Universidad de Guayaqui

Facultad de Ciencias Mdic

01/06/2015

Indice
PARMETROS FARMACOCINTICOS..........................2
BIODISPONIBILIDAD...............................................2
La biodisponibilidad absoluta...............................2
La biodisponibilidad relativa y bioequivalencia....3
Forma de calcular la Biodisponibilidad.................4
DISTRIBUCIN DEL FRMACO................................4
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN..................................8
Volumen de distribucin aparente.....................10
VIDA MEDIA DE LOS FRMACOS (T1/2).................13
Equilibrio Dinmico............................................14
AREA BAJO LA CURVA (AUC).................................16
Clculo del rea bajo la curva (ABC)..................16
Aplicacin de la ecuacin de Wagner y Nelson. .18
EXCRECIN (ELIMINACIN) DEL FRMACO...........19
1) EXCRECIN RENAL:......................................20
2) EXCRECIN POR BILIS Y HECES:...................21
3) EXCRECIN FECAL:.......................................22
4) EXCRECIN PULMONAR:...............................22
5) EXCRECIN POR OTRAS VAS:......................22
Bibliografa...........................................................23

PARMETROS FARMACOCINTICOS.

BIODISPONIBILIDAD
Es una subcategora de absorcin y es la fraccin de una dosis
administrada de frmaco no modificado que llega a la circulacin
sistmica, una de las principales propiedades farmacocinticas de los
frmacos. Por definicin, cuando un medicamento se administra por
va intravenosa, la biodisponibilidad es del 100%. Sin embargo,
cuando un medicamento se administra a travs de otras rutas,
generalmente su biodisponibilidad disminuye o puede variar de
paciente a paciente. La biodisponibilidad es una de las herramientas
esenciales en la farmacocintica, como biodisponibilidad debe ser
considerado en el clculo de las dosis para las rutas no por va
intravenosa de administracin.
Para los suplementos dietticos, hierbas y otros nutrientes en la que
la va de administracin es casi siempre oral, la biodisponibilidad
generalmente designa simplemente la cantidad o la fraccin de la
dosis ingerida se absorbe.
La biodisponibilidad se define ligeramente diferente para las drogas
en comparacin con los suplementos dietticos principalmente debido
a la forma de administracin y la Alimentacin y regulaciones de la
Administracin de drogas.
Bioaccesibilidad es un concepto relacionado con la biodisponibilidad
en el contexto de la biodegradacin y la contaminacin del medio
ambiente. Una molcula se dice que es biodisponible cuando "est
disponible para cruzar una membrana celular organismos del entorno,
si el organismo tiene acceso a la sustancia qumica."

La biodisponibilidad absoluta
La biodisponibilidad absoluta se compara la biodisponibilidad del
frmaco activo en la circulacin sistmica despus de la
administracin no intravenosa, con la biodisponibilidad del mismo
frmaco despus de la administracin intravenosa. Es la fraccin de
frmaco absorbido a travs de la administracin no intravenosa en
comparacin con la administracin intravenosa correspondiente de la
misma droga. La comparacin debe ser dosis normalizada y, en
2

consecuencia, la cantidad absorbida se corrige dividiendo la dosis

administrada correspondiente.
En farmacologa, con el fin de determinar la biodisponibilidad absoluta
de un frmaco, un estudio farmacocintico se debe hacer para
obtener un medicamento frente a la concentracin de plasma grfico
de tiempo para el frmaco despus de la administracin tanto
intravenosa y extravascular. La biodisponibilidad absoluta es el rea
de la dosis corregida bajo la curva no-intravenosa dividido por el AUC
intravenosa. Por ejemplo, la frmula para el clculo de F para un
frmaco administrado por va oral es la siguiente.
Por lo tanto, un frmaco se administra por va intravenosa tendr una
biodisponibilidad absoluta del 100%, mientras que los medicamentos
que se administran por otras vas por lo general tienen una
biodisponibilidad absoluta de menos de uno.
Si comparamos las dos formas de dosificacin diferentes que tienen
mismos ingredientes activos y comparar los dos biodisponibilidad del
frmaco se llama biodisponibilidad comparativa.
La administracin intravenosa de un frmaco de desarrollo puede
proporcionar
informacin
valiosa
sobre
los
parmetros
farmacocinticos fundamentales del volumen de distribucin y el
aclaramiento.

La biodisponibilidad relativa y bioequivalencia

En farmacologa, la biodisponibilidad relativa mide la biodisponibilidad
de una formulacin de un determinado frmaco en comparacin con
otra formulacin de la misma droga, por lo general un estndar
establecido, o por medio de la administracin a travs de una ruta
diferente.
Cuando el estndar consta de frmaco administrado por va
intravenosa, esto se conoce como la biodisponibilidad absoluta.
La biodisponibilidad relativa es una de las medidas utilizadas para
evaluar la bioequivalencia entre dos productos farmacuticos. Para la
aprobacin de la FDA, un fabricante genrico debe demostrar que el
intervalo de confianza del 90% para la proporcin de las respuestas
medias de su producto a la de la "Marca de drogas" OB est dentro de
los lmites del 80% al 125%.

Mientras AUC se refiere a la medida de la biodisponibilidad, la Cmax

se refiere a la tasa de biodisponibilidad. Cuando se da Tmax, se
refiere al tiempo necesario para que un frmaco para alcanzar la
Cmax.
Si bien los mecanismos por los que una formulacin afecta a la
biodisponibilidad y bioequivalencia se han estudiado ampliamente en
los frmacos, factores de formulacin que influyen en la
biodisponibilidad y bioequivalencia en los suplementos nutricionales
son en gran parte desconocidos.
Como resultado, en las ciencias nutricionales, biodisponibilidad
relativa o bioequivalencia es la medida ms comn de la
biodisponibilidad, la comparacin de la biodisponibilidad de una
formulacin de la misma ingrediente diettico a otro.

Forma de calcular la Biodisponibilidad

La biodisponibilidad es un parmetro que se calcula siempre cuando se
administra un frmaco por cualquier va extravasal (extravenosa).

Indica la parte de la dosis administrada que se ha absorbido. Ej: 100

mg de frmaco con problemas de solubilidad, puede que no se
disuelvan y se expulse por las heces sin ser absorbido.
La biodisponibilidad indica la parte de frmaco absorbida. El factor de
biodisponibilidad se puede expresar en % o en tanto por 1.
El clculo se basa en las reas bajo la curva y en la cantidad de
frmaco presente en el organismo.
Cuando se administra un frmaco de forma IV, el rea bajo la curva es
del 100 %.
Si se administra esta misma dosis por va oral, en funcin de si se
absorbe ms o menos, dar diferentes grficas. AUCoral AUCIV.
La biodisponibilidad se calcula dando un frmaco con la misma dosis
en la va IV y oral:
BD = AUCoral . 100 = 75 % del frmaco que va a la sangre.
AUCIV

Cuando se trata del factor de biodisponibilidad, el resto se pierde. Se

calcula igual:
F = AUCoral = 075
AUCIV

DISTRIBUCIN DEL FRMACO

El frmaco se encuentra en sangre y se debe distribuir por todo el
organismo y acceder a donde debe dar la actividad farmacolgica. El
frmaco se encuentra en sangre y debe disolverse con los
componentes de la sangre (pH = 7). El frmaco sale de los capilares
atravesando los epitelios y llega a los tejidos por transporte pasivo.
Tambin puede hacerlo por transporte activo, difusin facilitada o
pinocitosis.
En las zonas con los tejidos ms irrigados el frmaco tiene un acceso
ms fcil. Migra del capilar a las clulas de los tejidos. Se puede
clasificar el organismo en 2 grandes bloques:
-Muy bien irrigados de corazn, pulmn, rin... donde el
frmaco llega muy rpidamente.
-Tejidos perifricos de piel, SC, zonas lejanas (manos, odos...).
Hay tres compartimentos:
Central de la sangre es la distribuidora. Agua plasmtica,
intersticial e intracelular accesible (tejidos bien irrigados). Migra
hacia los tejidos por los epitelios. Tambin hay tejidos muy bien
irrigados.
Perifrico superficial agua intracelular de la piel, grasa,
msculo y mdula sea, cerebro. El frmaco llega ms lento y
en menos cantidad.
Perifrico profundo depsitos tisulares en los que el frmaco
se une fuertemente.
Los tejidos bien irrigados ms la sangre forman un bloque
central.
El resto de bloques son los tejidos perifricos.
El frmaco cuando est en sangre y migra a los tejidos, segn las
caractersticas del tejido, se puede encontrar ms o menos frmaco
(pueden tener ms o menos efectos teraputicos, efectos txicos...).

Cada tejido tiene caractersticas propias que hace que el frmaco

acte de forma diferente segn el frmaco y el medio.
El transporte del frmaco a travs de las membranas es sobretodo
transporte pasivo. Aunque tambin hay de los otros tipos de
transporte.
El pH de la sangre es de 72 74 y el frmaco cido se encuentra
disociado y el frmaco bsico, no disociado. El frmaco no disociado
tarda menos en salir a los tejidos.
Las protenas plasmticas (sobretodo albmina) tienen un
comportamiento especial respecto a los frmacos. Pueden establecer
enlaces dbiles, fuerzas de Van der Waals... que unen el frmaco a las
protenas plasmticas. Cuando se une el frmaco a las protenas, no
pueden atravesar la membrana y no pueden salir. Este enlace puede
romperse y el frmaco consigue salir. Es un enlace reversible:
Frmaco + Protena Frmaco-Protena
Como el organismo es siempre un sistema en continuo movimiento,
hace que el frmaco no unido y no disociado emigre hacia otras
zonas. Hace que este frmaco vaya disminuyendo. Segn la ley de
accin de masa, cuando 1 componente de la frmula se mueve, la
resta de los componentes tambin se mueven para dar equilibrio.
Hay dos equilibrios: Frmaco + Protena y Frmaco Disociado y
Frmaco No Disociado. No se da el enlace en proporcin 1 Frmaco: 1
molcula de protena. La protena tiene diferentes lugares de unin. 1
protena puede transportar 3 molculas de frmaco. Puede que haya
varias molculas de frmaco por protena.
Hay lugares especficos de unin para el frmaco en las protenas,
segn el tipo de frmaco.
Tipo I: anlogos de la Warfarina (anticoagulante): se usa en el
tratamiento crnico de pacientes con infarto, trombosis... Inhibe
la sntesis de los factores de coagulacin. Hasta las 36 h
despus de administrarlo, no se queda sin anticoagulantes.
Tipo II: anlogos del Diacepn.
Tipo III: anlogos de la Digoxina.
Tipo IV: anlogos del Tamoxifeno.
El tipo I y II son los ms importantes porque cuando los frmacos se
unen a las protenas plasmticas, lo hacen segn si son del tipo I o II.
Una protena puede aportar molculas de diferentes frmacos y
llevarlas a la vez.
Es importante porque al poder llevar ms de 1 frmaco, segn el
frmaco que administremos, no tendr ningn problema para circular.
Si se administran dos frmacos del mismo tipo, hay competencia por
la unin. Habr siempre ms frmaco del que tenga menos afinidad
6

para la protena. Siempre habr circulando por el organismo ms

frmaco libre de los 2 que competan: hay ms frmacos que pueden
salir de la sangre al tejido y pueden dar ms efectos biolgicos.
Tipo I
Warfarina
Dicumarol
Clortiazida
Sulfonamidas
Fenitona
cido Valproico
cido Saliclico
Fenilbutazona
Bilirrubina

Tipo II
Benzodiacepinas
Napruxeno (analgsico)
Cloxacilina
Dicloxacilina
cido Etacrlico
Ibuprofeno
Triptfano

Es una interaccin farmacolgica de tipo cintica que implica la

competicin de 2 frmacos a nivel de las protenas plasmticas.
La accin alostrica hace que uno de los dos frmacos pueda
desplazar el otro frmaco porque un nico frmaco incrementar la
cantidad de un frmaco libre circulante en sangre. Se espera un
aumento del efecto farmacolgico.
La interaccin proteica es la competitividad o alosterismo. Cuando se
piensa en la distribucin del frmaco en el organismo:
A medida que se metabolizan frmacos, todo el resto de reacciones
se van equilibrando. Las globulinas tambin transportan frmacos. La
protena ms importante es la albmina. La especificidad es que los
frmacos cidos se unen ms a la albmina y los frmacos bsicos se
unen ms las globulinas. No son excluyentes. Los frmacos neutros
se unen ms a la albmina. Sobretodo es importante por la cantidad
de frmaco que se una.
En las molculas que se unan mucho a las protenas plasmticas
puede haber problemas. La Warfarina se une en el 98%. La
Fenilbutazona tambin se une del 90 al 95%. Se consigue una
descoagulacin en un nivel que no provoque hemorragias con 2% de
frmaco libre.
Si se pasa de un 2% a un 4%, se duplica la dosis. El efecto puede ser
el doble del que tena antes. Puede comportar un riesgo de toxicidad
grave.
El proceso de compatibilidad ms grave se encuentra en los frmacos
que se unen mucho porque los mrgenes de seguridad son muy bajos
y tienen ms riesgo de toxicidad.
Las uniones constantes no implican unos porcentajes. Cuando haya
100 en el organismo, habr 90 libres y 10 unidas. Los porcentajes
7

siempre deben ser iguales porque hay un equilibrio. Si aumenta o

disminuye uno, lo har el otro. Siempre se mantienen los porcentajes.
Este comportamiento vara de una especie a otra y entre animales.
Las diferentes especies tienen diferentes concentraciones protenicas.
La oveja tiene aproximadamente 3 g/l de albmina y 23 g/l de
globulinas. El cerdo tiene 2 g/l de albmina y 3 g/l de globulinas.
Un frmaco cido en la oveja tendr ms proporcin de unido que en
el cerdo. Un frmaco bsico tendr ms frmaco unido en el cerdo
que en las ovejas. Los cidos grasos unidos interaccionan y
aumentan o disminuyen las protenas plasmticas. Pueden modificar
las composiciones en protenas y cidos grasos.
En los animales neonatos hay muy pocas globulinas circulantes.
Implica que un frmaco que se una a protenas plasmticas, si se
suministra a un beb sin globulinas, debe rebajarse la dosis.
Hay momentos en la vida en que cambian las uniones con las
protenas. La protena srica en gallinas ponedoras o no ponedoras
tiene diferentes concentraciones.
Estas condiciones cambian por la edad, sexo, patologas, diferencias
entre raza, especies e individuos...
Cuando el frmaco pasa a los tejidos, se todo esto mejor. Si un
frmaco se une en el 98% a las protenas plasmticas, es esperable
que se distribuya poco (poco volumen de distribucin del frmaco).

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Las protenas actan apresando el frmaco dentro de la sangre. El
volumen de distribucin es un parmetro inventado por los
farmaclogos para definir algo que no es volumen. Es un volumen
aparente que indica si el frmaco se distribuye mucho o poco a poco
por el organismo: no puede decir nada ms. La forma de calcularlo y
la forma de darle un valor numrico, implica un concepto de volumen.
Tiene una forma de calcularlo aparentemente. Se parte del frmaco
en la sangre y de lo que se ha dado:
Volumen de distribucin =

Cantidad (DOSIS)
.
Concentracin plasmtica

inicial
Slo se basa en la parte que ha salido de la sangre. No se sabe donde
est el frmaco. Es una cuerdo para determinarlo, que indica que el
frmaco ha salido de la sangre.
8

El volumen de distribucin es un concepto aparente. Es un parmetro

que mide la capacidad del frmaco para distribuirse ms all de la
sangre.
No hay sistemas de medida de los lugares donde est el frmaco.
Slo se puede sacrificar el animal o aadir sustancias de contraste
con radiaciones en animales de experimentacin. Se observa cuando
el frmaco ha salido de la sangre.
Ej: si se administran 400 mg de frmaco, al cabo de unos minutos
se determina la concentracin inicial (C O). La concentracin inicial es
la concentracin del frmaco que hay en sangre sin que se haya
eliminado nada de frmaco. Si la C O = 10 mg/ml y el 7% del peso es
sangre y tiene 10 l de sangre:
Si ha salido mucho frmaco de la sangre, seguramente habr llegado
a tejidos muy irrigados y circular fcilmente hacia los tejidos
perifricos segn las caractersticas fsico-qumicas del frmaco.
Para evaluar el volumen de distribucin (volumen aparente) slo se
puede calcular por el que hay en sangre.
VD= Qx =
Dosis administrada
= VDA
CPx
Concentracin inicial a t=0 Ci
Concentracin plasmtica en el tiempo x
Se debe calcular slo administrndolo por la va IV.
El volumen real es realmente donde el frmaco se puede distribuir.
Slo puede ser como mximo disuelto en el agua corporal. Los
individuos tienen una cantidad de agua corporal. 1 individuo con 1
frmaco slo puede ocupar como mximo el 55-70% segn la especie
y edad.
Agua
Agua
Agua
Agua
Agua

plasmtica
transcelular
intersticial
intracelular
inaccesible

45
25
9
33
12

%
%
%
%
%

Los animales gestantes tienen incrementada el agua corporal.

Tambin ocurre en los animales jvenes.
El agua corporal es aproximadamente el 70 % del peso:
Agua plasmtica 5 % peso (45 ml/kg).
Agua intersticial 15 % peso.
Agua intracelular 50 % peso.

Gato
Bovino
Aves
Perro
Caballo

Volumen plasmtico (ml/kg

peso)
47
39
65
51
52

Volumen total
(ml/kg)
66
57
95
94
78

Ej:
VD= Dosis administrada = 400 mg = 40 l Nuestro animal debe
tener 6-7 l de agua
C inicial
10 mg/l
porque el perro pesa
10-12 Kg.
mg/ml
Si el Volumen de distribucin es mucho mayor que el volumen real, el
frmaco debe haber salido de la sangre porque hay un volumen de
distribucin muy grande. Es un frmaco liposoluble, no queda en
la sangre y, por tanto, no se une a protenas y estar no disociado.
Si tiene un VD = 4 l y un VR= 65 l, significa que el frmaco se ha
distribuido poco porque se ha quedado atrapado en la sangre.
A volmenes de distribucin aparentes mucho ms grandes que al
agua real, tiene un volumen de distribucin elevado, la concentracin
en sangre baja y se ha distribuido mucho por los tejidos perifricos y
todos los tejidos.
A volmenes de distribucin mucho ms pequeos que los volmenes
de agua corporal, el frmaco queda muy atrapado en la sangre, las
concentraciones son grandes en la sangre y el frmaco no tiene
acceso a los tejidos perifricos. No tiene capacidad de acceder a
muchos tejidos.
Ej: 100 kg de peso 60 l de agua. Presenta infeccin en el odo
(tejido perifrico):
Frmaco A: VD = 100 l sera el elegido porque se puede garantizar
que el frmaco llega al tejido perifrico.
Frmaco B: VD = 40 l.
En los tejidos bien irrigados, normalmente, los frmacos llegan todos.
A volmenes pequeos frente a los reales, el frmaco sale muy poco.
A volmenes idnticos que los plasmticos, el frmaco sale de la
sangre pero slo en los tejidos bien irrigados.
A volmenes grandes frente a los reales, el frmaco sale mucho.

10

Volumen de distribucin aparente.

El concepto de volumen de distribucin fue introducido por
Domnguez (4) para establecer un parmetro matemtico que
relacione la cantidad de frmaco en el cuerpo con la concentracin
plasmtica. Se define habitualmente como el volumen de lquido
del cuerpo en el cual el frmaco aparentemente se
disuelve. Representa un factor que debe tomarse en cuenta para
estimar la cantidad de frmaco en el cuerpo a partir de la
concentracin de ste en la sangre u otro compartimento de
distribucin.
Generalmente se supone que el frmaco se equilibra rpidamente en
el cuerpo, lo cual es real para la mayora de los frmacos. Sin
embargo, cada tejido individual puede contener una diferente
concentracin del frmaco debido a diferente afinidad de ste por
aquel tejido. Como el volumen de distribucin no tiene un significado
verdaderamente fisiolgico, en trminos de espacio anatmico, se
emplea el trmino de volumen de distribucin aparente. (Vd).
La cantidad de frmaco en el cuerpo no se determina directamente.
Lo que se hace es sacar una muestra de sangre a intervalos
peridicos y se analiza la concentracin del frmaco (C). Si
conocemos el Vd, podremos conocer la cantidad de frmaco en el
cuerpo (Q) mediante la relacin siguiente:
Q = C Vd
Si administramos un frmaco por va intravenosa, ste se distribuye y
se equilibra con todos los tejidos. Una vez que se logra el equilibrio
esta relacin no cambia, de modo que el volumen de distribucin
puede obtenerse de la relacin:
Vd = Q = Cantidad de frmaco en el cuerpo
-------C ---------Concentracin Plasmtica
Respecto a aquellos frmacos con los cuales el equilibrio se alcanza
en forma muy rpida, slo puede definirse un volumen de
distribucin, pero si la distribucin depende del tiempo, como cuando
se realiza en rganos y tejidos de difcil acceso para el frmaco, el
volumen de distribucin es funcin del tiempo que tarda en obtenerse
el equilibrio. Por lo general, en estos casos es posible definir dos
volumenes de distribucin: uno cuando el frmaco alcanza el
equilibrio con los tejidos altamente irrigados y otro para el equilibrio
total.
La relacin antes sealada, que da el valor del volumen de
distribucin, en la prctica no puede ser aplicada a la mayora de los
frmacos ya que en el organismo, considerado como un
11

compartimento abierto, el frmaco apenas ingresa al torrente

circulatorio y a los tejidos de distribucin, empieza a eliminarse. En
consecuencia, la concentracin plasmtica va cambiando con el
tiempo. Slo aquellas substancias que son eliminadas del plasma con
mucha lentitud pueden ser tratadas de esta manera, como sucede
con el Azul de Evans. Este colorante no se distribuye a otros tejidos u
rganos y queda confino solamente en el volumen plasmtico, de
modo que, si se conoce la cantidad de frmaco inyectado por va
intravenosa y la concentracin plasmtica, al cabo de un tiempo
prudencial para permitir la distribucin homognea en el torrente
circulatorio, puede determinarse el volumen de distribucin de esta
substancia, el cual, en este caso, es igual al volumen plasmtico. Si
adems se conoce el valor del hematocrito, puede calcularse el
volumen sanguneo.
En la prctica, el Vd de un frmaco puede calcularse administrando
una inyeccin intravenosa de ste; luego se determina la
concentracin plasmtica a diferentes tiempos despus de la
inyeccin y la serie de concentraciones se representa grficamente
en funcin del tiempo en papel semilogartmico o bien se elabora un
grfico de coordenadas cartesianas que exprese el logaritmo de la
concentracin plasmtica, como se ilustra en la figura 2.1.

Figura 2.1. Grfico semilogartmico de concentracin plasmtica en

funcin del tiempo.
La extrapolacin de la recta obtenida hasta tiempo inicial nos
proporciona la concentracin inicial (CJ. Finalmente, basta dividir la
dosis administrada por el valor C0:
Vd = Dosis
C0
12

Sin embargo, como lo ha hecho notar Nelson (5), el valor del volumen
de distribucin determinado de esta forma, puede ser muy distinto
del volumen real si, existen dos compartimentos de distribucin con
volmenes diferentes y ms an si el volumen del compartimento
perifrico o extravascular es grande y la velocidad para alcanzar el
equilibrio es baja. El error depende de los valores relativos de los
volmenes de ambos compartimentos y de las velocidades de
intercambio entre ellos.
El volumen de distribucin aparente tambin puede calcularse si se
conocen otros parmetros farmacocinticos como la constante de
velocidad de eliminacin (K) y el rea bajo la curva de concentracin
plasmtica en funcin del tiempo desde tiempo cero hasta infinito
(ABC).
Vd =_ Dosis_
------- K(ABC)
Como habamos indicado antes, el volumen de distribucin aparente
no tiene significado fisiolgico directo y no se refiere al volumen real
de algn compartimento. Depende de muchos factores, entre otros,
del flujo sanguneo en los diferentes tejidos, el coeficiente de particin
lpido/agua del frmaco, de la afinidad de ste con las protenas
plasmticas o las protenas tisulares, etc. Es por esto que el volumen
de distribucin aparente es una constante tpica del frmaco y su
accesibilidad a los compartimentos depende de las caractersticas
fisicoqumicas de stos. Ya habamos visto que si el frmaco queda
confinado en cierto sector del cuerpo, el volumen de distribucin es
igual al volumen de ese espacio, como sucede con el Azul de Evans.
En cambio, la antipirina se distribuye en toda el agua del organismo,
por lo que el volumen de distribucin de este frmaco indicar la
cantidad de lquido corporal, propiedad que se aprovecha para
determinar la retencin de agua en el cuerpo o el estado de
deshidratacin del individuo.
La fijacin del frmaco a las protenas del plasma no tiene tanto
efecto en el Vd como la fijacin a las .protenas tisulares, ms bien
por la manera de determinar esta constante pues, como hemos visto,
la determinacin se realiza mediante la concentracin plasmtica del
principio activo, incluyendo aquel fijado en las protenas.
Si el frmaco posee una constante de afinidad a las protenas
tisulares mayor que la constante de afinidad por las protenas
plasmticas, el Vd ser alto. Es lo que sucede por ejemplo con la
digoxina que tiene un Vd de alrededor de 600 litros (6) y a la vez
explica el hecho de encontrar concentraciones plasmticas bajas
luego de una administracin de este frmaco, ya que es fijado,
principalmente, por el tejido cardaco. Los antidepresivos tricclicos
tienen una alta afinidad por los tejidos y el Vd puede llegar a ser de
alrededor de 12.000 litros (7).
13

Si el volumen de distribucin se divide por el peso corporal del

individuo adulto, de estatura y peso normales, se obtiene el
coeficiente de distribucin,
= _ _ _Vd_ _ _
---------Peso corporal
Este coeficiente tiene la ventaja de que si se multiplica por el peso
corporal de determinado paciente, se obtiene el volumen de
distribucin del frmaco respecto a ese paciente. Es tambin til para
determinar las dosis individuales para una concentracin sangunea
particular ya que Dosis = Vd x C.

VIDA MEDIA DE LOS FRMACOS (T1/2).

Tambin llamada Perodo de semieliminacin Semivida. Es el

tiempo necesario que necesita la concentracin plasmtica mxima o
la cantidad del frmaco en el cuerpo para disminuir a al mitad. La
relacin matemtica entre tiempo de vida media y constante de
eliminacin de un frmaco es:
El tiempo de vida media vara de un individuo a otro, y depende de:

Frmacos que no se metabolizan: son excretados en forma

inalterada, la T1/2 depende del funcionalismo renal.

Frmacos que se metabolizan (biotransforman), depende de la

velocidad de metabolizacin del frmaco.

En
el
caso
de
frmacos
con
modelo
de
distribucin
monocompartimental, la T1/2 es simple de calcular, y es fcil tomar
decisiones en cuanto a la dosificacin del frmaco. Pero debemos
recordar que las concentraciones de frmaco en el plasma siguen un
patrn de distribucin multicompartimental., lo que hace posible
calcular dos o ms trminos para la vida media, en estos modelos el
intercambio entre los distintos tejidos, rganos o fluidos es ms lento
y/o sigue distintas velocidades; en la propia sangre se pueden
distinguir dos compartimientos:
o

El de las protenas plasmticas.

Otro formado por el agua.

14

Las protenas plasmticas son capaces de fijar ciertos frmacos, que

se irn liberando lentamente posteriormente (acta como un
verdadero reservorio). En algunos casos podemos distinguir un tercer
compartimiento que est formado por las clulas circulantes (Ej:
aspirina).
En el caso de los modelos multicompartimentales, se puede decir que
hay tantas k el como T1/2, dependiendo del compartimiento que
consideremos.
La importancia de la vida media puede definirse en trminos de la
fraccin de depuracin y el Vd que se relaciona con cada vida media,
y de si las concentraciones plasmticas o las cantidades del
medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con los ndices o
medidas de respuesta.
La vida media es un parmetro derivado que cambia en funcin de la
depuracin y del Vd.
La depuracin es la medida de la capacidad que tiene el organismo
para eliminar el frmaco. Sin embargo, los rganos de eliminacin
slo captan y expulsan de la sangre o del plasma sustancias con las
que entran en contacto directo. Al disminuir la capacidad de
depuracin por algn proceso patolgico, cabra de esperar que
aumentara la T1/2 del frmaco en el organismo. No obstante, esta
relacin recproca es exacta slo cuando la enfermedad no modifica el
Vd, si el Vd es afectado vara la T1/2.
De igual modo, los cambios en la unin del frmaco a protenas puede
alterar su depuracin y tambin su Vd, y ocasionar cambios
impredecibles en la T1/2, en funcin de la enfermedad; as, una
patologa que modifique la unin del frmaco a las protenas
plasmticas y tisulares, no produce un cambio en el Vd, pero la
depuracin total aumenta porque existen mayores concentraciones
del frmaco libre.
La vida media seala adecuadamente el tiempo necesario para llegar
a un estado de equilibrio dinmico despus de iniciar el rgimen de
dosificacin (Ej: 4 T1/2 son necesarias para llegar aproximadamente
al 94% de un nuevo estado de equilibrio), as como el tiempo
necesario para que el frmaco sea eliminado del cuerpo; adems, es
una manera de calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra.
Equilibrio Dinmico: se alcanzar una concentracin de equilibrio
dinmico si el frmaco se administra a ritmo constante. En este
punto, la eliminacin (producto de la depuracin y la concentracin)
igualar al ndice de actividad o disponibilidad del frmaco. El
concepto anterior tambin es vlido con las dosis intermitentes.
Durante cada intervalo entre una y otra dosis la concentracin del

15

frmaco aumenta y disminuye. En el estado de equilibrio dinmico,

todo el ciclo se repite en forma idntica en cada intervalo.
Hay distintos tipos
continuacin:

de

vida

media,

que

se

mencionarn

a) Vida media plasmtica: tiempo necesario para que la

concentracin plasmtica mxima disminuya a la mitad. Es til para
los clculos de las dems constantes cinticas. Los factores que la
condicionan son:

Fijacin (magnitud) a las protenas plasmticas.

La velocidad de metabolizacin del frmaco.

La velocidad y vas de eliminacin del frmaco.

La forma en que se distribuye el frmaco fuera del plasma.

b) Vida media farmacodinmica o de la eficacia: es el tiempo

que se requiere para que la actividad farmacolgica de un frmaco
caiga a la mitad. Se la puede prever y demostrar, pero a menudo no
es posible.
c) Vida media biolgica: es el tiempo durante el cual la cantidad
total de un frmaco en el organismo cae a la mitad, despus de
haberse equilibrado entre el plasma y los otros tejidos. Se la obtiene
mediante radioistopos. Suele ser similar a la T1/2 plasmtica. Esto
acontece en funcin de los siguientes factores:

Vd.

Liposolubilidad.

Acumulacin.

Redistribucin.

Velocidad de excrecin.

d) Vida media tisular: es el tiempo requerido para que

concentracin mxima alcanzada en un tejido caiga a la mitad.

la

e) Vida media de los metabolitos activos: hace referencia a stos

en comparacin con la droga madre. Tiene importancia en la
administracin de prodrogas, y en aquellos donde persisten sus
efectos por sus metabolitos activos mucho tiempo despus de que el
frmaco
original
ha
desaparecido
por
metabolizacin
(biotransformacin en metabolitos activos).

16

f) Vida media metablica: indica el tiempo necesario para inactivar

el 50% de la tasa metabolizable de la droga.
g) Vida media de eliminacin o hemicrisis: indica el momento
que en un grfico combinado de absorcin y de eliminacin, la curva
de absorcin corta a la de la disminucin progresiva de concentracin
del frmaco. Esta curva implica una velocidad inicial de eliminacin
(la protorrea). La vida media de eliminacin vara de un individuo a
otro.
Para frmacos que se excretan inalterados, la T1/2 de eliminacin
depende de la funcin renal. Muchos de los frmacos son
metabolizados en el organismo y sus T1/2 reflejan su velocidad de
biotransformacin.
h) Vida media de acumulacin: es el tiempo en que un frmaco
persiste en el organismo, dependiendo de su retencin en los
reservorios. Tiene importancia en el caso de la anestesia general,
para lo cual se debe saturar los reservorios en primer lugar, para
poder alcanzar recin una concentracin til. Una segunda dosis, para
mantener la accin del frmaco, debe ser inferior a la primera dosis,
ya que hay reservorios saturados previamente.
i) Vida media de las reacciones adversas: es el tiempo medio
que subsiste una reaccin txica o un efecto colateral indeseable. Es
de gran importancia para la conducta mdica.
j) Vida media isotpica: es la que tienen los istopos radiactivos
que se emplean en medicina para el farmacodiagnstico, cada
radioistopo tiene un ndice de desintegracin propio que es su
semiperodo (T1/2): que es el tiempo necesario para que pierda la
mitad de su radiactividad inicial.
k) Vida media de los preparados (tiempo de vencimiento): es
el tiempo til del preparado en funcin de las caractersticas que se le
han asignado. Para los modelos de distribucin monocompartimental
es necesario conocer la concentracin plasmtica o concentracin en
el tiempo 0 del frmaco.
Para los modelos de distribucin bi- o multicompartimental, la
concentracin plasmtica de la droga se calcula mediante la medida
de superficie que se encuentra debajo de la curva en un grfico
logartmico de la concentracin en funcin del tiempo, esta magnitud
se denomina AREA BAJO LA CURVA (ABC AUC).

17

AREA BAJO LA CURVA (AUC).

-

Es la concentracin plasmtica de un frmaco para modelos de

distribucin bi- o multicompartimental. Se calcula mediante la
medida de la superficie que se encuentra debajo de la curva en un
grfico logartmico de la [fco] en base al tiempo.
Se la estudia por sucesivas extracciones de muestras sanguneas
realizadas a intervalos de tiempos fijos, donde evaluamos las
variaciones de la concentracin del frmaco.

rea bajo la curva de concentraciones plasmticas (ABC, AUC en

ingls), parmetro farmacocintico que refleja la cantidad total de
frmaco que alcanza la circulacin sistmica. Constituye la
medida ms importante de la biodisponibilidad y relaciona las
variaciones de la concentracin plasmtica de un frmaco en
funcin del tiempo. Expresa muy bien la cintica de absorcin y
cuantitativamente engloba los trminos de velocidad de absorcin
y cantidad de frmaco que llega a la sangre.

Clculo del rea bajo la curva (ABC)

La ecuacin de Wagner y Nelson est basada en el clculo de las
reas bajo la curva de absorcin, es decir, aquella rea delimitada por
el grfico obtenida al representar la concentracin plasmtica en
funcin del tiempo.
En los estudios de biodisponibilidad es importante determinar
exactamente estas reas ya que, en virtud de la ley de Dost, (19) "la
relacin del rea bajo la curva deconcentracin sangunea en funcin
del tiempo, luego de una administracin oral, y la que se obtiene
despus de una inyeccin intravenosa de la misma dosis del frmaco
es una medida de la absorcin del frmaco administrado".
Para la determinacin del rea bajo la curva pueden utilizarse varios
mtodos:
i) Los niveles sanguneos o plasmticos se representan en funcin del
tiempo en papel milimtrico. Las curvas se cortan y se pesan en
balanza analtica.
ii) Se determina mediante un planmetro, el rea de las curvas
dibujadas en papel milimtrico.
iii) El mtodo de la "regla trapezoidal": la curva se divide en
secciones que se aproximan a trapecios en su forma (Fig. 17) y se
calcula el rea de cada una de ellas mediante la frmula siguiente:

18

Fig. 17. Clculo del rea bajo la curva por el mtodo de los trapecios.
En el caso d la figura 17, el rea bajo la curva hasta tiempo

seria:

El rea bajo la curva se expresa mediante la concentracin indicada

en la ordenada multiplicada por el tiempo. En la figura 17 se ha
expresado la concentracin plasmtica en mg/1 y el tiempo en horas,
por lo que la dimensin del rea bajo la curva ser de mg/l X h.
Para una correcta interpretacin de la cantidad
el ABC debe calcularse hasta tiempo infinito, ya que
eliminacin puede representar un valor importante del
especialmente en aquellos frmacos que poseen vidas
eliminacin muy largas.

absorbida,
la fase de
rea total,
medias de

Por lo general, los experimentos se detienen a tiempos anteriores a la

desaparicin total del frmaco de la sangre, por lo cual es preciso
calcular el rea desde el tiempo final del experimento hasta t = oo.
Para realizar el clculo hay que conocer el valor de la constante de
velocidad de eliminacin del frmaco. En el caso de una inyeccin
intravenosa, el rea bajo la curva se obtiene de la integracin de la
ecuacin que describe la evolucin de concentracin plasmtica en
funcin del tiempo:

19

Esto significa que el rea total bajo la curva, en una administracin

intravenosa rpida, se determina dividiendo la concentracin inicial
por la constante de velocidad de eliminacin. Del mismo modo, al
dividir cualquier valor de concentracin plasmtica en la fase de
eliminacin, tras una administracin oral, se obtiene el ABC desde ese
punto hasta infinito. Por lo general, se utiliza el ltimo punto
experimental de la curva,
, de modo que el rea a
es:

Aplicacin de la ecuacin de Wagner y Nelson

La ecuacin de Wagner y Nelson puede aplicarse a los datos sobre
concentracin sangunea de un frmaco administrado por cualquier
va extravascular.
En el ejemplo presentado a continuacin se han tomado los valores
de concentracin plasmtica de salicilatos totales despus de la
administracin rectal de aspirina a conejos. Los datos tabulados
conforme a la ecuaci6nde Wagner y Nelson se consignan en la Tabla
1.
Tabla I

(h)

(c)
(ABC)
( g/ml) x
( g /ml)
h

(d)
K(ABC)

( g/ml)

0, 25

4, 497

0, 562

0, 053

4, 550

0, 50

8, 267

2, 158

0, 202

8, 469

1, 0

9, 705

6, 651

0, 623

10,
328

2, 0

10, 568 16, 788

1, 157

12,
139

3, 0

9, 693

26, 919

2, 520

12,
213

4, 0

8, 778

36, 155

3, 384

12,
162

5, 0

7, 991

44, 539

4, 169

12,

(a)
(b)
Tiempo

20

160
7, 0

6, 635

59, 165

12,
173

5,538

En esta tabla, la columna (b) representa la concentracin plasmtica

medida a los tiempos indicados en (a); la columna (c) agrupa las
reas bajo la curva en forma acumulativa, calculadas por el mtodo
de los trapecios; y la columna (e) contiene la cantidad absorbida (b +
d).
De acuerdo con los valores representados en la Tabla I, se puede
concluir que a las dos horas el frmaco se absorbi totalmente o,
por lo menos, ya no se absorbe ms. El promedio de las 5 ltimas
horas para
es de 12, 169. Sin embargo, la manera correcta de
obtener el valor de la cantidad total absorbida es recurriendo al
mtodo de los mnimos cuadrados de los valores asintoticos, con el
cual se consigue un valor de 12, 164. Si se representan los valores
logartmicos de (
) versus tiempo, resulta una recta como se
indica en la figura 18, de cuya pendiente se obtiene el valor de la
constante de velocidad de absorcin del frmaco en estudio.

El rea bajo la curva desde tiempo inicial hasta 7 h est dada por la
columna (c): 59, 165 g / ml X h. El rea desde 7 h hasta tiempo
infinito se obtiene dividiendo 6, 635 g / ml, la concentracin
plasmtica a las 7 h, por la constante de velocidad de eliminacin
calculada de la recta exponencial obtenida a partir de las 3 h en un
grfico de log
versus t, cuyo valor es de 0, 0936 :

De modo que el rea total bajo la curva es de 130, 051 g / ml x h.

21

EXCRECIN (ELIMINACIN) DEL FRMACO

Los frmacos se eliminan del organismo:

En forma inalterada (frmaco original).

Despus de
metabolito.

ser

biotransformado,

se

elimina

como

Los rganos de excrecin, excepto los pulmones, eliminan ms

esficazmente compuestos polares, que sustancias liposolubles. As,
los frmacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser
metabolizados en compuestos ms polares.
Los RIONES son los rganos de excrecin ms importantes para la
eliminacin de frmacos y sus metabolitos. Las sustancias excretadas
por heces son frmacos que no se absorbieron por va oral o sus
metabolitos excretados por la bilis y que reingresaron al ciclo
enteroheptico, para reabsorberse por va gastrointestinal. La
excrecin por leche es importante, no tanto por la cantidad eliminada
como por que los productos excretados son fuentes potenciales de
efectos indeseables en el lactante. La excrecin pulmonar es
importante para la eliminacin de gases y vapores anestsicos, a
veces se pueden excretar otros frmacos o metabolitos.
1) EXCRECIN RENAL: la excrecin de frmacos y sus metabolitos
por orina comprende 3 procesos:
Filtracin Glomerular (FG).
Secrecin Tubular activa (STa).
Resorcin Tubular pasiva (RTp).
La cantidad de frmaco que llega al tbulo por filtracin depende de:
Unin fraccionaria del frmaco a las protenas plasmticas.
Filtracin glomerular de la sangre.
De esto se ve que:

22

ANIONES Y CATIONES ORGNICOS: se agregan

al filtrado en el t.c.p (tbulo contorneado proximal), por medio de
Sta, mediado por portadores.

CIDOS
ORGNICOS
(penicilinas)
Y
METABOLITOS (glucuronidos): son transportados por el sistema
que secreta sustancias naturales como el cido rico.

BASES
ORGNICAS
(tetraetilamonio): son
transportados por otro sistema que secreta colina, histamina y
otras bases endgenas.

Los sistemas de portador son relativamente poco selectivos y

establecen competencia por el transporte de iones orgnicos con
carga semejante. Ambos sistemas son bidireccionales, y cuanto al
menos algunos frmacos se secretan y reabsorben de manera activa.
El transporte de casi todos los iones exgenos es predominantemente
secretor.
En los tcp y tcd (tbulo contorneado distal), las formas no ionizadas
de cidos y bases dbiles experimentan resorcin pasiva neta.
El C para la difusin retrgrada es generado por la rsorcin del agua
con Na+ y otros iones inorgnicos.
Las clulas tubulares son menos permeables a las formas ionizadas
de electrolitos dbiles, de modo que la resorcin pasiva de estas
sustancias depende del pH.
Si la orina tubular es ms alcalina, se excretan con mayor rapidez los
CIDOS DBILES, sobretodo si estn ionizados y disminuyen la
resorcin pasiva.
Si la orina tubular es ms cida, disminuye la excrecin de los cidos
dbiles.
La alcalinizacin y la acidificacin de la orina ejerce efectos contrarios
en la excrecin de bases dbiles. En el tratamiento de intoxicaciones
medicamentosas, la excrecin de algunos frmacos puede acelerar a
travs de la alcalinizacin o acidificacin de la orina.
La alteracin del pH urinario produce un cambio en la eliminacin:

Grado y persistencia del cambio del pH.

Contribucin de la resorcin pasiva dependiente del pH a la

eliminacin total del frmaco

23

El efecto alcanza su mxima expresin en el caso de cidos y bases

dbiles, con cifras de pka dentro de los lmites del pH urinario (5-8).
Sin embargo, la alcalinizacin de la orina produce un incremento de 46 tantos en la excrecin de un cido fuerte, cuando el pH urinario
cambia de 6.4 a 8. La fraccin del frmaco no ionizado disminuira as
de 1 a 0.04%.
El CLEARENCE DEPURACIN RENAL (Cl), es el resultados de
la sumatoria del filtrado glomerular mas la secrecin tubular
mas la resorcin tubular.
Los frmacos que no se fijan a las protenas plasmticas, y que tienen
un Cl menor que la FG (que es igual al Cl de la creatinina), sugiere
que el frmaco se reabsorbe.
Si el Cl renal es mayor que el FG, la eliminacin renal es la suma de
FG y STa.
Es factible modificar el pH urinario y usar competidores tubulares
(probenecid o cimetidina), para caracterizar los procesos especficos
de excrecin renal.
2) EXCRECIN POR BILIS Y HECES: muchos metabolitos que se
forman en hgado, son excretados en el tubo digestivo a travs de la
bilis (sales biliares). Etos compuestos pueden:

Eliminarse por heces.

Reingresar al organismo gracias al ciclo heteroheptico (C E-H),

para ser excretados finalmente por orina.

Los aniones orgnicos (glucurnidos) y los cationes orgnicos, son

transportados de manera activa a la bilis, a travs de sistemas
portadores. Estos sistemas no son selectivos, tal que los iones con
cargas similares pueden competir por el transportador.
Los esteriodes y sustancias similares son llevados a la bilis por un
tercer sistema portador.
La eficacia del hgado, como rgano de excrecin, se ve limitad por la
hidrlisis enzimtica que experimentan en el intestino los compuestos
biliares excretados, al mezclarse con el jugo yeyuno-ilear; y el
frmaco original liberado nuevamente se reabsorbe en el intestino.
Dichos compuestos pueden someterse a un reciclaje biliar extenso,
para ser excretados finalmente por los riones.
La excrecin biliar puede ser una va alternativa de excrecin para
frmacos polares en pacientes con insuficiencia renal.
Son tres los grupos de frmacos excretados por el hgado:
24

1- Frmacos que adquieren en bilis una concentracin inferior a la

plasmtica (testosterona, corticoides, penicilinas).
2- Frmacos cuyas concentraciones plasmticas y biliares son
similares (cumarina, atropina, estradiol).
3- Frmacos que adquieren mayor concentracin en bilis (rifamicina,
hidrocortisona, tioridazina).
3) EXCRECIN FECAL: es empleada por frmacos insolubles, que
no se absorben por mucosa digestiva (ejercen su accin a nivel del
lumen gastrointestinal solamente, no ingresan al sistema orgnico).
Pueden ser frmacos administrados por va oral para que acten a
nivel de la luz intestinal (sulfato de Ba, neomicina, etc.). Pueden ser
metabolitos que arriban por bilis y no sufren C E-H, u otros que se
excretan por saliva, mucosa gstrica y mucosa intestinal (morfnicos,
quinina).
4) EXCRECIN PULMONAR: se reserva para:

a) Frmacos gaseosos: anestsicos voltiles u otros gases (ON), esto

depende de modificaciones del sentido de las presiones parciales
(Pp).
b) Compuestos halogenados: como bromuros, penicilinas
expectorantes iodados, que son excretados por esta va.

c) Frmacos excretados por glndulas bronquiales: como ATB,

corticoides o frmacos autonmicos.
5) EXCRECIN POR OTRAS VAS:

a) Excrecin por sudor, saliva y lgrimas: es poco importante.

Depende de la difusin de la forma no ionizada liposoluble del
frmaco por las clulas de las glndulas, y del pH. Los medicamentos
excretados por la saliva entran en la boca y terminan siendo
deglutidos. La [fco] en saliva puede ser similar a la plasmtica.
b) Excrecin por leche materna: sta es ms cida que el plasma,
por lo que la [fco] alcalinos puede ser levemente mayor que en el
plasma; y la de compuestos cidos es menor. Compuestos no
electrolitos (etanol y urea), llegan con facilidad a la leche, donde
alcanzan igual concentracin plasmtica, independientemente del Ph.
c) Excrecin por cabellos y piel: es desdeable, pero tiene
importancia en la medicina forense.

25

Bibliografa.
-

http://canalh.net/webs/sgonzalez002/Farmaco/MONOCOMPARTIMENTAL.
htm

http://glosario.sld.cu/terminos-farmacologicos/2011/04/29/areabajo-la-curva-abc/
http://docsetools.com/articulos-de-todos-lostemas/article_39930.html
Joel G. Hardman, Lee E. Limbird y col. (2000). Goodman & Gilman
Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica (pp 1-29). Edit.
McGraw-Hill Interamericana.
Carlos Meirovich, Hilda Montrull y col. (2000). Farmacologa
Clnica (pp 1-28). Edit. Eudecor.
www.iuphar.org/sections/teaching/docs/adme1span.ppt
" Liposolubilidad: capacidad del sustancia de disolverse o
atravesar porciones lipdicas, hidrosolubilidad: capacidad de una
sustancia de disolverse en un medio acuoso.
pH: logaritmo inverso de la concentracin de hidrogeniones o
canstante de disolucin de los hidrogeniones
& pka: constante de disociacin del frmaco, es caracterstica
para cada frmaco.
" PM: peso molecular.

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