequeo mal),
Con sbita alteracin de la conciencia, asociadocon mirada fija y cese de las
actividades que estuviese realizando. Duracin tpica de30 segundos.
Convulsin mioclnica, caracterizada por una muy breve contraccin muscular,
quepuede estar restringida a parte de una extremidad o puede ser generalizada.
Convulsin
tnico-clnica
generalizada
(Gran
mal).
Igual
a
la
secundariamentegeneralizada, pero no est precedida de una crisis parcial.
Clasificacin de las drogas antiepilpticas
Los antiepilpticos pueden clasificarse en:
convencionales de primera generacin:
Fenobarbital, Fenitona, Primidona y Etosuximida.

Antiepilpticos

clsicos

Antiepilpticos clsicos de segunda generacin:

Carbamazepina, Valproato y benzodiazepinas.
Nuevos antiepilpticos:
Son mejor tolerados, tienen menos efectos sobre la homeostasis y tienen menor
riesgode efectos adversos al nacimiento cuando se administran a embarazadas.
Lamotrigina, Gabapentina, Fosfenitona, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato
yLevetiracetam, Pregabalina y Zonisamida.
Otros antiepilpticos:
Acetazolamida, ACTH y corticoides.Tambin pueden agruparse de acuerdo a su
utilidad teraputica (clasificacin demayor utilidad prctica) segn el tipo de crisis
epilpticas contra la cual son eficaces:
Frmacos utilizados en convulsiones parciales (simples, complejas
ysecundariamente generalizadas):
Carbamazepina,
Oxcarbazepina,
Fenitona,
Fosfenitona,
Fenobarbital,
Primidona,Valproato,
Benzodiacepinas,
Gabapentina,Tiagabina,
Lamotrigina,
Levetiracetam,Topiramato y ZonisamidaSe recomiendan en el tratamiento, como
monoterapia, de la epilepsia parcial:Oxcarbazepina, Topiramato o Lamotrigina.
Frmacos utilizados en convulsiones generalizadasAusencias, Mioclonicas,
Atnicas, Tnicas y Espasmos infantiles:
Etosuximida, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida.
Convulsiones tnico-clnicas generalizadas
Fenobarbital Fenitona,Carbamazepina, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato,
Zonisamida
Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos
En general los frmacos antiepilpticos actan poco sobre el foco epilptico, sinomas
bien
impidiendo la propagacin de la descarga anormal a estructurasnormales
vecinas.
Las drogas efectivas contra las formas ms frecuentes de convulsionesepilpticas,
parciales y tnico-clnicas generalizadas
parecen operar por uno detres mecanismos de accin:1) Limitar la descarga neuronal
sostenida y repetitiva al
prolongar el estadoinactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje
dependientes

, luego de unpotencial de accin. Este es el principal mecanismo de accin de

Fenitona,Carbamazepina
y Lamotrigina y contribuye
en los efectos de
Fenobarbital,Primidona, Valproato, Topiramato y Zonisamida.2)
Incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA
por :-Potenciacin de las acciones de GABA sobre el receptor GABAA
(Benzodiacepinas, barbitricos y probablemente Topiramato)-Incrementando la
sntesis de GABA (Valproato)-Inhibicin de la enzima que metaboliza al GABA, la
GABA transaminasa oGABA-T (Vigabatrina)
-Inhibicin de la recaptacin de GABA (Tiagabina y Estiripentol)-Promover la liberacin
de GABA de la terminacin presinptica, probablemecanismo de accin de
Gabapentina.
3) Inhibicin de la transmisin glutamatrgica:
-Al reducir la liberacin de glutamato, lo que contribuye al efecto antiepilpticode las
benzodiazepinas, Lamotrigina y Fenitona.-Por bloqueo del receptor AMPA, que
contribuye con el efecto del Fenobarbital yTopiramato.-Por bloqueo del receptor
NMDA.-Por bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina)
obloqueo del sitio de Glicina en dicho receptor (Felbamato)Por otro lado, las drogas
efectivas contra las
crisis de ausencia
limitan la activacinde los canales de calcio (Ca2+) con activacin dependiente de
voltaje,inhibiendoportantolas denominadas corrientes de calcio en las neuronas
talmicas, ocorrientes T,principal mecanismo de accin de Etosuximida,
Trimetadiona y Valproato.FrmacosFenitona
(Dilantin

Epamin)
Principales usos teraputicos:
Convulsiones tnico-clnicas generalizadas y epilepsias parciales.
MECANISMO DE ACCIN.
Principal mecanismo de accin propuesto:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+
.FARMACOCINTICA
Casi completa absorcin oral (>95%), aunque lenta, con una latencia para suefecto
mximo de 3-12 horas.Los alimentos no solo no interfieren, sino queinclusive
incrementan su absorcin.Es importante destacar que tanto la velocidad como el
grado de absorcin delasdiferentes presentaciones comerciales, varan de acuerdo
al tamao de laspartculas y los aditivos farmacuticos, por lo que no son
bioequivalentes. Dada su escasa hidrosolubilidad, su absorcin a partir de la va
intramuscular, es errtica, yaque precipita en el msculo, pudiendo causar necrosis
tisular Por va endovenosatambin puede precipitar, adems de provocar irritacin
venosa local, debido a loalcalino de la formulacin parenteral de la droga (PH 12) por
lo que deben extremarselas precauciones.
La presentacin Parenteral viene formulada con Propilen-glicol yEtanol, ajustada
a un PH 12 que

no debe diluirse en soluciones glucosadas.Se une en elevada proporcin (90%)

a las protenas plasmticas, principalmentealbmina, correspondiendo su
concentracin en LCR con la concentracin plasmticalibre (10%), por lo que
pequeas variaciones en su porcentaje de unin a la albmina,afectan
dramticamente la cantidad de droga libre (activa).Es evidente un incremento de la
proporcin de droga libre en neonatos,pacientes urmicos o con hipoalbuminemia.Se
elimina por hidroxilacin en el microsoma heptico (citocromo P450,isoforma
CYP2C9/10 y en menor extensin CYP2C19) generando metabolitosinactivos. Este
metabolismo es saturablea concentraciones plasmticas de 10g /ml, por lo que es
dependiente de la dosis, con una cintica de primer orden, a dosismuy bajas y de
cero orden a dosis mas elevadas, por lo que en este caso tardams tiempo en
alcanzarse el estado estacionario(De 2 a 4 semanas) y seprolonga la vida media
de eliminacin de la drogaque de 12-36 horas aumenta a72 horas o mas
EFECTOS ADVERSOS AGUDOS:
Depende de la va de administracin, tiempo de exposicin y dosis
administrada.Administradas rpidamente por va endovenosa (Fenitona y
Fosfenitona) puedenprovocar arritmias cardacas (En parte a causa del propilen-glicol)
hipotensin y/odepresin del SNC.La extravasacin a los tejidos vecinos provoca una
severa reaccintisular (Sndrome del guante prpura) Una sobredosis aguda por va
oral oendovenosa provoca signos y sntomas de disfuncin cerebelosa y
vestibular(nistagmo, diplopa, ataxia, etc.)
EFECTOS ADVERSOS CRNICOS:
Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20g/ml),
ataxia(30g/ml) y letargo (40
g/ml).Cambios de conducta. Incremento de la frecuencia de crisis. Hiperplasiagingival
(20% de los pacientes). Rasgos faciales toscos (Alteraciones del
tejidoconjuntivo) Hirsutismo. Osteomalacia. Anemia megaloblstica. Incremento delmet
abolismo de la vitamina k.Efectos adversos serios en piel, mdula sea e hgado se
consideranreacciones de hipersensibilidad, son menos frecuentes, pero mucho ms
serias yameritan el retiro del frmaco. Tenemos por ejemplo: Erupcin morbiliforme (25%)Sndrome de Stevens-Jhonson, Lupus Eritematoso Sistmico, Necrosis
heptica,Reacciones hematolgicas que incluyen neutropenia, trombocitopenia y
aplasia declulas rojas, linfadenopatas, etc
EFECTOS CLNICOS Y NIVEL PLASMTICOConcentraciones plasmticas:
Existe una buena correlacin entre la concentracin plasmtica total de Fenitona ysus
efectos clnicos. El control de las convulsiones se logra con concentraciones
porencima de 10

g/ml, con efectos txicos como el nistagmo, cerca de los 20

g/ml.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS.Anticidos y calcio reducen su absorcin.
La fenitona puede
inducir
lavelocidad de degradacin de otras drogas que son metabolizadas por el
sistemamicrosomal heptico
(
SMH
) y por lo tanto reducir sus niveles sricos, tales comootros antiepilpticos
(Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato,Lamotrigina, Tiagabina y
Topiramato) anticonceptivos orales, corticoides,anticoagulantes orales (Warfarina),
Ciclosporina etc.

Carbamazepina y Fenobarbitalinducen el metabolismo de Fenitona, reduciendo su

concentracin en plasma.Fenitona puede competir por enzimas del SMH y por lo tanto
inhibir elmetabolismo y en consecuencia aumentar las concentraciones de
Fenobarbital oviceversa. Salicilatos, sulfonamidas y cido Valproico pueden desplazar
a Fenitona desu sitio de unin a la albmina plasmtica, por lo que incrementa la
concentracin deFenitona libre, que es la activa. Dada su afinidad por la globulina
fijadora de Tiroxina,altera las pruebas de funcin tiroidea
OTROS USOS CLNICOS:
Tratamiento de algunas arritmias cardacas, migraa, neuralgia del trigmino
ymioclonas.
FENOBARBITAL
(Genricos, Gardenal

)
QUMICA
La presencia de un grupo fenilo como sustituyente a nivel del carbono 5, hace
delFenobarbital un barbitrico selectivamente antiepilptico, dentro de un cierto
margende dosis.
USO TERAPUTICO
:Epilepsia generalizada tnico-clnica, crisis parciales y algunas mioclonas.Por su
relativa baja toxicidad y bajo costo
es todava una de las drogasantiepilpticas ms utilizadas. Sin embargo dado que da
lugar a
dficit cognitivos
yen pacientes predispuestos, a
depresin
, el surgimiento de drogas como Lamotriginaque mejora el estado de nimo de
pacientes deprimidos y en lugar de provocarsedacin o somnolencia, incrementa el
estado de alerta, ha sido en parte desplazadoen su uso como droga de eleccin en el
tratamiento del Gran mal y epilepsiasparciales o focalizadas.

7
Aunque ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del Estado epilptico,
seconsidera droga de tercera lnea en su tratamiento, por su perfil de serios
efectosadversos: Depresin respiratoria y del nivel de conciencia, as como
hipotensin porvasodilatacin y disminucin de la contractilidad cardaca.
MECANISMO DE ACCIN
Es un
modulador alostrico positivo de GABA
que al unirse a un sitio de fijacindistinto al de las benzodiacepinas en el receptor
GABA
A
, provoca entonces incrementodel tiempo de apertura de los canales de cloro (Efecto
mediado por GABA) peroadems puede provocar por si mismo la apertura del ionforo
de cloro, dando lugar auna inhibicin central potencialmente mayor que las
benzodiacepinas.Tambin bloquea la liberacin de Glutamato y antagoniza su accin a
nivel de losreceptores AMPA
Caractersticas cinticas de importancia:
Completa pero lenta absorcin a partir de su administracin por va oralExisten
preparados para administracin endovenosa, intramuscular o rectal, pero lalentitud de
su absorcin, los hace inadecuados para tratamientos de emergencia. Andespus de
su administracin endovenosa, demora entre 20-90 minutos, alcanzar elnivel pico
cerebral y actividad antiepilptica.Se une en un 40%-60% a las protenas

plasmticas.Se elimina por excrecin renal (PH dependiente), sin cambios por la orina,
hasta un25% de la dosis administrada, por lo que
alcalinizar la orina acelera su eliminacin
.El resto es metabolizado por enzimas del Sistema Microsomal Heptico (SMH)
(Isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y 2E1)
Efectos adversos:Sedacin
es el ms frecuente efecto no deseable, sobre todo al comienzo deltratamiento, porque
pronto se establece tolerancia a dicho efecto.En sobredosis ocurren nistagmo, ataxia,
somnolencia e incapacidad paraconcentrarse.En
nios
produce en ocasiones
irritabilidad e hiperactividad
, as como agitacin yconfusin en ancianos.An cuando aparentemente se tolere
bastante bien, crnicamente produce efectossecundarios, como
alteraciones cognitivas y retraso psicomotor
Erupciones escarlatiforme o morbiliforme en 1%-2% de los casos.Efectos adversos
ms severos son raros: Dermatitis exfoliativa e hiproprotrombinemia.Durante el
tratamiento crnico puede ocurrir anemia megaloblstica por alteracin
delmetabolismo de los folatos y/o osteomalacia por trastornos en el metabolismo
delcalcio y la vitamina K, como con Fenitona.Incrementa el riesgo de osteoporosis.
Concentraciones plasmticas:
Aunque no existe una precisa correlacin entre las concentraciones plasmticas y
losresultados teraputicos y txicos (por las diferencias existentes entre los pacientes
quehan desarrollado tolerancia y los que no) se recomienda mantenerse entre 15

g/l. y30

g/l.
Interacciones medicamentosas:
enobarbital es un
inductor del SMH
y por lo tanto puede provocar disminucin de lasconcentraciones plasmticas de
drogas que son degradadas por dichas enzimas,como por ejemplo, los
anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes
.La administracin concurrente de
Valproato
puede elevar hasta en un 40% lasconcentraciones plasmticas de Fenobarbital,
ya que compite con l por lasenzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona.
Primidona
(Mysoline

)
:
Luego de su administracin oral, es convertida en
dos metabolitos activos
:
Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida).
La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y
laT1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden
aacumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo
Fenobarbitalresponsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de
Primidona. Sinembargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido
totalmente.

Carbamazepina
(Tegretol

, Gabox

Tanfedin

)
:
Principales usos teraputicos
:Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas.Neuralgia del trigmino y
glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolar
Principal mecanismo de accin propuesto
:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na
+
haciendo ms lenta larecuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la
posibilidad de queaparezcan potenciales de accin repetitivos.
Bloqueo de receptor NMDACaractersticas farmacocinticas de mayor
importancia
:Dada su
limitada hidrosolubilidad,
presenta una absorcin lenta y errtica despusde su administracin por va oral,
alcanzndose las concentraciones plasmticas pico,solo al cabo de 4-8 horas.Es
metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a un
metabolitoactivo
el
10,11- epxido de carbamazepina.Induce su propio metabolismo
por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentarla dosis, teniendo para ese
momento una T1/2 de 10-20 horas
y se logra el estadoestacionario en 3 das.
Efectos adversos:
Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y
depresinrespiratoria.
Efectos adversos a largo plazo:Neurotxicos
: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones.
Se desarrolla tolerancia a estos efectos.
Gastrointestinales: Nauseas y vmitos.Trastornos pancreticos y hepticos con
elevacin transitoria de las enzimashepticas en un 5% a 10% de los pacientes.
Sndrome de secrecin inapropiada de ADH con
hiponatremia
generalmente nosintomtica y que responde a restriccin hdrica.Toxicidad
hematolgica:
9
Leucopenia
transitoria
moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente seresuelve dentro de los 4
primeros meses de tratamiento continuo.
Leucopenia persistente
, que requiere retiro del frmaco.

Trombocitopenia transitoria
en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzodel tratamiento.
Agranulocitosis y anemia aplsica
en uno de cada 200.000 pacientes.Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis,
eosinofilia, linfadenopata yesplenomegalia.
Interacciones medicamentosas
:Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as
comola UDP-glucuroniltransferasa, por lo que
induce el metabolismo
de las drogasdegradas por estas enzimas, como por ejemplo los
anticonceptivos orales,Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye
los niveles sricos deFelbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.
Por otro lado, frmacos como
Valproato,
Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos,antagonistas de los canales
de calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben sumetabolismo,
aumentando los niveles sricos de Carbamazepina.
Oxcarbazepina
(Trileptal

)
:
Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que
menospotente y con un mejor perfil de toxicidad
ya que se comunican menos reaccionesde hipersensibilidad con oxcarbazepina y
adems
no induce las enzimas hepticas
como Carbamazepina, por lo que tiene
menos interacciones medicamentosas
.Muy bien tolerada.Puede ser eficaz en pacientes que no responden a
Carbamazepina.
Indicaciones:
Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios yadultos, tanto en
monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria.La FDA aprob su uso en
monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial.
Mecanismo de accin:
Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igualque Carbamazepina,
pero tambin modula los canales de calcio en el SNC.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia
:Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin
concomitantede alimentos. Cintica linear. Interacciones mnimas con
otros antiepilpticosFunciona como una prodroga ya que prcticamente es
inmediatamente transformadaen su principal
metabolito activo, el 10-monohidroxy derivado
, que posteriormentees conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin
renal con una T1/2 de8-10horas.
Efectos colaterales:
Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa.Menos frecuentes pero ms serios:
Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en3% de los pacientes. Convulsiones
Erupciones drmicas (Sndrome de StevenJhonson y necrosis epidrmica txica)
Valproato sdico y cido valproico
(Depakine

, Valcote

, Valpron

)
:Principales usos teraputicos
: enobarbital es un
inductor del SMH
y por lo tanto puede provocar disminucin de lasconcentraciones plasmticas de
drogas que son degradadas por dichas enzimas,como por ejemplo, los
anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes
.La administracin concurrente de
Valproato
puede elevar hasta en un 40% lasconcentraciones plasmticas de Fenobarbital,
ya que compite con l por lasenzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona.
Primidona
(Mysoline

)
:
Luego de su administracin oral, es convertida en
dos metabolitos activos
:
Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida).
La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y
laT1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden
aacumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo
Fenobarbitalresponsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de
Primidona. Sinembargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido
totalmente.
Carbamazepina
(Tegretol

, Gabox

Tanfedin

)
:
Principales usos teraputicos
:Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas.Neuralgia del trigmino y
glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolar
Principal mecanismo de accin propuesto
:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na
+
haciendo ms lenta larecuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la
posibilidad de queaparezcan potenciales de accin repetitivos.
Bloqueo de receptor NMDACaractersticas farmacocinticas de mayor
importancia
:Dada su
limitada hidrosolubilidad,

presenta una absorcin lenta y errtica despusde su administracin por va oral,

alcanzndose las concentraciones plasmticas pico,solo al cabo de 4-8 horas.Es
metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a un
metabolitoactivo
el
10,11- epxido de carbamazepina.Induce su propio metabolismo
por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentarla dosis, teniendo para ese
momento una T1/2 de 10-20 horas
y se logra el estadoestacionario en 3 das.
Efectos adversos:
Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y
depresinrespiratoria.
Efectos adversos a largo plazo:Neurotxicos
: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones.
Se desarrolla tolerancia a estos efectos.
Gastrointestinales: Nauseas y vmitos.Trastornos pancreticos y hepticos con
elevacin transitoria de las enzimashepticas en un 5% a 10% de los pacientes.
Sndrome de secrecin inapropiada de ADH con
hiponatremia
generalmente nosintomtica y que responde a restriccin hdrica.Toxicidad
hematolgica:
9
Leucopenia
transitoria
moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente seresuelve dentro de los 4
primeros meses de tratamiento continuo.
Leucopenia persistente
, que requiere retiro del frmaco.
Trombocitopenia transitoria
en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzodel tratamiento.
Agranulocitosis y anemia aplsica
en uno de cada 200.000 pacientes.Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis,
eosinofilia, linfadenopata yesplenomegalia.
Interacciones medicamentosas
:Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as
comola UDP-glucuroniltransferasa, por lo que
induce el metabolismo
de las drogasdegradas por estas enzimas, como por ejemplo los
anticonceptivos orales,Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye
los niveles sricos deFelbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.
Por otro lado, frmacos como
Valproato,
Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos,antagonistas de los canales
de calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben sumetabolismo,
aumentando los niveles sricos de Carbamazepina.
Oxcarbazepina
(Trileptal

)
:

Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que

menospotente y con un mejor perfil de toxicidad
ya que se comunican menos reaccionesde hipersensibilidad con oxcarbazepina y
adems
no induce las enzimas hepticas
como Carbamazepina, por lo que tiene
menos interacciones medicamentosas
.Muy bien tolerada.Puede ser eficaz en pacientes que no responden a
Carbamazepina.
Indicaciones:
Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios yadultos, tanto en
monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria.La FDA aprob su uso en
monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial.
Mecanismo de accin:
Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igualque Carbamazepina,
pero tambin modula los canales de calcio en el SNC.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia
:Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin
concomitantede alimentos. Cintica linear. Interacciones mnimas con
otros antiepilpticosFunciona como una prodroga ya que prcticamente es
inmediatamente transformadaen su principal
metabolito activo, el 10-monohidroxy derivado
, que posteriormentees conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin
renal con una T1/2 de8-10horas.
Efectos colaterales:
Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa.Menos frecuentes pero ms serios:
Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en3% de los pacientes. Convulsiones
Erupciones drmicas (Sndrome de StevenJhonson y necrosis epidrmica txica)
Valproato sdico y cido valproico
(Depakine

, Valcote

, Valpron

)
:Principales usos teraputicos
: enobarbital es un
inductor del SMH
y por lo tanto puede provocar disminucin de lasconcentraciones plasmticas de
drogas que son degradadas por dichas enzimas,como por ejemplo, los
anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes
.La administracin concurrente de
Valproato
puede elevar hasta en un 40% lasconcentraciones plasmticas de Fenobarbital,
ya que compite con l por lasenzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona.
Primidona
(Mysoline

)
:
Luego de su administracin oral, es convertida en

dos metabolitos activos

:
Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida).
La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y
laT1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden
aacumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo
Fenobarbitalresponsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de
Primidona. Sinembargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido
totalmente.
Carbamazepina
(Tegretol

, Gabox

Tanfedin

)
:
Principales usos teraputicos
:Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas.Neuralgia del trigmino y
glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolar
Principal mecanismo de accin propuesto
:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na
+
haciendo ms lenta larecuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la
posibilidad de queaparezcan potenciales de accin repetitivos.
Bloqueo de receptor NMDACaractersticas farmacocinticas de mayor
importancia
:Dada su
limitada hidrosolubilidad,
presenta una absorcin lenta y errtica despusde su administracin por va oral,
alcanzndose las concentraciones plasmticas pico,solo al cabo de 4-8 horas.Es
metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a un
metabolitoactivo
el
10,11- epxido de carbamazepina.Induce su propio metabolismo
por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentarla dosis, teniendo para ese
momento una T1/2 de 10-20 horas
y se logra el estadoestacionario en 3 das.
Efectos adversos:
Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y
depresinrespiratoria.
Efectos adversos a largo plazo:Neurotxicos
: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones.
Se desarrolla tolerancia a estos efectos.
Gastrointestinales: Nauseas y vmitos.Trastornos pancreticos y hepticos con
elevacin transitoria de las enzimashepticas en un 5% a 10% de los pacientes.
Sndrome de secrecin inapropiada de ADH con
hiponatremia
generalmente nosintomtica y que responde a restriccin hdrica.Toxicidad
hematolgica:

9
Leucopenia
transitoria
moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente seresuelve dentro de los 4
primeros meses de tratamiento continuo.
Leucopenia persistente
, que requiere retiro del frmaco.
Trombocitopenia transitoria
en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzodel tratamiento.
Agranulocitosis y anemia aplsica
en uno de cada 200.000 pacientes.Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis,
eosinofilia, linfadenopata yesplenomegalia.
Interacciones medicamentosas
:Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as
comola UDP-glucuroniltransferasa, por lo que
induce el metabolismo
de las drogasdegradas por estas enzimas, como por ejemplo los
anticonceptivos orales,Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye
los niveles sricos deFelbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.
Por otro lado, frmacos como
Valproato,
Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos,antagonistas de los canales
de calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben sumetabolismo,
aumentando los niveles sricos de Carbamazepina.
Oxcarbazepina
(Trileptal

)
:
Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que
menospotente y con un mejor perfil de toxicidad
ya que se comunican menos reaccionesde hipersensibilidad con oxcarbazepina y
adems
no induce las enzimas hepticas
como Carbamazepina, por lo que tiene
menos interacciones medicamentosas
.Muy bien tolerada.Puede ser eficaz en pacientes que no responden a
Carbamazepina.
Indicaciones:
Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios yadultos, tanto en
monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria.La FDA aprob su uso en
monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial.
Mecanismo de accin:
Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igualque Carbamazepina,
pero tambin modula los canales de calcio en el SNC.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia
:Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin
concomitantede alimentos. Cintica linear. Interacciones mnimas con
otros antiepilpticosFunciona como una prodroga ya que prcticamente es
inmediatamente transformadaen su principal
metabolito activo, el 10-monohidroxy derivado

, que posteriormentees conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin

renal con una T1/2 de8-10horas.
Efectos colaterales:
Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa.Menos frecuentes pero ms serios:
Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en3% de los pacientes. Convulsiones
Erupciones drmicas (Sndrome de StevenJhonson y necrosis epidrmica txica)
Valproato sdico y cido valproico
(Depakine

, Valcote

, Valpron

)
:Principales usos teraputicos
:
Antiepilptico de amplio espectro:
Epilepsias parciales y tnico-clnicasgeneralizadas, ausencias y mioclonas.Es
considerado
droga de segunda lnea en el tratamiento del Estado epilptico,como una opcin
en pacientes hemodinamicamente inestables
, que no toleranbien el efecto hipotensor de otros antiepilpticos. En este caso se
administra por
vaendovenosa
, aunque la
va rectal
es una alternativa cuando no existe una va venosadisponible.
Principal mecanismo de accin propuesto
:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na
+
y reduccin de lascorrientes T.
Adems estimula la actividad de la enzima que sintetiza GABA (cidoglutmicodescarboxilasa) e inhibe las enzimas que lo degradan (GABA transaminasay
deshidrogenasa del semialdehdo succnico) Se desconoce si este
incremento delos niveles de GABA
se relaciona con su actividad antiepilptica.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia
:Rpida y completa absorcin luego de su administracin oral. Se
logranconcentraciones plasmticas pico en 1-4 horas, aunque esto puede ser
demoradomuchas horas si se ingieren tabletas con cubierta entrica o con las
comidas.Hasta un 95% de una dosis dada es metabolizada por el hgado, aunque
solominoritariamente por el sistema microsomal heptico.Cintica lineal con vida
media de aproximadamente 15 horas
Efectos adversos
:Los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal, tales como nuseas, vmitos,
dolorabdominal, pirosis.Otros: Aumento de apetito y de peso corporal as como
cada del cabello
.
Toxicidad idiosincrsica
:
Hepatotoxicidad
que puede conducir a la muerte dentrode los
primeros cuatro meses de tratamiento

. Se recomienda vigilancia cuidadosade la funcin heptica ya que la toxicidad

heptica puede ser reversible al suspenderel tratamiento. Se presenta especialmente
en nios con politerapia.
Trombocitopenia
Embarazada: Mayor incidencia de espina bfida, as como anomalas
cardiovasculares,orofaciales y de los dedos en el producto de la gestacin.
Interacciones medicamentosas
:
Inhibe el metabolismo
de
diversos frmacos tales como
Fenobarbital, Fenitona yCarbamazepina
, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmticas.
Desplaza e Fenitona de su unin a la albmina plasmtica
, incrementando laconcentracin de Fenitona libre.
Etosuximida
(Zarontin

)
:
Principales usos teraputicos:Crisis de ausencias
. Valproato sin embargo se considera de eleccin porqueEtosuximida puede
desencadenar convulsiones tnico-clnicas en algunos pacientes.
Principal mecanismo de accin propuesto:
Reduce las corrientes de Ca
2+
de bajo umbral (corrientes T) en las neuronastalmicas.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Absorcin completa a partir de su administracin por va oral, con
concentracionesplasmticas pico dentro de las 3 primeras horas.Un 25% se excreta
sin cambios por la orina, el resto sufre metabolismo heptico.Vida media plasmtica de
40-50 horas.
Efectos adversos:
Los mas frecuentes son de tipo gastrointestinal (nusea, vmito, anorexia, dispepsia,
ehipo) y somnolencia.Se han reportado sntomas tipo parkinson, reacciones de
hipersensibilidad en piel, ascomo toxicidad hematolgica.Concentraciones
plasmticas deseables: Entre 40 a 60

g/ml.
Interacciones medicamentosas:
Carbamazepina, Fenitona y Fenobarbital reducen sus concentraciones
plasmticas.Valproato incrementa sus niveles sricos.
Etanol potencia sus efectos sedantes.
Benzodiacepinas:
En el tratamiento de las crisis convulsivas y tratamiento inicial del Estado epilptico
seutilizan por va endovenosa
Diacepam
(Valium

, Talema

Lorazepam
(Ativan

)y
Midazolam
(Doricum)La administracin temprana de Diacepam o Lorazepam es segura y
generalmenteefectiva.
Diacepam
tiene un comienzo de accin ms rpido que Lorazepam, pero a causa desu alta
liposolubilidad, es redistribuido rpidamente a los depsitos grasos perifricos,lo que
limita su
efectividad clnica a 20-30 minutos
y explica la
alta frecuencia derecurrencia de las convulsiones
. Por esta razn si utilizamos Diacepam en eltratamiento del Estado epilptico, su
administracin debe ir seguida de un segundoagente antiepilptico como Fenitona o
Fenobarbital.
Lorazepam
tiene una
duracin de accin ms prolongada
luego de suadministracin endovenosa (Hasta 12 horas) y para algunos autores
mayorefectividad
con un
mejor perfil de seguridad
con el menor riesgo de hipotensin delgrupo.A diferencia de Diacepam se absorbe
bien a partir de su administracin intramuscular,porque es ms hidrosoluble. Se
absorbe bien tambin por va sublingual y rectal.
Midazolam
tiene unas caractersticas nicas.
A PH 4,
la imidazo-benzodiacepina tieneun anillo abierto, que la hace
soluble en agua
y por lo tanto apta para suadministracin por va intramuscular, oral y endovenosa. Al
PH fisiolgico de 7,4
elanillo se cierra, hacindola extremadamente
liposoluble
, lo que permite una rpidapenetracin cerebral.Midazolam tiene una muy corta
duracin de accin, con una consiguiente
altafrecuencia de recurrencia de las convulsiones
, sin embargo la posibilidad de seradministrado efectivamente por rutas alternativas a
la endovenosa (Intramuscular,sublingual, nasal) la hacen un agente ideal fuera del
hospital o cuando el accesoendovenoso no puede ser obtenido.Se utilizan como
antiepilpticos en el tratamiento crnico de la epilepsia, las siguientesbenzodiacepinas
13
Antiepilptico de amplio espectro
.La FDA aprob el cambio de cualquier antiepilptico, a Lamotrigina, en monoterapiaen
el tratamiento de epilepsia parcialRecientemente fue aprobado su uso en el
tratamiento de la depresin en
pacientescon enfermedad bipolar.Principal mecanismo de accin propuesto:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na
+
e inhibicin de la liberacinde Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia

:Completa absorcin a partir de la va oralMetabolismo heptico por glucuronidacin.

No metabolitos activos. Cintica no lineal,con eliminacin (Depuracin) dependiente de
la dosis.Vida media de aproximadamente 24-35 horas.
Efectos adversos:
Muy bien tolerado. No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de
alertay el estado de nimo de pacientes deprimidos.Vrtigo, ataxia, visin doble o
borrosa, nusea, vmito y
erupciones cutneas
. Elriesgo de erupciones severas en nios es sustancial, mayor que en los adultos,
sobretodo a elevadas dosis.El riesgo de alteraciones cutneas severas como
sndrome de Stevens-Jhonson yNecrosis epidrmica txica es probablemente similar
al riesgo con Fenitona o conCarbamazepina, cuando se utilizan dosis teraputicas no
elevadas.El riesgo de erupciones no serias es de un 5% y la incidencia de alteraciones
cutneasseveras, a dosis bajas, es de 1x 3.000 hasta 1x 5.000 pacientes
tratados.Parece ser seguro en el embarazo en monoterapia.
Interacciones medicamentosas:
Reduce las concentraciones plasmticas de valproato en un 25%, pero
Valproatoincrementa considerablemente su vida media de eliminacin y
concentracionesplasmticas.Incrementa la generacin del 10,11 epxido de
Carbamazepina, incrementando losefectos de Carbamazepina, ya que el epxido es
un metabolito activo.Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la
T1/2 de Lamotriginaa aproximadamente 15 horas.
Valproato incrementa considerablemente sus niveles sricos y vida media
alinhibir su glucuronidacin.
Topiramato
(Topamax

):
Principales usos teraputicos
:Convulsiones parciales y tnico-clnicas generalizadas en adultos. Como
terapiacoadyuvante en niosTambin es de utilidad en el tratamiento del sndrome de
Lennox-Gastaud, sndromede West y hasta en las ausencias.Se ha demostrado que
tambin es til en el tratamiento profilctico de la migraa.
Antiepilptico de amplio espectro.Mecanismo de accin:
Bloqueo de canales de Na, voltaje dependientes. Moduladorpositivo de receptores
GABA-A, inhibicin de la recaptacin de GABA, bloqueo de
14
receptores AMPA y KAINATO, adems de hiperpolarizar la membrana actuando
sobrecanales de K
+
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Rpidamente absorbido luego de su administracin oral.Cinetica lineal. Excretado
principalmente por la orina sin cambios.Vida media de cerca de 1 da.
Efectos adversos
:En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a
lasdosis ms elevadas.Dificultades en el habla,
trastornos cognitivos
y glaucoma (doloroso, pero reversible)Somnolencia, fatiga,
prdida de peso
y nerviosismo.
Nefrolitiasis

en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibicinde la anhidrasa

carbnica.
Interacciones medicamentosas:
Reduce las concentraciones plasmticas de estradiol, pudiendo interferir con la
accinde los anticonceptivos oralesCuando es administrado en monoterapia, los
efectos adversos disminuyendramticamente al compararlos con los observados en
polifarmacia.
Tiagabina:Principales usos teraputicos
: Crisis parciales, en adultos y nios mayores de 12aos, como coadyuvante.
Principal mecanismo de accin propuesto
: Inhibicin del transportador de GABA,GAT-1.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Buena absorcin oral.Extensiva unin a las protenas plasmticas.Metabolismo
heptico predominantemente por la isoenzima CYP3A.Vida media de cerca de 8
horas.
Efectos adversos:
Vrtigo, somnolencia y temblor.
Interacciones medicamentosas:
Fenitona, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su
vidamedia.
Levetiracetam:Principales usos teraputicos:
Como coadyuvante en el tratamiento de lasepilepsias parciales refractarias en el
adulto.
Principal mecanismo de accin propuesto
: Desconocido.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia
:Absorcin rpida y completa por va oral.Dos tercios del frmaco se excretan sin
cambios por la orina.Vida media de eliminaciones es de aproximadamente 6-8 horas,
pero el efectofarmacodinmico de Levetiracetam es ms prolongado que su vida
media, lo quepermite su administracin dos veces al da.
Efectos adversos:
Somnolencia, astenia y vrtigo.

15
Otros AntiepilpticosZonisamida:Principales usos teraputicos:
Convulsiones parciales refractarias en el adulto comocoadyuvante.
Antiepilptico de amplio espectro.Principal mecanismo de accin propuesto:
Prolonga la inactivacin de los canales de Na +e inhibe las corrientes de Ca2+tipo T.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Buena absorcin oral
Vida media prolongada de cerca de 63 horas.
Excrecin renal del frmaco inalterado de un 30%.
Interacciones medicamentosas:
Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina disminuyen la proporcin
concentracinplasmtica / dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo
incrementa.
Efectos adversos:
Hipertermia y oligohidrosis.Disminucin de peso corporal.Sedacin y trastornos
cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas.Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan
clculos renales.Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atencin a
la aparicin deerupciones.
Pregabalina

Anlogo de Gabapentin cinco veces ms potente que este ltimo en modelos

deepilepsia y dolor neuroptico.Cintica: Buena absorcin oral, excretada por va
renal, con una T1/2 de 6 horasUso: epilepsia y dolor neuroptico.