Maduración Pulmonar (AMOLCA)

MADURACIN
PULMONAR FETAL
PREVENCIN EXITOSA
DE COMPLICACIONES Y MUERTES
PERINATALES
2008
Director-Coordinador: lvaro J. Rafael

Copyright 2007 Actualidades Mdico Odontolgicas Latinoamrica, C.A.
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Actualidades Mdico Odontolgicas Latinoamrica, C.A. (AMOLCA)

MADURACIN PULMONAR FETAL
Prevencin Exitosa de Complicaciones
y Muertes Perinatales
Carlos Briceo-Prez
ISBN: 978NIT: 900006819-7
Edicin Ao 2008
Correccin Gramatical:
Artes finales: Beatriz Hernndez Vsquez
Venezuela
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MADURACIN PULMONAR FETAL

PREVENCIN EXITOSA DE COMPLICACIONES
Y MUERTES PERINATALES
AUTOR
Carlos Briceo-Prez
Mdico Cirujano. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Posgrado en Obstetricia y Ginecologa. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Entrenamiento en Ultrasonido en Obstetricia y Ginecologa. Universidad del Zulia y Policlnica
Maracaibo. Maracaibo, Venezuela.
Doctor en Ciencias Mdicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Profesor Titular. Ctedra Obstetricia y Ginecologa Clnica. Escuela de Medicina. Facultad de
Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Miembro Titular Nmero 41 de la Academia de Medicina del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Miembro Nivel I del Programa de Promocin del Investigador. Fundacin Venezolana de Promocin del Investigador. Ministerio de Ciencia y Tecnologa. Repblica Bolivariana de Venezuela.
Miembro Titular de la Sociedad de Obstetricia y Ginecologa de Venezuela, Federacin Latinoamericana de Sociedades
de Obstetricia y Ginecologa, Federacin Internacional de Ginecologa y Obstetricia, Asociacin Venezolana de Ultrasonido en Medicina, Sociedad Venezolana de Menopausia y Osteoporosis y Sociedad Iberoamericana de Diagnstico y
Tratamiento Perinatal.
Presidente de la Seccional Noroccidental de la Sociedad de Obstetricia y Ginecologa de Venezuela 1999-2001, 20012004 y 2004-2006; y Tesorero 2006-2008. Vocal del Captulo Zuliano de la Sociedad Venezolana de Menopausia y
Osteoporosis 2003-2005 y 2005-2007.
Miembro del Consenso Venezolano sobre Maduracin Pulmonar Fetal. Seccin de Perinatologa. Sociedad de Obstetricia
y Ginecologa de Venezuela. 08 y 09-06-07.
COLABORADORES
Si he visto ms lejos,
es porque he subido a hombros de gigantes
Isaac Newton
Liliana Briceo de Fuenmayor
Mdico Cirujano y Posgrado en Obstetricia y Ginecologa. Universidad del Zulia. Maracaibo,
Venezuela.
Mdico Especialista en Obstetricia y Ginecologa. Policlnica Amado. Maracaibo, Venezuela.
Miembro Nivel I del Programa de Promocin del Investigador. Fundacin Venezolana de Promocin del Investigador. Ministerio de Ciencia y Tecnologa. Repblica Bolivariana de Venezuela.
Miembro Titular de la Sociedad de Obstetricia y Ginecologa de Venezuela.
Coautora de los Captulos 13 y 14 (Seccin II) y 1 y 2 (Seccin III).
iv
Carlos Briceo-Sanabria
Mdico Residente. Posgrado de Ciruga General. Departamento de Ciruga General. Hospital
General del Sur Dr. Pedro Iturbe y Policlnica Amado. Maracaibo, Venezuela.
Miembro Nivel Candidato del Programa de Promocin del Investigador. Fundacin Venezolana
de Promocin del Investigador. Ministerio de Ciencia y Tecnologa. Repblica Bolivariana de
Venezuela.
Investigador Activo del Centro de Investigaciones Endocrino-Metablicas Dr. Flix Gmez.
Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Presidente de la Sociedad Estudiantil para el Fomento de la Investigacin. Endocrino-Metablica. 2004-2006. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Coautor de los Captulos 7 y 8 (Seccin II) y 6 (Seccin III).
Juan Carlos Briceo-Sanabria
Mdico Residente. Departamento de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Materno Infantil
Cuatricentenario y Policlnica Amado. Maracaibo, Venezuela.
Miembro Nivel Candidato del Programa de Promocin del Investigador. Fundacin Venezolana
de Promocin del Investigador. Ministerio de Ciencia y Tecnologa. Repblica Bolivariana de
Venezuela.
Coautor de los Captulos 9 y 10 (Seccin II) y 5 (Seccin III).
Luis Fernando Cadena
Mdico Cirujano. Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.
Posgrado en Obstetricia-Perinatologa. Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.
Coordinador de la Unidad de Medicina Perinatal. Maternidad Concepcin Palacios. Caracas,
Venezuela.
Autor del Captulo 14 (Seccin II).
Xiomara Gonzlez de Chirivella

Mdico Cirujano y Posgrado en Obstetricia-Perinatologa. Universidad de Carabobo. Valencia,
Venezuela.
Profesor titular. Asignatura de Obstetricia y Ginecologa. Departamento Clnico Integral de La
Costa, Puerto Cabello. Universidad de Carabobo. Venezuela.
Coordinadora de Investigacin del Departamento de Obstetricia y Ginecologa de la Facultad
de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Venezuela.
Acreditada en el Programa de Estmulo al Investigador de la Universidad de Carabobo (PEIUC) y en el Programa de Promocin del Investigador (PPI) del Ministerio de Ciencia y
Tecnologa. Repblica Bolivariana de Venezuela.
Jefe del Servicio de Perinatologa. Hospital Dr. Adolfo Prince Lara. Puerto Cabello, Venezuela.
Arbitro de la Revista de Obstetricia y Ginecologa de Venezuela y la Revista Salus.
Autora del Captulo 2 (Seccin I).

Mara Luisa Hernndez Rodrguez
Magister Scientiarum en Gentica. Mencin Gentica Mdica. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Doctora en Ciencias Mdicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Profesora Asociada. Facultad de Medicina. Ctedra de Histologa y Embriologa. Departamento
de Ciencias Morfolgicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Coautora del Captulo 1 (Seccin I).
Russiel Rodrguez
Mdico Cirujano y Posgrado en Anatoma Patolgica. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Profesora Asociada. Facultad de Medicina. Departamento de Ciencias Morfolgicas. Ctedra de
Histologa y Embriologa. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Jefe del Servicio de Anatoma Patolgica. Hospitalizacin Falcn. Maracaibo, Venezuela.
Milagros Romero de Fasolino

Mdico Cirujano y Posgrado en Obstetricia y Ginecologa. Universidad del Zulia. Maracaibo,
Venezuela.
Doctora en Ciencias Mdicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Profesora Asociada. Ctedra de Histologa y Embriologa. Facultad de Medicina. Departamento
de Ciencias Morfolgicas. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Jefa de la Ctedra de Histologa y Embriologa. Departamento de Ciencias Morfolgicas. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Mdico Especialista en Obstetricia y Ginecologa. Hospital Militar. Maracaibo, Venezuela.
Roberto Romero

Mdico Cirujano (Magna Cum Laude). Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Residencia de Obstetricia y Ginecologa. Universidad de Yale. Connecticut, EE.UU.
Posgrado en Ginecologa Oncolgica. Universidad de Yale. Connecticut, EE.UU.
Profesor de Obstetricia y Ginecologa. Universidad de Yale, Connecticut, y Universidad del estado de Wayne, EE.UU.
Posgrado de Medicina Materno-Fetal. Universidad de Yale. Connecticut, EE.UU.
Jefe de la Rama de Investigacin en Perinatologa. Director de Obstetricia y Perinatologa. Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano. Instituto Nacional de Salud. EE.UU.
Autor o coautor de los libros Diagnstico prenatal de anomalas congnitas, Parto pretrmino, Principios y prctica de ultrasonografa en Obstetricia y Ginecologa, Ultrasonido obsttrico, y otros.
Ha publicado ms de 500 artculos originales.
Miembro de las Directivas Editoriales de las publicaciones Medicina prenatal y Neonatal, Revista de Medicina Perinatal,
Revista de Medicina Materno Fetal, Revista de la Sociedad para la Investigacin Ginecolgica y la Revista Americana de Obstetricia y Ginecologa, de EE.UU.
Miembro del Comit de Situaciones Futuras de la Asociacin Central de Obstetricia y Ginecologa, Comisin de
Iniciativas de la Red de Unidades de Medicina Materno-Fetal del Instituto Nacional de Salud y Comit Ejecutivo de la
Sociedad Internacional de Ultrasonido en Obstetricia y Ginecologa, de EE.UU.
Premio Medalla de Oro Ian Donald 2004 de la Sociedad Internacional de Ultrasonido en Obstetricia y Ginecologa.
Autor del Prlogo.
Dedicatoria
A todos los fetos y recin nacidos cuyas vidas puedan

mejorarse o salvarse con el contenido de este libro.
A los que estudian o hacen atencin prenatal,

que pueden nutrirse de su contenido
A mi familia, cuyo tiempo robado

me permiti realizarlo.
Prefacio
A lo largo del ejercicio perinatal, de manera frecuente hay que enfrentar el parto prematuro o pretrmino, una
patologa del embarazo que cobra una elevada cifra de morbilidad y mortalidad feto-neonatal. Hasta el presente,
las intervenciones obsttricas para prevenir o tratar este cuadro clnico, han obtenido resultados inciertos. Pero la
maduracin pulmonar fetal si ha demostrado, de manera cientfica, que tiene xito en la disminucin de complicaciones y muertes perinatales.
Gracias a los grandes avances sanitarios en el mundo mdico actual, an con dificultades, la atencin prenatal
se encuentra ampliamente difundida y masificada a casi todas las instituciones prestadoras de salud en la mayora
de los rincones geogrficos. Para nadie es secreto que quien hace atencin prenatal necesita conocer y utilizar la
terapia para maduracin pulmonar. Y sin embargo, hasta ahora, ste ha sido un campo hurfano: la informacin
sobre este aspecto, adems de mal difundida, ha sido escasa y dispersa, por lo que, es corriente en la prctica clnica
la ignorancia sobre este asunto, la existencia de mitos, la deformacin de la conducta teraputica o, peor an, la mal
praxis mdica, con todas sus consecuencias. Todo ello ha conllevado a la existencia de un gran vaco en la discusin
cientfica. As surgieron estas pginas, en cuyo contenido se investiga, analiza y normatiza esta conducta; y que, adems de ensear, tiene como objetivo primordial, realizar un aporte esencial y valioso al mejoramiento de la calidad
de la existencia y a la salvacin de las vidas de numerosos fetos y recin nacidos.
Al mismo tiempo, se ha investigado la maduracin pulmonar fetal con el propsito de elaborar un texto de
estudio, consulta, revisin y repaso de normas originales y actuales; de manera que pueda ser til a todos aquellos
que de una u otra forma lidian con este cuadro clnico, tanto a nivel asistencial como a nivel docente en pregrado
de Medicina y ramas afines, en posgrado de Obstetricia y Ginecologa, Perinatologa y especialidades similares;
o para los especialistas que ya estn transitando estos caminos.
Actualmente a nivel mundial es reconocida la influencia que, desde hace algunas dcadas, ha ejercido la Medicina
Basada en Evidencias. Es tal su importancia y credibilidad, que en el mundo cientfico presente, es imposible moverse sin evidencias de primer nivel; que unidas al buen juicio clnico, permitan realizar una adecuada toma de decisiones ante un acto mdico. Este libro, adems de condensar la informacin, revisa las evidencias existentes sobre
la maduracin pulmonar, tanto durante su origen como en su evolucin hasta la presente fecha. Durante dos aos y
medio de investigacin sobre el tema se realizaron incontables bsquedas de informacin cientfica, para seleccionar
las 712 referencias bibliogrficas plasmadas en sus pginas (la mayora de caracter reciente para actualizar al lector,
pero cuando fue necesario, se incluyeron trabajos originales). A diferencia de otras conductas y actos mdicos, la
maduracin pulmonar fetal es un excelente ejemplo de cmo, basado en las mejores evidencias, se pueden establecer normas relevantes y excelsas, que conduzcan la majestad acadmica de la actividad y el ejercicio mdico.
En esta obra, adems del desarrollo de la maduracin pulmonar fetal, se estudian los protagonistas de la misma,
los corticosteroides suprarrenales Se analiza tambin la utilidad actual de otras herramientas del arsenal mdico,
consideradas como alternativa teraputica en la prevencin de las complicaciones de la prematuridad (ambroxol,
hormona liberadora de tirotropina o TRH, betamimticos, metilxantinas, prolactina, inositol, lecitina, opiodes, cocana y carnitina). Asimismo, se revisan 2 aspectos controversiales y de inters actual, como la influencia de las
situaciones de estrs y la diabetes durante el embarazo, sobre la maduracin pulmonar fetal.
Por los planteamientos anteriores, sin duda, que la lectura de este texto constituye una obligada consulta para
quienes, adems de aprender, pretendan realizar un ejercicio mdico basado en los mejores y ms recientes utensilios,
que le permitan alcanzar los nobles y sublimes objetivos de mejorar y enaltecer la calidad de la existencia humana
y lograr la salvacin de vidas. Se invita al vido e interesado lector, a disfrutar de su provechoso anlisis.
Carlos Briceo-Prez
vii
Prlogo
La Medicina Materno-Fetal ha enfrentado numerosos retos diagnsticos y teraputicos. Uno de ellos es el tratamiento del trabajo de parto pretrmino. Este cuadro clnico es frecuente, importante, y est asociado a una elevada
morbimortalidad perinatal. La mayora de las intervenciones obsttricas estn enfocadas a tratar algunos de los
sntomas del trabajo de parto pretrmino y, hasta ahora, sus resultados han sido variables e inciertos.
El desarrollo pulmonar es crucial para la supervivencia extrauterina. El Sndrome de Dificultad Respiratoria es la
causa mas frecuente de morbilidad y muerte en recin nacidos prematuros, y es causado por inmadurez estructural
del pulmn y por insuficiencia en la produccin de surfactante pulmonar. Un mtodo de tratamiento destinado a
mejorar la funcin pulmonar es la maduracin pulmonar fetal, modalidad teraputica que, avalada por slida evidencia cientfica, ha demostrado xito en la disminucin de patologas relacionadas con la prematuridad.
La induccin de la maduracin pulmonar fetal con corticosteroides surgi de manera fortuita en estudios conducidos en animales, al conjugar los hallazgos existentes de trabajos anteriores con las observaciones casuales de un
grupo de investigadores, siendo despus demostrada en humanos. Desde entonces, sta ha sido una de las variedades de tratamiento ms investigadas y estudiadas hasta la fecha. Durante 35 aos, evidencia cientfica slida ha
demostrado los beneficios de los corticosteroides en la reduccin de las complicaciones asociadas a la prematuridad,
as como tambin de la mortalidad perinatal. La investigacin no se ha detenido y actualmente se estn realizando
estudios controlados y aleatorios con el fin de aclarar ciertas dudas asociadas a posibles efectos secundarios.
Escribir un libro requiere un gran esfuerzo y responsabilidad. Pero hacer uno sobre maduracin pulmonar fetal
puede mitigar este compromiso, debido a que el gran trabajo de investigacin y edicin que representa, puede recompensarse con la satisfaccin obtenida, ya que la difusin del mismo puede contribuir a reducir las consecuencias
derivadas del parto pretrmino.
Aunque a diferentes niveles, durante nuestros estudios de pregrado coincid con el Dr. Carlos Briceo Prez en
la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, en Maracaibo, Venezuela. Nuestras carreras tomaron caminos diferentes, pero nos hemos vuelto a reunir en la actividad cientfica de la Medicina Materno-Fetal. Conozco de
su especial dedicacin y apego a la especialidad durante todos estos aos. Ahora como autor/editor, el Dr. Briceo
alcanza la madurez y conocimientos necesarios para entregar este excelente trabajo. Particularmente doy fe de su
esfuerzo tenaz en la investigacin de esta forma de tratamiento y su meticulosidad en la escritura de esta obra.
Maduracin Pulmonar Fetal es un magnfico libro especialmente investigado y desarrollado durante dos aos y
medio, presentado con una estructura programada para contemplar todos los aspectos fundamentales del tema. Fue
realizado mediante un proceso avanzado de recoleccin de informacin, basndose en las mejores evidencias. El
libro tiene 4 secciones que analizan los aspectos bsicos de esta materia. El mayor espacio es dedicado a la principal modalidad de tratamiento, los corticosteroides, los cuales son analizados de forma integral. Adems, se revisan
los medicamentos que han surgido como alternativa a los esteroides. Otros dos temas de inters lo constituyen la
aceleracin de la maduracin pulmonar fetal en algunas condiciones de estrs durante el embarazo (estados hipertensivos y restriccin del crecimiento intrauterino) y el retardo de la misma, en las gestantes diabticas. Un extenso
y completo grupo de referencias bibliogrficas contribuyen a actualizar el tema, y numerosas ilustraciones soportan
los conceptos emitidos en el texto. La informacin recogida es importante para todo el equipo de salud: adems de
su aporte a la docencia, constituye una gua para su uso clnico.
Personalmente auguro un gran xito a este libro, el cual ser de utilidad para todas las personas ligadas a la Medicina Materno-Fetal.
Roberto Romero
Chief, Perinatology Research Branch.
Program Director for Obstetrics and Perinatology.
Intramural Division, NICHD, NIH, DHHS.
EEUU.
Contenido
utor ............................................................................................................................................................................
A
Colaboradores................................................................................................................................................................
Dedicatoria....................................................................................................................................................................
Prefacio..........................................................................................................................................................................
Prlogo..........................................................................................................................................................................
Contenido.....................................................................................................................................................................
iii
iii
vi
vii
viii
ix
SECCIN I
LA MADURACIN PULMONAR FETAL COMO PREPARACIN AL NACIMIENTO............................
Captulo 1
Aspectos morfolgicos del desarrollo pulmonar.............................................................................................................
Captulo 2
Surfactante pulmonar....................................................................................................................................................
23
SECCIN II
CORTICOSTEROIDES Y MADURACIN PULMONAR FETAL....................................................................
31
Captulo 1
Ciencia prematura y pulmones inmaduros.....................................................................................................................
33
Captulo 2
Investigacin original con betametasona.......................................................................................................................
39
Captulo 3
Estudio multicntrico con dexametasona......................................................................................................................
44
Captulo 4
Metaanlisis de las pruebas aleatorias entre 1972-1994.................................................................................................
47
Captulo 5
Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 1994............
52
Captulo 6
Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 2000...........
57
Captulo 7
Farmacologa.................................................................................................................................................................
64
Captulo 8
Efectos benficos...........................................................................................................................................................
71
Captulo 9
Efectos fisiolgicos........................................................................................................................................................
79
Contenido
Captulo 10
Efectos adversos............................................................................................................................................................
87
Captulo 11
Efectos discutibles.........................................................................................................................................................
97
Captulo 12
Cursos mltiples de tratamiento: la controversia contina............................................................................................
104
Captulo 13
Uso clnico.....................................................................................................................................................................
107
Captulo 14
Vas, corticosteroides y medicamentos alternos.............................................................................................................
120
Captulo 15
Casos especiales.............................................................................................................................................................

Captulo 16
Evidencias Latinoamericanas y del Caribe....................................................................................................................
125
138
SECCIN III
OTROS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA MADURACIN PULMONAR FETAL..........................
143
Captulo 1
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)...................................................................................................................
145
Captulo 2
Ambroxol.......................................................................................................................................................................
154
Captulo 3
Betamimticos...............................................................................................................................................................
160
Captulo 4
Metilxantinas.................................................................................................................................................................
165
Captulo 5
Prolactina, inositol y lecitina..........................................................................................................................................
169
Captulo 6
Opioides, cocana y carnitina.........................................................................................................................................
175
SECCIN IV
LAS SITUACIONES DE ESTRS DURANTE EL EMBARAZO
ACELERAN LA MADURACIN PULMONAR FETAL? .................................................................................
180
SECCIN V
LA DIABETES MELLITUS RETARDA LA MADURACIN PULMONAR FETAL?...................................
184
PNDICES..............................................................................................................................................................
A
Apndice 1. Glosario de trminos.............................................................................................................................
Apndice 2. Aplicacin de la Medicina Basada en Evidencias en la prctica clnica.................................................
187
190
191
SECCIN
LA MADURACIN PULMONAR
FETAL COMO PREPARACIN
AL NACIMIENTO
La ciencia ser siempre una bsqueda,
jams un descubrimiento real,
es un viaje, nunca una llegada
Kari Raimund Popper
El parto pretrmino (PPT) constituye una condicin con
gran prevalencia y desproporcionada morbilidad y mortalidad infantil. Hoy aproximadamente 7-10% de los nios nace
pretrmino. A pesar de los avances en la tecnologa mdica
la prevalencia del PPT en algunos pases ha aumentado.1
Estados Unidos de Amrica (EEUU) presenta uno de los
mayores porcentajes de prematuridad, situndose en 13,06%
en 2002. En los dos ltimos decenios se ha observado un
incremento del porcentaje de prematuros del 15,2%.2 Esto parece ser secundario a un incremento en los embarazos
mltiples, intervenciones obsttricas y estimaciones errneas
de la edad de gewstacin por ultrasonido. Afortunadamente
existe una mejora con respecto a la morbilidad y mortalidad
neonatal debido a los avances en los cuidados pre y posnatales como la utilizacin de corticosteroides y surfactante.1
En Europa la prematuridad es bastante homogenea, pues en
general se sita entre 5-8%.2
El Sindrome de Dificultad Respiratoria es una de las
causas de morbimortalidad perinatal ms importantes, especialmente en el prematuro. La causa fundamental de la
enfermedad es la deficiencia (por falta de sntesis, lesin, o
excesivo consumo) de sustancias surfactantes que estabilizan
el alveolo pulmonar, permitiendo una correcta ventilacin.
Alrededor de la semana 22-24 se inicia la sntesis de las sustancias surfactantes por parte de los neumocitos tipo II, al-
canzndose un nivel de sntesis e intercambio suficiente para

mantener una respiracin adecuada en la vida extrauterina,
alrededor de la semana 34-36 de gestacin.3
El complejo fenmeno del desarrollo pulmonar implica dos procesos: el crecimiento pulmonar y su maduracin.
Aunque ambos estn muy relacionados, dependen de factores controladores distintos. Existen muchos otros mecanismos, paracrinos, que tambin contribuyen al desarrollo
pulmonar. La maduracin pulmonar fetal tiene por lo tanto
dos componentes sobresalientes: el estructural y el bioqumico (surfactante). Aunque ambos estn muy relacionados,
dependen de factores controladores distintos. El estructural
parece depender primariamente de factores fsicos. Probablemente tambin est controlado por factores biofsicos,
as los que pueden producir hipoplasia producen pulmones
estructuralmente inmaduros, mientras que los que producen
hiperplasia, condicionan pulmones estructuralmente madu-
Seccin I: La maduracion pulmonar fetal como preparacin al nacimiento
ros. Existen muchos otros mecanismos, paracrinos, que tambin contribuyen al desarrollo pulmonar. Por su parte, la maduracin bioqumica est regulada por factores hormonales
(corticoides, hormonas tiroideas, etc.) y por otros. Mientra
que en los casos de insuficiencia placentaria, con efecto sobre
el crecimiento y desarrollo fetal, se aprecia un incremento de
la sntesis de protenas del surfactante que depende directamente de los niveles de cortisol plasmtico fetal.3
Estos aspectos estructurales (morfolgicos) y bioqumicos (surfactante) de la maduracin pulmonar fetal sern tratados en los dos captulos siguientes.
Bibliografa
1.- Murphy K. Parto pretrmino y corticosteroides antenatales. En:
Cabero-Roura L. Parto prematuro. Primera edicin. Editorial
Mdica Panamericana: Madrid. 2004. p. 113-123.
2. - Prats R, Corts M, Fernndez R, Jan M. Anlisis de la problemtica del parto prematuro. Una visin epidemiolgica. En: CaberoRoura L. Parto prematuro. Primera edicin. Editorial Mdica Panamericana: Madrid. 2004. p. 1-10.
3.- Cabero-Roura L. Nuevos aspectos en la manipulacin farmacolgica de la madurez pulmonar fetal. En: XII Congreso Espaol de
Medicina Perinatal. Madrid, 23-25 de Septiembre de 1999.
Aspectos morfolgicos
del desarrollo pulmonar
Captulo
Milagros Romero de Fasolino, Mara Luisa Hernndez y Russiel Rodrguez
Da tu primer paso con fe, no es necesario que veas

toda la escalera completa, slo da tu primer paso
Martin Luther King
El desarrollo prenatal del pulmn es un proceso complejo, secuencial y coordinado a partir de una sola clula, que tiene como consecuencia la formacin de una
estructura u organismo multicelular, altamente organizado, especializado y capacitado funcionalmente para
la vida posnatal.
Para el desarrollo pulmonar, al igual que para el resto de las estructuras que componen el cuerpo humano,
es necesario un programa morfogentico, que lidere el
comportamiento celular y garantice su adecuada formacin. Este programa morfogentico est representado por la expresin gnica coordinada y controlada
temporal y espacialmente durante el desarrollo, mediada principalmente por los factores de transcripcin.
Esta expresin, estrictamente regulada, comanda los
procesos biolgicos bsicos (crecimiento, diferenciacin, induccin, migracin, apoptosis) y morfolgicos
que tienen como resultado la formacin, desarrollo y
maduracin estructural, bioqumica y funcional del
pulmn.
Por supuesto que, para la identificacin de estos
genes y sus diferentes funciones, el conocimiento de
las bases morfolgicas del desarrollo pulmonar es un
requisito indispensable, ya que los cambios estructurales que ocurren durante la morfognesis y su resultado normal o anormal, en conjunto con otros factores,
permiten establecer el papel de las diferentes molculas
que participan y, de esta forma, relacionarlas con los
genes que las codifican.
El conocimiento inicial sobre los genes que regulan el desarrollo pulmonar en los mamferos deriva de
la identificacin de sus homlogos en la Drosophila.1

Por otro lado, tambin han contribuido numerosos experimentos realizados en animales, principalmente los
enfocados hacia el estudio del genoma del ratn y sus
modelos transgnicos,2 que han proporcionado la mayor
parte de la informacin disponible actualmente sobre la
funcin de algunos de estos genes y su posicin jerrquica temporo-espacial en el desarrollo pulmonar.3 En el
humano, gran parte de esta informacin se ha obtenido
por homologa y por el anlisis fenotpico de las mutaciones en genes que codifican algunas de esas molculas
que se han asociado a enfermedades pulmonares.4
La integracin de los cambios morfolgicos durante el desarrollo de una estructura con sus determinantes moleculares, en este caso, la morfognesis pulmonar, trajo como consecuencia que Warburton y col.,5
en 1993, acuaran el trmino embriologa molecular
del pulmn. Los avances en este campo permitirn
comprender los genes y las molculas que regulan el
desarrollo pulmonar, la patobiologa molecular de las
enfermedades pulmonares y aplicar dichos conocimien
tos para el establecimiento de nuevos enfoques teraputicos.6

Los pulmones son rganos localizados en la cavidad
torcica (Figura 1), constituidos por una porcin conductora, que incluye desde los bronquios intrapulmonares hasta los bronquiolos terminales y una porcin
respiratoria, formada por los bronquiolos respiratorios,
conductos alveolares, sacos alveolares y alvolos. Es-
Figura 1 Feto humano de 19 semanas de desarrollo. Vista anterior con

incisin en T toracoabdominal y visualizacin de rganos in situ. Pulmones
derecho e izquierdo (A), corazn (B) y diafragma (C).
tructuralmente, este sistema tbulosacular pulmonar

est constituido por el epitelio de revestimiento, tejido
muscular liso, tejido conectivo y una red capilar, organizados para cumplir la funcin principal del pulmn,
que es el intercambio de oxgeno y dixido de carbono
a travs de la membrana alvolo capilar.
La hematosis es la funcin ms importante del pulmn que no se realiza durante la vida prenatal, pero al
trmino de sta, los pulmones se encuentran lo suficientemente maduros para permitir la adaptacin del
recin nacido de una manera eficiente a la vida posnatal, finalizando su maduracin durante la infancia. A
continuacin se realizar la descripcin del desarrollo
embriolgico del pulmn y los principios bsicos de los
mecanismos biolgicos y moleculares que lo regulan.
Embriolgicamente, los pulmones se desarrollan
del intestino primitivo y este proceso puede dividirse
en dos grandes etapas, limitadas por el inicio del desarrollo de las yemas pulmonares. La primera etapa
de preorganognesis (Figura 2), donde ocurren todos
los eventos que conllevan a la formacin del primordio pulmonar, constituido por las yemas bronquiales o
pulmonares, se extiende desde la fecundacin hasta la
aparicin de las yemas bronquiales (finales de la semana 4), y la segunda etapa de organognesis (Figura 3),
caracterizada por la ramificacin y desarrollo posterior
Figura 2 Etapa de preorganognesis pulmo

nar. (Primeras 4 semanas del desarrollo).
Captulo 1: Aspectos morfolgicos del desarrollo pulmonar
Figura 3 Etapa de organognesis pulmonar.

Cambios morfolgicos bronquiopulmonares
(A). Fases del desarrollo pulmonar (B).
de dichas yemas hasta la formacin y maduracin del

pulmn definitivo, culmina en el perodo posnatal.
ETAPA DE PREORGANOGNESIS PULMONAR
Posterior a la fecundacin y como consecuencia de

multiplicacin y diferenciacin se forman la mrula
y, sucesivamente, el blastocisto.
Durante la segunda semana, se implanta el blastocisto y simultneamente se forma el disco germinativo
bilaminar.
En la tercera semana, ocurre la gastrulacin, que finaliza con la formacin del disco germinativo trilaminar constituido por las tres capas germinativas:
ectodermo, mesodermo y endodermo.7
Entre la tercera y la cuarta semana el embrin se pliega, en direccin cefalocaudal y lateral, y adquiere la
configuracin cilndrica del cuerpo del embrin, se
forma el celoma intraembrionario y el tubo intestinal primitivo. La pared del intestino primitivo est
constituida internamente por endodermo rodeado
por mesodermo lateral esplcnico.
Al inicio de la cuarta semana (da 22) aparece el surco
laringotraqueal,8,9 en la pared ventral del intestino
anterior, a partir del cual se origina una evaginacin endodrmica rodeada por mesodermo lateral
esplcnico, llamada divertculo laringotraqueal o

respiratorio, considerado el primordio de trquea,
bronquios y pulmones (Figura 4).
Este divertculo inicialmente se encuentra unido y
en comunicacin hacia la regin dorsal, con el esfago primitivo. El da 26, a partir de las caras laterales de ambos rganos se desarrollan dos pliegues
que crecen y se fusionan medialmente para formar
el tabique traqueoesofgico,8 que separa longitudi-
Figura 4 Embrin de 4 semanas que muestra el origen del divertculo respi

ratorio del intestino anterior.
nalmente el esfago (dorsal) y el divertculo respiratorio (ventral).

Como el desarrollo pulmonar se relaciona con la
formacin del intestino anterior, se requiere de la expresin de varios factores de transcripcin para la especificacin del endodermo y sus derivados, entre ellos,
el primordio pulmonar.1,10,11 El factor nuclear heptico 3 (Hnf-3), induce las clulas endodrmicas para
formar el intestino primitivo y controla el crecimiento
del divertculo respiratorio.12,13 La inactivacin gentica dirigida de esta molcula altera tempranamente
la formacin del intestino anterior y todos sus derivados incluyendo el pulmn.14-16 El cido retinoico es
indispensable para la especificacin endodrmica del
intestino primitivo, su deficiencia en el ratn se ha
asociado a agenesia pulmonar total y otras anomalas
relacionadas con los derivados del intestino anterior.17
Asimismo, el factor de trascripcin tiroideo 1 (TTF1, tambin conocido como Nkx2.1) es activado por
Hnf-3 y GATA6,18 entre sus funciones se seala la
participacin temprana en la formacin del modelo
del intestino anterior.6 Las protenas nucleares gliales
(Gli) se reconocen como especificadoras del primordio
pulmonar.19,20 Los mutantes homocigotos compuestos
para Gli2/Gli3 no desarrollan tejido pulmonar, ya que
muestran una falla en la aparicin del surco laringotraqueal.21 La separacin del esfago y la trquea primitivos est controlada por TTF-1,21,22 sonic hedgehog
(SHH)24 ,25 y los receptores y 2 del cido retinoico.
La deficiencia de estos productos gnicos trae como
consecuencia una falla en la separacin traqueobronquial y ausencia de morfognesis pulmonar distal.16,26
ETAPA DE ORGANOGNESIS PULMONAR
Una vez formado, el divertculo respiratorio dar origen al rbol traqueobronquiopulmonar por crecimiento
y ramificacin distal, en el espacio pleuropericrdico o
futura cavidad torcica. Del endodermo de cada yema
se origina el epitelio de revestimiento de las vas respiratorias desde los bronquios hasta los alvolos. Del
mesodermo esplcnico se deriva el mesnquima (tejido
conectivo embrionario) que por diferenciacin dar origen a los tejidos conectivo, muscular, vascular, as como
el estroma pulmonar y la membrana serosa pleural visceral.27 La pleura parietal se forma de la hoja somtica
del mesodermo lateral intraembrionario y entre las dos
membranas serosas se delimita la cavidad pleural. Del
ectodermo, a travs de las clulas de la cresta neural, se
originan las fibras nerviosas del sistema autnomo que

inervan y regulan el funcionamiento traqueobronquiopulmonar.28 Por lo tanto, en la formacin del pulmn
intervienen las tres capas germinativas.
El desarrollo pulmonar, clsicamente, se ha dividido
en varias fases de acuerdo a las modificaciones macroy microscpicas que ocurren secuencialmente en su arquitectura. Sin embargo, existe controversia en cuanto
al nmero de fases y la duracin de las mismas. Con
respecto al nmero de fases a considerar, algunos autores describen slo cuatro, basndose en los criterios de
la comisin de terminologa embriolgica28-34 de 1970,
las cuales son: pseudoglandular, canalicular, saco terminal y alveolar. Otros autores consideran cinco perodos,
incluyendo una fase inicial embrionaria.4,9,11,35-43
Estas diferencias se deben a que algunos autores
consideran que las caractersticas morfolgicas de las
etapas embrionaria y pseudoglandular son similares,
y slo describen esta ltima fase.29 Romanova40 y de
Mello9 no estn de acuerdo en incluir la fase alveolar
durante el desarrollo prenatal, ya que, al momento del
nacimiento, el parnquima pulmonar est compuesto
de acinos y sacos alveolares llenos de lquido intrapulmonar, que contienen en su interior estructuras parecidas a los alvolos, es decir, alvolos inmaduros.9,40
Asimismo, es necesario el inicio de la respiracin para
la eliminacin del lquido intrapulmonar y el desarrollo
de los alvolos como unidades morfofuncionales capaces de realizar el intercambio gaseoso.40
En cambio, autores como Moore y Persaud,30 Bourbon,44 Langston y col.,45 consideran que los alvolos
se forman a partir de las semanas 32-34, y durante el
perodo posnatal entre 2-4 aos van madurando y aumentando en nmero hasta llegar aproximadamente
a 1.000 alvolos por acino, con un total de 300-600
millones de alvolos en el pulmn completamente desarrollado y maduro.38
En sentido amplio e integrador, es recomendable la
descripcin de las cinco fases del desarrollo pulmonar,
ya que: a) para la morfognesis de cualquier estructura,
en este caso el pulmn, es necesaria la formacin de un
primordio que posteriormente se organiza y desarrolla
originando el rgano primitivo, estos eventos tienen
lugar durante la mal llamada fase embrionaria del desarrollo pulmonar, b) adicionalmente, de acuerdo a los
avances en la biologa del desarrollo, se han identificado molculas que influyen directamente en la especificacin del primordio pulmonar durante esta etapa, c)
los alvolos, durante las ltimas semanas del desarrollo
prenatal, se encuentran morfolgicamente estructura-
dos y preparados para su funcionamiento una vez que

se inicia la respiracin al momento del nacimiento, d)
las alteraciones del desarrollo en cada una de estas etapas dan origen a diferentes anomalas y enfermedades
pulmonares.
Siguiendo los criterios anteriores, durante la organognesis pulmonar, describiremos cinco perodos
(Figura 3): 1) embrionaria, entre las semanas 4-6 del
desarrollo, 2) pseudoglandular o glandular, de las semanas 5-16, 3) canalicular, de la 16 a la 24-26, 4) saco
terminal o sacular, de la 24-26 hasta el nacimiento y
5) alveolar, desde la semana 32 hasta los dos primeros
aos de vida.
Las fases del desarrollo pulmonar se caracterizan
por su variabilidad en duracin y por la superposicin
de las mismas, esto probablemente se deba a que los
tiempos de duracin son aproximados con variaciones
entre los individuos y a que el patrn de desarrollo pulmonar ocurre en sentido prximo-distal y cfalo-caudal.28,40
PERODOS DE LA ORGANOGNESIS PULMONAR
Perodo embrionario (4-6 semanas del desarrollo)
Este perodo se caracteriza por la aparicin y desarrollo

de las yemas pulmonares que darn origen, por ramificacin, a los bronquios principales, lobares o lobulares
y segmentarios a partir del divertculo laringotraqueal
o respiratorio (Figura 3, Tabla 1).
Este divertculo se alarga y se divide en la porcin
caudal, entre los das 28-30, en dos yemas laterales, denominadas primordios broncopulmonares o pulmonares,8,40,46 que son los futuros bronquios principales derecho e izquierdo. Estas estructuras en desarrollo crecen
dentro del celoma intraembrionario, en los conductos
pericardioperitoneales o canales pleurales. Cada yema
pulmonar contina su divisin en forma asimtrica,
la derecha se divide en tres y la izquierda en dos, que
corresponden a los bronquios secundarios o lobulares
del pulmn definitivo y continan ramificndose hasta
formar los bronquios segmentarios que aparecen entre
las semanas 5-6 despus de la fecundacin.8,28,40
Durante esta fase se inicia el modelado pulmonar,
proceso caracterizado por el crecimiento y divisin del
divertculo respiratorio y desarrollo posterior de las yemas pulmonares, dependiente de la interaccin entre
las clulas epiteliales de los tbulos pulmonares y el
mesnquima circundante,6 con la participacin de numerosas molculas que dirigen, en el eje ventrodorsal
del embrin, la morfognesis, ramificacin y diferenciacin tanto del epitelio del conducto respiratorio como del tejido que lo rodea, asimismo, la asimetra derecha izquierda, el desarrollo del tejido muscular, conectivo y de los vasos sanguneos.11,47,48 Esta interaccin es
la responsable del mecanismo de divisin monopodial
lateral para la formacin de los bronquios principales29
y de la ramificacin dicotmica repetida para el resto
de las estructuras bronquiales.29,48
De esta manera, en el embrin humano, aproximadamente a las 4,5 semanas, pueden identificarse 5
lbulos pulmonares, dos en el lado izquierdo y tres en
el derecho. Esta asimetra izquierda-derecha durante
el desarrollo forma parte del establecimiento del plan
corporal y en cuanto al pulmn se han identificado
algunas de sus bases moleculares.11 Entre los factores
que controlan el desarrollo pulmonar asimtrico se encuentran los productos de los genes Lefty-1 y 2, Nodal
y Pitx2 que normalmente se expresan slo del lado izquierdo pulmonar. Cuando se anula Lefty-1, el ratn
mutante muestra expresin bilateral de Lefty-2, Nodal
y Pitx2 y anatmicamente presenta varias formas de
isomerismo izquierdo-derecho en rganos viscerales y
comnmente isomerismo torcico izquierdo.11,21,26
Los pulmones tienen un sistema vascular doble
constituido por los vasos bronquiales y pulmonares.
El sistema arterial bronquial se origina de las aortas
dorsales e irriga las estructuras no respiratorias del
pulmn y los vasa vasorum del sistema pulmonar. Las
venas bronquiales principales o hiliares desembocan en
las venas cardinales y las de menor calibre en las venas
pulmonares.49
El sistema vascular pulmonar interviene en el intercambio gaseoso, el tronco de la arteria pulmonar se
origina del bulbo cardiaco y sus ramas pulmonares derecha e izquierda del sexto par de arcos articos.50 En
la cuarta semana, por crecimiento de la pared dorsal
de la aurcula izquierda, se origina una vena pulmonar
que se ramifica formando cuatro venas, y stas crecen
hacia los pulmones para anastomosarse con las venas
intrapulmonares. Posteriormente, las cuatro venas pulmonares se incorporan en la pared de la aurcula izquierda.42
Adems de los vasos pulmonares convencionales,
se desarrollan unos vasos supernumerarios, en relacin
ms directa con la regin alveolar, que podran funcionar como circulacin colateral en caso de interrupcin del sistema convencional.39 Los vasos arteriales
sobrepasan en nmero, 2-3 veces los convencionales,
y transportan el 40% del flujo sanguneo; mientras
que los venosos convencionales y supernumerarios son

equivalentes en nmero.51
El flujo sanguneo pulmonar durante la vida fetal
satisface los requerimientos nutricionales para el desarrollo de los pulmones y sus funciones metablicas.
Este flujo es bajo, aproximadamente 13% a las 20 semanas, aumentando progresivamente a un 25% a las
30 semanas y permanece constante durante el ltimo
trimestre.39
En relacin con el desarrollo vascular pulmonar se
describen dos procesos: uno, de vasculognesis, para el
origen de los vasos perifricos, en el que la formacin
ocurre por diferenciacin de clulas mesnquimatosas a clulas endoteliales, las cuales se unen formando
progresivamente tubos capilares y vasos sanguneos, y
el otro es el de angiognesis, para el desarrollo de los
vasos centrales, en el que los vasos crecen por multiplicacin de las clulas endoteliales de las estructuras
vasculares preexistentes.9,51-53 Existen divergencias en
cuanto al desarrollo de la vasculatura pulmonar, en este sentido, Parera y col.54 proponen un mecanismo de
angiognesis distal como nuevo modelo para esta vascu
lognesis.
La formacin de la vasculatura pulmonar ocurre
simultneamente con la ramificacin de las vas areas durante los perodos del desarrollo pulmonar.51,55
Los primeros vasos endoteliales se identifican a los 28

das52,53 en el mesnquima que rodea la yema pulmonar
y, conjuntamente con la divisin de los tbulos pulmonares, se van formando nuevos vasos alrededor de las
yemas, constituyendo un halo o capuchn vascular.49
Los primeros vasos que se comunican con el corazn
son las venas pulmonares. Entre los das 34-38, estas
estructuras establecen conexin con las arterias pulmonares a travs de un plexo capilar.49,56 Dicha conexin
luminal se realiza a travs de un proceso de lisis que
permite el inicio de la circulacin pulmonar.54
Perodo pseudoglandular (5-16 semanas)
Durante esta fase del desarrollo pulmonar contina la

ramificacin bilateral rpida, simultnea, asimtrica y
estereotpica de las vas areas de conduccin, conjuntamente con la diferenciacin de las clulas epiteliales endodrmicas y del mesnquima circundante, de tal forma
que al final de este perodo tanto los vasos como las vas
preacinares estn formados (Figuras 5 y 6, Tabla 1).
La tasa de divisin intrasegmentaria vara durante
todo el desarrollo prenatal y el perodo de ramificacin
ms acelerado ocurre entre las semanas 10 y 14, durante las cuales se forman aproximadamente el 70% de
todas las generaciones de ramificaciones que se identifican al momento del nacimiento.40 Aunado a esto, la
Figura 5 Pulmn humano de 13 semanas de desarrollo. Vista anterior y posterior (A y B) respectivamente, con
visualizacin de trquea y bronquios principales e hilios pulmonares. Pulmn derecho mide 2,3 x 1,1 x 1 cm
y el izquierdo mide 2,2 x 1,2 x 1 cm.
Figura 6 Pulmn humano de 13 semanas de desarrollo. Vista anterior pulmo

nar bilateral con identificacin de trquea (A), bronquios principales (B),
aorta torcica descendente (C) y esfago (D).
Perodo
Va area
del desarrollo
Epitelio
respiratorio
ramificacin es asimtrica, ya que el pulmn derecho

tiene entre 1-3 generaciones ms que el izquierdo.29,40
La ramificacin progresa de manera tal que se forman de 20-26 generaciones y al concluir este perodo
se habr formado el rbol traqueobronquial preacinar,
que comprende todas las vas de conduccin, desde la
trquea hasta los bronquolos terminales inclusive.39
Sin embargo, en un estudio reciente, realizado en pulmones fetales humanos, se identificaron conductos alveolares en la fase pseudoglandular tarda.57
El crecimiento y ramificacin de los tbulos epiteliales durante la embriognesis se consolida por el
proceso llamado morfognesis por ramificacin.16 Los experimentos clsicos han demostrado el papel que ejercen las seales del mesnquima sobre el crecimiento y
ramificacin de las yemas pulmonares endodrmicas.
En este sentido, cada regin del mesnquima sintetiza
una serie nica de molculas crticas para la formacin
de la trquea, bronquios o tbulos pulmonares perifricos actuando a travs de un mecanismo paracrino entre
el epitelio y el mesnquima que se requieren para la
Vasos
sanguneos
Unidad alvolo
capilar
Proceso
morfolgico
Embrionario
(4-6 semanas)
Bronquios
principales, lobares
y segmentarios
Pseudoestratificado.
Clulas columnares
Arterias y venas
pulmonares en conexin
con el corazn.
Vasos bronquiales
primitivos
No est formada
Pseudoglandular
(5- 16 semanas)
Va area conductora
o preacinar
Clulas columnares en
vas proximales y
cbicas (precursoras de
neumocitos tipo II) en
vas areas distales
Vasos pulmonares
preacinares, formados
por vasculognesis
No est formada
Morfognesis
por ramificacin
Canalicular
(16-24/26 semanas)
Bronquiolos
espiratorios y acinos
primitivos
Diferenciacin de
neumocitos II a tipo I.
Inicio de la sntesis
del surfactante
Vasos acinares,
formados por
angiognesis
Inicio de su
formacin
Morfognesis
por ramificacin
y ensanchamiento
distal
Aumento de la
vascularizacin.
Doble asa capilar en
contacto con los sacos
terminales
Aumento de la
superficie de
intercambio alvolo
capilar
Saculognesis
Tabicacin
primaria
Maduracin vascular y
microvascular.
Capilares protruyen en
la pared de los acinos
respiratorios
Aumento y
maduracin de la
superficie de
intercambio alvolo
capilar
Alveolognesis
Tabicacin
secundaria
Sacular
(24/26 semanas al
nacimiento)
Alveolar
(32-34 semanas a
2 -3 aos)
Bronquiolos
Aumento en la cantidad
respiratorios, conductos de los neumocitos tipo I
alveolares, sacos
y II. Aumento de la
alveolares, alvolos
secrecin del
primitivos
surfactante
Aumento en la
formacin de los
alvolos definitivos
Mayor nmero de
neumocitos tipo II y I.
Neumocitos tipo I muy
planos y delgados
Tabla 1 Resumen de las caractersticas morfolgicas del desarrollo pulmonar prenatal.
Modelado
pulmonar
10
adecuada diferenciacin, proliferacin y migracin de

las clulas pulmonares progenitoras.1
Para la ramificacin dicotmica es necesario el
control regional de la proliferacin celular, esto es, mecanismos de sealizacin celular deben promover la
divisin, apoptosis58 y crecimiento en los extremos de
las yemas pulmonares e inhibir la proliferacin en los
puntos de ramificacin.59,60
Se han identificado varias molculas que se expresan tanto en el endodermo como en el mesnquima
pulmonar, que median la interaccin recproca epitelio-mesenquimtica, y participan tanto en la morfognesis por ramificacin como en la diferenciacin del
epitelio respiratorio.1 Entre ellas se incluyen: factor
de crecimiento de los fibroblastos (FGF),61 factor de
crecimiento transformador (TGF-),62 sonic hedgehog (SHH),63 factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF),64 factor de crecimiento epitelial (EGF),65 factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF),66
protena morfogentica sea 4 (BMP-4), GATA-6,
WNT y sus correspondientes receptores y molculas
de sealizacin asociadas a todas las mencionadas.1,6,26
Tambin participan protenas que conforman la matriz
extracelular, tales como fibronectina, laminina y elastina, entre otras.59
Todas las clulas epiteliales de las vas areas se diferencian y maduran a partir de las clulas endodrmicas
primitivas. Durante el desarrollo, el proceso de diferenciacin sigue un patrn centrfugo, esto es, la diferenciacin comienza en las vas proximales (principales)
y se expande distalmente28 y las porciones distales del
rbol bronquial tienen poco lumen o ninguno.46
La expansin de dichos tbulos perifricos se aprecia desde el punto de vista histolgico con aspecto
glandular, caracterstica que le da el nombre a esta fase (Figura 7). Durante la fase temprana del perodo
pseudoglandular, el sistema tubular est revestido por
epitelio columnar pseudoestratificado, que luego se diferenciar en tejido epitelial bronquial y respiratorio.
En la fase tarda del perodo pseudoglandular el sistema tubular est constituido por clulas columnares
proximalmente y clulas cuboidales distalmente (Figura 8),67 stas ltimas representan las clulas alveolares
tipo II inmaduras,29,41,68-70 pueden observarse glndulas
mucosas que ocupan la parte basal del epitelio y la submucosa.67
Existen diferencias en el tiempo de aparicin de las
clulas en el epitelio bronquial, sin embargo, se acepta
que la diferenciacin ocurre durante este perodo pseudoglandular. Tales diferencias probablemente son con-
Figura 7 Microfotografa de pulmn de feto de 13 semanas de desarrollo

en la que se observa tbulo de mayor tamao correspondiente a bronquio
(A), revestido por epitelio pseudoestratificado. Rodeado por proliferacin de
tbulos y de yemas terminales separadas por abundante tejido mesenquima
toso laxo (B). (10X, H&E).
Figura 8 Microfotografa de pulmn de feto de 13 semanas de desarrollo,

en la que a mayor aumento se observan: (A) formaciones tubulares pseudo
glandulares, revestidas por epitelio cbico, separadas por abundante tejido
mesenquimatoso laxo (B). (40X, H&E).
secuencia de las tcnicas de estudio que se han utilizado

para el anlisis del tejido pulmonar fetal humano, tales
como microscopa de luz, electrnica71 o utilizacin de
inmunohistoqumica para la identificacin de las clulas,68 entre otras. As, las clulas basales se observan
a partir de la semana 10, las ciliadas entre las semanas
13-15, las secretoras de la semana 15 en adelante y las

neuroendocrinas entre las semanas 10-16.28,40
Al igual que el epitelio, el mesodermo circundante
es slido y las clulas mesenquimatosas se diferencian
y forman tejido conectivo, msculo, vasos sanguneos y
linfticos.39 El cartlago aparece en la semana 10 en los
bronquios primarios41 (Figura 9) y hacia la 16 en los
bronquios segmentarios.46
Como se mencion anteriormente, el desarrollo de
los vasos arteriales y venosos ocurre simultneamente al de las vas areas, para su formacin, tambin es
indispensable la interaccin entre el epitelio y el mesnquima. La vasculatura se origina desde la periferia
hacia el hilio pulmonar, por vasculognesis.52 Esto se
ha demostrado porque a medida que se ramifican las
vas areas, nuevos vasos se van formando, sirviendo la
va respiratoria de inductor y organizador de los tbulos endoteliales.52
Las arterias van paralelas a la porcin conductora
y van incorporando clulas musculares a su pared, que
se originan del msculo bronquial de las vas areas
adyacentes, o de los fibroblastos o de las clulas endoteliales; mientras que las venas se originan independientemente de la va area,52 de la que se van alejando,
y quedan separados por la regin alveolar. Sus clulas
musculares se originan del mesnquima o de las clulas
endoteliales, formando dos o tres capas musculares, lo
que las hace de pared delgada.51 Estas venas se rodean
de vasos linfticos y se ubican en el tejido conectivo de
los septos pulmonares.49
11
Durante la vida fetal, las arterias tienen una capa

muscular gruesa en su pared (Figura 10), que origina
la disminucin de su luz y aumento de la resistencia
vascular, disminuyendo el flujo a travs de los vasos
pulmonares,39 por lo tanto, el circuito pulmonar fetal
es de alta resistencia, alta presin y bajo flujo.

en la que a mayor aumento se observan: (A) luz vascular primitiva con pared
muscular engrosada y luz bronquiolar festoneada, con capa de clulas que
pudiesen corresponder a esbozo de musculatura lisa. (B). (40X, H&E)
Figura 9 Microfotografa de pulmn de feto de

13 semanas de desarrollo en la que se observa:
(A) luz bronquial de mayor calibre rodeada por
placa cartilaginosa en proceso de maduracin
(B), junto a elementos vasculares, (C) sanguneos
y linfticos (10X, H&E).
12
Los vasos arteriales que se encuentran en la mitad

proximal del pulmn tienen aproximadamente 7 capas de clulas musculares, mientras que, a medida que
se desarrollan, los vasos arteriales de la mitad distal, el
nmero de capas musculares disminuye y, hacia los vasos perifricos, slo existe una capa muscular,51 lo que
reduce la resistencia vascular y aumenta el flujo sanguneo pulmonar a medida que progresa el embarazo.
Estos cambios morfolgicos explican las variaciones en
la velocimetra Doppler entre los segmentos arteriales
proximales y distales del pulmn fetal.72
Para el final de esta etapa, todas las venas y arterias
preacinares estn formadas, al igual que la porcin conductora o preacinar de las vas areas.
Este perodo, al igual que el embrionario, se consideran los ms crticos en el desarrollo estructural pulmonar, ya que cualquier influencia teratognica sobre
la madre y el feto acta directamente en la morfognesis de las estructuras pulmonares.40

Perodo canalicular (16 a 24-26 semanas)
Los eventos ms importantes durante este perodo estn representados por el desarrollo inicial y parcial de
los acinos primitivos, diferenciacin de los neumocitos I y II, inicio de la sntesis del surfactante pulmonar
e incremento de la vascularizacin en el mesnquima
primitivo (Figuras 3 y 11, Tabla 1).
Para la formacin de las vas areas contina el
mecanismo de ramificacin dicotmica y el ensanchamiento perifrico de los tbulos epiteliales revestidos
por clulas cuboidales hasta formar los bronquolos
respiratorios, dos a tres de stos se agrupan y constituyen los acinos primitivos (Figuras 12 y 13), identi-
Figura 11 Pulmn humano de 16 semanas

de desarrollo. Vista anterior y posterior (A y B)
respectivamente, con visualizacin de trquea
y bronquios principales e hilios pulmonares.
Pulmn derecho mide 2,7x 2,2 x 1,5 cm y el
izquierdo mide 2,6 x 2 x 1,5 cm.
Figura 12 Pulmn humano de 18 semanas de desarrollo. Vista con lupa estereoscpica (7X / 20X derecha e izquierda, respectivamente). Corte coronal a travs
de hilio de lbulo medio de pulmn derecho con identificacin de conductos bronquiolares (A) y acinos respiratorios en desarrollo (B).
13
Figura 14 Esquema que muestra las vas areas preacinares y acinares.

en la que se observa fase canalicular caracterizada por luces tubulares
dilatadas (A) en hendiduras con tendencia a formacin septal. Presencia de
proliferacin vascular (B) (capilarizacin). (40X, H&E).
ficados en esta etapa a partir de la semana 22.40 Es de

hacer notar que los acinos definitivos, formados por los
bronquolos respiratorios, conductos alveolares, sacos
alveolares y alvolos (Figura 14) se desarrollarn en
etapas posteriores de la maduracin pulmonar.
El adelgazamiento progresivo del epitelio acinar
primitivo marca el inicio de la diferenciacin del epi-
telio respiratorio definitivo. En este sentido, entre las

semanas 20-24, comienza la diferenciacin del epitelio
cbico a neumocitos tipo II (Figura 15), estas clulas
son las encargadas de la sntesis y secrecin del surfactante pulmonar o sustancia tensoactiva que se identifica
en el tejido pulmonar fetal a partir de la semana 23.40,41
El surfactante pulmonar, compuesto de fosfolpidos y
protenas, es indispensable para disminuir la tensin
superficial en la interfase aire-lquido de los alvolos
y estabilizar los pulmones especialmente al final de la
espiracin (vase Seccin I, Captulo 2).
Asimismo, durante este perodo, se identifican los
neumocitos tipo I (Figura 15), clulas planas encargadas del intercambio alvolo-capilar, que se originan de
Figura 15 Microfotografa de pulmn en fase

canalicular de feto de 24 semanas de desa
rrollo en la que se observa tabiques intersa
culares primarios (TISP), capilares (C), clulas
epiteliales planas (a1) correspondientes a neu
mocitos tipo I y clulas epiteliales cbicas (a2)
correspondientes a neumocitos tipo II (1000X,
H&E). Cortesa de Dra. Mara Isabel Garca
de Nicholls.
14
las clulas alveolares tipo II por un proceso de transdiferenciacin,44 y los cambios morfolgicos que se
observan para esta diferenciacin incluyen principalmente el aplanamiento celular y la ausencia de glucgeno.4,29,37,40,68 Los factores de transcripcin TTF-1 y
GATA-6 influyen en la diferenciacin de los neumocitos tipo I y II y en la sntesis del surfactante pulmonar.66,73,74
Es importante destacar que en el perodo canalicular se inicia la formacin de la unidad alveolocapilar y
los vasos acinares se originan por angiognesis.56 En
el mesnquima, como consecuencia del aumento de la
vascularizacin perifrica y la disminucin del tejido
intersticial, los capilares se aproximan al epitelio (Figuras 16, 17 y 18), establecen contacto con su superficie y
debido a la interaccin entre ambos, el epitelio se adelgaza de tal forma que hacia las 24 semanas la membrana alveolocapilar tiene el mismo grosor que en el
adulto.49 A medida que progresa el desarrollo prenatal
y se forman los alvolos primitivos, los capilares maduran, y la doble asa capilar que los rodea se entrelazan y
forman una estructura capilar nica.44,75
Los cambios morfolgicos que ocurren durante esta etapa, como son: la diferenciacin de los neumocitos
tipo II y tipo I, el adelgazamiento de la membrana alveolocapilar e inicio de la maduracin de los capilares,
son determinantes para la viabilidad en fetos mayores
de 23 semanas, por la posibilidad de realizarse el intercambio alveolocapilar y la presencia del surfactante
pulmonar.44,75
Figura 17 Microfotografa de pulmn de feto de 19 semanas de desarrollo,

en la que se observan: luz bronquiolar preterminal revestida por epitelio
cilndrico simple ciliado (A). Luz vascular arteriolar con pared delgada ocu
pada por glbulos rojos (B), el resto corresponde a parnquima pulmonar
en fase canalicular (C). (10X, H&E).
Perodo sacular (24-26 semanas hasta el nacimiento)
En esta fase contina la proliferacin y expansin de

los tbulos acinares y el aumento de la superficie de
intercambio alveolocapilar, de las clulas alveolares y
del surfactante pulmonar (Figura 3, Tabla 1).
Los acinos respiratorios llenos de lquidos y constituidos por una delgada pared completan su formacin al
final de este perodo. Al principio se encuentran forma-
Figura 16 Pulmn humano de 19 semanas de desarrollo. Vista anterior y posterior (A y B) respectivamente, con visualizacin de trquea
y bronquios principales e hilios pulmonares. Pulmn derecho mide 2,8 x 2,5 x 2 cm y el izquierdo mide 2,8 x 2,5 x 1,9 cm.

en la que a mayor aumento se observan: estroma septal denso fusocelular
(A) con proliferacin vascular. Se observa mayor cercana de estructuras
capilares con el revestimiento epitelial (B). (40X, H&E).
dos por aproximadamente tres rdenes de bronquolos

respiratorios y a medida que transcurre el desarrollo aumentan los conductos y sacos alveolares. En el interior
de los sacos crecen tabiques que los subdividen (Figura
19) y finalmente se formarn los alvolos primitivos.39,40
Los sacos terminales se identifican como estructuras dilatadas, a partir de las regiones terminales de
los conductos respiratorios.76 Desde el punto de vista
morfolgico, la formacin de estos sacos terminales
probablemente involucre un mecanismo distinto a la
morfognesis por ramificacin. En este sentido, Prodham y Kinane, en 2002, propusieron dos modelos tericos para explicar dicha formacin. Por un lado, en el
primer modelo sugieren que la formacin de los sacos
terminales representa una extensin de la ramificacin
que ocurre en las fases anteriores, y por otro, el segundo modelo se basa en la expansin del saco terminal a
partir del aumento de la presin mecnica intraluminal
conjuntamente con la participacin de seales quimiotcticas, principalmente, FGF10.76
Las clulas epiteliales (neumocitos I y II) continan
aumentando en nmero y maduran progresivamente
(Figura 20). De la misma forma, aumenta la sntesis
15
Figura 19 Microfotografa de pulmn en fase sacular, de feto de 28 sema

nas de desarrollo en la que se observan tabiques alveolares primarios (A)
y secundarios (B) (250X, PAS). Cortesa de Dra. Mara Isabel Garca de
Nicholls.
Figura 20 Microfotografa de pulmn en fase sacular de feto de 28 sema

nas de desarrollo en la que se observa espacios alveolares (A) con tabiques
alveolares secundarios (TIAS) y luces capilares (C) revestidos por clulas epi
teliales planas (a1) correspondientes a neumocitos tipo I y clulas epiteliales
cbicas (a2) correspondientes a neumocitos tipo II (1000X, H&E). Cortesa
de Dra. Mara Isabel Garca de Nicholls.
16
y secrecin del surfactante pulmonar. El intersticio se

adelgaza aun ms y la red capilar se expande aumentando as el volumen y la superficie de difusin.29
Perodo alveolar (32 semanas hasta 2 aos)
Esta fase se caracteriza por el aumento en la formacin de los alvolos definitivos, aumento de las clulas
alveolares y maduracin de los elementos vasculares y
microvasculares (Figuras 3, 21, 22 y 23).
Figura 22 Microfotografa de pulmn en fase alveolar, de feto a trmino, en

la que se observan paredes alveolares delgadas con revestimiento epitelial
plano y cbico simple, constituidos por tejido fibroconectivo con rica vascu
larizacin capilar (40X, H&E).

la que se observa presencia de bronquiolos respiratorios con continuidad
hacia conducto alveolar (A) y vestbulo alveolar (B). (10X, H&E).
La alveolognesis es el proceso a travs del cual se

subdividen los compartimientos saculares, en pequeas
subunidades, los alvolos, por medio de la formacin
de tabiques en su interior. Este proceso es sumamente importante durante la maduracin pulmonar y trae
como consecuencia un incremento en la superficie del
tejido pulmonar que establece contacto con el aire, es
decir, en la superficie de intercambio (Figura 24), preparando as a este sistema para que alcance un nivel de
eficiencia ptimo posterior al nacimiento.10,76
La formacin de los tabiques requiere de crecimiento tisular organizado y coordinado dentro del espacio

la que se observan espacios areos revestidos por clulas alveolares tipo I
y capilarizacin (100X en inmersin, H&E).
17
con el incremento de la alveolognesis durante el desarrollo pulmonar posnatal.76

Se considera que al momento de nacer, en el embarazo a trmino, se encuentran aproximadamente unos
50 millones de alvolos que representan el 20%-30%
del total de los 200-600 millones que tiene el adulto.
En este momento, la superficie de intercambio es de
3-4 m2.78 La tabicacin se extiende hasta aproximadamente entre 18-36 meses de la vida posnatal.11,38,40,44
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO
PULMONAR

la que se observan la barrera alvolo capilar (flecha) y macrfago intraal
veolar (A) (100X en inmersin, H&E).
libre de los sacos terminales y en l est involucrada la

interaccin entre los miofibroblastos del mesnquima,
las clulas epiteliales adyacentes y las clulas endoteliales. Este proceso comienza con la induccin, que incluye la formacin del sitio inicial de crecimiento del
tabique, le sigue la morfognesis, que abarca la extensin del primordio del tabique y, por ltimo, la diferenciacin, que comprende la distribucin y rearreglo
especfico de los vasos sanguneos, las clulas epiteliales
y mesenquimatosas para formar el tabique maduro.77
El desarrollo de los tabiques alveolares, conjuntamente
con la red capilar alveolar, est influenciado por varias
molculas, tales como cido retinoico, PDGF, FGF y
VEGF.10,66
Los nuevos tabiques estn compuestos por una
doble red capilar y elastina, sintetizada por los miofibroblastos del tabique interalveolar, localizada en su
extremo distal. A medida que progresa el desarrollo, se
fusiona la red capilar en una sola ubicada en el septum
entre la luz de dos alvolos y las paredes alveolares se
adelgazan por apoptosis.44,75
Recientemente se ha propuesto que estos cambios
capilares constituyen una ltima fase del desarrollo
pulmonar, llamada maduracin microvascular.1,59,76 Esta fase se caracteriza por la fusin de la red capilar de
doble capa dentro del tabique inmaduro59 y el crecimiento vascular extensivo que ocurre simultneamente
Adems de los procesos morfogenticos expuestos,

existen factores endocrinos y fsicos, determinantes para el desarrollo y maduracin estructural y bioqumica
pulmonar, necesarios para lograr su ptima adaptacin
a la vida posnatal. Los factores endocrinos incluyen las
hormonas sexuales, corticotropina, cortisol, insulina
y tiroidea,29,32,39 entre otras; y los fsicos son: el espacio intratorcico, el volumen del lquido amnitico, la
presin intrapulmonar y los movimientos respiratorios
(Figura 25).
El espacio intratorcico se origina en el celoma
intraembrionario durante la cuarta semana, entre las
hojas somtica y esplcnica del mesodermo lateral intraembrionario. Este celoma se divide en cavidades pericrdica y abdominal primitivas al desarrollarse el septum transversum (Figura 26), que durante la sptima
semana formar el diafragma, al unirse al mesoesfago,
a los mioblastos de la pared torcica y a las membranas
pleuroperitoneales.42
En la porcin ceflica de este celoma, futura cavidad torcica, se desarrollan dos pliegues mesodrmicos pleuropericrdicos, que al fusionarse entre s y con
el mesoesfago, la dividen en una cavidad pericrdica
definitiva y dos cavidades pleurales (o conductos pericardioperitoneales), en los que se desarrollan las yemas
pulmones.50 El crecimiento volumtrico de los pulmones est relacionado con el tamao de la cavidad pleural definitiva,38 el progreso de la edad gestacional y del
peso corporal.79
El lquido amnitico se origina principalmente de
la orina fetal, pero tambin contribuyen en su cantidad
el lquido intrapulmonar, la piel fetal y por absorcin
de las superficies del amnios, placenta y cordn umbilical.80 La cantidad adecuada del lquido amnitico es
importante para el desarrollo de los pulmones, al permitir los movimientos respiratorios fetales, y producir
18
Figura 25 Factores que intervienen en la organognesis, crecimiento y maduracin pulmonar.
Figura 26 Esquema que muestra la subdivisin del celoma intraembrionario por el septum transverso. Dentro de los canales
pericardioperitoneales o pleurales se desarrollarn las yemas pulmonares.
presin positiva en las vas areas al distender los conductos respiratorios.

Anomalas en la cantidad del lquido amnitico, como el oligoamnios, de causa renal81 o extrarrenal,82 ori-
gina hipoplasia pulmonar,51 que puede ser consecuencia

de a) la compresin que ejerce la pared uterina sobre el
trax fetal, b) la disminucin de los movimientos respiratorios fetales por la compresin torcica prolongada
y c) la disminucin de la presin intrapulmonar que se

produce al aumentar la salida de las secreciones respiratorias a la cavidad amnitica.39 La hipoplasia pulmonar puede ser consecuencia de la alteracin en la
ramificacin de la va area, o disminucin en el nmero y tamao de los alvolos.29 El criterio anatomopatolgico para el diagnstico de hipoplasia pulmonar es la
prdida de la relacin entre el peso pulmonar y el peso
corporal,82 la cual, en los fetos menores de 28 semanas,
es 0,015 y en los de 28 y ms semanas es de 0,012.
Los pulmones secretan lquido intrapulmonar, a
partir de las 26 semanas, al final del perodo canalicular.40 Este lquido origina presin positiva en las vas
areas, que contribuye con la proliferacin y diferenciacin celular dentro de los conductos areos, y, adems, es determinante del tamao y configuracin de las
estructuras respiratorias, principalmente sacos alveolares y alvolos.39 Las secreciones pulmonares durante la
vida prenatal tienen importancia clnica, ya que representan la tercera parte del volumen total del lquido
amnitico, aseguran la presencia de componentes del
surfactante pulmonar en el mismo, que permiten el
diagnstico de la madurez bioqumica pulmonar (relacin fosfatidilcolina/esfingomielina, determinacin del
fosfatidilglicerol).
Los movimientos respiratorios fetales influyen directamente en el desarrollo pulmonar, al contribuir con
los cambios de presin intratorcica, y probablemente
intervienen en la preparacin de los msculos respiratorios antes de adaptarse a la vida posnatal.40 Estos
movimientos se han registrado por ultrasonido a partir de las 10 semanas de embarazo11 y, segn la edad
de gestacin, se diferencian tres tipos: a) movimientos
respiratorios espordicos e irregulares entre las semanas 10-20, b) movimientos rtmicos cortos, entre las
semanas 20-26 y c) movimientos regulares, rtmicos,
frecuentes y episdicos desde las semanas 26 a la 3840.40
La presencia de estos movimientos se ha utilizado
como diagnstico de bienestar fetal,82 y requieren de la
coordinacin entre el sistema nervioso, el diafragma,
los msculos de la pared toracicoabdominal. Se cree
que estimulan el crecimiento y aceleran la diferenciacin de las estructuras broncopulmonares gracias a la
presin rtmica e intermitente de los pulmones y a la
aspiracin del lquido hacia el interior de los pulmones.39
En la presencia o ausencia de los movimientos respiratorios influyen numerosos factores, entre los cuales
podemos mencionar: la edad de gestacin, el ritmo cir-
19
cadiano, el trabajo de parto, la hipoxia fetal, los niveles

de glucosa materna, el uso materno de drogas como
sedantes, narcticos, analgsicos, alcohol y nicotina, el
distress fetal, la acidosis fetal, el retardo del crecimiento
intrauterino, la ascitis fetal, la infeccin intraamnitica
y la muerte fetal.
CAMBIOS QUE OCURREN AL MOMENTO DE NACER
Entre las modificaciones que ocurren en los pulmones

al momento de nacer estn:
a) Inicio de la respiracin.
b) Aumento de la circulacin pulmonar.
c) Disminucin de la resistencia arterial pulmonar.
d) Eliminacin del lquido intrapulmonar.
Durante la vida fetal temprana, el flujo pulmonar
es aproximadamente entre el 10%-13% del gasto cardiaco, esto se debe al grosor de la pared arterial y la
pequea luz vascular que caracteriza las arterias fetales;
entre las 20 y 30 semanas el flujo pulmonar aumenta a
un 25%, y luego permanece constante hasta el trmino.72 El inicio de la respiracin y el cierre de los shunts
fetales (agujero oval, conducto arterioso) aumentan
el flujo sanguneo en las venas pulmonares e inicia la
circulacin pulmonar funcional. En las primeras horas
despus del nacimiento, no hay disminucin de las clulas musculares, sino adelgazamiento y reorganizacin
de las clulas endoteliales y musculares de la pared del
vaso, mientras el vaso aumenta de tamao29,51 y disminuye la resistencia arterial pulmonar.
La eliminacin del lquido intrapulmonar, al momento del nacimiento, ocurre relativamente rpido, por
varias vas, una es la compresin de la pared corporal
y de los pulmones fetales al momento del parto, y un
60% se reabsorbe mediado por las catecolaminas secretadas al momento del nacimiento a travs de los conductos linfticos y el conducto torcico, as como por el
aumento del flujo sanguneo en los vasos pulmonares y
la tensin superficial alveolar.
RESUMEN
Para el desarrollo del pulmn, al igual que para el resto

de las estructuras que componen el cuerpo humano,
es necesario un programa morfogentico, que lidere el
comportamiento celular y garantice su adecuada formacin. Este programa morfogentico est represen-
20
tado por la expresin gnica coordinada y controlada

temporal y espacialmente durante el desarrollo, mediada principalmente por los factores de transcripcin.
Esta expresin, estrictamente regulada, comanda los
procesos biolgicos bsicos (crecimiento, diferenciacin, induccin, migracin, apoptosis) y morfolgicos
que tienen como resultado la formacin, desarrollo y
maduracin estructural, bioqumica y funcional del
pulmn.
Embriolgicamente, los pulmones se desarrollan
del intestino primitivo y este proceso puede dividirse
en dos grandes etapas. La primera etapa de preorganognesis, donde ocurren todos los eventos que conllevan
a la formacin del primordio pulmonar, constituido
por las yemas bronquiales o pulmonares, que se extiende desde la fecundacin hasta la aparicin de las yemas
bronquiales (finales de la semana 4), y la segunda etapa
de organognesis, caracterizada por la ramificacin y
desarrollo posterior de dichas yemas hasta la formacin
y maduracin del pulmn definitivo, que culmina en el
perodo posnatal. Esta ltima etapa se divide, segn los
cambios morfolgicos, en cinco fases o perodos: embrionario, pseudoglandular, canalicular, saco terminal o
sacular y alveolar.
El perodo embrionario se caracteriza por la aparicin y desarrollo de las yemas pulmonares entre los
das 28-30, que darn origen por ramificacin a los
bronquios principales, lobares y segmentarios a partir
del divertculo laringotraqueal o respiratorio. Durante
esta fase se inicia el modelado pulmonar, proceso caracterizado por el crecimiento y divisin del divertculo
respiratorio y desarrollo posterior de las yemas pulmonares dependiente de la interaccin entre las clulas
epiteliales de los tbulos pulmonares y el mesnquima
circundante, con la participacin de numerosas molculas que dirigen, en el eje ventrodorsal del embrin, la
morfognesis, ramificacin y diferenciacin tanto del
epitelio del conducto respiratorio como del tejido que
lo rodea, asimismo, la asimetra derecha izquierda, el
desarrollo del tejido muscular, conectivo y de los vasos
sanguneos. La formacin de la vasculatura pulmonar
ocurre simultneamente con la ramificacin de las vas
areas durante los perodos del desarrollo pulmonar.
Durante la fase pseudoglandular contina la divisin bilateral rpida, simultnea, asimtrica y estereotpica de las vas areas de conduccin, conjuntamente
con la diferenciacin de las clulas epiteliales endodrmicas y del mesnquima circundante, de tal forma que
al final de este perodo tanto los vasos como las vas
preacinares estn formados.
Los eventos ms importantes del perodo canalicular estn representados por el desarrollo inicial y parcial
de los acinos primitivos, adelgazamiento de la membrana alveolocapilar, diferenciacin de los neumocitos
tipo II en tipo I, inicio de la sntesis del surfactante
pulmonar e incremento de la vascularizacin acinar en
el mesnquima primitivo. Estos cambios son determinantes para la viabilidad en fetos mayores de 23 semanas, por la posibilidad de realizarse el intercambio
alveolocapilar y la presencia del surfactante pulmonar.
En la fase sacular contina la proliferacin y expansin de los tbulos acinares y el aumento de la superficie de intercambio alveolocapilar, de las clulas alveolares y del surfactante pulmonar.
Y, por ltimo, la fase alveolar caracterizada por el
aumento en la formacin de los alvolos definitivos,
aumento de las clulas alveolares y maduracin de los
elementos vasculares y microvasculares.
Para concluir, el desarrollo y maduracin estructural
y bioqumica pulmonar requiere de la interaccin entre
el programa morfogentico, los factores endocrinos y
fsicos, para lograr la ptima adaptacin del recin nacido a trmino a la vida posnatal.
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Surfactante pulmonar
Captulo
Xiomara Gonzlez de Chirivella
Tus fuerzas naturales, las que estn dentro de ti,

sern las que curarn tus enfermedades
Hipcrates
El sndrome de dificultad respiratoria (SDR) es una grave
complicacin neonatal que ocurre principalmente en los recin nacidos pretrminos (antes de las 37 semanas de gestacin), ocasionando una mayor morbilidad y mortalidad en
estos neonatos, afectando el 1/5 de los recin nacidos con
peso al nacer menor de 2.500 gramos y 2/3 de los neonatos
de bajo peso extremo, es decir, menor de 1.500 gramos.
La falla respiratoria ocurre como resultado de un pobre
desarrollo anatmico pulmonar y deficiencia de la sustancia
surfactante en los espacios alveolares determinando incapacidad de mantener una respiracin adecuada y, por ende, deterioro del intercambio gaseoso.
Los alvolos constituyen la unidad terminal de las vas
areas pulmonares y tienen como funcin fundamental el
intercambio gaseoso entre la sangre y el exterior. El alvolo tiene forma redondeada, su pared est recubierta de dos
tipos fundamentales de clulas: 1) neumocito tipo I, que forma una delgada capa que lo recubre y 2) neumocito tipo II,
que formando parte de la pared alveolar, tiene un citoplasma
muy rico en organelas en las que se cree que se almacena el
surfactante, cuya misin es reducir la tensin superficial del
alvolo, que expulsado a la luz alveolar tapiza todo el alvolo.
Igualmente en el alvolo existen macrfagos y mastocitos.
Todo ello va a formar el lado epitelial del mismo.
Los grandes avances en el conocimiento de la gentica,
bioqumica, biologa celular y fisiologa, han permitido una
mejor comprensin de los mecanismos involucrados en la
funcin pulmonar fetal y neonatal, y, en consecuencia, una
reduccin de la morbilidad y mortalidad asociada a esta
adaptacin perinatal.
En este captulo trataremos lo relativo al origen, sntesis,

metabolismo y funcin de la sustancia surfactante pulmonar.
TENSIN SUPERFICIAL
El universo puede ser dividido en cinco tipos de interfase:
lquido-gas, lquido-lquido, lquido-slido, slido-slido,
slido-gas. Las molculas que estn prximas a una interfase
presentan fuerzas intermoleculares especiales que en el caso
de la interfase lquido-gas es denominada tensin superficial.
Las molculas situadas en la fase lquida experimentan fuerzas de igual magnitud en todas direcciones, pero las situadas
en la parte superficial de esta parte lquida en el lmite de la
interfase aire-lquido ejercen una fuerte atraccin entre ellas,
disminuyendo la superficie a la menor rea permitida.1-3
Por dcadas, se ha investigado acerca de la importancia
de la tensin superficial en los espacios areos pulmonares.
En 1929, Kurt von Neegaard,4 fisilogo suizo, reconoci el
papel que juega la tensin superficial en la interfase aire-lquido alveolar para permitir la expansin pulmonar y sent
23
24
las bases para los trabajos en la dcada de los 50 y 60, por

Mead,5 Radford,6 Pattle,7 Clements8, 9 y Avery,10 quienes
aclararon el papel que juega el surfactante en estabilizar los
alvolos y en mantener el volumen pulmonar y el intercambio gaseoso por la reduccin de la tensin superficial en la
interfase aire-lquido.
El epitelio alveolar se cubre completamente con un lquido que constituye la llamada hipofase lquida. Las molculas de agua ejercen una fuerte atraccin entre ellas en forma
uniforme, lo cual no se produce en la superficie debido a una
relativa prdida de atraccin desde la fase gaseosa, hay una
atraccin desequilibrada de las molculas superficiales hacia
la profundidad del lquido. Esto ocasiona que la superficie
tienda a disminuir su rea resultando en la llamada tensin
superficial. Los alvolos pulmonares son superficies esfricas
con una interfase gas-lquido con propiedades que cumplen la
Ley de Laplace, que relaciona la presin necesaria para abrir
los alvolos (P) con el radio de estos (r) y la tensin superficial
en su interior (t), donde tenemos P = 2t/r (Figura 1).
La tensin superficial est referida al trabajo necesario para expandir los sacos areos pulmonares, especficamente los
alvolos, principalmente los de menor dimetro que tienden a
colapsarse, comprometiendo seriamente la funcin pulmonar;
pero esto es evitado gracias al surfactante pulmonar.1, 11-15
COMPOSICIN
El surfactante pulmonar es una estructura altamente ordenada a escala molecular constituida de fosfolpidos, protenas
y una pequea porcin de carbohidratos; los cuales revisten

la superficie de los bronquiolos y alvolos respiratorios, y cuya funcin principal es la reduccin de la tensin superficial
alveolar, evitando el colapso pulmonar, la falla respiratoria y
la hipoxemia. Los lpidos representan el 90% del surfactante
y el 10% son protenas especficas que han sido designadas
como SP-A, SP-B, SP-C y SP-D.
Componente lipdico
Los fosfolpidos comprenden el 80%-90% de la masa del
surfactante, siendo el resto lpidos neutros, principalmente
el colesterol. La fosfatidilcolina es el fosfolpido ms abundante y representa el 70%-80% de ellos, y se encuentra principalmente disaturada con dos cidos palmticos que es la
dipalmitilfosfatidilcolina (DPFC). Entre las formas insaturadas se encuentran las formas monoecoicas principalmente la 1-palmitoil-2-oleil-fosfatidilcolina. Otros fosfolpidos
importantes son fosfatidilglicerol (10% en el pulmn maduro), fosfatidilinositol (5%) y esfingomielina (2% en el pulmn maduro y 15% en el inmaduro).16,17
En la Figura 2 se puede observar la estructura molecular
de un fosfolpido constituida por un esqueleto de tres tomos de carbono del glicerol, en el nmero 1 (carbono alfa)
est unida a la molcula de colina en caso de la fosfatidilcolina, de glicerol para el fosfatidilglicerol, de inositol para el
fosfatidilinositol y de serina para la fosfatidilserina. En los
carbonos 2 y 3 (beta y gamma) estn presentes los grupos
acilos de los cidos grasos.12
La DPFC es el principal agente surfactante alveolar, es
considerado como un lpido ideal para formar una capa de
superficie estable en la interfase aire-lquido alveolar. Es de

H2C
0

0

II

R2
C
0 C H

H2C
0

Figura 1 Fuerzas que interactan en el interior del alvolo: la tensin superfi
cial alveolar (flechas pequeas) tiende a colapsar el alvolo y debe ser ven
cida por la presin (P) necesaria para expandirlo durante la respiracin.
TIPOS DE FOSFOLPIDOS
FOSFATIDILCOLINA
FOSFATIDILGLICEROL
FOSFATIDILETANOLAMINA
FOSFATIDILINOSITOL
FOSFATIDILSERINA
0
II
C
0
II
P
R1
CH2
CH2
N+(CH3)3
X CH2 CH2 +N(CH3)3

X CH2 CHOH CH2OH
X CH2CH2 *NH3
X CH6H6 (OH)5
X CH2CH(COO ) - +NH3
Figura 2 Estructura molecular de un fosfolpido. Un grupo polar X determina

la clase de fosfolpido.
Captulo 2: Surfactante pulmonar
caractersticas anfipticas dado por su estructura molecular formada por una cabeza, de naturaleza polar que est
constituida por la colina, grupo fosfato y el glicerol representando la parte hidroflica; mientras que la cola est representado por las dos cadenas de cidos grasos, los dos grupos
palmitato que constituyen la parte hidrofbica. Por lo tanto,
se deduce que su disposicin en la interfase aire-alvolo, la
cabeza interacta con la parte acuosa de la hipofase alveolar
y la cadena de cidos graso se proyecta hacia la luz donde se
encuentra el aire (Figura 3).17-19
La biosntesis del componente lipdico se inicia con la
sntesis del cido fosfatdico a partir del glicerol-3-fosfato, el
cual proviene de la fosforilacin del glicerol por la accin de
la cinasa del glicerol. En el feto humano, se desarrollan dos
vas para la sntesis de los fosfolpidos tensoactivos:
1. CDP colina (citidn difosfato colina) + 1,2 diglicrido
lecitina (va de incorporacin de colina).
2. PE (fosfatidiletanolamina + 2CH3 lecitina (va de la
metilacin).
La sntesis del novo de la fosfatidilcolina insaturada en
el pulmn se produce casi exclusivamente a travs de la formacin de la CDP colina, la segunda va no es de gran importancia en el pulmn fetal y en el adulto. La primera va
es responsable casi del 50% de la formacin de la DPFC. El
resto es por mecanismos de desacilacin-reacilacin y desacilacin-transacilacin.20,21
La DPFC tiene la propiedad de formar una monocapa
estable de surfactante en la interfase aire-lquido alveolar,
requiriendo la presencia de otros lpidos y protenas, y esto es
25
debido a que experimentan una baja compresibilidad, mostrando una marcada estabilidad frente al colapso durante la
fase de espiracin.22-24
Para que los fosfolpidos cumplan su funcin deben movilizarse de la fase acuosa a la interfase aire-lquido para formar la monocapa. Este proceso se produce ms rpidamente
cuando los lpidos se encuentran en estado lquido cristalino.
La DPFC posee una temperatura de transicin de estado
gel-cristalino al estado lquido elevada (41C), por lo que
su adsorcin es ms lenta en estas condiciones. Las especies
insaturadas presentan una temperatura de transicin inferior
a los 37C, facilitando la adsorcin del surfactante, y una vez
formada la monocapa, la DPFC podra ejercer su accin de
disminuir la tensin superficial hasta valores de alrededor de
1 mN/m.25-29
El fosfatidilglicerol (FG) constituye el 5%-10% de los
fosfolpidos del surfactante, pero tiene menor proporcin
de cidos palmticos que la fosfatidilcolina. Se ha observado
que el FG y otros fosfolpidos cidos favorecen el proceso
de adsorcin del surfactante, igualmente el colesterol podra
jugar un papel importante en el control de la viscosidad del
surfactante alveolar y en la mayor adsorcin del DPFC para
la renovacin de la monocapa del surfactante.30,31
Componente proteico
Las protenas constituyen el 10% de la masa del surfactante
pulmonar, de los cuales hay protenas inespecficas (principalmente de origen srico, como albmina, inmunoglobulinas, lipoprotenas sricas, citoquinas y factores de crecimiento) y un 50% son protenas especficas denominadas SP-A,
Figura 3 Autoorganizacin de los fosfolpidos. Guiados por fuerzas hidroflicas e hidrofbicas, las colas impolares de los fosfolpidos (U) tienden a juntarse,
formando una doble capa lipdica (1) o una micela (2). Las cabezas polares se dirigen hacia el medio acuoso.
26
SP-B, SP-C y SP-D. Estas protenas se diferencian entre s,

sobre todo, por su tamao, hidrofobicidad y funcin. Aunque sus funciones especficas an estn en estudio, contribuyen a las propiedades biofsicas y a la funcin de regulacin
metablica del surfactante endgeno.32
Protena A (SP-A)
Fue descrita en 1973 por King y col.33 y es la ms abundante
de todas. Es una protena hidroflica, con un peso molecular
de 32 kDa, una longitud de 20 nm compuesta por 248 aminocidos. Es una glucoprotena compuesta por 6 trmeros
que forman hlices de tipo colagnico que le dan un aspecto
de ramo de flores, es decir, su estructura es un hexmero;
ahora clasificada como perteneciente a la familia de las colectinas tipo C o dependientes del Ca++ (Figuras 4 y 5).34,35
Existen dos genes para la SP-A humana localizados en el
cromosoma 10 y se expresan en las clulas alveolares tipo II,
en las clulas claras bronquiolares y en el epitelio bronquial.36

Son numerosas las funciones que desempea la protena
surfactante A, entre las cuales tenemos: 1) participa en la
formacin de la mielina tubular, que no es ms que el surfactante que se encuentra en la fase lquida alveolar (esto lo
hace junto con la SP-B y Ca++), 2) acelera la adsorcin de los
fosfolpidos del surfactante a la interfase aire-lquido, aunque
en forma dbil en comparacin a las protenas surfactante B
y C, 3) estimula el sistema de defensa pulmonar dependiente
de los macrfagos alveolares y fagocitosis de algunos virus
mediante su opsonizacin y 4) regula la concentracin del
surfactante alveolar, al inhibir la secrecin del mismo y promover su reciclaje por los neumocitos tipo II.36-40
Protena B (SP-B)
La protena surfactante B (SP-B) es una pequea protena
de naturaleza hidrofbica, cuyo monmero tiene 8,7 kDa
Figura 4 Dibujo esquemtico de las protenas surfactantes.
Figura 5 Esquema de la estructura de los principales componentes del sur

factante pulmonar.36
de masa molecular; est constituida por 79 aminocidos cuya estructura est organizada por dos conjuntos de hlices
que bordean a otros dos conjuntos que estn internamente.
Es codificada por un gen en el cromosoma 2, teniendo su
expresin en los neumocitos tipo II y en las clulas claras
bronquiolares (Figuras 4 y 5).40,41
La SP-B es un componente importante en el surfactante
pulmonar, ya que los anticuerpos contra esta protena inactivan surfactantes exgenos, y producen insuficiencia respiratoria. Su carencia congnita es incompatible con la vida.42
Entre sus funciones tenemos: 1) aceleracin de la formacin de la pelcula de surfactante en la interfase aire-lquido,
por incremento de la adsorcin de los fosfolpidos; este efecto es acelerado por la presencia de iones de Ca++, 2) aumenta
la resistencia a la inhibicin del surfactante por protenas
plasmticas; estos efectos anteriores se deben a la propiedad
de aumentar la capacidad de los lpidos para incorporarse a

la interfase aire-lquido, de manera que el surfactante compita de forma ms eficaz que otras protenas inhibidoras por
alcanzar la superficie, puede remover de forma selectiva, especies de lpidos aninicos e insaturados de la pelcula formada por fosfolpidos en la superficie alveolar; comprobndose in vitro que en la unin DPFC/FG/SP-B, esta ltima
promueve la adsorcin de la DPFC durante la formacin de
la monocapa y la salida del PG durante la compresin, 3)
interviene en conjunto con la SP-A y Ca++, en la formacin
de la mielina tubular y 4) tambin interviene en la recaptura
de los fosfolpidos por los neumocitos tipo II, gracias a su
capacidad de inducir la mezcla de contenidos lipdicos entre
las membranas.41,43,44
27
bohidratos mediada por Ca++. Produce aglutinacin de

bacterias gram-negativas tras unirse a los polisacridos
bacterianos (LPS), facilita la fagocitosis y destruccin del
hongo Aspergillus fumigatus, y tambin se asocia a Pneumocystis carinii, facilitando su unin a macrfagos alveolares.48
2. Tambin regula la homeostasis del surfactante, ya que se
ha observado que contrarresta la accin inhibidora de la
SP-A sobre la accin de los fosfolpidos. En ratones homocigotos con deficiencia de esta protena se ha reportado acumulacin de lpidos y protenas del surfactante en
el espacio alveolar y reduccin de la SP-A.36,49
METABOLISMO DE LA SUSTANCIA SURFACTANTE
Protena C (SP-C)
La protena surfactante C (SP-C) es la ms pequea de las
protenas surfactantes y la ms hidrofbica, con un peso molecular de 4,2 kDa, constituida por 35 aminocidos con alto
contenido en valina, leucina e isoleucina. Su gen est localizado en el brazo corto del cromosoma 8 y su expresin es
exclusivamente en el neumocito tipo II (Figuras 4 y 5).45
Entre sus funciones tenemos: 1) la principal es estabilizar el surfactante a travs de la aceleracin de la adsorcin
de los fosfolpidos a la interfase aire-lquido e incrementa
su actividad tensoactiva, 2) al igual que la SP-B, facilita la
redispersin de la DPFC en la interfase luego del colapso
de la monocapa durante un ciclo respiratorio, 3) igualmente
incrementa la resistencia del surfactante a su inhibicin por
protenas sricas o por edema pulmonar.26,33,46
La alteracin de la expresin de la SP-C est relacionada
con el desarrollo de enfermedades crnicas pulmonares.47
Protena D (SP-D)
Se ha considerado que las clulas alveolares tipo II o neumocitos tipo II son los responsable de la sntesis, almacenamiento y secrecin de los componentes del surfactante pulmonar. Estas clulas son altamente especializadas y tapizan
el epitelio alveolar junto con las clulas escamosas alveolares
tipo I (Figura 6).1,6
Los fosfolpidos y protenas son sintetizados en el retculo endoplsmico de los neumocitos tipo II y transportados
va aparato de Golgi y cuerpos multivesiculares, a los cuerpos
lamelares para su almacenamiento para luego ser secretado
hacia la luz alveolar.50
La secrecin del surfactante a la hipofase lquida alveolar
se realiza por un proceso de exocitosis formando agregados,
conocidos como la mielina tubular, esto es en presencia de
calcio, SP-A y SP-B. La mielina tubular acta como reservorio de la monocapa que se forma en la interfase aire-lquido
del alvolo pulmonar. Por muchos aos se ha pensado que
el surfactante se encuentra formando una monocapa, pero
La SP-D es una protena surfactante hidroflica perteneciente a la familia de las colectinas debido a su estructura
y caractersticas funcionales. Es un dodecmero constituido
por tres cadenas polipeptdicas que se entrecruzan, con un
peso molecular de 600 kDa. Su gen est en el cromosoma 10
y su expresin est en los neumocitos tipo II y en las clulas
Claras (Figuras 4 y 5).33,36
Su funcin no est totalmente clara, pero se piensa que
interviene en los mecanismos de defensa pulmonar y en la
regulacin del balance del surfactante.
1. En relacin a la primera funcin, se ha demostrado su
capacidad de unirse, neutralizar y aumentar la unin de
virus a neutrfilos, todo esto mediante su unin a car-
Figura 6 Clulas alveolares tipo II, observndose cuerpos lamelares.
28
actualmente se cree que es un sistema de varias capas lipdicas asociadas estrechamente a la monocapa de la interfase
aire-agua. Cuando la pelcula del surfactante es comprimida
y descomprimida durante la respiracin, los componentes lipdicos insaturados y componentes proteicos son excluidos,
permitiendo su enriquecimiento con DPFC y de esta manera reduce la tensin superficial a niveles bajos. Este proceso
es favorecido por la SP-A y SP-B (Figura 6).24,26,28
En la hipofase acuosa alveolar existen unas pequeas vesculas de baja actividad superficial, que son capturadas por
los neumocitos tipo II y reutilizadas para la sntesis del surfactante. Estos pequeos agregados constituyen el material
de salida de la monocapa enriquecida de DPFC. Una vez
fuera de la monocapa pueden tener varios caminos:
1.
2.
3.
4.
Trasporte ciliar a las vas areas altas.

Paso a linfa o sangre.
Captura y degradacin por los macrfagos alveolares,
Recaptura por los neumocitos tipo II para su reutilizacin o ser degradados en los lisosomas.
Este aclaramiento afecta mayormente a los agregados

pequeos, quedando los agregados grandes intactos en la luz
alveolar.51
FUNCIONES DEL SURFACTANTE PULMONAR
La presencia de la pelcula de surfactante en la interfase
aire-lquido alveolar reduce la tensin superficial a niveles
cercanos a cero, esto permite que los espacios alveolares
permanezcan abiertos durante la respiracin, favoreciendo
el intercambio gaseoso y disminuyendo en cierto modo el
trabajo respiratorio.
Adems, existen evidencias que el surfactante tambin
realiza su accin a nivel de los bronquiolos, no permitiendo su cierre durante el proceso respiratorio, principalmente
cuando existe un problema inflamatorio.52
Debido al pequeo dimetro alveolar y a la alta tensin
superficial en los mismos hay predisposicin a que ocurra
una trasudacin de lquido intersticial a los alvolos pulmonares, de tal manera que la sustancia surfactante al disminuir
la tensin superficial alveolar evita la acumulacin de lquido
en los espacios areos pulmonares: facilita la remocin de
pequeas particular de las vas areas.26,53
Los pulmones son rganos vulnerables debido a sus caractersticas anatomohistolgicas, de manera que son contaminados por una gran variedad de agentes patgenos, alrgenos y partculas contaminantes provenientes del medio
ambiente. Afortunadamente, la presencia de mecanismos
locales de proteccin inmunolgica, especficamente relacionados con la sustancia surfactante, los protege de esta
continua agresin. Las SP-A y SP-D son pertenecientes a
la familia de las colectinas, protenas involucradas en la respuesta inmune no mediadas por anticuerpos. Estas protenas
unen, aglutinan y opsonizan una gran variedad de agentes
patgenos, entre las cuales, para nombrar algunos, tenemos:
Criptococcus neoformans, Schistosoma mansoni, Micoplasma
neumonie y Pneumocystis carinii. Igualmente modulan la
conducta de algunas clulas inmunitarias como macrfagos,
linfocitos, etc.
Todava falta por descubrir ms acerca de estas importantes acciones defensivas de la sustancia surfactante que
pueden dar mejores conocimientos al tratamiento de patologas pulmonares.54,55
RESUMEN
El surfactante pulmonar es una estructura compleja constituida principalmente por lpidos y protenas, que recubre
el epitelio alveolar y los bronquiolos respiratorios. El surfactante juega un papel fundamental en la fisiologa respiratoria: su principal funcin es la de evitar el colapso pulmonar durante los ciclos respiratorios, al disminuir la tensin superficial alveolar; adems de cumplir una funcin de
proteccin pulmonar de injurias e infecciones causadas por
partculas y microorganismos provenientes del medio ambiente. El inters por la sustancia surfactante se inici con
el descubrimiento de su deficiencia en aquellos neonatos
pretrmino que presentaban insuficiencia respiratoria debida al sndrome de membrana hialina, la cual constituye una
de las primeras causas de morbilidad y mortalidad perinatal.
El inters por el estudio de las propiedades y funciones de
esta sustancia surfactante es creciente, principalmente en la
bsqueda de mejores alternativas teraputicas para las patologas pulmonares.
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SECCIN
II
CORTICOSTEROIDES
Y MADURACIN
PULMONAR FETAL
Suficiente investigacin
respaldar cualquier teora
Murat
En no pocas ocasiones, ya sea por causa fetal, materna o ambas, finaliza o debe finalizarse la gestacin antes del trmino,
e incluso antes de que la madurez pulmonar fetal se haya
alcanzado. De ah que en estos casos, si se deja al feto en el
tero, puede alterarse por la patologa concomitante, pero si
se extrae puede lesionarse por la presencia del sndrome de
dificultad respiratoria y sus consecuencias. Una de las estrategias principales destinadas a reducir la mortalidad perinatal tiene como objetivo la prevencin del parto pretrmino o
de su principal complicacin, el sndrome de dificultad respiratoria (SDR) neonatal. La manipulacin de la madurez
pulmonar mediante la administracin de ciertos frmacos
a la madre o al feto puede obviar esta disyuntiva, evitando
los problemas inherentes a inmadurez. Varias intervenciones
han sido y son utilizadas para estimular la maduracin pulmonar fetal y de esta manera reducir el riesgo de SDR en el
recin nacido pretrmino, pero muy pocas han sido evaluadas por estudios clnicos controlados y aleatorios.1
Adems de esta induccin farmacolgica, durante el
embarazo otras condiciones mdicas u obsttricas pueden
tambin acelerar o retardar la maduracin pulmonar fetal de
manera espontnea (Cuadro 1). Se considera que ante algunas situaciones como en la hipertensin crnica, estados hipertensivos, restriccin del crecimiento intrauterino, ruptura
prematura de membranas, enfermedad vascular materna y el
trabajo de parto, se acelera espontneamente la maduracin
pulmonar; mientras que en la diabetes gestacional descompensada y en la isoinmunizacin Rh puede retrasarse.

Los resultados de estudios en animales y de observaciones clnicas proporcionan fuerte evidencia que soporta el
concepto que, durante el desarrollo fetal, la disponibilidad
creciente de corticosteroides endgenos modulan la tasa de
diferenciacin de numerosos tejidos. Estos hechos sugieren
que la elevacin de los niveles endgenos de corticosteroides
es suficiente para inducir espontneamente la maduracin
pulmonar fetal. De manera que la terapia prenatal exgena
con corticosteroides sera equivalente a la respuesta fisiolgica al estrs experimentada por el feto e imitara la exposicin endgena que ocurre en el tero. Los corticosteroides
31
32
Seccin II: Corticosteroides y maduracin pulmonar fetal
aceleran la maduracin pulmonar fetal a travs de varios

mecanismos donde participan estimulando tanto el funcionalismo como el desarrollo estructural del pulmn.2,3
Las sustancias ms estudiadas de manera prospectiva,
controlada y aleatoria, para la aceleracin de la maduracin
pulmonar fetal, son los corticosteroides. Se ha necesitado
muchos aos de investigacin para descubrir la induccin
de la maduracin pulmonar con corticosteroides, reproducir los resultados iniciales, analizarlos, aceptarlos, establecer
consensos sobre su utilidad clnica y difundir estas conductas
a nivel mundial. A pesar de dcadas de estudio, persisten
algunas dudas todava, por lo que en varios pases se estn
realizando grandes pruebas controladas y aleatorias con el
fin de responderlas.
Hasta que el parto pretrmino pueda ser prevenido, se debe tener como objetivo disminuir la morbilidad y mortalidad
perinatal. Uno de los avances ms significantes en este aspecto
es la terapia prenatal con corticosteroides, la cual reduce claramente la incidencia de sndrome de dificultad respiratoria,
hemorragia intraventricular, enterocolitis necrosante, leuco-
ACELERAN
malacia periventricular y la mortalidad feto-neonatal; independientemente del uso posnatal de surfactante.4

Los captulos contenidos en esta seccin pretenden abarcar de manera integral la relacin existente entre los corticosteroides y la maduracin pulmonar fetal.
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RETARDAN
HIPERTENSIN INDUCIDA POR
DIABETES DE LA GESTACIN
EL EMBARAZO
ISOINMUNIZACIN POR Rh
RESTRICCIN DEL
CRECIMIENTO INTRAUTERINO
RUPTURA PREMATURA DE
MEMBRANAS
HIPERTENSIN CRNICA
ENFERMEDAD VASCULAR
MATERNA
TRABAJO DE PARTO
Cuadro 1 Condiciones que aceleran o re
tardan la maduracin pulmonar fetal duran
te el embarazo.
Ciencia prematura
y pulmones inmaduros
Captulo
Carlos Briceo-Prez
La vida slo puede ser comprendida mirando hacia atrs,

mas slo puede ser vivida viendo para adelante
Soren Kierkegaard
Desde la existencia de la humanidad, el hombre se ha interesado en conocer la duracin del embarazo. Es as como se
conoce que los antiguos griegos durante la poca gloriosa de
la medicina hipocrtica se preocuparon porque algunos partos
duraban ms que otros (Figura 1). Asimismo, desde tiempos
ancestrales se ha asociado la anencefalia humana con la prolongacin de las gestaciones (Figura 2). La primera referencia
conocida sobre esta asociacin fue la de Rea1 en 1898, quien
publica en la revista de la Asociacin Mdica Americana ( JA-
Figura 1 Desde la existencia de la humani

dad, el hombre se ha interesado en cono
cer la duracin del embarazo. Los antiguos
griegos durante la poca gloriosa de la me
dicina hipocrtica se preocuparon porque
algunos partos duraban ms que otros.
33
34
Figura 2 Desde tiempos ancestrales se ha

asociado la anencefalia humana con la
prolongacin de las gestaciones. La prime
ra referencia conocida sobre esta asocia
cin fue la de Rea1 en 1898, quien public
un caso de embarazo prolongado, anence
falia y placenta previa.
MA, por sus siglas en ingls) un caso de embarazo prolongado, anencefalia y placenta previa. Unos aos ms tarde, en
estudios en animales, Kennedy y col.2 (1957) y Holm y col.3
(1961) establecieron dos tipos de partos anormales en bovinos:
en el primero, el becerro postrmino es inmaduro, con defectos del sistema nervioso central y crneo y su adenohipfisis es
aplsica; y en el segundo, el becerro es macrosmico y carece
de anomalas. Estos autores, adems, asociaron la posmadurez
con insuficiencia suprarrenal e hipertiroidismo, postulando
que en el ganado Holstein-Friesian con embarazo prolongado existen grados variables de insuficiencia suprarrenal, cuyo
extremo produce hipertiroidismo; y este cuadro clnico sera
condicionado genticamente y el defecto primario radicara
en la adenohipfisis. Sus trabajos sirvieron como base para
que, en 1966, Graham Collingwood Liggins (Figura 3),4,5 de
la Escuela de Posgrado de Obstetricia y Ginecologa de la
Universidad de Auckland en Nueva Zelanda (Figura 4), junto
a estos investigadores, iniciara sus estudios, obteniendo embarazos prolongados en ovejas a las que les producan lesiones
quirrgicas de la hipfisis.
Concretamente, en 1967, Liggins, Kennedy y Holm,6
basados en los trabajos anteriores, investigando el papel fetal en la duracin de la gestacin, y especficamente el papel hipofisiario, lograron prolongar el embarazo en fetos de
corderos a los cuales les realizaron electrocoagulacin de la
hipfisis (Figuras 5 y 6). Para este momento se crea que
el inicio del parto dependa de mltiples factores, entre los
cuales la hipfisis era uno de ellos. De acuerdo con su trabajo, estos autores concluyeron que la integridad de la pituitaria fetal y probablemente del hipotlamo es esencial en
Figura 3 Sir Graham Collingwood Liggins es uno de los ms famosos

cientficos mdicos de Nueva Zelanda. Mientras resolva la incertidumbre
que haba dejado perplejos a filsofos y cientficos desde la poca de
Hipcrates, sobre la iniciacin del parto, descubri a travs de estudios
en animales que era el feto, y no la madre como se crea hasta entonces,
quien controlaba el nacimiento; y que el mismo mecanismo que controlaba
el parto tambin aceleraba la maduracin de rganos fetales con el fin de
prepararlos para el nacimiento. Demostr que estimulando las suprarrenales
fetales o infundiendo corticosteroides adrenales se aceleraba la maduracin
pulmonar. Con su colega pediatra Ross Howie, organiz una gran prueba
controlada y aleatoria para tratamiento con corticosteroides a mujeres con
probabilidad de parto prematuro, con el fin de prevenir el sndrome de
dificultad respiratoria en el recin nacido; logrando disminuirlo, as como
tambin conjuntamente redujeron la mortalidad perinatal.
Captulo 1: Ciencia prematura y pulmones inmaduros
35
Figura 4 En la Universidad de Auckland,

Nueva Zelanda, inici Liggins sus estudios,
obteniendo embarazos prolongados en
ovejas a las que les producan lesiones qui
rrgicas de la hipfisis.
Figura 5 En 1967, Liggins, Kennedy y Holm,6 investigando

el papel fetal en la duracin de la gestacin, y especfica
mente el rol hipofisiario, lograron prolongar el embarazo en
fetos de corderos a los cuales les realizaron electrocoagula
cin de la hipfisis. En la figura se aprecia el electrodo en
posicin en la silla turca.
la iniciacin del parto en la oveja; distinguieron diferencias

en el comienzo del parto en algunas especies como la oveja, la vaca y el humano; y destacaron que el papel del feto
es ms pasivo que activo. Adems propusieron dos formas
de embarazo prolongado: el verdadero, que se extiende
anormalmente pero termina con inicio espontneo del parto
cuando las circunstancias son apropiadas, y el secundario

resultante de la falla en el mecanismo de inicio del parto, en
el cual el embarazo contina indefinidamente terminando
semanas o meses despus con la muerte intrauterina del feto.
El embarazo prolongado por lesiones hipofisiarias pertenece
a este segundo grupo.
36
Figura 6 Seccin media sagital a travs de la silla

turca, 24 horas despus de la operacin. La hipfi
sis est extensamente coagulada y se aprecia una
porcin del hipotlamo.6
En 1968, Liggins7 public un trabajo en el cual mediante la infusin de hormona adrenocorticotrofina (ACTH) y
cortisol logr producir partos prematuros en fetos de corderos. Nuevamente estudiando el papel hipofisiario en el
inicio del parto, se bas en su trabajo de 19676 y en otros
dos: primero, en las observaciones de Binns y col.8 de 1964,
que fetos de corderos con lesiones ciclpeas inducidas por
la accin teratognica del Veratum californicum ingerido por
la oveja al decimocuarto da de embarazo podan permanecer en el tero por varias semanas despus del trmino; y
segundo, en la experiencia de Liggins y Kennedy9 en 1968,
que la ablacin pituitaria era seguida por hipoplasia marcada
de la corteza adrenal fetal, sugiriendo que a travs de ella
poda manifestarse la influencia hipofisiaria en la iniciacin
del parto. El soporte de esta ltima hiptesis se bas en su
trabajo de 19664 en corderos gemelos, cuando por lesiones
pituitarias inducidas por Veratum californicum en uno de los
gemelos, el embarazo se prolongaba, y 10 das despus del
trmino, inyectaban ACTH en infusin continua dentro del
cordero, y a los 6 das ocurra el parto; y encontraron que las
suprarrenales del gemelo infundido con ACTH pes 740
mg, mientras que las del que no se infundi, slo pesaron
293 mg (Figura 7). De manera que, en este trabajo, Liggins7 logr demostrar la participacin activa del feto en la
iniciacin del parto, mediante la estimulacin del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal. El parto prematuro se produca
cuando bajo estimulacin, las adrenales alcanzaban un peso
promedio de 532 mg, peso similar o excedente al de las suprarrenales de corderos a trmino. Sin embargo, en la oveja,
a diferencia de los fetos de cordero, no pudo provocar los
partos, probablemente debido a que las dosis usadas en la
oveja representaban un nivel mayor en los corderos; y tam-
Figura 7 Liggins7 logr demostrar la participacin activa del feto en la inicia

cin del parto, mediante la estimulacin del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal.
Luego del parto pretrmino provocado con dexametasona, las suprarrenales
de fetos corderos pesaron ms que las de corderos normales a trmino. De
arriba abajo, los rganos de corderos gemelos son bazo, glndula linftica
supraescapular, timo suprarrenales y riones. El cordero B fue infundido con
corticosteroides y el cordero A no.
Captulo 1: Ciencia prematura y pulmones inmaduros
poco pudo establecer el mecanismo responsable de la iniciacin del parto en la oveja a trmino, ni cul corticosteroide
suprarrenal era el mediador del efecto de la ACTH. Este
papel se lo atribuy al cortisol, aunque no pudo determinar
su mecanismo de accin, y tampoco descart la participacin
de otros glucocorticoides. Finalmente, propuso que una alta
tasa de aclaramiento de cortisol en el compartimiento fetal
podra incrementar la liberacin hipofisiaria de ACTH y estimular el crecimiento y actividad suprarrenal.
Continuando con la misma lnea de investigacin, en
1969, Liggins,10 intentando diferenciar el corticosteroide
responsable de la iniciacin del parto, infundi fetos de corderos con dexametasona, desoxicorticosterona y corticoesterona, y provoc partos prematuros con dexametasona solamente, con lo cual el parto pretrmino pareca estar ligado al
efecto glucocorticoide (dexametasona) y no al efecto mineralocorticoide (desoxicorticosterona y corticoesterona). Estos
partos prematuros inducidos por dexametasona no pudieron
ser bloqueados con la administracin de progesterona, por
lo que sugiri que esta hormona no poda detener el parto
iniciado por dexametasona en el embarazo a trmino.
En este trabajo, hubo tambin un hecho casual: comparados con los controles, los corderos nacidos vaginalmente
luego de un parto prematuro inducido por dexametasona
respiraban bien, y en la autopsia presentaban aireacin y
37
desarrollo parcial de sus alvolos pulmonares (Figura 8), las

cuales atribuy a la aparicin acelerada de actividad surfactante inducida por los corticosteroides. Este hallazgo fortuito sera el que iniciara la investigacin sobre la induccin
de maduracin pulmonar fetal con corticosteroides en humanos.
RESUMEN
En este captulo se describe la preocupacin ancestral del
hombre por conocer la duracin e iniciacin del parto y algunos trabajos sobre este tema, desarrollados en animales
durante la dcada de los aos 60 por un grupo de Auckland,
Nueva Zelanda, encabezado por Graham Collingwood Liggins, en los que se investig el papel desempeado por el eje
hipotlamo-hipfisis-suprarrenales, y se logr tanto prolongar el embarazo mediante electrocoagulacin de la hipfisis
como producir partos prematuros despus de la infusin de
corticosteroides. Luego del parto pretrmino inducido por
dexametasona, descubren casualmente que los corderos prematuros respiraban bien, lo que atribuyeron a estimulacin
de la produccin de surfactante, hallazgo que sirvi de base
a la investigacin en humanos sobre la aceleracin de la maduracin pulmonar.
Figura 8 Luego de un parto prematuro inducido por dexametasona, los corderos nacidos vaginalmente respiraban bien, y en la autopsia presentaban aireacin
y desarrollo parcial de sus alvolos pulmonares; las cuales Liggins10 atribuy a la aparicin acelerada de actividad surfactante inducida por los corticosteroides.
Este hallazgo fortuito sera el que iniciara la investigacin sobre la induccin de maduracin pulmonar fetal con corticosteroides en humanos.
38
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Investigacin original
con betametasona
Captulo
Carlos Briceo-Prez
Estar preparado es importante, saber esperar lo es aun ms,

pero aprovechar el momento oportuno es la clave de la vida
Arthur Schnitzler
En 1969, Graham Collingwood Liggins, de la Escuela de
Posgrado de Obstetricia y Ginecologa de la Universidad de
Auckland, Nueva Zelanda, mientras realizaba estudios en
corderos de ovejas sobre la iniciacin y duracin del parto,
fortuitamente descubri que estimulando la corteza suprarrenal fetal o infundiendo corticosteroides adrenales para
provocar el parto prematuro los corderos al nacer respiraban
bien y en la autopsia de los animales muertos presentaban
aireacin y expansin parcial de sus alvolos pulmonares.1
Adems, para ese momento, exista tambin el conocimiento,

basado en estudios de Francis Moog y otros autores2-14 (Figura 1) con diversos animales (ratn, pollo, corderos, conejos,
Figura 1 Entre 1953-68, Francis Moog y

otros autores2-14 en estudios con diversos
animales (pollo, corderos, ratas, ratn, co
nejos) demostraron que los corticosteroides
suprarrenales podan estimular diferentes
sistemas enzimticos que aceleraban la
maduracin en diferentes rganos fetales.
39
40
ratas), que los corticosteroides suprarrenales (principalmente hidrocortisona) podan estimular diferentes sistemas enzimticos (fosfatasas, invertasas, glutamino sintetasa, enzima
formadora de epinefrina, tirosina amino transferasa), que
aceleraban la maduracin de en diferentes rganos fetales
(duodeno, intestino delgado, retina, pulmones, hgado), con
el fin de prepararlos para el nacimiento (Figura 2).
Basado en estos dos hechos, Liggins sugiri que los glucocorticoides causaban liberacin prematura de surfactante
en los alvolos pulmonares, quiz por induccin de alguna
enzima envuelta en la biosntesis de surfactante, y decidi
reunirse con su colega de la misma Universidad, el pediatra
Ross Howie, para experimentar en humanos con el tratamiento con corticosteroides suprarrenales a mujeres con probabilidad de parto prematuro, con el fin de prevenir el sndrome de dificultad respiratoria (SDR) en el recin nacido.
Luego de 3 aos de investigacin, su trabajo fue publicado en 1972.15 Se trat de una gran prueba controlada y aleatoria realizada en madres con riesgo de parto prematuro o
cuyo parto haba sido planeado antes de las 37 semanas, y su
objetivo principal, como ya se mencion, era de reducir la incidencia de SDR, acelerando la maduracin de los pulmones
fetales. Durante un perodo de 22 meses que comenz en
diciembre de 1969, reclutaron 282 pacientes con embarazos
entre 24-36 semanas y riesgo o trabajo de parto prematuro.
Excluyeron las mujeres cuyo parto ocurri antes de la admisin al hospital y a las que consideraron que los corticosteroides estaban contraindicados. Fueron agrupadas en las que
el parto no fue planeado (n: 213 mujeres) y las que se planeo
el parto (n: 69), las cuales a su vez fueron subdivididas por
patologa en: hipertensin arterial (n: 32), isoinmunizacin
Rh (n: 21), malformaciones congnitas fetales (n: 14) y placenta previa (n: 2). Las pacientes fueron distribuidas al azar y
eran inyectadas por un farmacutico que desconoca el contenido de las ampollas. Al grupo de estudio se les administr una inyeccin intramuscular de una mezcla de 6 mg de
fosfato de betametasona y 6 mg de acetato de betametasona,
mientras que al grupo control se le inyect una solucin de
apariencia similar, con 6 mg de acetato de cortisona, cuya
potencia es solamente la sptima parte de la betametasona.
A menos que ocurriera el parto antes, 24 horas despus de la
primera ampolla, se les colocaba otra inyeccin con el mismo contenido. Se intent retrasar el parto por 48-72 horas,
administrando etanol o salbutamol. Si haba rotura espontnea de membranas, se indicaron antibiticos y el perodo de
detencin del parto se limit a 48 horas.
En el grupo que se plane el parto, las inyecciones se colocaron 3 das antes de la induccin electiva. En muy pocas
pacientes se realiz amniocentesis, relacin lecitina/esfingomielina y concentraciones sricas de cortisol. Todos los recin
nacidos fueron examinados por un pediatra y se les hizo la valoracin Apgar a 1 y 5 minutos, estimacin de la edad de gestacin, valoracin respiratoria con la puntuacin de Silverman,
alimentacin temprana, glicemia 3 veces al da los primeros 3
das y bilirrubina a las 48 horas del nacimiento y 2 veces al da
en los que tenan ictericia. Cuando fue necesario, se hicieron
radiografas de trax, colocacin de catteres en arteria umbilical, soporte ventilatorio y circulatorio o autopsias.
El grupo de pacientes en las que el parto no fue planeado
estuvo constituido por 213 mujeres, de las cuales 117 formaron parte del grupo de estudio y 96 del grupo control. Ambos
grupos presentaron una proporcin similar (23%) de partos
Figura 2 Francis Moog y otros autores,2-14 en

estudios con animales, entre 1953 y 1968,
demostraron que los corticosteroides supra
rrenales podan estimular diferentes sistemas
enzimticos que aceleraban la maduracin
de diferentes rganos fetales (hgado, duo
deno, pulmones, intestino delgado, retina).
Captulo 2: Investigacin original con betametasona
en las primeras 24 horas de haber ingresado, por lo que no

recibieron el tratamiento completo; y el intervalo admisinparto fue mayor en las que recibieron betametasona, pero no
fue estadsticamente significativo. La tasa de mortalidad fetal
(Tabla 1) tambin fue similar en los dos grupos (alrededor
de 3%), pero la tasa de mortalidad perinatal fue menor en
el grupo de tratamiento que en los controles (6,4% y 18%;
P <0,02), debido a una menor tasa de mortalidad neonatal
41
temprana (3,2% y 15%; P <0,01). La incidencia de SDR en el

grupo de estudio fue slo la tercera parte de la de los controles
(9% y 25,8%; P <0,003). En relacin al tiempo transcurrido
entre el ingreso a la prueba y el parto (Tabla 2), hubo pocas
diferencias en la incidencia de SDR en los 2 grupos, en las
que parieron antes de 24 horas de haber entrado en la prueba,
pero en las que parieron despus de 24 horas la diferencia fue
marcada, ya que fue menor en el grupo de estudio que en el
GRUPO TRATADO
CON
BETAMETASONA
N
%
GRUPO
CONTROL
N
%
MUERTE FETAL ANTEPARTO
2,4
0,0
NS
MUERTE FETAL INTRAPARTO
0,8
3,0
MUERTE NEONATAL TEMPRANA
3,2
15
15,0
0,01
MUERTE PERINATAL
6,4
18
18,0
0,02
SOBREVIVIERON A LOS 7 DAS
118
93,6
32
82,0
TODOS LOS BEBES
126
100,0
100 100,0
Tabla 1 Supervivencia infantil en parto pre
maturo no planeado (todos los nios).15

INTERVALO ADMINISTRACIN

PARTO

GRUPO TRATADO
CON
GRUPO CONTROL
BETAMETASONA
N
SDR % SDR
N
SDR % SDR
<24 h.
29
24,1
22
31,8
NS
24 - <48 h.
20
10,0
19
36,8
NS
2 - 7 DAS
28
3,6
24
33,3
0,03
7 DAS Y MS
45
2,2
32
9,4
NS
TODOS LOS NACIDOS VIVOS
122
11
9,0
97
25
25,8 0,003
93
4,3
75
18
24,4 0,002
TODOS LOS NACIDOS VIVOS 24

Tabla 2 Ocurrencia de sndrome de dificul
tad respiratoria en nios nacidos vivos re
lacionados al intervalo administracin-parto
en nios paridos despus de un parto pre
maturo no planeado.15
o MS HORAS DESPUS DE
ENTRAR A LA PRUEBA
42
de control (4,3% y 24%; P <0,002) debido principalmente a

la diferencia en las que parieron entre 2-7 das (3,6% y 33%;
P <0,03). En las que parieron despus de 7 das no hubo diferencias significativas. Con respecto a la edad de gestacin,
la incidencia de SDR (Tabla 3) fue menor en el grupo tratado
que en el de control (4,3% y 24%; P <0,002), pero la diferencia estuvo confinada a los recin nacidos paridos antes de 32
semanas (11,8% y 69,6%; P <0,02). No hubo complicaciones
del embarazo, parto o puerperio atribuibles a los corticosteroides, y tampoco hubo riesgo aadido de infeccin fetal o
neonatal y no hubo diferencias en la puntuacin Apgar o en
la incidencia de hipoglicemia, ictericia o diarrea.
Con respecto a las pacientes en las que se plane el parto,
en el grupo con isoinmunizacin Rh, las tasas de mortalidad
perinatal y la incidencia de SDR, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos. Y en las mujeres con hipertensin arterial, en el grupo de estudio hubo mayor tasa de
mortalidad perinatal que en el de control (31,6% y 15,4%) y
menor incidencia de SDR (7,1% y 30,8%), pero las diferencias tampoco fueron significativas.
Los autores afirmaron que el modo de accin de los corticosteroides, era debido en parte, a la liberacin de surfactante ya almacenado en el epitelio alveolar, pero sin descartar
la participacin de otros mecanismos. Consideraron que la
atelectasia alveolar era el resultado, ms que la causa, de la
deficiencia de surfactante, y que este dficit era ms primario,
que secundario a otras causas como isquemia pulmonar e hipoxia fetal, sobre todo en los neonatos de < 32 semanas. No
encontraron explicacin a la diferencia en el efecto del corticosteroide antes y despus de las 32 semanas. Recomendaron
el uso de corticosteroides al menos 24 horas antes del parto y
lo consideraron de poco valor en el puerperio. Consideraron

como peligros potenciales del uso de corticosteroides los siguientes: parto prematuro, restriccin del crecimiento intrauterino, disminucin de la resistencia a la infeccin, hemorragia
cerebral intraventricular e incremento de la mortalidad perinatal. Concluyeron sealando que, en humanos, hay suficiente
evidencia de efectos beneficiosos de los corticosteroides en la
funcin pulmonar y de ausencia de efectos adversos, demostrando la aceleracin de la maduracin pulmonar fetal.
En los aos siguientes a la divulgacin de este trabajo
(1973-1976), Liggins y Howie,16-22 en forma individual o
conjunta, continuaron realizando sus investigaciones y difundiendo y publicando sus hallazgos sobre la aceleracin
de la maduracin pulmonar y la preparacin para el parto
producida por los corticosteroides en los humanos.
Sin lugar a dudas que este estudio pionero sent precedentes a nivel mundial, ya que los autores demostraron por
primera vez, en humanos, la aceleracin de la maduracin
pulmonar fetal, reduciendo a la vez la incidencia de SDR y la
tasa de mortalidad perinatal. Pero desde su publicacin hasta
la presente fecha han transcurrido 3 dcadas y su contenido
en muchos casos ha sido olvidado, y en otros ha sido modificado por variaciones de algunos autores, y, peor aun, a veces ha
sido deformado a capricho personal, por lo que se considera
imprescindible resumir y destacar algunos de sus hechos fundamentales, en aras de la certidumbre histrica y cientfica:
1. Liggins no fue el nico autor: fue acompaado por

el pediatra Ross Howie.
2. Se trat de una prueba controlada y aleatoria.
3. El corticosteroide usado: betametasona.
4. Las sales utilizadas: fosfato y acetato.
GRUPO TRATADO
CON
GRUPO CONTROL
BETAMETASONA
N
SDR
N
SDR
NIOS
N
% NIOS
N
%
EDAD DE GESTACIN AL
MOMENTO DEL PARTO:
26 - <32 SEMANAS
17
11,8
23
16
69,6
0,02
32 - <37 SEMANAS
43
4,7
29
6,9
NS
37 o MS SEMANAS
33
0,0
23
0,0
NS
TODOS LOS NIOS

NACIDOS VIVOS
93
4,3
75
18
24,0 0,002
Tabla 3 Incidencia de sndrome de dificul

tad respiratoria de acuerdo a la edad de
gestacin al momento del parto en nacidos
vivos de partos no planeados al menos 24
horas despus de entrar a la prueba.15
Captulo 2: Investigacin original con betametasona
5. La dosis: 12 mg.
6. El nmero de dosis: 2.
7. El intervalo de separacin: 24 horas.
8. La va: intramuscular.
9. Por ser mucho menos potente, emplearon como
control la cortisona.
10. Fueron usados como terapia de emergencia en pacientes con riesgo inminente o parto prematuro, y
no de manera selectiva o profilctica.
11. La reduccin de la incidencia de SDR fue significativa entre 2-7 das despus de iniciado el tratamiento.
12. No utilizaron cursos de repeticin 7 das despus o
semanalmente.
13. La reduccin de la incidencia de SDR fue significativa antes de las 32 semanas de embarazo.
14. Lograron reducir la mortalidad perinatal producida por el parto prematuro.
RESUMEN
Aqu se describe el trabajo original de Liggins y Howie, una
prueba controlada y aleatoria, donde demostraron en humanos
los conceptos e ideas sobre induccin de maduracin pulmonar con corticosteroides, aprendidos antes en sus estudios con
animales. Esta investigacin pionera recoge algunos aspectos
metodolgicos fundamentales y esenciales, que posteriormente fueron utilizados por numerosas pruebas controladas
y aleatorias que lograron reproducir y confirmar sus hallazgos,
y que hoy en da todava constituyen normas y pautas en la
terapia de maduracin pulmonar fetal con corticosteroides.
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Estudio multicntrico
con dexametasona
Captulo
Carlos Briceo-Prez
Saber y saberlo demostrar,

es saber dos veces
Baltasar Gracin
A pesar de los resultados del estudio de Liggins y Howie1 en
1972 en Nueva Zelanda, para 1974 en EE.UU. no haba certeza de la eficacia de los corticosteroides en la prevencin del
sndrome de dificultad respiratoria (SDR) ni de su toxicidad
a corto o largo plazo. Por ello, la Divisin de Enfermedades
Pulmonares del Instituto Nacional de Corazn, Pulmn y
Sangre y el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo
Humano financiaron conjuntamente una reunin de trabajo
sobre Posibles mecanismos de facilitacin de la maduracin
pulmonar y los participantes recomendaron realizar una
prueba clnica para estos fines.
En 1976, se inici esta investigacin2 cuyo protocolo se
dise para responder tres preguntas: 1) El fosfato de dexametasona administrado intramuscular a la madre reduce la incidencia de SDR en el producto? 2) Esta intervencin tiene
efectos adversos a corto plazo para la madre, feto o neonato? y
3) Tiene efectos adversos a largo plazo sobre el nio durante
los primeros 18 meses de vida? Se estableci un panel de expertos en bioestadsticas, bioqumica, pediatra, neonatologa,
obstetricia, psicologa peditrica y jurisprudencia, entre entidades no participantes en el estudio, con el fin de monitorizar
el progreso, efectos adversos y control de calidad y para que
hiciera recomendaciones para el cambio del plan de estudio al
Instituto Nacional de Corazn, Pulmn y Sangre.
El protocolo diseado fue comn a los 5 centros participantes y al centro coordinador. Desde el 1 de marzo de 1977
al 1 de marzo de 1980, fueron pesquisadas para elegibilidad un
total de 7.893 pacientes con riesgo de parto prematuro entre
26-37 semanas y se excluyeron 7.197, quedando 696 mujeres,
de las cuales se incluyeron en el estudio 661 (333 en el grupo
experimental y 328 en el de control), que tuvieron 720 neonatos. Las pacientes elegidas fueron asignadas en forma aleatoria
para recibir o fosfato de dexametasona o placebo con carac-
tersticas similares. Al grupo de estudio se le inyectaron 5 mg

intramuscular de dexametasona cada 12 horas por 4 dosis (20
mg). Se registr informacin detallada del curso del embarazo,
parto y trabajo de parto. Cuando fue necesario se detuvo el
parto por 48 horas con etanol o isoxsuprina. El diagnstico y
la severidad del sndrome de insuficiencia respiratoria fueron
realizados por el neonatlogo coinvestigador en cada centro y
se bas en los hallazgos clnicos, radiolgicos y de ph y gases.
Al momento de ingreso y a intervalos especficos se realizaron determinaciones sricas de dexametasona, hidrocortisona,
estradiol, estrona y estriol, y, cuando fue necesario, se hizo la
relacin lecitina/esfingomielina en lquido amnitico extrado
por medio de amniocentesis.
En cuanto a aspectos demogrficos y factores de riesgo,
ambos grupos fueron comparables, excepto en la edad de gestacin promedio al momento de ingreso, que fue menor en
el grupo de estudio que en los controles (P = 0,04). En los
grupos experimental y control, las tasas de mortalidad fetal
(2,2% y 1,6%, respectivamente) y neonatal (8,8% y 9,1%) no
fueron significativas. Pero la incidencia de SDR fue menor en
el grupo que recibi dexametasona (Tabla 1) que en los que recibieron placebo (12,6% y 18%; P = 0,05). Esta reduccin ocurri principalmente en los subgrupos de 30-34 semanas que
parieron entre los 2-7 das de iniciado el tratamiento. No hubo
diferencias en las tasas de resultados anormales, ni asociacin
44
Captulo 3: Estudio multicntrico con dexametasona
TRATAMIENTO
RDS
PLACEBO
DEXAMETASONA
45
TOTAL
PRESENTE
65 (18,1)
46 (12,7)
111 (15.4)
AUSENTE
294 (81,9)
315 (87,3)
609 (84,6)
TOTAL
359
361
720
Tabla 1 Incidencia total de sndrome de di
ficultad respiratoria segn tratamiento.2
aparente, entre el uso de corticosteroides e infecciones y otras

complicaciones puerperales. La duracin de la hospitalizacin
fue menor en el grupo tratado (P = 0,008) y los promedios
de peso al nacer fueron semejantes. La incidencia de SDR
se asoci con preeclampsia, rotura prematura de membranas,
sexo masculino, raza blanca y la edad de la gestacin al momento de ingreso y no hubo reduccin de esta incidencia en
las pacientes con embarazos mltiples. El desarrollo neurolgico medido a las 40 semanas de edad de gestacin corregida
mostr tendencia a menores anormalidades en el grupo experimental pero las diferencias no fueron significativas.
Este estudio colaborativo demostr que la administracin materna de dexametasona antes del parto prematuro
disminua la incidencia de SDR en el recin nacido. Este

efecto era dependiente de algunas caractersticas: la reduccin fue evidente en el grupo de 30-34 semanas que parieron
entre los 2-7 das de iniciado el tratamiento y en el sexo
femenino, mientras que hubo incremento del riesgo en los
subgrupos de embarazos mltiples, cesareadas, preeclmpticas, sexo masculino y raza blanca (Tabla 2). La rotura prematura de membranas disminuy el SDR en el grupo placebo.
Aunque la tasa de mortalidad neonatal fue ms baja que la
reportada en estudios anteriores, no fue reducida en el grupo experimental y los autores consideraron que no pudieron
disminuirla por los severos criterios de seleccin o por incapacidad de demostrar ese efecto. No hubo efectos adversos a
TRATAMIENTO

PLACEBO
DEXAMETASONA

16,0 (48/299) 10,1 (31/307)

Preeclampsia (P=0,02)
No
S
Rupt. Prom. Membranas (P=0,03)
No
S
Sexo (P=0,001)
Masculino
Femenino
Sexo desconocido
Raza (P=0,02)
Blancos, no hispnicos
Negros, no hispnicos
Otros
P
0,03
14,1 (37/262)
27,3 (9/33)
7,9 (21/267)
21,2 (7/33)
0,021
0,57
18,1 (29/160)
12,6(17/135)
8,8(13/147)
9,8(15/153)
0,016
0,45
14,1(24/170)
18,8(24/128)
14,9(24/161)
4,8(7/146)
0,96
<0,001
19,7(28/142)
9,8(13/132)
28,0(7/25)
16,7(23/138)
4,3(6/138)
6,4(2/31)
0,42
0,076
0,028
Tabla 2 Incidencia de sndrome de dificul

tad respiratoria segn tratamiento en varios
subgrupos (modificada).2
46
corto plazo segn la evaluacin neurolgica a las 40 semanas

de edad de estacin corregida. Con excepcin de los efectos
adversos a largo plazo, las tres interrogantes planteadas inicialmente fueron respondidas y los autores terminaron recomendando que la terapia antenatal con corticosteroides se
puede utilizar de manera selectiva y con precaucin.
Confirmados los hallazgos anteriores de Liggins y
Howie, esta investigacin, por ser multicntrica, programada por entidades federales y con resultados evidentes; abri
las puertas a la credibilidad en los EE.UU. para el uso de
corticosteroides con la finalidad de realizar la maduracin
antenatal de los pulmones fetales y reducir la incidencia de
SDR del recin nacido.
RESUMEN
Este captulo recoge la primera evidencia sobre maduracin
pulmonar en los EE.UU. Se trat de un estudio controlado,
aleatorio y multicntrico, donde se plantearon algunas interrogantes sobre el uso de corticosteroides (fosfato de dexametasona) y fueron confirmados, por primera vez en ese pas,
los resultados obtenidos anteriormente en Nueva Zelanda
por Liggins y Howie, con lo que se inici la credibilidad en
esta terapia.
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Metaanlisis de las
pruebas aleatorias
entre 1972-1994
Captulo
Carlos Briceo-Prez
El tiempo es como el viento,

arrastra lo liviano y deja lo que pesa
Domnico Cieri Estrada
Durante los 18 aos posteriores (1972-1990) a la publicacin
del trabajo pionero de Liggins y Howie,1 muchos investigadores2-18 lograron reproducir sus resultados logrando reducir
el sndrome de dificultad respiratoria (SDR) y la mortalidad
perinatal, luego de la administracin de corticosteroides. Ocasionalmente, un solo trabajo no report beneficios.9 Pero, aun
as, en este perodo todava existan muchas dudas, opiniones y
esquemas teraputicos diferentes19 y, a pesar del estudio multicntrico del Instituto Nacional de Corazn, Pulmn y Sangre
y el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, 10 no exista acuerdo en algunos organismos federales y
cientficos como el Instituto Nacional de Salud y el Colegio
Americano de Obstetras y Gineclogos.20
La poca utilizacin de los corticosteroides con este fin se
deba principalmente entre otras causas a las diferentes opiniones entre los obstetras y neonatlogos, conservadurismo o
temor a los efectos a largo plazo.20 Por otra parte, en EE.UU.
hasta la presente fecha ninguna compaa farmacutica ha
solicitado alguna vez una licencia para mercadear corticosteroides para uso prenatal para acelerar la maduracin pulmonar fetal, y las autoridades tampoco las han presionado para
que lo hagan. Como resultado su uso durante el embarazo
todava permanece como drogas sin licencia, por lo cual el
clnico tiene que asumir la responsabilidad legal. La percepcin del pblico general es que si no la licencian con ese
propsito particular, debe ser que las autoridades no estn
convencidas si es apropiada y segura.20
Pero en 1990, esto empez a cambiar luego de la publicacin en Inglaterra de un metaanlisis de 12 trabajos controlados y aleatorios con ms de 3.000 pacientes, por Crowley,
Chalmers y Keirse,21 donde demostraron lo siguiente: 1) los
corticosteroides reducan la ocurrencia del SDR en todos
los subgrupos examinados, 2) esta disminucin se asociaba
a decrementos de hemorragia intraventricular, enterocolitis

necrosante y muerte neonatal, 3) no hubo evidencia fuerte de
efectos adversos, 4) el riesgo de infeccin fetal y neonatal se
incrementaba si se administraban los corticosteroides luego
de rotura prematura de membranas, pero esta posibilidad no
poda ser sostenida por los resultados de las pruebas disponibles y 5) los datos disponibles del seguimiento a largo plazo
sugeran efectos beneficiosos a corto plazo reflejados en reduccin de la morbilidad neurolgica a largo trmino.
Ello conllev a que, en 1992, el Colegio Real de Obstetras y Gineclogos de Reino Unido recomendara a sus
miembros usar corticosteroides en todos los casos en los cuales hubiese la posibilidad de ocurrir SDR despus del parto.22
En los EE.UU., el uso rutinario de corticosteroides para este
fin continuaba siendo bajo.
En 1995, la Dra. Patricia Crowley23 public un metaanlisis de las pruebas controladas y aleatorias sobre terapia
antenatal con corticosteroides, efectuadas entre 1972-1994
(Figura 1). Esta gran prueba se confin exclusivamente a los
trabajos controlados con placebo y aleatorios, y solamente
mencionaban la evidencia de trabajos observacionales cuando no haba datos en las aleatorias. Para ello enviaron cartas
a 42.000 obstetras y pediatras de 18 pases y tambin utiliza-
47
48
Figura 1 El metaanlisis de la pruebas contro

ladas y aleatorias sobre terapia antenatal con
corticosteroides, entre 1972-1994 fue publica
do por Crowley en 1995 en el American Journal
of Obstetrics and Gynecology.23
ron el sistema de revisiones sistemticas de la base de datos

de la Biblioteca Cochrane. Solamente incluyeron estudios
de buena calidad. Quince pruebas proporcionaron informacin sobre resultados clnicos, 5 sobre rotura prematura de
membranas, 7 sobre resultados de laboratorio, 3 sobre los
efectos en los fosfolpidos en lquido amnitico, 2 sobre los
efectos en las hormonas corticosteroides maternas y 2 sobre
la funcin inmune materna.
El resumen de los resultados de esta investigacin es el
siguiente:
1. La administracin prenatal de corticosteroides redujo en aproximadamente el 50%, el riesgo total de

SDR (Figura 2).
2. El anlisis estratificado del intervalo de tiempo entre la entrada a la prueba y el parto demostr un
beneficio ms marcado entre 24 horas y 7 das.
3. El anlisis de los nacidos antes de 24 horas o despus de 7 das mostr una marcada tendencia a
efecto beneficioso, pero no obtuvo significancia estadstica.
Figura 2 Efecto total de los corticosteroides

sobre el sndrome de dificultad respiratoria
(15 pruebas).23
Captulo 4: Metaanlisis de las pruebas aleatorias entre 1972-1994
4. A diferencia de trabajos anteriores, el beneficio

no estuvo confinado solamente al grupo de 30-34
semanas de embarazo, sino que el grupo de < 31
semanas tambin se benefici (Figura 3).
5. El grupo > 34 semanas obtuvo una relacin de probabilidad (en ingls odds ratio u OR) de 0,62, pero
con intervalos de confidencia o confianza (IC 95%)
amplios (0,29-1,30), compatibles con beneficios o
cambios en la variacin.
6. No encontraron pruebas que el sexo del nio determinara la probabilidad especfica de beneficio
con los corticosteroides.
7. No demostraron efecto de la raza sobre la eficacia
de tratamiento con corticosteroides (Figura 4).
8. Los beneficios sobre la morbilidad respiratoria tuvieron un efecto domin en la reduccin de hemorragia
intraventricular cerebral (Figura 5), enterocolitis necrosante y posiblemente de la hiperbilirrubinemia.
9. No se encontraron efectos sobre la persistencia del
conducto arterioso.
10. La mortalidad neonatal fue reducida sustancialmente (RR 0,60; IC 95% 0,48-0,76) (Figura 6).
11. El seguimiento del crecimiento fsico en 3 pruebas
(3, 6 y 9 aos) no demostr efectos adversos a largo
49
plazo sobre este parmetro, ni encontraron evidencia de alteracin del crecimiento pulmonar.
12. Los datos de infeccin materna fueron compatibles con aumento o con ningn efecto.
13. Sobre la incidencia de edema pulmonar en la madre, no encontraron datos.
14. En casos de rotura prematura de membranas, la reduccin del SDR fue sustancial (RR 0,44; IC 95%
0,32-0,60) y no hubo incremento en la infeccin
perinatal (RR 0,84; IC 95% 0,57-1,23). En los que
la ruptura ocurri despus de ingreso a la prueba,
los resultados fueron imprecisos.
15. Debido a la escasa cantidad de pacientes, los resultados no permitieron conclusiones autorizadas sobre
eficacia y seguridad en casos de diabetes materna.
16. En pacientes hipertensas increment la mortalidad
fetal cuando tena > 2 g proteinuria durante > 14
das, pero en las dems no hubo aumento.
17. En embarazos mltiples los resultados fueron
compatibles con los de los embarazos simples (RR
0,79; IC 95% 0,33-1,91).
18. Los corticosteroides demostraron un cambio significante en la concentracin de fosfolpidos en
lquido amnitico.
Figura 3 Efectos de los corticosteroides sobre el

sndrome de dificultad respiratoria en neonatos
<31 semanas de gestacin (8 pruebas).23
Figura 4 Efectos de los corticosteroides sobre el

sndrome de dificultad respiratoria en neonatos
no blancos (2 pruebas).23
50
Figura 5 Efectos de los corticosteroides

sobre la hemorragia periventricular (6 prue
bas).23
Figura 6 Efectos de los corticosteroides so

bre la mortalidad neonatal (15 pruebas).23
19. No hubo peligros maternos serios de efecto inmunosupresivo.

20. No hubo evidencia de supresin suprarrenal.
21. Una prueba demostr reducciones de costos anuales de
35 millones de dlares en los EE.UU.
22. El uso prenatal de corticosteroides < 35 semanas de
embarazo redujo el costo promedio por neonato en el
10% con una reduccin en el costo por sobreviviente del
14%.
23. En las < 31 semanas increment los costos 7%, sin embargo, redujo los costos por sobreviviente en 9%.
24. Datos observados sugirieron que los corticosteroides potenciaban el efecto de la terapia con surfactante.
Indudablemente que el metaanlisis de las pruebas controladas y aleatorias del tratamiento prenatal con corticosteroides proporcion evidencias irrefutables en cuanto a su
eficacia y seguridad en la gran mayora de situaciones clnicas en las que se considere su uso. Pero indudablemene algunas incertidumbres persistieron: 1) su efecto sobre infeccin
materna y fetal en casos de rotura prematura de membranas,
2) los efectos del tratamiento sobre el control srico de la
glucosa, 3) la eficacia del tratamiento en embarazos < 28 semanas y 4) esquemas teraputicos necesarios en embarazos
mltiples. Por ello, la autora concluy recomendando la realizacin de pruebas en el futuro que permitieran solventar
estas inquietudes.
Captulo 4: Metaanlisis de las pruebas aleatorias entre 1972-1994
RESUMEN
A pesar de los evidentes resultados de la prueba de Liggins
y Howie y del estudio multicntrico de EE.UU., los corticosteroides se usaron poco para maduracin pulmonar entre
1972-1990, debido principalmente a ignorancia y confusiones. Hasta que en 1990, en Reino Unido se realiz un metaanlisis con 12 trabajos controlados y aleatorios (ms de
3.000 pacientes), en el que se confirmaron sus beneficios en
la reduccin del SDR, hemorragia intraventicular, enterocolitis necrosante y muerte neonatal. En 1994 se repiti este
metaanlisis, amplindolo a 15 pruebas, y se confirmaron los
resultados anteriores y se mantuvieron las pautas y esquemas
iniciales de tratamiento. Estos hallazgos motivaron a realizar
posteriormente una reunin en EE.UU. para obtener consenso sobre este tipo de terapia.
BIBLIOGRAFA

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Conferencia del Instituto

Nacional de Salud de
Captulo
Estados Unidos para el
establecimiento de consenso en 1994
Carlos Briceo-Prez
La inteligencia consiste no slo en el conocimiento

sino tambin en la destreza de aplicar
los conocimientos en la prctica
Aristteles
A las publicaciones de los metaanlisis de Crowley y col.1 en
Reino Unido y de Crowley2 en EE.UU., se sum otro metaanlisis realizado por Sinclair3 en la Universidad de Toronto,
Canad, con resultados similares. Sinclair revis tambin las
pruebas controladas y aleatorias sobre tratamiento prenatal
con corticosteroides realizadas entre 1972-1994, as como el
metaanlisis de Crowley, y comprob tambin que los resultados sobre la reduccin de la morbilidad y mortalidad neonatal se haban mantenido a travs de los aos. Pero agreg
que, de acuerdo al estrechamiento del intervalo de confianza,
a medida que haba transcurrido el tiempo, las pruebas haban incrementado la prediccin para conseguir los mismos
efectos.
Con el propsito de evaluar los datos disponibles sobre
el tratamiento prenatal con corticosteroides y desarrollar un
consenso, la Rama de Salud Infantil y Desarrollo Humano
del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. patrocin una
reunin titulada Efectos de los corticosteroides para maduracin fetal sobre los resultados perinatales que se celebr en Bethesda, Maryland, entre el 28 de febrero y el 1 de
marzo de 1994 (Figuras 1 y 2),4 que ser motivo de anlisis
de este captulo.
All se reunieron especialistas en Obstetricia, Neonatologa, Farmacologa, Epidemiologa, Enfermera, Ciencias
Bsicas en Fisiologa y Biologa Celular y pblico general.
Como preparacin a este encuentro un panel de expertos que
no propugnaban la posicin federal defini las preguntas a
ser planteadas en la conferencia, revis la literatura, identific los cientficos que presentaran los datos y comision los
trabajos que se presentaran.
Las preguntas planteadas fueron las siguientes: 1) Para qu condiciones y propsitos prenatales eran usados los
corticosteroides y cul era la base cientfica para ese uso? 2)
Cules eran los beneficios a corto y largo trmino del tratamiento prenatal con corticosteroides? 3) Cules eran los
efectos adversos a corto y largo trmino para el nio y la
madre? 4) Cul era la influencia del tipo de corticosteroide,
dosis, momento y circunstancias de administracin y terapia asociada, sobre los resultados del tratamiento? 5) Cules
eran las consecuencias econmicas de este tratamiento? 6)
Cules eran las recomendaciones para el uso antenatal de
corticosteroides? y 7) Qu investigacin era necesaria para
guiar los cuidados clnicos?
Los trabajos comisionados y las investigaciones originales incluyeron revisiones sobre: 1) bases cientficas para el uso
prenatal de corticosteroides, 2) evidencia de la eficacia de la
red de mltiples centros, 3) variaciones prcticas de 8 grandes conjuntos de datos, 4) uso antenatal de corticosteroides
y terapia tocoltica, 5) uso antenatal de corticosteroides y hemorragia intracraneal severa, 6) exploracin de las opiniones
de los obstetras y patrones de prctica, 7) anlisis del impacto
econmico del tratamiento prenatal con corticosteroides y 8)
revisin de los metaanlisis.
52
Captulo 5: Conferencia del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el establecimiento de consenso en 1994
53
Figura 1 Informacin sobre la Conferencia

de Consenso sobre Efectos de los corticos
teroides para maduracin fetal sobre los
resultados perinatales que se celebr en
Bethesda, Maryland, EE.UU., entre el 28
de febrero y el 01 de marzo de 1994.4
Figura 2 El resumen de la Conferencia de Consenso sobre Efectos de los

corticosteroides para maduracin fetal sobre los resultados perinatales fue
publicado en la revista American Journal of Obstetrics and Gynecology.4
Los estudios sobre tratamiento prenatal con corticosteroides fueron evaluados con el sistema de grados desarrollado por la Fuerza Canadiense de Trabajo sobre el Examen
Peridico de Salud, y adaptados a la Fuerza de Trabajo de
los Servicios Preventivos de EE.UU., y reflejaron tanto la
calidad de la evidencia como la fortaleza de las recomendaciones que se pueden basar en esas evidencias.
La evidencia para eficacia de los corticosteroides y fortaleza de la recomendacin de acuerdo al intervalo de parto,
edad de la gestacin, estado de las membranas y resultados
neonatales fueron recogidos en la Tabla 1.
La calidad de la evidencia sobre el uso de corticosteroides usada por la conferencia se recoge en el Cuadro 1 y la
fortaleza de las recomendaciones en el Cuadro 2.
Despus de 1 das de presentaciones por los expertos
y discusiones con la audiencia, un panel de 16 expertos sopes la evidencia y prepar la posicin de consenso. Toda la
evidencia estudiada fue de nivel I. Con respecto al tipo de
corticosteroide, los preferidos fueron betametasona y dexametasona, porque ambos poseen idntica actividad biolgica, cruzan la placenta en su forma activa, estn desprovistos
de actividad mineralocorticoide, el efecto inmunosupresor es
dbil, tienen una duracin de accin mayor que cortisol y
metilprednisolona y son los ms investigados. El tratamiento con betametasona usaba 2 dosis de 12 mg intramuscular
con 24 horas de separacin (total 24 mg); y el de dexametasona, 4 dosis de 6 mg intramuscular cada 12 horas (total 24
mg). Estos regmenes se escogieron por ser comparables a
los niveles fisiolgicos de cortisol.
El panel concluy que la terapia prenatal con corticosteroides para maduracin fetal reduca el sndrome de dificultad respiratoria (SDR), la hemorragia intraventricular y
la mortalidad en nios pretrmino. Estos beneficios se extendan a un amplio rango de edades de gestacin (24-34
semanas) y no eran limitados por sexo y raza. Aunque los
efectos beneficiosos eran mayores de 24 horas de iniciado
el tratamiento y los 7 das despus, su uso antes de las 24
horas tambin poda mejorar los resultados. No hubo datos
suficientes para establecer beneficios clnicos despus de 7
das de usados, y los beneficios y riesgos potenciales de la
54
CALIDAD DE LA
EVIDENCIA PARA
BENEFICIO
FORTALEZA DE LA
RECOMENDACIN
Intervalo inicio de tratamiento -parto

<24 horas

24 horas - 7 das

>7 das
Edad de la gestacin

Parto a 24 - 28 semanas

Parto a 28 - 34 semanas

Parto a >34 semanas
Rotura prematura de membranas
Resultados neonatales
l
l
l
l
B
A
C
l
l
l
l
A
A
C
B
Mortalidad
Sndrome de dificultad respiratoria
l
l
A
A
Hemorragia intraventricular
I.
Tabla 1 Evidencia para la efi

cacia de los corticosteroides y
fortaleza de la recomendacin
de acuerdo al intervalo de
parto, edad de la gestacin,
estado de las membranas y
resultados neonatales.
Evidencia obtenida de al menos una prueba controlada y aleatoria, diseada adecuadamente.
II-1. Evidencia obenida de pruebas controladas, diseadas adecuadamente, sin aleatorizacin.

II-2. Evidencia obenida de estudios analticos de casos controles o de
cohorte bien diseados, preferiblemente de ms de un centro o
grupo de investigacin.
II-3. Evidencia obenida de series mltiples con o sin intervencin, resultados dramticos de experimentos no controlados (como los
resultados de la introduccin del tratamieno con penicilina en
1940), tambin pueden ser considerados como este tipo de evidencia.
III. Opiniones de autoridades respetadas, basadas en experiencia
clnica, estudios descriptivos o reportes de comits de expertos.
Cuadro 1 Evidencia para la eficacia

de los corticosteroides usada por la
Conferencia del Instituto Nacional de
Salud de EE.UU. para el Estableci
miento de Consenso de 1994.
55
A. BUENA EVIDENCIA PARA SOPORTAR SU USO.
B. ESCASA EVIDENCIA PARA SOPORTAR SU USO.
C. EVIDENCIA INADECUADA A FAVOR O EN CONTRA DE SU

USO.
D. ESCASA EVIDENCIA PARA EVITAR SU USO.
E. BUENA EVIDENCIA PARA EVITAR SU USO
administracin repetida despus de 7 das eran desconocidos. Los beneficios del uso de corticosteroides eran aditivos
a los derivados de la terapia con surfactante. En presencia
de ruptura prematura de membranas pretrmino, la terapia
prenatal con corticosteroides reduca la frecuencia de SDR,
hemorragia intraventricular y muerte neonatal, aunque en
menor grado que con las membranas intactas. Si este tratamiento incrementaba la infeccin neonatal o materna, no
estaba claro. Sin embargo, el riesgo de hemorragia intraventricular y muerte por prematuridad es mayor que el riesgo
de infeccin. Los datos de las pruebas con seguimiento de
nios hasta los 12 aos de edad indicaban que la terapia
prenatal con corticosteroides no afectaba el crecimiento fsico ni el desarrollo psicomotor. Este tratamiento estaba indicado para mujeres con riesgo de parto prematuro con muy
pocas excepciones y resultara en una disminucin sustancial
de la morbilidad y mortalidad neonatal, as como en ahorros
sustanciales de costos en cuidados de salud. El uso prenatal
de corticosteroides para maduracin fetal es un raro ejemplo
de una tecnologa que produce ahorros sustanciales en costos, adems de mejorar la salud.
Los trabajos e investigaciones originales fueron publicadas despus en la revista American Journal of Obstetrics and
Gynecology, en 1995.2,3-15
Durante los siguientes aos a la Conferencia de Consenso del Instituto Nacional de Salud de los EE.UU. (19942000), aument verdaderamente el uso de tratamiento con
corticosteroides para maduracin pulmonar fetal y prevencin de morbilidad y mortalidad neonatal. Asimismo, se
Cuadro 2 Fortaleza de las recomen

daciones sobre corticosteroides usada
por la Conferencia del Instituto Nacio
nal de Salud de EE.UU. para el Esta
blecimiento de Consenso de 1994.
produjeron algunos pronunciamientos y algunos organismos

de salud establecieron posiciones con respecto a la utilizacin de este tipo de terapia.
En diciembre de 1994, el Comit de Opinin del Colegio
Americano de Obstetras y Gineclogos (en ingls ACOG)16
de los EE.UU. endos los hallazgos del Consenso del Instituto Nacional de Salud, y desde entonces la administracin
prenatal de corticosteroides se hizo rutina. Posteriormente,
en diciembre de 1995, el Comit de Opinin de la Sociedad
de Obstetras y Gineclogos de Canad (SOGC)17 tambin
respald, en ese pas, la posicin del Consenso del Instituto
Nacional de Salud de los EE.UU. En 1996, el Colegio Real
de Obstetras y Gineclogos (en ingls RCOG)18 de Reino
Unido tambin recomend el uso antenatal de corticosteroides para prevenir el sndrome de dificultad respiratoria a
mujeres con riesgo de parto prematuro < 34 semanas.
RESUMEN
Los resultados de los metaanlisis sobre corticosteroides
realizados a principios de la dcada de 1990 motivaron una
reunin de consenso patrocinada por el Instituto Nacional
de Salud de EE.UU. y celebrada en Bethesda, Maryland,
entre el 28 de febrero y el 1 de marzo de 1994. En ella un
grupo variado de expertos evalu toda la evidencia de nivel I
existente para esa fecha, confirmando los beneficios del uso
de corticosteroides en la prevencin de morbi-mortalidad
neonatal y respondiendo las preguntas planteadas. Adems,
56
establecieron pautas sobre esta terapia como indicaciones,

tipo de corticosteroides a utilizar, dosis, momento de uso,
empleo en situaciones clnicas especiales y otros. Este consenso motiv que en los aos siguientes aumentara la utilizacin de corticosteroides para maduracin pulmonar fetal y
que algunas sociedades e instituciones cientficas y sanitarias
se pronunciaran, endosndose las normas establecidas por la
conferencia de consenso.
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Conferencia del Instituto

Nacional de Salud de
Captulo
Estados Unidos para el
establecimiento de consenso en 2000
Carlos Briceo-Prez
Proceder con honestidad en aras de la dignidad

es el compromiso ms trascendente en nuestro
corto paso por este mundo
Ren Favarolo
Entre 17 y 18 de agosto de 2000, nuevamente la Rama de
Salud Infantil y Desarrollo Humano del Instituto Nacional
de Salud de EE.UU. conjuntamente con la Oficina de Aplicaciones Mdicas de la Investigacin del Instituto Nacional
de Salud de EE.UU. como patrocinadores principales, y con
el Instituto Nacional de Investigacin en Enfermera y el
Instituto Nacional de Corazn, Pulmn y Sangre, como copatrocinadores, patrocin otra reunin de consenso, esta vez
para discutir la utilidad de los cursos repetidos de corticosteroides y la titul Conferencia para Revisar el Desarrollo de
una Posicin de Consenso sobre el Uso Antenatal de Corticosteroides: Cursos Repetidos (Figura 1).1 En este encuentro se confirmaron los resultados de 1994, en cuanto a tipo de
corticosteroides usados, razones para su uso, esquemas teraputicos, situaciones clnicas, edad de gestacin y momento
de administracin. Por otra parte, el panel de consenso de
1994 haba reportado que los beneficios y riesgos de los cursos repetidos de corticosteroides eran desconocidos e inst
a investigar este aspecto. Si despus de haber dado el curso
inicial de corticosteroides entre 24-34 semanas se repiten dosis semanales, dosis ocasionales o dosis de rescate (una sola dosis
o dosis parcial) ante el parto inminente, nos encontramos en
la presencia de los cursos repetidos o mltiples, los cuales en
los aos anteriores a 1994 se haban usado ampliamente en
EE.UU., Inglaterra y Australia.
Por ello, se estableci otra vez una reunin de consenso
con un panel similar (16 expertos) y con la misma organizacin del consenso de 1994: definicin de preguntas, revisin
de la literatura y asignacin de presentaciones previas he-
chas por un panel no federal (7 expertos), presentacin de las

ponencias (13 conferencistas) durante los primeros 1 das,
discusin al final del segundo da con la misma metodologa
y establecimiento de conclusiones por el panel de expertos.
Las preguntas iniciales fueron: 1) La evidencia sobre beneficios y riesgos de los cursos repetidos de corticosteroides era
suficiente para permitir consenso sobre su recomendacin?
2) Si era as, cules eran las recomendaciones? y 3) Si no
que informacin adicional sera obtenida?
En cuanto a los beneficios, en estudios con animales los
cursos repetidos superaban a un solo curso en mejorar la funcin pulmonar, pero no haban datos suficientes con pruebas
controladas y aleatorias de beneficios en humanos. Y con relacin a los riesgos, la evidencia en animales mostraba efectos deletreos sobre el crecimiento y organizacin pulmonar,
mielinizacin cerebral, funcin del eje hipotlamo-hipfisisadrenal y desarrollo de la retina y efecto dosis-dependiente
sobre el crecimiento fetal y persistencia de inmadurez de la
arquitectura pulmonar. La evidencia de los estudios en humanos proveniente de pruebas observacionales y retrospectivas era contradictoria e inconsistente y, por lo tanto, inconclusa; aunque sugeran resultados deletreos para el feto y su
57
58
Figura 1 Pgina WEB de la Conferencia

del Instituto Nacional de Salud de Estados
Unidos, para Establecimiento de Consenso
sobre el uso de corticosteroides para ma
duracin pulmonar fetal, celebrada el 17 y
18 de agosto de 2000.
madre. Por otra parte, pruebas controladas y aleatorias de

cursos repetidos en humanos durante el puerperio encontraron efectos neurolgicos adversos en nios con edad de
gestacin similar a los tratados en el tero. En resumen, los
datos sobre beneficios y riesgos de cursos repetidos de corti-
costeroides fueron insuficientes para argumentar a favor o en

contra de su uso para maduracin pulmonar fetal.
En cuanto a las recomendaciones clnicas, fueron las siguientes (Cuadro 1): 1) todas las mujeres embarazadas entre
24-34 semanas de gestacin con riesgo de parto pretrmino
TODAS LAS MUJERES EMBARAZADAS ENTRE 24-34 SEMANAS CON RIESGO DE

PARTO PRETRMINO EN LOS PRXIMOS 7 DAS, SERN CONSIDERADAS CANDIDATAS PARA TRATAMIENTO PRENATAL CON UN SOLO CURSO DE CORTICOSTEROIDES.
EL TRATAMIENTO CONSISTE EN 2 DOSIS DE 12 mg DE BETAMETASONA INTRAMUSCU
LAR CON 24 HORAS DE SEPARACIN o 4 DOSIS DE 6 mg DE DEXAMETASONA
INTRAMUSCULAR CON 12 HORAS DE SEPARACIN, COMO LO RECOMEND EL
PANEL DE CONSENSO DE 1994. NO HAY PRUEBAS DE EFICACIA DE CUALQUIER
OTRO RGIMEN.
DEBIDO A DATOS INSUFICIENTES DE PRUEBAS CONTROLADAS Y ALEATORIAS SOBRE SU EFICACIA Y SEGURIDAD, LOS CURSOS REPETIDOS DE CORTICOSTEROIDES
NO SERN USADOS DE RUTINA. EN GENERAL SE RESERVARN PARA PACIENTES
ENROLADAS EN PRUEBAS CONTROLADAS Y ALEATORIAS. VARIAS PRUEBAS ALEATORIAS ESTN EN PROGRESO.
Cuadro 1 Recomendaciones clnicas de

la Conferencia del Instituto Nacional de
Salud de EE.UU., para Establecimiento de
Consenso sobre el uso de corticosteroides
para maduracin pulmonar fetal, del ao
2000.
sern consideradas candidatas para tratamiento prenatal con

un solo curso de corticosteroides, 2) el tratamiento consiste en 2 dosis de 12 mg de betametasona intramuscular con
24 horas de separacin o 4 dosis de 6 mg de dexametasona
intramuscular con 12 horas de separacin, como recomend el panel previo de 1994. No hay pruebas de eficacia de
otros regmenes. 3) Debido a datos insuficientes de pruebas
controladas y aleatorias de eficacia y seguridad, los cursos
repetidos de corticosteroides no sern usados de rutina. En
general, su uso ser reservado para pacientes enroladas en
pruebas controladas y aleatorias. Hay varias pruebas controladas y aleatorias en progreso.
Con respecto a la informacin adicional que debe ser obtenida, recomendaron pruebas controladas y aleatorias bien
diseadas con suficiente poder para evaluar la eficacia; y con
respecto a los posibles riesgos, los diseos deben minimizar
la exposicin de madres y fetos. Estas pruebas deban vigilar:
la importancia clnica de la morbilidades neonatales como
la respiratoria y pulmonar, infecciones y supresin adrenal,
crecimiento fetal posnatal, efectos de cursos incrementados
sobre los beneficios y riesgos debido a que los beneficios disminuyen con el avance de la edad de la gestacin, eficacia
y seguridad de las terapia de rescate, la interaccin de los
cursos repetidos con la terapia posnatal con corticosteroides
y el resultado neurofisiolgico y crecimiento a largo trmino,
al menos en edad escolar. Adicionalmente, los estudios con
animales deban evaluar los mecanismos fisiopatolgicos y
metablicos de los potenciales beneficios y riesgos de cursos
repetidos de corticosteroides sobre la mielinizacin del sistema nervioso central y el desarrollo cerebral.
59
El panel de consenso de 2000 emiti las siguientes conclusiones (Cuadro 2): 1) los datos colectivos internacionales
continan soportando sin equivocacin el uso y la eficacia de
un solo curso prenatal de corticosteroides, a las dosis e intervalo de administracin recomendado por la Conferencia
de Consenso de 1994, 2) los datos actuales sobre beneficios
y riesgos son insuficientes para soportar el uso rutinario de
cursos prenatales repetidos de corticosteroides en la prctica
clnica y 3) existen pruebas en progreso para vigilar los potenciales beneficios y riesgos de varios regmenes de cursos
repetidos. Hasta que los datos establezcan una relacin beneficio-riesgo favorable, los cursos prenatales repetidos de
corticosteroides, incluido el tratamiento de rescate, ser reservado para pacientes enrolados en pruebas clnicas.
Un ao despus, en 2001, el Grupo de Trabajo EURAIL
(Europe Against Immature Lung)2 recomend el tratamiento con corticosteroides entre 26-34 semanas para la prevencin del sndrome de dificultad respiratoria (Figura 2).
Dos aos despus, en mayo de 2002, el Comit de Opinin del Colegio Americano de Obstetras y Gineclogos de
EE.UU.3 apoy las conclusiones del Consenso del Instituto
Nacional de Salud de 2000 sobre los cursos antenatales repetidos de corticosteroides (Figura 3). Destac tambin que
este panel de consenso haba reafirmado sus conclusiones
de 1994, y las apoy tambin. Adems, agreg que el uso de
corticosteroides despus de las 34 semanas de embarazo no
se recomendaba, a menos que hubiese evidencia de inmadurez pulmonar fetal comprobada.
En enero de 2003 le correspondi al Comit de Opinin de la Sociedad de Obstetras y Gineclogos de Canad4
LOS DATOS COLECTIVOS INTERNACIONALES CONTINAN SOPORTANDO INEQUIVOCAMENTE EL USO Y EFICACIA DE UN SLO CURSO PRENATAL DE CORTICOSTEROIDES USANDO LA DOSIS E INTERVALO DE ADMINISTRACIN ESPECIFICADOS EN
EL REPORTE DE LA CONFERENCIA DE CONSENSO DE 1994.
LOS DATOS ACTUALES SOBRE BENEFICIOS Y RIESGOS SON INSUFICIENTES PARA
SOPORTAR EL USO DE PRENATAL DE RUTINA DE CURSOS REPETIDOS O DE RESCATE
DE CORTICOSTEROIDES EN LA PRCTICA CLNICA.
PARA VIGILAR LOS POTENCIALES BENFICOS Y RIESGOS DE VARIOS REGMENES DE
CURSOS REPETIDOS ESTN EN PROGRESO VARIAS PRUEBAS CLNICAS. HASTA QUE
LAS PRUEBAS ESTABLEZCAN UNA RELACIN BENEFICIO/RIESGO FAVORABLE, LOS
CURSOS PRENATALES REPETIDOS DE CORTICOSTEROIDES, INCLUIDA LA TERAPIA DE
RESCATE, SE RESERVARN PARA PACIENTES ENROLADAS EN PRUEBAS CLNICAS.
Cuadro 2 Conclusiones de la Conferencia

del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.,
para Establecimiento de Consenso sobre el
uso de corticosteroides para maduracin
pulmonar fetal, del ao 2000.
60
Figura 2 En 2001, el Grupo de Tra

bajo EURAIL (Europe Against Imma
ture Lung)2 recomend el tratamiento
con corticosteroides entre 26-34
semanas de embarazo, para la pre
vencin del sndrome de dificultad
respiratoria.
Figura 3 En mayo de 2002, el Comit

de Opinin del Colegio Americano de
Obstetras y Gineclogos de EE.UU.3
apoy las conclusiones del Consenso
del Instituto Nacional de Salud de 2000
sobre los cursos antenatales repetidos de
corticosteroides.
(formado por 10 expertos en Medicina Materno-Fetal) pronunciarse y apoyar las conclusiones del panel de consenso de
2000, sobre los cursos antenatales repetidos de corticosteroides (Figura 4). Pero especificaron los niveles de calidad de la
evidencia y la fortaleza de las recomendaciones utilizando
el mismo esquema de 1994 (vase Seccin II, Captulo 5):
las primeras dos conclusiones del panel de 2000 (vase esta
misma pgina) utilizan evidencia nivel I y fortaleza de recomendacin A, y la tercera conclusin, evidencia nivel II-2 y
fortaleza de recomendacin E.
En febrero de 2004, el Colegio Real de Obstetras y Gineclogos de Reino Unido5 elabor su gua nmero 7, para el
uso antenatal de corticosteroides para prevenir el sndrome
de dificultad respiratoria, basados tanto en las conclusiones
del panel de consenso de 2000, como en la mejor evidencia
existente para ese momento (Figura 5).
Cuando se revisa la pgina web que tiene la Organizacin Mundial de la Salud6 (Figura 6) se aprecia que incluye
en su Librera de Salud Reproductiva (no precisa fecha de
introduccin), las recomendaciones de la Conferencia de
61
Figura 4 En enero de 2003, el Comit de

Opinin de la Sociedad de Obstetras y Gi
neclogos de Canad4 apoy las conclu
siones del Consenso del Instituto Nacional
de Salud de 2000 sobre los cursos antena
tales repetidos de corticosteroides.
Figura 5 En febrero de 2004 el Colegio

Real de Obstetras y Gineclogos de Reino
Unido5 elabor su gua nmero 7, para el
uso antenatal de corticosteroides para pre
venir el sndrome de dificultad respiratoria,
basados en las conclusiones del panel de
consenso de 2000.
Consenso de 2000, sobre el uso y eficacia de un solo curso

prenatal de corticosteroides, a las mismas dosis e intervalo
de administracin, y no recomiendan el uso de cursos mltiples en la prctica clnica, sino solamente en pruebas de
investigacin.
Crowley y col.7 tienen un protocolo para realizar una revisin sistemtica en la biblioteca Cochrane titulado Corticosteroides antenatales para acelerar la maduracin pulmonar fetal
en mujeres con riesgo de parto pretrmino, con el fin de actualizar la evidencia disponible para este momento (Figura 7).
62
Figura 6 La pgina WEB de la Organiza

cin Mundial de la Salud6 incluye en su
Librera de Salud Reproductiva (no precisa
fecha de introduccin) las recomendacio
nes de la Conferencia de Consenso de
2000 sobre el uso y la eficacia de un solo
curso prenatal de corticosteroides.
Figura 7 Crowley y col.7 tienen un proto

colo en la biblioteca Cochrane, para una
revisin sistemtica de la evidencia existen
te sobre el uso antenatal de corticosteroi
des para acelerar la maduracin pulmonar
fetal.
RESUMEN
En agosto de 2000, nuevamente el Instituto Nacional de Salud de EE.UU. convoc un panel de diversos expertos para
otra reunin de consenso, en la cual se confirmaron las normas y pautas de 1994. Pero el aspecto principal lo constituy
el anlisis de un tema no resuelto por el panel de consenso

de 1994: el uso de cursos mltiples. Para este momento la
evidencia nivel I existente sugera efectos adversos de mltiples cursos de corticosteroides, pero provena solamente
de estudios en animales, y la evidencia en humanos era de
nivel II, contradictoria, inconsistente, inconclusa e insufi-
ciente. Por lo tanto, continuaron soportando la utilizacin

de un solo curso de corticosteroides y no recomendaron el
uso clnico de cursos mltiples, sino limitarlo para pruebas
de investigacin controladas y aleatorias, diseadas para resolver las inquietudes sobre sus beneficios y riesgos. Estas
conclusiones posteriormente fueron apoyadas tambin por
algunas instituciones y sociedades cientficas y sanitarias de
EE.UU. y otros pases.
BIBLIOGRAFA

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courses. August 17-18, 2000; 17 (2): 1-10.
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lung maturation. May 2002, number 273. Obstet Gynecol
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corticosteroid therapy for fetal lung maturation. January
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of preterm birth (Protocol for a Cochrane review). In: The
Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update software.
Farmacologa
Captulo
Carlos Briceo-Prez, Carlos Briceo-Sanabria
El secreto del xito radica en saber

qu debemos mantener cerca de nosotros
y de qu debemos alejarnos
Jackson Brown
La farmacologa de los corticosteroides es muy extensa, por
lo cual este captulo se limitar a los aspectos de mayor inters para su uso clnico en obstetricia, y especficamente en
la induccin de maduracin pulmonar fetal en pacientes con
riesgo de parto pretrmino, obvindose otras propiedades
como antiinflamatorias, antialrgicas e inmunosupresora.
Existen revisiones muy completas sobre este tema, por lo que
el lector interesado en ampliarlo puede a revisar, entre otras,
el texto clsico de Goodman y Gilman.1
La corteza adrenal sintetiza dos clases de corticosteroides:
los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides)
que tienen 21 carbonos y los andrgenos que tienen 19. Las
acciones de los corticosteroides se conocen como glucocorticoide (reguladora del metabolismo de los carbohidratos) y
mineralocorticoide (reguladora del balance hidroelectroltico). Estos corticosteroides adrenales difieren en su relativa
actividad glucocorticoide o mineralocorticoide. En humanos,
el principal glucocorticoide es la hidrocortisona (cortisol) y
el principal mineralocorticoide es la aldosterona.1
BIOLOGA MOLECULAR Y FARMACODINAMIA1-10
Mecanismo de accin
Los corticosteroides tienen un mecanismo de accin comn
(Figura 1): se difunden a travs de las membranas celulares
y forman complejos con receptores citoplasmticos especficos. Estos complejos penetran en el ncleo celular, se unen al
ADN y estimulan la transcripcin del ARN mensajero y la
posterior sntesis de varias enzimas, que son las responsables
en ltima instancia de los efectos sistmicos. Sin embargo,
estos agentes pueden suprimir la transcripcin del ARN
mensajero en algunas clulas (ejemplo: linfocitos).2-6,10
Figura 1 Mecanismo intracelular de accin de los corticosteroides.2
64
Captulo 7: Farmacologa
Desde el punto de vista general tienen una amplia variedad de efectos farmacolgicos. Incluyen efectos directos o indirectos sobre msculo liso cardiovascular, renal y
sistema nervioso central. Modulan varias vas enzimticas
e intervienen en la respuesta inflamatoria y el sistema inmune. Adems, inhiben la divisin celular en varios tejidos
y participan en la regulacin del balance electroltico. Tambin actan en el metabolismo de carbohidratos, lpidos y
protenas.2-6,10
Los neumocitos alveolares tipo II sintetizan y secretan
el surfactante pulmonar, una compleja sustancia compuesta
de folpidos y protenas, que mantiene la estabilidad alveolar
y la funcin pulmonar normal. Su deficiencia en el neonato a menudo ocasiona sndrome de dificultad respiratoria.
Los corticosteroides aceleran la maduracin pulmonar fetal
a travs de varios mecanismos donde participan estimulando tanto el funcionalismo como el desarrollo estructural del
pulmn. Estos se mencionan a continuacin: 1) aumentan la
produccin de fosfolpidos tensoactivos por los neumocitos
tipo II, 2) aumentan las protenas surfactantes e incrementan
los receptores beta-adrenrgicos, 3) favorecen en conjunto la
maduracin estructural del pulmn induciendo un aumento
en el crecimiento, desarrollo y tamao alveolar del pulmn
fetal, 4) maduran la membrana pulmonar disminuyendo el
edema pulmonar con alto contenido proteico, 5) amplan la
distensibilidad y el volumen pulmonar mximo y 6) el ms
importante de estos mecanismos es aquel mediante el cual se
incrementa la sntesis del surfactante pulmonar, con lo que
se previene la disfuncin respiratoria, por deficiencia de ste,
en el neonato prematuro.2-6,9,10
Entre la evidencia que soporta que la actividad del receptor desempea un papel clave en la induccin enzimtica y la
regulacin de la produccin de surfactante pulmonar se encuentran las siguientes: 1) el intervalo dosis-respuesta: cuando
se administran corticosteroides, aumenta la tasa de transcripcin de genes a 1 hora de la exposicin, con un incremento
mximo en el ARNm mensajero de surfactante y en el contenido de protenas por 24-48 horas, 2) la reversibilidad del
efecto, sugiriendo disociacin del corticosteroide y el receptor
despus que la hormona es removida o metabolizada, 3) la
respuesta del feto tanto a los corticosteroides naturales como a
los sintticos y 4) la evidencia de efectos dosis-dependientes: la
induccin mxima de ARNm, protenas y enzimas pulmonares ocurre a concentraciones nanomolares de corticosteroides,
debido a su relativa alta afinidad por el receptor. Por lo tanto,
concentraciones fisiolgicas de cortisol endgeno provocadas
por el estrs o concentraciones pico de corticosteroides sintticos exgenos sern suficientes para inducir al mximo la
produccin de protenas en los tejidos fetales.4-6,10
Papel de los corticosteroides endgenos
Datos de estudios en animales y en observaciones clnicas
proporcionan fuerte evidencia que soporta el concepto que,
durante el desarrollo fetal, la disponibilidad creciente de corticosteroides endgenos modulan la tasa de diferenciacin
de numerosos tejidos. En el humano, las concentraciones de
65
cortisol y corticosteroides conjugados en lquido amnitico

incrementan varias veces durante el tercer trimestre, en paralelo con la relacin lecitina/esfingomielina; y durante el parto tambin aumenta el cortisol en cordn umbilical. Estos
hechos sugieren que la elevacin de los niveles endgenos
de corticosteroides es suficiente para inducir la maduracin
pulmonar fetal. De manera que la terapia prenatal exgena
con corticosteroides sera equivalente a la respuesta fisiolgica al estrs experimentada por el feto e imitara la exposicin endgena que ocurre en el tero.6,10
Interacciones hormonales
Estudios en animales han sugerido que la prolactina es necesaria para una respuesta mxima del pulmn fetal al tratamiento con corticosteroides, y que hay interacciones aditivas
o sinrgicas entre los corticosteroides y tanto las hormonas
tiroideas como las catecolaminas. Esto ha sido soportado
por las observaciones que indican que la terapia prenatal con
corticosteroides y hormona liberadora de tirotropina es ms
efectiva que el uso de corticosteroides solos. Por lo tanto,
parece posible que las deficiencias o excesos de estas u otras
hormonas contribuyan a la respuesta limitada a los corticosteroides, vista en algunos sistemas orgnicos de animales o
neonatos muy prematuros.6
Efectos benficos
La mayora de los beneficios de la terapia con corticosteroides se producen si se administran entre 24 horas a 7 das
antes del parto. Los beneficios observables en el neonato
son los siguientes (vase Seccin II, Captulo 8): 1) a corto
plazo: disminuyen la mortalidad neonatal, la incidencia de
sndrome de disfuncin respiratoria, la incidencia de hemorragia intraventricular cerebral, los requerimientos de
oxgeno y soporte ventilatorio y los costos neonatales y la
extensin de la estada en las unidades de cuidados intensivos neonatales, 2) a largo plazo: aumentan la capacidad de
desarrollo neuronal y la sobrevida de neonatos cuyas madres
fueron tratadas.4
Efectos fisiolgicos
Los efectos fisiolgicos de los corticosteroides (vase Seccin
II, Captulo 9) en el desarrollo de la maduracin pulmonar
fetal han sido estudiados extensamente en animales. Estos
trabajos han demostrado que los glucocorticosteroides: 1)
incrementan el surfactante alveolar y tisular, 2) estimulan el
desarrollo estructural pulmonar (citodiferenciacin y condensacin de mesnquima con estrechamiento de los septos
saculares) e iniciacin de la produccin de surfactante, 3) incrementan la distensibilidad y el volumen mximo pulmonar,
4) disminuyen la permeabilidad vascular (reducen la salida
de protenas de la vasculatura pulmonar al espacio areo), 5)
aceleran el aclaramiento del lquido pulmonar antes del par-
66
to, 6) facilitan la respuesta al tratamiento con surfactante y 7)

mejoran la funcin respiratoria y la supervivencia.4,6
Efectos bioqumicos
Una vez expuestos a los corticosteroides, una variedad de
sistemas bioqumicos son regulados, entre ellos los neumocitos tipo II. Entre los efectos bioqumicos producidos se
encuentran los siguientes: 1) las clulas epiteliales intraalveolares morfolgicamente se hacen similares a los clulas
alveolares tipo II maduras, 2) todos los componentes del
sistema surfactante son estimulados, entre ellos hay incremento de las protenas surfactante A, B, C y D, 3) tambin
se estimula la actividad de enzimas claves en la biosntesis
de fosfolpidos, 4) las concentraciones de fosfatidilcolina
saturada aumentan, 5) ello promueve el desarrollo de los
cuerpos lamelares que son secretados al espacio areo, 6)
incremento en la actividad de enzimas antioxidantes e 7)
induccin de protenas involucradas en el aclaramiento del
lquido pulmonar.4,5
El pulmn contiene ms de 40 tipos celulares diferentes, la mayora de ellos envueltos en el metabolismo lipdico. El surfactante pulmonar fetal es una lipoprotena compleja con una composicin total controversial. La principal
porcin (90%) de este complejo son los fosfolpidos que
son sintetizados y secretados por los neumocitos tipo II.
El otro 10% son apolipoprotenas pulmonares especficas.
Parece que el paso clave en la produccin de surfactante
es la biosntesis por el pulmn fetal de lecitina disaturada. El surfactante est presente como una capa nica en
la interfase aire-lquido del alvolo y disminuye la tensin

superficial. El fosfolpido esencial es la lecitina disaturada, dipalmitoil fosfatidilcolina o fosfatidilcolina, que es el
constituyente ms importante del complejo surfactante. La
deficiencia de surfactante en el pulmn fetal es la principal
causa de dificultad respiratoria, la complicacin ms severa
de los neonatos prematuros. Los glucocorticoides aceleran
la maduracin pulmonar fetal. La hidrocortisona y la aminofilina aumentan la produccin de AMP cclico (AMPc) y
la incorporacin de precursores en la fosfatidilcolina. Ambos agentes actan a travs de una va metablica comn:
inhibiendo la actividad de la fosfodiesterasa y aumentando
la concentracin de AMPc pulmonar (Figura 2). Aparentemente hay dos vas posibles para la sntesis de lecitina en el
pulmn fetal (Figura 3): 1) va I o incorporacin de colina
y 2) va II o metilacin. Se piensa que el AMPc incrementa
la tasa de fosfatidilcolina por la va de la incorporacin de
colina. La tiroxina, la epinefrina y la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) aumentan la formacin de AMPc tisular incrementando la actividad de la enzima adenilciclasa,
la cual incrementa el AMPc, incrementando, a su vez, la
produccin de fosfatidilcolina.5,6,8,10
El glucgeno tambin ha sido propuesto como precursor
del surfactante y se ha demostrado su disminucin cuando
est incrementada la sntesis de fosfatidilcolina en los pulmones fetales, luego de la administracin de cortisol. La
enzima que media la conversin de fosfato de citidilcolina
(CPD) a dipalmitoil lecitina, y por lo tanto limitante en la
incorporacin de colina en la sntesis de lecitina, es la fosfotransferasa, la cual se incrementa luego de la inyeccin de
Figura 2 Mecanismo por el cual diversos

agentes pueden afectar la formacin de
AMPc.5
67
Figura 3 Vas posibles para la snte

sis de lecitina en el pulmn fetal.
corticosteroides. Otros efectos bioqumicos observados luego

de la inyeccin de glucocorticosteroides son incremento en
las concentraciones de glicerofosfato fosfatidiltransferasa y
lipoproteinlipasa, por lo cual aparentemente la capacidad de
produccin de fosfatidilglicerol tambin est aumentada.5,6
Efectos en otros tejidos
Las observaciones clnicas, consistentes con los estudios en
animales (vase Seccin II, Captulo 2), indican que los corticosteroides tienen efectos multisistmicos en los recin nacidos. Se conoce que estimulan la citodiferenciacin y regulan la produccin de protenas en al menos 15 tejidos fetales
diferentes, entre ellos hgado, intestino, pncreas, estmago,
piel, retina, cerebro, mdula suprarrenal, corteza suprarrenal,
placenta, mamas, rin, corazn, conducto arterioso y, desde
luego, pulmn. Esto proporciona una base cientfica para el
uso prenatal de corticosteroides para acelerar todas las fases
del desarrollo del feto humano antes del parto pretrmino.4-6
Efectos secundarios o colaterales
Cuando se utilizan por cortos perodos de tiempo, son medicamentos bien tolerados, seguros y sin efectos secundarios
significativos. Cuando el tratamiento se prolonga s pueden
aparecer diversos efectos secundarios que varan en cuanto
a intensidad: sndrome de Cushing, osteoporosis (disminuyen la absorcin de calcio y favorecen su excrecin renal),
aparicin de estras cutneas, supresin del eje hipotalmico,

aumento de la susceptibilidad a las infecciones, retardo en el
crecimiento y desarrollo, incremento del apetito, hiperglicemia (incrementa la gluconeognesis), lcera pptica y otros
trastornos hidroelectrolticos, gastrointestinales, musculoesquelticos, endocrinolgicos, cutneas, neurolgicos, oftlmicos, cardiovasculares y metablicos. Adems, despus del
uso prolongado pueden presentarse efectos por la supresin
del medicamento si sta no se realiza de manera adecuada:
fiebre, mialgia, malestar general, bloqueo del eje hipotlamo-adenohipfisis-adenocortical.2
Contraindicaciones
Desde el punto de vista general, los corticosteroides estn contraindicados (de forma relativa o absoluta, segn criterio mdico) en pacientes con infecciones sistmicas incluida tuberculosis, enfermedades virales, herpes simple del ojo, administracin
de vacunas con virus vivos, infecciones fngicas sistmicas, lcera pptica activa, insuficiencia renal o hepticas, osteoporosis,
sndrome febril de etiologa desconocida, psicosis, insuficiencia
cardiaca congestiva, hipertensin grave, diabetes mellitus descompensada, hipersensibilidad a sus componentes, inestabilidad emocional con tendencias psicticas, estados de agitacin,
hemorragia genital severa e hipertiroidismo.2,4,11,12
Desde el punto de vista obsttrico estn contraindicados
cuando hay infeccin franca materna o fetal, en insuficiencia
placentaria, embarazos < 24 y > 34 semanas.2,4,12,13
68
Empleo durante el embarazo y la lactancia

El empleo de estos medicamentos durante el embarazo o
en mujeres que pueden embarazarse requiere comparar los
beneficios que se esperan obtener con los posibles peligros
para la madre y el embrin o el feto. En los recin nacidos
de madres que han recibido dosis considerables de corticosteroides durante el embarazo, se debe vigilar cuidadosamente la aparicin de signos de hipoadrenalismo. No deben
ser administrados durante la lactancia porque se excretan
por la leche.2
Mutagenicidad, carcinognesis, efectos toxicolgicos
de la reproduccin
Estudios en animales de experimentacin no han demostrado que sean potencialmente carcinognicos, mutagnicos o
que afecten la fertilidad.2
Interacciones medicamentosas
Barbitricos, carbamazepina y rifampicina incrementan el metabolismo de estas drogas y reducen su efecto, pues estimulan
la enzima citocromo P 450 34 A. Su uso conjunto con diurticos causa excesiva prdida del in potasio. Con antiinflamatorios no corticosteroides, se incrementan las ulceraciones y el
malestar gastrointestinal. Con antineoplsicos e inmunosupresores se produce inhibicin mutua de sus metabolismos. Los
corticosteroides producen hiperglicemia, porque aumentan la
gluconeognesis, por lo que se debe incrementar la dosis de
insulina. Pueden agravar la hipertensin, por lo que se requieren dosis ms altas de estos frmacos para controlarla. En los
casos de hipoprotrombinemia, se debe tener precaucin si se
administran al mismo tiempo cido acetilsaliclico y corticosteroides. La difenilhidantona (fenitona), el fenobarbital, la
efedrina y la rifampicina pueden acelerar la eliminacin metablica de los corticosteroides, con la consiguiente disminucin
de su concentracin sangunea y de su actividad fisiolgica, por
lo que puede ser necesario ajustar su dosificacin.2
Deben usarse con gran precaucin en pacientes infartados,

ya que hay reportes en la literatura que sugieren asociacin
con ruptura de pared de ventrculo izquierdo. Todos los
corticosteroides estimulan la excrecin de calcio y pueden
disminuir la cantidad y motilidad de los espermatozoides
en algunos pacientes. La suspensin brusca del tratamiento
puede causar una insuficiencia adrenocortical secundaria,
que se puede aminorar disminuyendo gradualmente la dosificacin.2
FARMACOCINTICA1-6
Los dos corticosteroides ms usados son la betametasona
y la dexametasona. Ambos son corticosteroides sintticos y
poseen actividad biolgica similar, cruzan la placenta en su
forma activa, estn desprovistos de actividad mineralocorticoide, el efecto inmunosupresor es dbil, tienen una duracin de accin mayor que cortisol y metilprednisolona y
han sido los ms investigados para maduracin pulmonar
fetal. La hidrocortisona es aclarada muy rpidamente (mayormente a las 8 horas) y la duracin elevada de la actividad corticosteroide es de aproximadamente 30 horas para
la hidrocortisona, mientras que para dexametasona es de 60
horas y para betametasona, 72 horas.1,2,4-6
1. Betametasona
La betametasona (Figura 4) es un glucocorticoide sinttico
de accin rpida y potente con excelentes propiedades antiinflamatorias y antialrgicas, y que adems tiene gran valor
en la maduracin pulmonar fetal. El rgimen original usado
por Liggins y Howie7 contena 6 mg de fosfato de betametasona (liberacin rpida) y 6 mg de acetato de betametasona
(liberacin lenta). Con l se obtienen niveles sricos mximos, despus de la inyeccin, a 1 hora en la madre y a 1-2
horas en el feto. Se une en un alto porcentaje a dos protenas
plasmticas, la globulina fijadora de corticosteroides (en ingls CBG) y la albmina. Su vida media es de aproximadamente 5,6 0,8 horas y a las 48 horas de la ltima dosis, no
Advertencias
Los corticosteroides pueden enmascarar o facilitar infecciones bacterianas, fngicas, parasitarias o virales. Se han
descrito reacciones anafilcticas de tipo alrgico incluyendo
sntomas anafilcticos y episodios asmticos, a algunos de
sus componentes (ejemplo: preservativos como los sulfitos).
Despus de suspenderlos se puede presentar insuficiencia
suprarrenal secundaria, por lo que se recomienda su retiro
gradual y a veces es necesario restituirlos y/o acompaarlos con terapia mineralocorticoide y sal. Dosis prolongadas
pueden producir cataratas subcapsulares posteriores, glaucoma por posible dao al nervio ptico y facilitar infecciones oculares secundarias a hongos o virus. Durante su uso
est contraindicada la administracin de vacunas virales.
Figura 4 Frmula estructural de la betametasona (9-fluoro-11,17-dihidroxi16-metil-21-(fosfoonoxi)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona, sal disdica (1116).1,2
se detecta en la sangre (vase Seccin II, Captulo 15). Las

concentraciones en cordn umbilical son mucho ms bajas
que en suero materno, ya que slo constituyen aproximadamente su tercera parte. El volumen aparente de distribucin
es de 1,4 0,3 l. Es distribuido rpidamente por el organismo y atraviesa la barrera placentaria. Sufre metabolismo
heptico dando como resultado compuestos glucurnidos
que se excretan como metabolitos inactivos, principalmente
por la orina.1,2,4-6
Presentaciones comerciales
En Venezuela existen combinaciones de fosfato sdico de
betametasona (4 mg: equivalente a 3 mg) y acetato de betametasona (3 mg) en ampollas de 1 cc para uso intramuscular;
conocidas como Betagen Solspen (Laboratorios Biotech) y
Celestone Soluspan (Laboratorio Schering Plough).14
Tambin se consigue el fosfato de betametasona (4 mg)
en ampollas de 1 cc para uso intramuscular; como Betagen
(Laboratorios Biotech) y Celestone (Laboratorio Schering
Plough), y betametasona genrica (Laboratorios Medifarm/
Biosano y Gencer).14
Laboratorios Biotech piensa lanzar prximamente al mer
cado una presentacin con jeringa prellenada (Sistema Hy
pack) de fosfato de betametasona (12 mg) en ampollas de 3 cc.
Adems hay una combinacin de fosfato de betametasona (2 mg) y dipropionato de betametasona (5 mg) en ampollas de 1 cc para uso intramuscular, intraarticular, intrabursal e intralesional; conocida como Diprospan (Laboratorio
Schering Plough).14
2. Dexametasona
La dexametasona (Figura 5) tambin es un glucocorticoide
sinttico de accin rpida y potente con las mismas propie-
69
dades de la betametasona. Posee grandes efectos antiinflamatorios (que equivalen a 25 30 veces la obtenida con cortisona), inmunosupresor y acta aumentando el catabolismo
proteico, la disponibilidad de la glucosa, la movilizacin de
los rganos grasos y la liplisis. Se une a las protenas plasmticas en 68 3%, tiene un volumen de distribucin de
0,82 0,22 l/kg, una vida media de 3 0,8 horas y sufre
un aclaramiento de 3,7 0,9 ml/min/kg (vase Seccin II,
Captulo 15). El metabolismo se lleva a cabo principalmente en hgado, aunque tambin se metaboliza a nivel renal y
tisular, principalmente a metabolitos inactivos, siendo stos
excretados por va renal.1,3,4-6
Presentaciones comerciales
En Venezuela, la dexametasona se presenta como fosfato
de dexametasona (8 mg) en ampollas de 2 cc (4 mg por cc)
para uso intramuscular, endovenoso, intraarticular e intrabursal, conocidas como Decalona (Laboratorios Biotech),
Decobel (Laboratorios Ronava), Dexacort (Laboratorios Beherens) y Fadametasona (Laboratorios Dravital) y
dexametasona genrica (Laboratorios Medifarm/Biosano
y Genven). Laboratorio Sanderson/Diamdica tiene una
presentacin genrica de fosfato de dexametasona (4 mg)
en ampollas de 1 cc, para uso intramuscular y endovenoso. No existen presentaciones con la dosis recomendada
(6 mg).14
RESUMEN
Este captulo se limita a los aspectos farmacolgicos de los
corticosteroides que tienen importancia en la prctica clnica de la maduracin pulmonar fetal. Se describe brevemente
algunos aspectos importantes de su farmacologa y farmacocintica como estructura qumica, mecanismo de accin,
beneficios, algunos efectos como fisiolgicos, secundarios
o colaterales y en otros tejidos, contraindicaciones, empleo
en embarazo y lactancia, mutagenicidad, carcinogenicidad,
toxicidad, interacciones medicamentosas, advertencias y
presentaciones comerciales.
BIBLIOGRAFA
Figura 5 Frmula estructural de la dexametasona (9-fluoro-11 (beta), 17dihidroxi-16 (alpha)-metil-21-(fosfoonoxi) pregna-1, 4-dieno-3, 20-diona, sal
disdica.1,3

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Global Ediciones S. A.; 2005.
Efectos benficos
Captulo
Cuando consideres que aquello que has realizado est bien,

haz algo ms, mejralo
Thomas Alva Edison
EFECTOS BENFICOS DE UN SOLO CURSO

DE TRATAMIENTO
Evidencias nivel I
Los efectos benficos de un solo curso de corticosteroides
han sido ampliamente demostrados en numerosos trabajos
controlados y aleatorios desde hace ms de 3 dcadas. Entre los principales se encuentran la investigacin original de
Liggins y Howie1 en 1972 (vase Seccin II, Captulo 2),
el estudio multicntrico2 en 1981 (vase Seccin II, Captulo 3) y los diversos metaanlisis3-5 de 18 estudios (vase
Seccin II, Captulo 4). Estas investigaciones han comprobado, entre otros beneficios, una disminucin significante
de los siguientes parmetros en el recin nacido: sndrome
de dificultad respiratoria (SDR), hemorragia intraventricular (HIV), enterocolitis necrosante y mortalidad perinatal
y neonatal (Figura 1). En la ltima revisin sistemtica de
Crowley,5 estos efectos positivos mencionados antes fueron
demostrados solamente con betametasona y dexametasona,
y no con hidrocortisona. A estas evidencias se suma la ms
reciente revisin sistemtica de la Librera Cochrane hecha
por Roberts y Dalziel,6 el 30 de octubre de 2005 y publicada el 19 de julio de 2006, en la cual reunieron 21 pruebas
controladas y aleatorias con 3.885 mujeres (4.269 nios), a
las que se les administraron corticosteroides durante el embarazo; obteniendo una reduccin total del SDR (RR 0,66;
IC 95% 0,59-0,73; 21 estudios; 4.038 nios), HIV (RR 0,54;
IC 95% 0,43-0,69; 13 estudios; 2.872 nios), enterocolitis
necrosante (RR 0,46; IC 95% 0,29-0,74; 8 estudios; 1.675
nios), admisiones a unidades de cuidados intensivos neonatales y soporte respiratorio (RR 0,80; IC 95% 0,65-0,99; 2
estudios; 277 nios), infecciones sistmicas en las primeras
48 horas de vida (RR 0,56; IC 95% 0,38-0,85; 5 estudios;
1.319 nios) y de la mortalidad neonatal (RR 0,69; IC 95%

0,58-0,81; 18 estudios; 3.956 nios). Adems, el tratamiento con corticosteroides no increment el riesgo de muerte
materna, corioamnionitis y sepsis puerperal y fue efectivo en
mujeres con ruptura prematura de membranas (RPM) y con
sndromes hipertensivos. Esta nueva revisin demostr: 1)
los efectos benficos de los corticosteroides, 2) que el tratamiento es efectivo despus de las 26 semanas de embarazo,
en presencia de RPM e hipertensin materna, aun cuando el
parto ocurra en las siguientes 24 horas y aun donde est disponible la terapia con surfactante. La evidencia de esta nueva
revisin soporta continuar el uso de un solo curso antenatal
de corticosteroides para acelerar la maduracin pulmonar fetal en mujeres con riesgo de parto pretrmino, y recomend
administrar de rutina un curso de corticosteroides a embarazos entre 24-34 semanas con posibilidad de parto anticipado, incluyendo aquellas con RPM, preeclampsia, embarazos
mltiples y con probabilidad de parto en menos de 24 horas. Por su parte, Neilson,7 en una actualizacin de enero de
2007, confirm los resultados de esta revisin de Roberts y
Dalziel.6
Evidencias nivel II
Adems de estas ventajas, en 1999 Baud y col.8 demostraron que la betametasona disminuye el riesgo de leucomalacia
71
72
Figura 1 Efectos benficos comprobados

de la administracin prenatal de corticoste
roides: disminucin significante de sndro
me de dificultad respiratoria, hemorragia
intraventricular, enterocolitis necrosante y
mortalidad perinatal y neonatal.
qustica periventricular. Estos autores realizaron un estudio

de cohorte en 3 centros perinatales del rea de Pars, de 883
nacidos vivos con edad de gestacin entre 24-31 semanas.
Las madres de 361 nios haban recibido betametasona durante el embarazo, las de 16 haban recibido dexametasona
y 357 ningn corticosteroide. Compararon las tasas de leucomalacia qustica periventricular en los tres grupos, la cual
fue 4,4% en los que recibieron betametasona, 11% en los de
dexametasona y 8,4% en los que no recibieron corticosteroides. Despus de ajustar los resultados a la edad de gestacin,
modo de parto, presencia o ausencia de corioamnionitis,
intervalo entre rotura de membranas y parto prolongado
(> 24 horas), preeclampsia y uso de agentes tocolticos, encontraron que la administracin prenatal de betametasona
estuvo asociada a menor riesgo de leucomalacia qustica periventricular, comparada con la no-administracin de corticosteroides (RR 0,5; IC 95% 0,2-0,9) o la administracin
de dexametasona (RR 0,3; IC 95% 0,1-0,7). Estos autores
concluyeron que la administracin prenatal de betametasona
(y no de dexametasona) disminuye el riesgo de leucomalacia
qustica periventricular en nios muy prematuros.
EFECTOS BENFICOS DE MLTIPLES CURSOS
DE TRATAMIENTO
Tanto en la prueba original de Liggins y Howie,1 como en el
estudio colaborativo,2 las ventajas de la terapia corticosteroidea estuvieron confinadas a entre 2-7 das y entre 1-7, respectivamente, aunque en la segunda investigacin despus
de 7 das hubo una tendencia a disminuir el SDR, pero no

fue estadsticamente significante. Por lo tanto, desde entonces no ha habido certeza sobre la extensin de los beneficios
despus de una semana del primer curso de glucocorticoides.
Ello ha conllevado a que, en la prctica clnica, muchos obstetras continen administrando cursos repetidos o mltiples
en las pacientes cuyo riesgo de parto pretrmino persiste
luego de una semana del primer curso. Esta incertidumbre
persisti hasta junio de 2006, cuando el grupo de estudio
ACTORDS (Australian Collaborative Trial of Repeat Doses of Steroids) demostr los efectos benficos a corto plazo
del uso de mltiples cursos de corticosteroides sobre la morbilidad respiratoria.
Evidencias nivel I
En una gran prueba controlada y aleatoria realizada por
Guinn y col.,9 en 2001, reportaron un estudio en humanos
en 13 centros acadmicos de los EE.UU., con 502 mujeres embarazadas entre 24-32 semanas con riesgo de parto
pretrmino, que recibieron el primer curso de betametasona
(2 dosis de 12 mg intramuscular con 24 horas de separacin) o dexametasona (4 dosis de 6 mg intramuscular cada
12 horas) y el embarazo persisti, por lo que, a cada semana
siguiente, las asignaron en forma aleatoria a cursos mltiples
de betametasona (n:256) o placebo (n:246). Usaron como
anlisis primario la morbilidad compuesta (SDR, displasia
pulmonar, HIV, enterocolitis necrosante, leucomalacia qustica periventricular, sepsis y mortalidad perinatal), la que
ocurri en 22,5% y 28% de las que recibieron mltiples o un
Captulo 8: Efectos benficos
solo curso de corticosteroides, respectivamente (RR: 0,80,

IC 95%: 0,59-1,10), por lo que los cursos mltiples no redujeron la morbilidad compuesta total. En las que parieron
antes de 28 semanas los resultados tampoco fueron diferentes (77,4% y 78,5% en mltiples o un solo curso de corticosteroides, P =0,95). Para los autores, los cursos mltiples
de corticosteroides no redujeron de manera significativa la
morbilidad compuesta, en comparacin con un solo curso,
por lo que no recomendaron su uso de rutina. Este estudio
estuvo limitado, ya que fue interrumpido antes de alcanzar
la muestra esperada de 1.000 casos, por lo que se cree que
perdi poder estadstico. Sin embargo, los autores justificaron la interrupcin temprana, debido a que de haberlo continuado, la posibilidad de obtener alguna modificacin en la
morbilidad compuesta era apenas del 7%. En otra pequea
prueba controlada y aleatoria de slo 12 pacientes entre 2430 semanas de embarazo, Aghajafari y col.,10 en 2002, investigaron los efectos de los cursos mltiples de corticosteroides
comparados con un solo curso, y no encontraron diferencias
en las concentraciones plasmticas de cortisol y hormona
adrenocorticotrpica (ACTH) en sangre de cordn y materna despus del parto. En los grupos de cursos mltiples de
corticosteroides y placebo, recomendaron realizar una prueba controlada, aleatoria y multicntrica, para determinar los
beneficios y riesgos de cursos mltiples de corticosteroides
sobre un solo curso. Por otra parte, en la Biblioteca Cochrane se encuentra una revisin sistemtica realizada en el ao
2003 por las Dras. Caroline Crowther y Jane Harding,11 para vigilar la efectividad y seguridad de los cursos mltiples de
corticosteroides. En ella, las autoras buscaron en el Grupo
de Registro Cochrane de Pruebas sobre Embarazo e Infancia (enero, 2003), el Registro Cochrane de Pruebas Controladas (Biblioteca Cochrane, Nmero 1, 2003), MEDLINE
(1965 a enero 2003), EMBASE (1988 a enero 2003) y Currents Contents (1997 a enero 2003). Incluyeron solamente
pruebas controladas y aleatorias que hubiesen usado mltiples cursos de corticosteroides, reclutando tres pruebas con
551 mujeres cuyos embarazos estaban entre 24-30 semanas.
Consiguieron menos nios con enfermedad pulmonar severa en el grupo de dosis repetidas que en el grupo placebo (RR 0,64; IC 95% 0,44-0,93; 1 prueba; 500 nios). No
encontraron diferencias estadsticamente significantes para
cualquier otro de los resultados primarios que incluan otras
medidas de morbilidad respiratoria, pequeos para la edad
de gestacin al nacer, muerte perinatal, hemorragia periventricular, leucomalacia periventricular y morbilidad infecciosa
materna. Menos nios del grupo de cursos repetidos recibieron surfactante comparados con el grupo placebo (RR 0,64;
IC 95% 0,44-0,93; 2 pruebas; 537 nios). Las autoras de
esta revisin concluyeron que los cursos mltiples prenatales
de corticosteroides pueden reducir la severidad de la enfermedad pulmonar neonatal. Sin embargo, no haba suficiente
evidencia de los beneficios y riesgos para recomendar el uso
prenatal de dosis repetidas de corticosteroides para la prevencin del SDR en mujeres con riesgo de parto pretrmino.
Pero en junio de 2006, la Dra. Caroline Crowther y col.12
73
del grupo de estudio ACTORDS (Australian Collaborative

Trial of Repeat Doses of Steroids), reportaron sus resultados
demostrando los efectos benficos a corto plazo de los cursos
mltiples de corticosteroides sobre la morbilidad respiratoria. Ellos realizaron una prueba controlada y aleatoria en 982
pacientes (la ms grande hasta la fecha) con embarazos < 32
semanas y riesgo de parto pretrmino, distribuyndolas al
azar para recibir dosis repetidas de 12 mg de betametasona o
solucin fisiolgica intramuscular (7 o ms das despus de
haber recibido un primer curso simple de corticosteroides)
semanal, hasta las 32 semanas. Como resultados primarios
evaluaron ocurrencia y severidad del SDR, uso y duracin
de oxgeno y ventilacin mecnica, y peso, longitud y circunferencia ceflica al nacer y al momento de egreso. Hallaron
que los neonatos expuestos a cursos mltiples de betametasona, comparados con los no-expuestos, tuvieron menos
SDR (33% vs. 41%; RR 0,82; IC 95% 0,71-0,95; P =0,01) y
menos enfermedad pulmonar severa (12% vs. 20%; RR 0,60;
IC 95% 0,46-0,79; P =0,0003). Asimismo, en concordancia con estos beneficios, los recin nacidos expuestos a dosis
repetidas de betametasona necesitaron menos oxigenoterapia (P =0,03) y tuvieron menor duracin de la ventilacin
mecnica (P =0,01). No hubo diferencias significativas entre
los grupos en el promedio de peso, longitud y circunferencia ceflica al nacer y al momento de egreso. Los scores Z
para peso (P =0,04) y circunferencia ceflica (P =0,03) al
nacimiento fueron menores en los bebs que recibieron dosis
repetidas de corticosteroides; mientras que al momento del
egreso, los scores Z no fueron diferentes en los 2 grupos (P
=0,29 para peso y P =0,48 para circunferencia ceflica). En
este estudio qued demostrado que la administracin prenatal de dosis repetidas de corticosteroides (7 o ms das despus del primer curso) es beneficiosa para mujeres que continan teniendo alto de riesgo de parto pretrmino, 1 semana
o ms despus del curso inicial. Pero en un anlisis posterior,
Rouse13 seala lo siguiente: 1) como su resultado primario
fue el SDR, los investigadores concluyeron que la exposicin
a cursos repetidos de corticosteroides reduce la morbilidad
neonatal, aunque el nico parmetro reducido fue la morbilidad respiratoria y el efecto total es menos impresionante
cuando se consideran otros parmetros respiratorios y 2) estos ltimos resultados seran meras sutilezas sino fuera por el
hecho que la circunferencia ceflica al nacer estuvo reducida
en el grupo de dosis repetidas, y por la preocupacin sobre
el crecimiento cerebral en los expuestos a cursos mltiples
de corticosteroides. Para su crdito, Crowther y col. estn
haciendo una prueba de seguimiento de estos nios hasta los
2 aos de edad.13 sta y otras pruebas que estn en marcha
clarificarn los todava inciertos beneficios y riesgos a largo
plazo de cursos mltiples de corticosteroides.13
Evidencias nivel II
En los ltimos aos se han sumado otras pruebas no controladas y no aleatorias que tambin han investigado el beneficio de dosis repetidas de corticosteroides sobre la dis-
74
minucin del SDR.14-19 En 1997, Allen y col.,14 de Canad,

presentaron un estudio retrospectivo de 1.168 pacientes que
recibieron corticosteroides, de las cuales 204 parieron 7 das
despus del curso inicial. De estas 204, 88 recibieron cursos
mltiples, y en ellas encontraron reduccin significante en la
incidencia de SDR, sobre todo en el grupo de 30-32 semanas; pero no hubo disminucin en la incidencia de HIV, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrosante y mortalidad
perinatal. Ese mismo ao, Debbs y col.,15 de EE.UU., evaluaron los resultados neonatales y maternos de uno (n:102) y
mltiples (n:107) cursos de corticosteroides en otro estudio
retrospectivo y hallaron una reduccin significante en la incidencia de SDR (RR: 0,27; IC 95%: 0,09-0,79; P < 0,01) y de
HIV (RR: 0,19; IC 95%: 0,02-1,23; P =0,05) en el grupo de
24-29 semanas que recibieron cursos repetidos. Pero en este
trabajo tambin estuvo incrementada de manera significativa
la incidencia de enterocolitis necrosante (RR: 7,07; IC 95%:
0,85-155,7; P <0,004) y sepsis neonatal (P <0,05), particularmente en el grupo de 29-36 semanas. Los riesgos de endometritis y corioamnionitis, despus de la ruptura prematura
de membranas, no estuvieron aumentados. Tambin en 1997,
Stone y col.16 de EE.UU. realizaron una prueba retrospectiva
de cohorte, de 102 pacientes que recibieron un curso de corticosteroides y 62 que recibieron > 1 curso, obteniendo una
reduccin significante en la incidencia de SDR en el grupo
de cursos mltiples (0% vs. 46,7%, P <0,02). Por su parte, Elimian y col.,17 en 1999, compararon mltiples y un solo curso
de corticosteroides en 351 neonatos < 1.750 g y encontraron
una disminucin del 65% en la incidencia de SDR (IC 95%
0,18-0,70, P =0,003) en los que recibieron cursos mltiples.
No hallaron diferencias significantes en la incidencia de puntuaciones Apgar, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrosante, corioamnionitis histolgica y mortalidad neonatal.
Una quinta prueba la realizaron Abbasi y col.18 de EE.UU.,
quienes en el ao 2000 reportaron otro estudio retrospectivo
de 713 neonatos (369 embarazos simples < 34 semanas y 210
embarazos mltiples y 134 simples < 35 semanas) que recibieron entre 1-12 cursos de corticosteroides. Tambin encontraron mayor disminucin en la incidencia de SDR (45%
vs. 35%; P =0,005; OR: 0,44; IC 95%: 0,25-0,79) y de persistencia del conducto arterioso (20 vs. 13%; P = 0,16) en los
que recibieron cursos mltiples. Pero en este mismo grupo,
tambin reportaron aumento en la reduccin de las circunferencias ceflicas e incremento en la incidencia materna de
endometritis posparto. Otro beneficio de los mltiples cursos
de corticosteroides fue reportado en 1999 por Pratt y col.,19
quienes en un estudio retrospectivo demostraron disminucin del uso de oxgeno en estos recin nacidos.
SITUACIN ACTUAL
Actualmente estn demostrados los efectos benficos de un
solo curso de corticosteroides y los de mltiples cursos a corto plazo, pero persiste la incertidumbre sobre los beneficios a
largo plazo de cursos mltiples, los cuales se han sumados a
sus probables efectos adversos (vase Seccin II, Captulo 10).

Por ello, en el presente momento se encuentran en progreso
algunos estudios controlados y aleatorios para evaluar los beneficios y riesgos a largo plazo de la administracin prenatal
de cursos repetidos de glucocorticosteroides en humanos. Estas investigaciones se estn desarrollando en EE.UU., Reino
Unido, Canad y Nueva Zelanda.20-23 En EE.UU., el Grupo
Mdico Obstetrix, una red de Perinatologa, est coordinado
una prueba controlada y aleatoria comparando el impacto de
1 versus 2 cursos antenatales de corticosteroides sobre los resultados neonatales.20 En Reino Unido se est realizando el
estudio TEAMS (Trial of the Effect of Antenatal Multiple
Courses of Steroids versus a single course o Prueba del efecto
de cursos mltiples de corticosteroides versus un solo curso)
coordinada por la Universidad de Oxford (Figura 2) a travs
de la Unidad Nacional de Epidemiologa Perinatal (NPEU,
por sus siglas en ingls) el cual se program en 1999, se aprob la decisin de realizarlo en julio de 2002 y termin de
reclutar pacientes el 17 de marzo de 2003.
El protocolo y los contactos se consiguen en la pgina web
de Unidad Nacional de Epidemiologa Perinatal de la Universidad de Oxford.21 Por su parte, en la Universidad de Toronto, Canad (Figura 3), est en progreso el estudio MACS
(Multiple Courses of Antenatal Corticosteroids for Preterm
Birth Study o Cursos mltiples antenatales de corticosteroides para el estudio del nacimiento pretrmino) coordinado
por la Unidad de Investigacin en Salud Reproductiva, Materna e Infantil (MIRU, por sus siglas en ingls) y tiene como
investigadora principal a la Dra. Kelly Murphy, acompaada
de un comit directivo de 14 miembros. En la pgina web de
Unidad de Investigacin en Salud Reproductiva, Materna e
Infantil de la Universidad de Toronto se consigue el protocolo e informacin.22 Incluye mujeres entre 25-32 semanas de
embarazo y los resultados primarios a analizar son mortalidad
neonatal y perinatal y morbilidad neonatal (SDR, displasia
broncopulmonar, HIV grados III y IV y enterocolitis necrosante). Este estudio se diferencia de otros en que las pacientes
reciben cursos repetidos de corticosteroides cada 14 das.
Asimismo, en el sitio donde se iniciaron los trabajos sobre
la induccin de maduracin pulmonar fetal con corticosteroides, es decir, en la Universidad de Auckland, Nueva Zelanda,
est en progreso otra prueba controlada y aleatoria para evaluar a largo plazo los beneficios y riesgos de la administracin
prenatal de cursos repetidos de corticosteroides en humanos.
Se trata del estudio ACTORDS o Australian Collaborative
Trial of Repeat Doses of Steroids (Figuras 4 y 5). Adems
de los efectos neonatales bsicos, han aadido anlisis sobre
los componentes del crecimiento neonatal, endocrinos y del
sistema cardiovascular, ya que su objetivo principal es examinar los efectos de mltiples dosis de corticosteroides sobre el
crecimiento neonatal, el eje adrenal-hipotlamo-hipfisis y
el sistema cardiovascular. Los investigadores locales son los
Drs. Janeth Harding, Malcom Battin y Coila Bevan. Al tener acceso a la pgina web de la Universidad de Auckland23
se consigue informacin sobre los estudios de investigacin,
entre ellos el protocolo de esta prueba.
75
Figura 2 Pgina WEB de la Unidad Na

cional de Epidemiologa Perinatal de la
Universidad de Oxford, Reino Unido, con
informacin sobre el estudio TEAMS.
Figura 3 Pgina WEB de la Unidad de

Investigacin en Salud Reproductiva, Ma
terna e Infantil de la Universidad de To
ronto, Canad, con informacin sobre el
estudio MACS.
76
Figura 4 Pgina WEB de la Universidad

de Auckland, Nueva Zelanda, con infor
macin sobre los estudios de investiga
cin, entre ellos el ACTORDS.
Figura 5 Pgina WEB de la Universidad de Auckland, Nueva Zelanda, con informacin sobre el estudio ACTORDS.
BENEFICIOS DE LA TERAPIA POSNATAL CON

CORTICOSTEROIDES
El uso de terapia posnatal con corticosteroides tiene algunos
beneficios potenciales como mejorar la funcin pulmonar y
disminuir la necesidad de soporte ventilatorio, la necesidad

de terapia suplementaria con oxgeno, la incidencia de enfermedad pulmonar crnica o muerte corregida a las 36 semanas de embarazo, la mortalidad neonatal y la incidencia de
persistencia del conducto arterioso (Cuadro 1).24
77
BENEFICIOS POTENCIALES
MEJORA LA FUNCIN PULMONAR.
DISMINUYE LA NECESIDAD DE SOPORTE VENTILATORIO.
DISMINUYE LA NECESIDAD DE TERAPIA SUPLEMENTARIA
CON OXGENO.
DISMINUYE LA INCIDENCIA DE ENFERMEDAD PULMONAR
CRNICA O MUERTE A LAS 36 SEMANAS.
DISMINUYE LA MORTALIDAD NEONATAL.
DISMINUYE LA INCIDENCIA DE PERSISTENCIA DE CONDUCTO ARTERIOSO.
Cuadro 1 Beneficios asociados a la tera
pia posnatal con corticosteroides en neo
natos prematuros.24
RESUMEN
El beneficio derivado del uso clnico de un solo curso de corticosteroides en la medicina materno-fetal sigue siendo invaluable y por lo tanto sus indicaciones permanecen vigentes.
Por tal razn, es deseable que su uso se extienda y se norme.
Nueva evidencia sugiere no slo beneficios adicionales a los
conocidos sobre mortalidad, incidencia de SDR, hemorragia
ventricular y enterocolitis necrosante, sino tambin efectos
potencialmente lesivos asociados a los cursos mltiples y su
relacin con infeccin perinatal, crecimiento fetal, perturbacin del metabolismo corticosteroideo y potenciales efectos
sobre el tejido nervioso. Para dilucidarlo, varios estudios estn en progreso en algunos pases del mundo.
BIBLIOGRAFA

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Efectos fisiolgicos
Captulo
Carlos Briceo-Prez, Juan Carlos Briceo-Sanabria
Lo que sabemos es una gota de agua,

lo que ignoramos es el ocano
Isaac Newton
Hay una serie de efectos fisiolgicos de los corticosteroides

sobre algunos sistemas u rganos fetales, que se cree que no
alteran en forma aguda la salud neonatal, y cuyo efecto a
largo plazo no son bien conocidos. Estos se revisarn a continuacin, as como tambin sus mecanismos de accin y potenciales riesgos.
EJE HIPOTLAMO-HIPFISIS-SUPRARRENAL
Despus de la administracin antenatal de betametasona
y dexametasona (y no de otros glucocorticoides), ocurre de
manera fisiolgica, supresin aguda transitoria del eje hipotlamo-hipfisis (Figura 1).
Evidencias nivel I
En marzo de 2006, Ashwood y col.1 publicaron una prueba
controlada y aleatoria demostrando la supresin suprarrenal
transitoria hasta los 7 das de nacidos, en neonatos cuyas
madres haban recibido cursos mltiples de corticosteroides.
Estos investigadores hicieron comparaciones a 41 recin nacidos provenientes de madres expuestas durante el embarazo
a mltiples cursos de betametasona, con 39 provenientes de
madres expuestas a un solo curso. Al da 3 de vida posnatal,
la respuesta a un agente estresante fue menor en los que haban recibido dosis mltiples que en los que haban recibido
una sola (11,9 vs. 21,4 nmol/L, P <0,02). Ese grupo que se
le haban repetido las dosis de corticosteroides tambin tuvo
menores concentraciones de cortisol al da 7 de vida posnatal, con relacin al grupo que no se le repitieron (11,7 vs.
18,2 nmol/L, P <0,04). A los das 14 y 21, las concentraciones de cortisol en ambos grupos no tuvieron diferencias
significantes.
Evidencias nivel II
En 1999, Terrone y col.2 no hallaron una aparente supresin
suprarrenal en 9 nios de madres que haban recibido > 3
cursos de dexametasona entre las 24-34 semanas de embarazo y 24 horas despus de cada curso les haban medido las
concentraciones sricas de cortisol, y las repitieron 2 horas
despus de administrar hormona adrenocorticotrpica (ACTH), presentando todos 9 un test de ACTH positivo. Pero
en el ao 2000, Helal y col.3 estudiaron 10 mujeres con riesgo de parto pretrmino y les realizaron test de estimulacin
con 1 g de ACTH tres veces a la semana, empezando a las
24-25 semanas de embarazo. Despus de la primera o segunda prueba de estimulacin, inyectaron 12 mg de betametasona, seguida de otros 12 mg, 24 horas despus. Una semana
ms tarde realizaron la tercera prueba de estimulacin con
ACTH y midieron los niveles sricos de cortisol basal y 30
minutos despus del test. En todas las pacientes, los niveles
medios de cortisol bajaron de 25,4 4,8 g/dL (antes de
la betametasona) a 4,3 4,0 g/dL (1 semana despus de
la betametasona) (P <0,001). Los niveles medios de cortisol estimulado tambin bajaron de 33,0 4,3 g/dL (antes
79
80
betametasona que en los controles (37 6,8 vs. 27,4 1,6

minutos; P <0,001). En este trabajo, los cursos mltiples de
betametasona disminuyeron los niveles de cortisol basal y
produjeron insuficiencia adrenal secundaria. La ltima evidencia la aport en abril de 2002 el grupo de Aghajafari
y col.,5 de Toronto, Canad, quienes estudiaron 12 mujeres
entre 24-30 semanas de embarazo, que recibieron 1 o varios
cursos de betametasona o placebo hasta las 33 semanas o el
parto. No hubo complicaciones que requirieran descontinuar
la betametasona, y los niveles de cortisol y ACTH maternos
y en cordn umbilical tomadas despus del parto no variaron de manera significante en los grupos de betametasona y
control. Sin embargo, esta prueba no fue concluyente, por lo
que los autores creyeron que para determinar los beneficios
y riesgos de uno o mltiples cursos de corticosteroides era
necesario una prueba multicntrica, controlada y aleatoria.
PERFIL LIPDICO
Figura 1 Despus de la administracin antenatal de corticosteroides ocurre

de manera fisiolgica, supresin aguda transitoria del eje hipotlamo-hip
fisis-suprarrenal.
de la betametasona) a 11,8 6,4 g/dL (1 semana despus

de la betametasona) (P <0,001). En cuatro pacientes hubo
evidencia de laboratorio de supresin adrenal 1 semana despus del primer curso de betametasona y en 7 mujeres, 1
semana despus del segundo curso. Ninguna present signos o sntomas anteparto o intraparto de crisis addisonianas. Concluyeron que la betametasona produjo supresin
adrenal y que el nmero de mujeres con supresin adrenal
incrementaba con cada semana que se repeta el curso de
administracin de betametasona. Este efecto fue transitorio
y los fetos expuestos tuvieron respuestas adecuadas al estrs
posnatal. Y otra evidencia de la supresin adrenal por cursos
mltiples de corticosteroides fue reportada por McKenna y
col.4 en septiembre del ao 2000. Estos investigadores estudiaron 18 mujeres que haban recibido al menos 2 cursos
de betametasona y 6 controles que no los haban recibido, y
3 das despus del ltimo curso les hicieron una prueba de
estimulacin con ACTH. Con respecto a los controles, en
las mujeres que recibieron betametasona, los niveles medios
de cortisol basal estuvieron significantemente disminuidos
(1,9 1,5 vs. 26,5 6,2 g/dL; P <0,001) y los niveles maternos de cortisol despus de la estimulacin con ACTH,
tambin fueron significativamente menores (P <0,001). El
tiempo promedio para obtener los niveles picos de cortisol
fueron significativamente ms largos en las que recibieron
Las glndulas suprarrenales usan lipoprotenas de baja densidad para la sntesis de esteroides. Hay evidencia que la
terapia prenatal con glucocorticoides causa inhibicin transitoria de la esteroidognesis adrenal fetal, la cual puede ser
un posible mecanismo que explique la relacin entre corticosteroides e incremento de lipoprotenas (Figura 2).
Evidencias nivel II
Esto fue reportado en 1977, por Andersen y Friis-Hansen,6
quienes determinaron las lipoprotenas de muy baja densidad
(VLDL), baja densidad (LDL) y alta baja densidad (HDL)
y los triglicridos (TG), en suero de cordn umbilical de 30
nios adecuados para su edad de gestacin y en 35 pequeos
para su edad de gestacin, nacidos entre 37-42 semanas; y
en 26 nios adecuados para su edad de gestacin, nacidos
entre 33-37 semanas. La VLDL y los TG se encontraron
significativamente mayores en los pequeos para la edad
de gestacin, que en los adecuados. El colesterol total y las
LDL y HDL fueron mayores en los adecuados para su edad
de gestacin <37 semanas que en los de 37 o ms semanas.
En 10 nios adecuados para su edad de gestacin de <37 semanas tratados con betametasona, las HDL fueron mayores
que en 16 adecuados para su edad de gestacin de <37 semanas, no tratados. Diez aos despus, Parker y col.7 estudiaron
los efectos de la dexametasona y de la hipercolesterolemia
intrauterina crnica debida a anencefalia, sobre los niveles
sricos de apolipoprotena A-1 (Apo A-1), la mayor apolipoprotena de la HDL. En los pretrminos (26-32 semanas
de gestacin) los niveles de colesterol total, LDL y HDL
en cordn umbilical de 11 nios expuestos a 4 dosis de 5
mg de dexametasona (promedios 3,05 1,01; 0,83 0,18 y
1,84 0,69 mmol/L, respectivamente) y de 3 anenceflicos
(2,84 0,57; 0,83 0,36 y 1,89 0,54 mmol/L), estaban
incrementados de manera similar a las de 17 nios normales
(1,76 0,16; 0,62 0,16 y 1,14 0,13 mmol/L). Los niveles
Captulo 9: Efectos fisiolgicos
81
Figura 2 La terapia prenatal con corticoste

roides causa inhibicin transitoria de la es
teroidognesis adrenal fetal, la cual puede
ser un posible mecanismo que explique la
relacin entre corticosteroides e incremento
de lipoprotenas.
de Apo A-1 estaban marcadamente aumentados slo en el

grupo tratado con dexametasona (1,35 0,55 g/L; anenceflicos: 0,78 0,15 g/L; normales: 0,68 0,06 g/L). Mientras
que la HDL y la LDL en 5 anenceflicos a trmino eran
sustancialmente mayores (3,85 1,37; 1,06 0,08 y 2,64
0,91 mmol/L) que en 41 recin nacidos normales (1,42
0,28; 0,57 0,12 y 0,74 0,05 mmol/L); los niveles de Apo
A-1 eran similares en anenceflicos a trmino (1,01 0,30
g/L) y nios normales (0,99 0,08 g/L). En un neonato
que naci 30 das despus de la exposicin a dexametasona
se encontraron niveles normales de lipoprotenas y Apo A1. Los autores concluyeron que el tratamiento intrauterino
con corticosteroides incrementaba transitoriamente los niveles de Apo A-1 en los recin nacidos, y que este aumento,
sin embargo, no era probable que fuera secundario al incremento del colesterol que tambin ocurre en tales neonatos,
debido a que una hipercolesterolemia similar presente en los
anenceflicos no estuvo asociada a cambios marcados en los
niveles de Apo A-1. En 1996, nuevamente Parker y col.8 estudiaron los sueros de cordn de 136 neonatos pretrminos
(30,3 2,7 semanas) expuestos a betametasona y 308 pretrminos (30,3 2,1 semanas) no expuestos, y encontraron
las concentraciones de cortisol y dehidroepiandrosterona
(DHEA) marcadamente reducidos en las primeras 24 horas
despus de la inyeccin inicial y permanecieron ms bajas
que en los controles en los primeros 4 das. Los niveles de
colesterol estuvieron incrementados significativamente los
das 3 y 4 despus del tratamiento, pero cayeron al da 5.
La apolipoprotena B generalmente sigui el mismo patrn
del colesterol. El colesterol tambin fue mayor de lo normal
en nios nacidos >1 semana despus del tratamiento inicial
con betametasona. Sus resultados fueron consistentes con el

hecho que el colesterol plasmtico en el feto es regulado, al
menos en parte, por la tasa de consumo de LDL y por su
utilizacin como sustrato por las suprarrenales fetales para
la esteroidognesis. De acuerdo con ellos, la betametasona
tambin puede influenciar la sntesis de colesterol y lipoprotenas en el feto.
SISTEMA INMUNE
Desde hace mucho tiempo existe evidencia que los corticosteroides alteran la inmunidad celular (Figura 3). Algunos
hechos demostrados por varios estudios de nivel II han contribuido con esta afirmacin.
Evidencias nivel II
En neonatos que recibieron dexametasona durante el embarazo, Barak y col.,9 en 1992, describieron un aumento significativo de casi el 50% en los neutrfilos y una reaccin
leucemiode. Por su parte, no se consiguieron alteraciones en
la quimiocinesis y quimiotaxis en los neutrfilos de neonatos expuestos in utero a corticosteroides, en la investigacin
realizada en 1994 por Eisenfeld y col.10 Pero en infantes
con administracin prenatal de corticosteroides, Kavelaars
y col.,11 en 1999, reportaron que la proliferacin de clulas
T estaba disminuida, que la actividad de las clulas asesinas
naturales estaba incrementada y que no haban efectos sobre
la interleuquina 6. En 1997, Chabra y col.12 estudiaron la
cuenta total y el grupo de linfocitos en 67 nios que recibie-
82
Figura 3 Entre otros efectos fisiolgicos,

existe evidencia que los corticosteroides
alteran la inmunidad celular.
ron corticosteroides durante el embarazo, divididos en tres

grupos: grupo I, a trmino (n: 19), grupo II, 33-37 semanas
(n: 25) y grupo III, <33 semanas (n: 23). El promedio de
la cuenta absoluta de linfocitos en los grupos I, II y III fue
5,6 2,5 x 103/microl; 4,3 1,5 x 103/microl y 3,5 1,8 x
103/microl, respectivamente. Los valores promedio para los
linfocitos CD4+ en los grupos I, II y III fueron 2,7 0,8 x
103/microl; 2,0 0,8 x 103/microl y 1,6 0,9 x 103/microl,
respectivamente; y para los linfocitos CD8+ fueron 0,9 0,3
x 103/microl; 0,6 0,3 x 103/microl y 0,5 0,3 x 103/microl,
respectivamente. A medida que disminuy la edad de gestacin hubo disminucin estadsticamente significante en la
cuenta absoluta de linfocitos (P = 0,0035), linfocitos CD4+
(P = 0,0013) y linfocitos CD8+ (P = 0,0064). Despus de
realizar ajustes para la edad de gestacin, los hijos de mujeres que recibieron corticosteroides tuvieron menor contaje
absoluto de linfocitos (P = 0,0001), linfocitos CD4+ (P =
0,002) y linfocitos CD25+ (P = 0,03). Segn los autores, en
esta poblacin la disminucin en el nmero de linfocitos vista en las edades menores estuvo asociado con el uso prenatal
de corticosteroides. Las implicaciones a corto o largo plazo
de estos hallazgos no estn bien entendidas, sin embargo,
no parecen conocerse efectos adversos a corto plazo de estos
cambios sobre el neonato.
PRUEBAS DE VIGILANCIA FETAL
Desde la introduccin de los corticosteroides en la prctica clnica, su efecto sobre las pruebas de vigilancia fetal no
fue considerado particularmente relevante. En el momento

presente, resulta procedente conocer tales efectos y evaluar
dichas pruebas.
1. Monitoreo electrnico y perfil biofsico fetal
Algunos estudios en humanos han demostrado que la administracin prenatal de corticosteroides a la madre modifica
la frecuencia cardiaca fetal (FCF), los movimientos fetales y
los movimientos respiratorios (Figura 4).
Evidencias nivel II
En 1997, Mulder y col.,13 de Holanda, publicaron una prueba prospectiva con los resultados de los efectos de betametasona y dexametasona sobre la FCF y la conducta fetal en 60
mujeres con riesgo de parto pretrmino, consiguiendo una
reduccin del 19%, 49% y 85% en la frecuencia cardiaca fetal, los movimientos fetales y los movimientos respiratorios
respectivamente, al segundo da despus de la administracin de betametasona; mientras que al primer da despus
de la inyeccin de dexametasona hubo un incremento del
24% en la variacin de la FCF a corto trmino. Todos los
valores retornaron a lo normal al cuarto da, indicando que
no hubo deterioro. Concluyeron que la betametasona tiene
ms efecto sobre estos parmetros que la dexametasona y recomendaron tenerlos en cuenta cuando se vigile el bienestar
fetal. En julio de 1999, Rotmensch y col.,14 de Israel, en una
prueba prospectiva y aleatoria, estudiaron las variables cardiotocogrficas (FCF, variaciones a corto y largo trmino) y
biofsicas (movimientos corporales, de extremidades y respi-
83
Figura 4 La administracin prenatal de

corticosteroides a la madre modifica tem
poralmente la frecuencia cardiaca fetal,
los movimientos fetales y los movimientos
respiratorios.
ratorios) en 46 fetos con amenaza de parto pretrmino entre

27-34 semanas de embarazo que se distribuyeron de manera
aleatoria para recibir un rgimen original con betametasona
o dexametasona. Los resultados mostraron una depresin
marcada y transitoria en las variables cardiotocogrficas y
biofsicas (excepto movimientos respiratorios), ms evidente
para la betametasona que para la dexametasona: frecuencia
cardiaca fetal (P <0,001 y P <0,01; betametasona y dexametasona, respectivamente), variaciones a corto trmino (P
<0,0001 y P <0,05), variaciones a largo trmino (P <0,01 y
P = NS), movimientos totales (P <0,001 y P <0,05) y duracin del tiempo de respiracin (P <0,0001 y P <0,0001). Todos los parmetros regresaron a la normalidad al cuarto da.
Aunque ambos corticosteroides produjeron una supresin
profunda y temporal de la FCF, el efecto con betametasona
fue ms pronunciado. En octubre de 1999, el mismo grupo
israel de Rotmensch y col.,15 en una prueba de 31 pacientes
con embarazos entre 27-32 semanas (promedio 30,2), con
una metodologa similar, usaron betametasona sola y obtuvieron disminucin de los movimientos respiratorios (83%,
P <0,01), tiempo total de respiracin (90,4%, P <0,01), movimientos de extremidades (53,2%, P <0,01) y movimientos
del tronco (48,6%, P <0,01). El volumen de lquido amnitico y el tono fetal fueron normales en todos los pacientes.
Todos los parmetros retornaron a lo normal al cuarto da.
Los ndices de pulsatilidad de las arterias umbilical y cerebral media no sufrieron cambios (P = NS). En este estudio
la betametasona tambin disminuy algunos parmetros del
perfil biofsico. En noviembre de ese mismo ao, nuevamente Rotmensch y col.16 reportaron otro estudio prospectivo
de cohorte sobre la influencia de los corticosteroides en la

respuesta fetal a la prueba de estimulacin vibroacstica, en
26 fetos entre 28-34 semanas de gestacin; antes, 48 y 96
horas despus de la administracin del rgimen original de
betametasona. En la prueba de estimulacin vibroacstica
previa, 22 fetos (84,6%) exhibieron respuesta rpida y vigorosa. A las 48 horas luego de la exposicin, slo 3 (11,5%)
tuvieron tal respuesta. No hubo diferencias en los exmenes
tomados a las 96 horas y los previos a la medicacin. Los
autores concluyeron que la betametasona produjo una transitoria depresin de la respuesta fetal a la prueba de estimulacin vibroacstica y que, por lo tanto, sta no debera ser
usada como mtodo de vigilancia fetal en sujetos expuestos
a los corticosteroides. Un poco ms tarde, en junio de 2000,
Kelly y col.,17 en otro trabajo prospectivo no controlado, investigaron un grupo de 84 pacientes con riesgo de parto pretrmino, entre 28-34 semanas de embarazo, mediante perfil
biofsico antes y 24-48 horas despus de la administracin
del esquema original de betametasona. Despus de la administracin de betametasona, en 31 casos (37%; IC 95% 26,647,2) el perfil biofsico disminuy 2 puntos. Las variables
ms comnmente afectadas fueron los movimientos respiratorios y la prueba de reactividad fetal. No hubo diferencia
significante en los resultados neonatales entre los fetos, que
disminuyera o no el perfil biofsico. En este trabajo, aunque
disminuy el perfil biofsico en un tercio de los casos a las 48
horas de la administracin de betametasona, no se afectaron
los resultados neonatales. Esto debe conocerse para evitar
decisiones incorrectas con respecto al bienestar fetal. En el
ao 2001 se produjo un trabajo con metodologa y resultados
84
similares a uno anterior del grupo de Rotmensch y col.15 En

l, Deren y col.,18 de Turqua, vigilaron el perfil biofsico y el
estudio Doppler de 35 fetos entre 28-34 semanas de embarazo expuestos a betametasona y hubo una disminucin significante, pero transitoria, de los parmetros del perfil biofsico. Los ndices Doppler de las arterias umbilical y cerebral
media no fueron afectados por la betametasona, sugiriendo
la confiabilidad de este mtodo para la evaluacin de fetos
expuestos a corticosteroides. En febrero de 2003, el grupo
francs de Subtil y col.19 report el efecto sobre la FCF de
tres diferentes formulaciones de corticosteroides (dos inyecciones de acetato ms fosfato de betametasona, cuatro inyecciones de fosfato de betametasona y cuatro inyecciones
de fosfato de dexametasona) en 105 pacientes. Durante el
tratamiento (das 0-1) hubo increment de la variabilidad de
la FCF (+9%; P <0,05) y del nmero de movimientos fetales
percibidos por la madre (+60% el da 0; P <0,001). Despus
del tratamiento (das 2-3) cayeron de manera significante la
variabilidad (14%, P <0,01) y las aceleraciones (35% el da
2; P <0,01). La FCF medida el da 4 despus de administrar
los corticosteroides no vari con ninguno de los 3 esquemas.
No hubo modificaciones el da 4. Los autores demostraron
que la terapia corticosteroide prenatal es responsable de 2
fases diferentes de modificaciones de la FCF, que no varan
con los diferentes esquemas teraputicos usados. Para demostrar que esta respuesta depende de la edad de gestacin
en que se administre la betametasona, en el 2004, el mismo
grupo de Mulder y col.20 realiz un estudio retrospectivo de
350 registros durante 5 das (0-4), de la FC y 310 de los movimientos fetales, de 63 madres con embarazos entre 26-34
semanas, que recibieron maduracin pulmonar con betametasona. Entre 29-34 semanas encontraron disminucin de la
FCF, los movimientos fetales y los movimientos respiratorios entre los das 1 y 2, cambio que no observaron entre 2628 semanas, concluyendo que exista una respuesta diferente
relacionada con la edad de gestacin, probablemente debido
a cambios ontognicos en los mecanismos que controlan estos procesos (maduracin del receptor de glucocorticoides,
desarrollo cardiovascular y neuroendocrino).
En el 2004, tambin este mismo grupo de investigadores21 estudi estos mismos tres parmetros en los fetos de 80
mujeres con embarazos gemelares, encontrando en ambos
gemelos una disminucin de la FCF, los movimientos fetales
y los movimientos respiratorios entre los das 1 y 3, similar a la
hallada antes en embarazos simples, asociada a la betametasona. Los efectos no se asociaron con sexo fetal, corionicidad
y discordancia en tamao entre los gemelos, pero s se asociaron con la edad de la gestacin. Terminaron concluyendo
que los regmenes de corticosteroides usados en embarazos
gemelares producen cambios fisiolgicos y conductuales en
los gemelos independientemente de su composicin, lo cual
proporciona evidencia que los niveles de betametasona son
lo suficientemente altos para alcanzar el compartimiento de
cada gemelo. Por su parte, Rotmensch y col.,22 en 2005, estudiaron la FC basal, la variabilidad de la FC, el nmero de
aceleraciones y amplitud mxima de aceleracin de la FCF
durante 5 das despus de administrar betametasona a embarazos entre 26-34 semanas. En comparacin con el da 0,
a los das 1 y 2, hubo elevacin de la FC basal (P <0,0001),
y disminucin de la variabilidad de la FC (P <0,0001) y del
nmero de aceleraciones (P <0,0001). Al da 3 los valores
retornaron a cifras normales (P = NS). La amplitud mxima
de aceleracin de la FC mostr tendencia a la reduccin (P =
0,08). Pero no encontraron diferencias significantes entre los
grupos de 26-30 y 30-34 semanas. Su conclusin fue que la
betametasona produca cambios profundos pero transitorios
de los parmetros de la FC, que semejan al sufrimiento fetal,
y que los clnicos deben tenerlos en cuenta al evaluar al feto
para evitar partos iatrognicos.
2. Evaluacin hemodinmica fetal por Doppler
El efecto de los corticosteroides no slo ocurre a nivel materno y fetal sino tambin a nivel placentario. La resistencia
vascular placentaria incrementada es una importante causa
de restriccin del crecimiento intrauterino y mortalidad perinatal. La identificacin de los embarazos afectados permite
la adecuada supervivencia fetal y el parto, pero no se conocen estrategias teraputicas que disminuyan la resistencia y
mejoren el flujo sanguneo. Sin embargo, se piensa que la
hormona liberadora de corticotropina (CRH) placentaria es
un potente vasodilatador feto-placentario y que los corticosteroides exgenos incrementan la secrecin de CRH.
Evidencias nivel II
Para constatarlo, Wallace y col.,23 en 1999, publicaron un estudio retrospectivo de 28 pacientes embarazadas entre 23-33
semanas, con aumento de la resistencia vascular placentaria
(ausencia de flujo telediastlico) que recibieron betametasona y despus fueron seguidas con velocimetra Doppler. El
anlisis posterior mostr retorno del flujo diastlico en 19 de
ellas (68%; IC 95% 0,49-0,86) luego de 24 horas de administrada la betametasona, sugiriendo una disminucin en la
resistencia vascular placentaria. En 12, el efecto fue transitorio con nueva ausencia de flujo diastlico luego de 3 das.
No hubo cambios en los pesos neonatales. En este trabajo,
la betametasona se asoci con disminucin de la resistencia
vascular placentaria posiblemente inducida por un aumento
en la secrecin de CRH placentaria, y abri posibilidades
a potenciales usos futuros. En 1999 y 2001 se produjeron
los trabajos de Rotmensch y col.15 y Deren y col.,18 citados
en el aparte de monitoreo electrnico y perfil biofsico fetal,
en los que se obtuvieron similares resultados: si bien hubo
alteraciones del perfil biofsico, los ndices de pulsatilidad de
las arterias umbilical y cerebral media no sufrieron cambios.
Y en el ao 2001 tambin, con el objetivo de establecer el
efecto de la betametasona en la circulacin materno fetal,
Piazze y col.24 reportaron una cohorte no controlada de 36
pacientes expuestas al esquema original de betametasona
(2 dosis de 12 mg, separadas por 24 horas). La evaluacin
con Doppler incluy los ndices de pulsatilidad de las arterias umbilical y cerebral media y de resistencia de la arteria
uterina, antes y despus de su administracin, encontrando

una disminucin significativa (P <0,002) y transitoria en el
ndice de pulsatilidad de la arteria cerebral media. Los otros
territorios vasculares no registraron cambios. Al analizarlos
por edad de embarazo, el ndice de pulsatilidad de la arteria
cerebral media disminuy significantemente a las 48 horas
en el grupo <32 semanas (P <0,0006) y retorn al nivel anterior al tratamiento, a las 96 horas despus de la inyeccin
de betametasona. Para los autores, la betametasona se asoci
a disminucin significante, aunque transitoria, del ndice de
pulsatilidad de la arteria cerebral media, especialmente en
embarazos <32 semanas.
85
25-33 semanas de embarazo, hasta las 34 semanas o el parto.

A los neonatos les midieron la capacidad funcional residual y
la distensibilidad pulmonar en las primeras 48 horas de vida.
No encontraron diferencias significantes en los que recibieron 1 o mltiples cursos de corticosteroides, en la capacidad
funcional residual (28,5 vs 27,5 mL/kg), distensibilidad pulmonar, circunferencia ceflica o peso al nacer. Ellos concluyeron que, comparados con 1 slo curso de betametasona,
los cursos mltiples no incrementan de manera significante
la capacidad funcional residual y la distensibilidad pulmonar.
Con estos resultados, estos investigadores demostraron que
la eficacia de los cursos mltiples sobre la funcin pulmonar
era similar a la de un solo curso.
FUNCIN PULMONAR
A pesar de los efectos de los corticosteroides en la produccin de surfactante y los cambios estructurales en el parnquima pulmonar, no parecen haber alteraciones en la funcin
del pulmn fetal (Figura 5).
Evidencias nivel I
Una prueba controlada y aleatoria publicada en agosto del
2002 no encontr alteraciones en el funcionalismo pulmonar neonatal, con la administracin prenatal a la madre de 1
o mltiples cursos de betametasona. McEvoy y col.25 evaluaron la funcin pulmonar de 37 nios cuyas madres recibieron uno o mltiples cursos de betametasona o placebo, entre
RESUMEN
Los efectos aqu mencionados son fisiolgicos, generalmente leves, transitorios, reversibles y a corto plazo. La mayora de la evidencia presentada es de nivel II, por lo que
se necesita mayor confirmacin por pruebas controladas y
aleatorias. Sin embargo, al momento de hacer la evaluacin
clnica del bienestar fetal, deben ser tomados muy en cuenta
por los mdicos que utilizan corticosteroides para maduracin pulmonar fetal. A largo plazo, las evidencias indican
que un solo curso de corticosteroides usualmente no produce la mayora de estos eventos, pero con cursos mltiples
no hay certeza.
Figura 5 A pesar de los efectos de los corti

costeroides en la produccin de surfactante
y los cambios estructurales en el parnqui
ma pulmonar, no parecen haber alteracio
nes en la funcin del pulmn fetal.
86
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Efectos adversos
10
Captulo
La adversidad tiene el don de despertar talentos

que en la prosperidad permanecen dormidos
Horacio
Al igual que los efectos fisiolgicos (vase Seccin II, Captulo 9), la mayora de los efectos adversos aqu descritos contemplan aspectos feto-neonatales, sin embargo, tambin se
mencionarn dos eventos adversos maternos que se pueden
presentar con un solo curso de corticosteroides.
EFECTOS ADVERSOS DE UN SOLO CURSO
DE TRATAMIENTO
Efectos a corto plazo
Evidencias nivel I
Los riesgos fetales y neonatales a corto plazo de un solo curso de corticosteroides parecen ser raros, y afortunadamente
transitorios y reversibles (Figura 1). En la investigacin original de Liggins y Howie1 se sugera un aumento de muertes
fetales en las hipertensas, pero esto no ha sido demostrado
en ningn estudio realizado desde entonces hasta el presente. La evidencia controlada y aleatoria actual indica que
un solo curso de corticosteroides no se asocia con resultados
neonatales adversos como reduccin del volumen pulmonar,
estado neurolgico anormal, disminucin del crecimiento,
sepsis neonatal o supresin adrenal clnicamente significante.2,3 La revisin sistemtica de Crowley4 no encontr evidencia significante de eventos adversos y demostr que la
administracin prenatal de corticosteroides no incrementa el
riesgo de infeccin fetal, aun en caso de rotura prematura de
membranas, pero que la infeccin materna se incrementa en
forma significativa si la madre tiene ruptura de membranas
>24 horas. Por otra parte, las pruebas controladas y aleatorias
en mujeres expuestas a un solo curso de corticosteroides no
han mostrado restriccin del crecimiento fetal intrauterino, sin
embargo, se objeta que en estos estudios la edad de gestacin
al momento de la aleatorizacin generalmente es mayor de

28 semanas, no han considerado adecuadamente el uso de
mltiples cursos de corticosteroides y el intervalo entre la
administracin y el parto ha sido relativamente muy corto.5
Evidencias nivel II
Un estudio retrospectivo reciente concluy que en mujeres
con infeccin/inflamacin intrauterina, un solo curso de corticosteroides no se asoci con deterioro significante en ningn
resultado neonatal y se asoci con reduccin significante en
el sndrome de dificultad respiratoria y el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica neonatal: en octubre de 2006,
Goldenberg y col.6 presentaron la revisin de los datos de 457
neonatos nacidos entre 23-32 semanas de embarazo, a los que
se les realiz cultivos y examen histolgico de la placenta e
interleuquina 6 (IL-6) en cordn umbilical. De los 457 embarazos, el 57,6% tenan cultivo placentario positivo, 49,8%
corioamnionitis/funisitis histolgica, 28,8% niveles elevados
de IL-6 en cordn umbilical y 12,5% corioamnionitis clnica. En las que tuvieron infeccin/inflamacin intrauterina, si
las madres fueron tratadas con corticosteroides, ninguno de
los resultados neonatales se deterior de manera significante.
En las que tuvieron corioamnionitis/funisitis histolgica, si
las madres fueron tratadas con corticosteroides hubo mejora
de los resultados (ya que ocurrieron menos frecuentemente)
pero no fueron significantes: sndrome de dificultad respi-
87
88
Figura 1 Las evidencias demuestran que un

solo curso de corticosteroides no se asocia
con resultados neonatales adversos como
sepsis neonatal, incremento del nmero de
nios pequeos para la edad de gestacin,
disminucin del crecimiento, reduccin del
peso neonatal al nacer o supresin adrenal
clnicamente significante.
ratoria (59,9 vs 72,2%; P =0,16), hemorragia intraventricular (9,7 vs 14,7%; P =0,38) y mortalidad neonatal (9,9 vs
11,1%; P =0,82). Resultados similares se observaron en las
pacientes con cultivo placentario positivo. En mujeres con
niveles elevados de IL-6 en cordn umbilical el sndrome de
dificultad respiratoria se redujo de manera significante (59,4
vs 84,2%; P =0,45). El sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica neonatal fue reducido en forma significante con
los corticosteroides en mujeres con corioamnionitis/funisitis
histolgica (39,7 vs 65,7%; P =0,005), cultivos placentarios
positivos (32,7 vs 56,3%; P =0,01) y niveles elevados de IL-6
en cordn umbilical (42,7 vs 73,7%; P =0,02). Estos datos
sugieren que el uso de corticosteroides no est contraindicado en presencia de infeccin/inflamacin intrauterina.
Efectos a largo plazo
a. Crecimiento y desarrollo neurolgico

a.1 Evidencias nivel I

Las pruebas controladas y aleatorias tampoco demuestran efectos adversos a largo plazo (Figura 1).7-11 En 1982,
McArthur y col.8 evaluaron 250 nios de las primeras pruebas del grupo de la Universidad de Auckland, Nueva Zelanda (139 haban recibido betametasona y 111 controles),
realizndoles pruebas de desarrollo cognitivo y de vigilancia
del progreso en la escuela a los 7 aos de vida y no encontraron diferencias significantes en los dos grupos. Asimismo, en
otro estudio de seguimiento a 10-12 aos, de nios que recibieron betametasona, en 1990, Smolder y col.9 de Holanda,
a parte de un mayor nmero de hospitalizaciones por enfermedades infecciosas, no encontraron diferencias significantes
en el crecimiento, desarrollo neurolgico, examen oftlmico

y funcin pulmonar. En otro estudio de seguimiento a los 2
aos de edad, en 1997, Salokorpi y col.10 de Helsinsky, evaluaron el crecimiento y el desarrollo neurolgico de 82 nios
que recibieron dexametasona (n: 50) entre 24-33 semanas y
tuvieron un peso promedio al nacer de 1.291 g (530-2.360
g) comparados con 32 controles, encontrando un desarrollo neurolgico normal en 52% del grupo de estudio y en
34% de los controles, y una incidencia de parlisis cerebral
de 10% y 22% en los grupos de estudio y control, respectivamente. La incidencia de retardo menor en el desarrollo fue
42% en los tratados con dexametasona y 53% en los tratados con placebo. Esta investigacin indic que los efectos
benficos de la administracin prenatal de corticosteroides
sobre las complicaciones cerebrales (hemorragia intraventricular o leucomalacia periventricular) demostrada durante el
perodo prenatal, puede ser seguida por una incidencia ms
baja de parlisis cerebral en los prematuros sobrevivientes.
Por su parte, Dessens y col.,11 del mismo grupo holands,
en el ao 2000 reportaron los resultados de adultos jvenes
a los 20-22 aos de edad, quienes haban recibido un curso
de corticosteroides in utero, evalundoles la salud general,
crecimiento, desarrollo puberal, reproductividad, exmenes
ginecolgicos, desarrollo del gnero, orientacin sexual, funcionamiento cognitivo sexo-especfico y psiconeuroticismo.
Adems, agregaron algunas medidas de enfermedades familiares, estado socioeconmico y educacin. Tampoco encontraron diferencias en los dos grupos en las variables mdicas
o psicolgicas. En general, los sujetos eran sanos y tenan
capacidad intelectual normal, y los grupos no difirieron en
desarrollo del gnero, orientacin sexual, funcionamiento
Captulo 10: Efectos adversos
cognitivo sexo-especfico y psiconeuroticismo. La tensin

arterial sistlica fue significativamente ms baja en los que
recibieron betametasona, pero no hubo diferencias en la tensin arterial diastlica. Para este grupo de investigadores, el
seguimiento a 20 aos de un solo curso de corticosteroides
no tuvo efectos adversos en la adultez.
a.2 Evidencias nivel II
En el ao 2001, Schaap y col.12 hicieron un trabajo de
casos controles para evaluar el efecto de un curso de corticosteroides sobre la morbilidad, mortalidad, incapacidad
o habilidad a los 2 aos de edad, en 62 nios entre 26-32
semanas con restriccin del crecimiento intrauterino, comparados con 62 controles. La rata de supervivencia corregida
sin incapacidad o habilidad a los 2 aos de edad fue mayor
en el grupo de estudio (RR 3,2, IC 95% 1,1-11,2). En el
seguimiento a largo plazo durante la edad escolar hubo un
efecto negativo estadsticamente significante sobre el crecimiento fsico, aunque no hubo diferencias en la conducta,
por lo cual ellos creyeron que en infantes muy pretrmino
con restriccin del crecimiento intrauterino los beneficios
de usar corticosteroides superaban los riesgos. Por otra parte, Doyle y col.13 de Australia, en el ao 2000, publicaron
un estudio de cohorte a los 14 aos de edad, para determinar los efectos adversos sobre el crecimiento, resultados
neurosensoriales y funcin pulmonar, de un curso prenatal
de corticosteroides en 130 nios que pesaron <1.501 g al
nacer, comparados con 24 controles. A los 14 aos de edad,
el grupo que recibi un curso de corticosteroides era significativamente ms alto (diferencia promedio de altura con
la puntuacin z: 0,39; IC 95% 0,001-0,79) y tena mejor
funcin cognitiva (diferencia promedio de coeficiente de
inteligencia: 6,2; IC 95% 0,8-11,6), que los no expuestos.
No hubo diferencias entre los dos grupos, en los resultados
neurosensoriales y en la funcin pulmonar. Por lo tanto, concluyeron que en este grupo de nios que pesaron <1.501 g al
nacer, la exposicin prenatal a corticosteroides se asoci con
algunos resultados mejores a los 14 aos de edad, sin efectos
adversos obvios en el crecimiento, funciones neurosensorial,
cognitiva o pulmonar, crecimiento cognitivo, coeficiente de
inteligencia y funcin pulmonar en la adolescencia. Por su
parte, Dalziel y col.,14 de Nueva Zelanda, en el ao 2005
presentaron un estudio de seguimiento a los 30 aos de edad
de 534 adultos cuyas madres participaron en pruebas controladas y aleatorias de administracin prenatal de un solo
curso de betametasona, y no hubo diferencias significantes
entre los expuestos (grupo de estudio) o no (grupo control)
en el tamao corporal, lpidos sanguneos, tensin arterial,
cortisol plasmtico, prevalencia de diabetes o historia de enfermedad cardiovascular. Al realizar la prueba de tolerancia
oral con 75 g glucosa, el grupo de estudio, comparado con
el grupo control, tuvo mayores concentraciones de insulina
a los 30 minutos (60,5 vs 52,0 mIU/L; relacin de promedio geomtrico 116; IC 95% 1,03-1, 31; P = 0,02) y menores concentraciones de glucosa a los 120 minutos (4,8 vs
5,1 mmol/L; diferencia: 0,26 mmol/L [0,53 a 0,00]; P
89
=0,05). Concluyeron que a pesar que la exposicin prenatal

a betametasona puede resultar en insulinorresistencia en la
vida adulta, sta no tiene efecto clnico sobre los factores de
riesgo cardiovascular a los 30 aos de edad, por lo cual consideraron que los obstetras pueden seguir utilizando un curso
prenatal de betametasona para la prevencin del sndrome
de dificultad respiratoria (SDR) neonatal. Con el mismo
objetivo, en otro estudio de seguimiento, nuevamente este
grupo neozelands de Dalziel y col.15 evaluaron la funcin
psicolgica y la calidad de la vida de relacin a los 31 aos de
edad en 192 adultos con exposicin intrauterina a un curso
de betametasona (87 expuestos y 105 a placebo). Estos autores no encontraron diferencias entre los dos grupos en funciones cognitivas, memoria, atencin, morbilidad psiquitrica, habilidades y salud relacionada con la calidad de vida,
por lo que concluyeron que un curso de corticosteroides no
alteraba los parmetros estudiados de funcin psicolgica y
calidad de la vida de relacin, por lo que realizaron la misma recomendacin anterior que los obstetras pueden seguir
usando un curso antenatal de betametasona para prevenir el
SDR en el neonato.
b. Funcin pulmonar
Basados en evidencias animales que mostraban disminucin en el nmero de clulas pulmonares y menores pesos
de los pulmones de fetos de conejos expuestos a hidrocortisona, Wiebicke y col.,16 en 1988, estudiaron los efectos de
los corticosteroides sobre la funcin pulmonar en humanos.
Estos investigadores midieron el flujo y el volumen pulmonar (por flujometra y mtodo de dilucin con helio) en 8
nios mayores de 6 aos que haban recibido un curso de
dexametasona entre 28-34 semanas de embarazo cuando
fueron parte del Estudio del Grupo Colaborativo en Terapia
Corticosteroide Antenatal (vase Seccin II, Captulo 3) y
en 11 controles tratados con placebo. Las pruebas de funcin
pulmonar no mostraron diferencias entre los dos grupos, lo
cual indic que no hubo efectos adversos subsecuentes de
dexametasona sobre el flujo espiratorio y el volumen pulmonar durante la infancia. Por su parte, en 2000, el mencionado
estudio de seguimiento de Doyle y col.13 no encontr alteraciones de la funcin pulmonar a los 14 aos de edad en infantes que pesaron <1.501 g al nacer y estuvieron expuestos
in utero a un curso de corticosteroides. En agosto de 2006,
el mismo grupo neozelands de Dalziel y col.17 report los
resultados de la funcin pulmonar luego del seguimiento a
30 aos de 534 adultos cuyas madres haban participado en
la ms grande prueba controlada y aleatoria y haban recibido betametasona antenatal, y no encontraron diferencias
significantes entre los grupos de estudio y control en la capacidad vital forzada (12% y 12,6%; diferencia 0,7; IC
95% 1,8-3,2; P = 0,59) y el volumen espiratorio forzado en 1
segundo (13,4% y 13,6%; diferencia 0,3; IC 95% 2,4-3,1;
P = 0,80). Para ellos, la exposicin prenatal a un solo curso
de betametasona no alter la funcin pulmonar a los 30 aos
de edad (Figura 1).
90
Efectos maternos
Ocasionalmente, se ha mencionado hiperglicemia transitoria
en diabticas. Tambin han sido descritos algunos casos de
edema pulmonar, generalmente cuando se usan asociados a
otros factores como betamimticos, sulfato de magnesio y
embarazos mltiples.18,19
EFECTOS ADVERSOS DE CURSOS MLTIPLES
DE TRATAMIENTO
A diferencia del tratamiento con un solo curso, ni la eficacia
ni la seguridad de mltiples cursos ha sido bien establecida.
La prctica de cursos mltiples de corticosteroides no se bas
en pruebas clnicas o en recomendaciones de las conferencias
de consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH, por sus
siglas en ingls) de Estados Unidos (EE.UU.) de 1994 y de
2000, sino que surgi de necesidad y la amplia opinin que
ms es mejor. Los clnicos permanecen con la incertidumbre de cmo manejar las pacientes que recibieron corticosteroides 7 das antes y permanecen en riesgo de parto pretrmino: no administrarles ms corticosteroides puede injuriar
estos nios si nacen prematuros y repetir el tratamiento puede ser innecesario y daino.20 La evidencia sugiere que el beneficio obtenido por los cursos repetidos sobre la maduracin
pulmonar fetal no puede ser sobrepesado con los potenciales
riesgos adversos de desarrollo del sistema nervioso fetal, aumento de la morbilidad infecciosa, restriccin del crecimiento pre- y posnatal y el potencial de promover partos pretrmino. Por ello, es preocupante esta prctica clnica de repetir
los corticosteroides semanalmente. Tericamente, los riesgos
asociados a las dosis repetidas de corticosteroides son mayores que con un solo curso. Hasta que pruebas controladas
y aleatorias demuestren la eficacia y seguridad de mltiples
exposiciones a corticosteroides, los mdicos deben ejercer la
precaucin en la prescripcin de cursos mltiples.2,3,21-24
Evidencias en animales
Gran parte de la literatura sobre los riesgos de cursos repetidos de corticosteroides proviene de evidencias en animales de
los efectos adversos en el sistema nervioso y el crecimiento.
En este sentido, la mejor evidencia fue aportada en el ao
2002, por Aghajafari y col.,21 quienes realizaron una revisin
sistemtica de 42 estudios controlados y aleatorios que comparaban los efectos de cursos nicos y mltiples en ovejas,
monos y ratones. De acuerdo con estos autores, seis de estas
pruebas analizaron los efectos de mltiples cursos de corticosteroides sobre el sistema nervioso y entre los eventos adversos
encontraron los siguientes: 1) alteraciones en la mielinizacin
del nervio ptico, 2) disminucin del dimetro ocular y adelgazamiento de la retina, 3) alteraciones en el desarrollo del
nervio citico, 4) reduccin del volumen cerebral y 5) degeneracin neuronal y disminucin de neuronas en el hipocampo. Trece pruebas en ovejas, monos, conejos y ratones, reportaron disminucin del peso de los rganos al nacimiento, con
los cursos repetidos. Cuatro aos despus, en enero de 2006,

Kanagawa y col.22 de Osaka, Japn, reportaron un estudio
en ratas Sprague Dawley de 4 das de edad, pretratadas con
4 regmenes diferentes (1, 2 3 cursos de dexametasona y
solucin salina) y concomitantemente les midieron la bromodeoxiuridina (BrdU) incorporada a las clulas en divisin.
Encontraron que, en comparacin con las que recibieron solucin salina (controles), tanto el peso corporal como el cerebral de las ratas pretratadas con dexametasona disminuyeron
de manera significativa. Los anlisis cuantitativos de la BrdU
revelaron que la disminucin significativa de tamao en la
zona subventricular, zona subglandular y la corteza cerebral,
encontrada con la dexametasona, era dosis-dependiente. Por
ello, estos autores concluyeron que la disminucin en la neurognesis causada por los cursos mltiples de dexametasona
puede resultar en efectos adversos en el tamao de la cabeza
al nacer. En enero de 2007, Owen y Matthews25 publicaron
los efectos del tratamiento materno repetido con corticosteroides, en regmenes similares a los recibidos por las mujeres
embarazadas, sobre la actividad y la expresin de los receptores de N-metil-D-aspartato en el hipocampo de cobayos juveniles de Guinea, encontrando alteraciones profundas sobre
la conducta y el desarrollo de sistemas de neurotransmisin
cruciales en la vida posnatal.
Evidencias en humanos
En humanos la evidencia disponible de pruebas controladas y aleatorias establece incertidumbre sobre la eficacia y
seguridad en el feto de mltiples cursos de corticosteroides
(Figuras 2-4).2,3,21,23,26-29
I. Evidencias nivel I
La primera evidencia nivel I es el estudio controlado y aleatorio de Guinn y col.26 (vase Seccin II, Captulo 8), en el
que demostraron que los cursos mltiples de corticosteroides
no redujeron la morbilidad compuesta total (SDR, displasia
pulmonar, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrosante, leucomalacia periventricular, sepsis y mortalidad perinatal), por lo que no recomendaron su uso. Por otra parte,
Aghajafari y col.23 de Canad, en el ao 2001, realizaron una
revisin sistemtica de 8 pruebas observacionales que usaron
cursos mltiples de corticosteroides en humanos y si bien
encontraron disminucin de SDR (RR 0,79; IC 95% 0,640,98) y persistencia de conducto arterioso (RR 0,56; IC 95%
0,35-0,90), estuvieron asociados con riesgo incrementado de
endometritis (RR 3,42; IC 95% 1,92-6,11). No hubo efectos
significativos sobre otros resultados maternos o neonatales.
Para los autores, debido a sesgo de seleccin en todos los
estudios, lo que confunda el anlisis de las variables, no fue
posible establecer los efectos verdaderos de mltiples cursos
de corticosteroides, por lo que recomendaron realizar pruebas controladas y aleatorias. En marzo de 2006, Ashwood
y col.,27 en un estudio controlado y aleatorio, compararon
neonatos cuyas madres haban recibido uno o mltiples cursos de corticosteroides durante el embarazo, y demostraron
91
Figura 2 Algunos efectos adversos en huma

nos de cursos mltiples de corticosteroides
no estn demostrados con evidencias nivel
I: parlisis cerebral, reduccin del volumen
pulmonar, edema pulmonar, trastornos de
los lpidos sricos, estado neurolgico anor
mal, reduccin del peso neonatal al nacer,
incremento del nmero de nios pequeos
para la edad de gestacin.
Figura 3 Efectos adversos sobre el sistema

nervioso de cursos mltiples de corticos
teroides, no demostrados en humanos:
alteraciones en la mielinizacin del nervio
ptico, disminucin del dimetro ocular,
adelgazamiento de la retina y alteraciones
en el desarrollo del nervio citico.
que en los que recibieron mltiples dosis se produca supresin suprarrenal transitoria hasta los 7 das de nacidos (vase
Seccin II, Captulo 9). En septiembre de 2006, una prueba
controlada, aleatoria y multicntrica realizada por la Red de
Unidades de Medicina Materno fetal, Desarrollo Humano y
Salud Infantil, del Instituto Nacional de Salud, de EE.UU.,
confirm los resultados de algunos estudios de nivel II (va-
se ms adelante) que cursos mltiples de corticosteroides reducen el peso neonatal al nacer e incrementan el nmero de
nios pequeos para la edad de gestacin. Para ello, Wapner
y col.28 trabajaron en 18 centros con mujeres con embarazos
entre 23-32 semanas que haban recibido un curso de corticosteroides 7-10 das antes y las distribuyeron al azar a recibir cursos semanales de betametasona o placebo. La prueba
92
Figura 4 Otros probables efectos adversos

sobre el sistema nervioso humano de cursos
mltiples de corticosteroides: reduccin del
volumen cerebral, degeneracin neuronal y
disminucin de neuronas en el hipocampo.
fue programada para enrolar 2.400 pacientes, pero debi

terminarse de manera anticipada por el Comit de Monitoreo de Seguridad, con 495 mujeres, debido a los resultados
independientes. No encontraron reduccin significante en la
morbilidad primaria compuesta (8,0% vs 9,1 %; P = 0,67).
Los cursos mltiples disminuyeron de manera significante la
administracin neonatal de surfactante (P = 0,02), ventilacin mecnica (P = 0,004), ventilacin a presin positiva (P
= 0,05) y neumotrax (P = 0,03). No hubo diferencia significante en el promedio de peso al nacer y en la circunferencia
ceflica, pero el grupo de cursos mltiples tuvo una reduccin en el promedio de peso al nacer por edad de gestacin
(0,88 vs 0,91; P = 0,01) y en el nmero de neonatos con peso
por debajo del percentil 10 (23,7% vs 15,3%; P = 0,02). En el
grupo que recibi >4 cursos de corticosteroides hubo reducciones significantes del peso al nacer, peso por debajo de los
percentiles 10 y 5 para la edad de gestacin y mayor reduccin de los niveles de cortisol y sulfato de dehidroepiandrosterona (sin embargo, no hubo casos de supresin adrenal).
Concluyeron que los cursos mltiples de corticosteroides
reducen significantemente morbilidades neonatales especficas, pero no mejoran los resultados perinatales compuestos.
Adems, reducen el peso al nacer e incrementan el nmero
de nios pequeos para la edad de gestacin. Un poco ms
tarde, en diciembre de 2006, con motivo del 27 Encuentro
Anual de la Sociedad de Medicina Materno Fetal, el mismo
grupo encabezado por Wapner29 public los resultados de
la evaluacin del seguimiento a los 2 aos de los nios del
estudio anterior.28 Este autor no encontr diferencias en las
medidas antropomtricas (peso y circunferencia ceflica) o
en las pruebas de Bayley a los 2 aos, entre los nios que ha-
ban recibido uno o mltiples cursos de corticosteroides. Sin

embargo, hubo ms parlisis cerebral en el grupo que recibi
cursos mltiples (RR 5,68; IC 95% 0,69-46,7), lo cual les
pareci preocupante, por lo que sugirieron que la exposicin
a cursos repetidos de corticosteroides debe ser limitada.
II. Evidencias nivel II
Algunos estudios de nivel II tambin han encontrado efectos adversos de los cursos repetidos de corticosteroides.
En el ao 1994, Bradley y col.30 reportaron un caso de sndrome Cushingoide neonatal producido por cursos seriados de
betametasona (Figura 5). Se trat de una paciente que ingres con un embarazo de 24,5 semanas con un cerclaje uterino
fallido y se le realiz otro cerclaje presentando un parto pretrmino a las 26,5 semanas cuando se inici la betametasona
semanal hasta las 34,5 semanas, recibiendo ocho cursos en total. El neonato presentaba como aspectos resaltantes la tpica
fascies redonda o cara de luna y excesivo tejido adiposo en
regin dorsal posterior o joroba de bfalo. En los exmenes
de laboratorio lo destacable fue que al neonato se le realiz
cortisol durante los tres primeros das y los niveles eran bajos. Al tercer da se le realiz una prueba de estimulacin con
ACTH y el resultado fue positivo, confirmndose la supresin
del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal. Las pruebas maternas
tambin confirmaron supresin de este eje en la madre. Este
caso demuestra la presencia de efectos indeseados en el feto o
neonato al utilizar tratamiento mltiple con corticosteroides.
Por su parte, French y col.31 de Australia, en 1999, realizaron
un seguimiento prospectivo de cohorte durante 3 aos de 477
nios nacidos <33 semanas que recibieron mltiples cursos
Figura 5 En 1994, Bradley y col.27 reportaron un caso de sndrome Cus

hingoide neonatal producido por cursos seriados de betametasona.
de corticosteroides y consiguieron disminucin en la relacin

del peso al nacer, con el incremento del nmero de cursos
de corticosteroides (P = 0,001), una disminucin del peso al
nacer del 9% (P = 0,014) y una reduccin en la circunferencia ceflica del 4% (P = 0,0024). No hubo efectos benficos
sobre los resultados respiratorios o la mortalidad y ms bien
encontraron tendencia a enfermedad pulmonar crnica ms
severa. Por otra parte, el crecimiento a los 3 aos de edad y
la incapacidad severa no se asociaron con el incremento del
nmero de cursos de corticosteroides. Para estos autores, los
cambios reportados tienen el potencial de afectar el desarrollo
posterior. Ese mismo ao, Banks y col.32 hicieron un anlisis
retrospectivo de 710 neonatos de 25-32 semanas del Estudio Norteamericano de Hormona Liberadora de Tirotropina
(TRH) que recibieron 1, 2, 3 o ms cursos de corticosteroides, y comparados con los que haban recibido un solo curso,
los que recibieron 2 3 cursos tuvieron menos peso al nacer
(-39 g, P = 0,02) y los que recibieron 3 o ms cursos tuvieron
aumentado el riesgo de muerte (RR 2,8; IC 95% 1,3-5,9; P
= 0,01) y menores niveles de cortisol a las 2 horas. Para ellos,
los cursos repetidos de corticosteroides no mejoraron los resultados y se asociaron a disminucin del crecimiento fetal,
supresin adrenal prolongada e incremento de la mortalidad.
Macones y col.,33 del mismo grupo anterior, publicaron otro
93
trabajo en 1999 donde tambin demostraron efectos adversos de cursos mltiples de corticosteroides. Se trat de otro
anlisis retrospectivo del Estudio Norteamericano de TRH,
estudiando 82 casos de mortalidad y 324 controles, entre
24-28 semanas. El 70% provenan de madres que recibieron
un solo curso de corticosteroides, 20,6% recibi 1-2 cursos
y 9,4% >3 cursos. Despus de controlar los efectos de otros
factores, consiguieron que el uso de 3 o ms cursos fue la variable independiente ms asociada con mortalidad (RR 3,7,
IC 95% 1,2-11,6). Otro efecto observado es el descenso en
los niveles de estriol despus de cada tratamiento semanal y
la falta de ascenso normal de esos valores a lo largo de la gestacin, el cual ha sido investigado por Hendershott y col.,34
quienes, en 1999, publicaron un trabajo en el cual midieron
el estriol salival antes y 1-2 das despus de la administracin semanal de betametasona a 10 pacientes entre 24-32
semanas comparadas con 182 controles normales, y encontraron un descenso del 23,1% en los niveles postratamiento,
comparados con los pretratamiento, con regreso a las cifras
normales antes del siguiente curso de corticosteroides. La tasa de cambio en los niveles de estriol a medida que avanzaba
el embarazo fue +8,8% en los controles y -1,3 en el grupo de
estudio (P = 0,003). De manera que la administracin seriada
de betametasona suprimi significantemente los niveles de
estriol salival y no permiti el aumento normal esperado con
el avance de la edad de la gestacin. En el ao 2002 se present un trabajo retrospectivo del grupo norteamericano de
Thorp y col.,35 donde sugirieron tambin que los corticosteroides pueden estar asociados con disminucin de la circunferencia ceflica y del peso al nacer. Ellos estudiaron neonatos
de 23-34,6 semanas, admitidos a 100 unidades de cuidados
intensivos, y analizaron 13.670 casos de circunferencias ceflicas y 14.338 de peso al nacer. El peso promedio al nacer (+
DE) fue 1.671 + 574 g y la circunferencia ceflica fue 289 +
33 mm. En el anlisis multivariado el efecto del uso antenatal
de corticosteroides sobre el peso al nacer fue -63 + 5,7 g, y
sobre la circunferencia ceflica -3,1 + 0,4 mm. Aun despus
de controlar para el peso fetal, hubo reduccin significante
en la circunferencia ceflica (-1,2 + 0,3 mm; IC 95% -1,8 a
-0,6), lo cual les sugiri que el uso prenatal de corticosteroides se asociaba con reduccin en el crecimiento cerebral y
somtico. Ellos concluyeron que la administracin prenatal
de corticosteroides se asoci con mayor reduccin de la circunferencia ceflica y al peso al nacer, independientemente
de otros factores predictivos mayores, y que la disminucin de
la circunferencia ceflica persista aun despus de controlar la
reduccin del peso al nacer. Pero, para estos autores, el significado clnico de sus hallazgos fue desconocido.
EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO POSNATAL
CON CORTICOSTEROIDES
El tratamiento posnatal con corticosteroides, tanto de inicio temprano como tardo, ha sido utilizado con xito para
la enfermedad pulmonar crnica en neonatos prematuros
94
(vase Seccin II, Captulo 8). Sin embargo, implica algunos riesgos de efectos adversos a corto plazo, entre los cuales
se mencionan hipertensin, hiperglicemia, incremento del
riesgo de sepsis y fungemia, cardiomiopata hipertrfica, supresin adrenal, perforacin y hemorragia gastrointestinal.
Los efectos a largo plazo son menos conocidos y pueden incluir disminucin del crecimiento somtico y de la ganancia
de peso e incremento de riesgo de hallazgos anormales en
exmenes neurolgicos y parlisis cerebral a los 18 meses
de edad (Cuadro 1).46 Debido a esto, en el ao 2002, la Sociedad Canadiense de Pediatra y la Academia Americana
de Pediatra47 publicaron su gua de tratamiento indicando
que no es recomendado el uso de rutina de dexametasona
sistmica para prevencin o tratamiento de la enfermedad
pulmonar crnica en neonatos con muy bajo peso. Los resultados de un estudio posterior confirmaron esta posicin:
en el ao 2004, Yeh y col.48 de Taiwn, China, reportaron
una prueba de seguimiento de 146 nios que, en una prueba
controlada y aleatoria anterior, haban recibido dexametasona inicindose en las primeras 12 horas posnatales. Estos autores, en otra prueba controlada realizada durante la
edad escolar, les evaluaron el crecimiento, funcin motora y
neurolgica, conocimientos y comportamiento escolar. Con
relacin a los controles, el grupo tratado con dexametasona
tuvo de manera significante, menor circunferencia ceflica
(P =0,04), menos habilidades motoras (P <0,001), menos
coordinacin motora (P <0,001), menos integracin visual
(P =0,02) y menores coeficientes intelectuales totales (media
78,215,0 vs 84,412,6; P =0,008). La frecuencia de inca-
pacidades clnicamente significantes fue mayor en el grupo

tratado con dexametasona (39% vs 22%; P =0,04). Debido
a estos efectos adversos sobre las funciones neuromotora y
cognitiva, los autores tampoco recomiendan la terapia temprana de rutina con dexametasona para prevenir o tratar la
enfermedad pulmonar crnica. Por eso algunos autores46
consideran que la estrategia de tratamiento recomendada
para la enfermedad pulmonar crnica debe dirigirse a los
neonatos de ms alto riesgo, con la mnima dosis efectiva y
durante el menor tiempo posible.
RESUMEN
Las investigaciones en animales han demostrado efectos adversos de la administracin prenatal de corticosteroides. En
humanos estos efectos no estn bien documentados. La evidencia actual demuestra que los riesgos feto-neonatales de
un solo curso son raros, transitorios y reversibles, y sus beneficios sobrepasan sus riesgos. En contraposicin, los estudios
no son controlados y aleatorios, y han establecido la eficacia
de mltiples cursos, pero an hay dudas sobre su seguridad.
En teora, los riesgos asociados a las dosis repetidas son mayores, por lo cual es preocupante el uso clnico de mltiples
dosis en la prctica clnica diaria. La posicin actual de las
autoridades e instituciones internacionales regentes36-45 es
que hasta tanto no se precisen bien sus beneficios y riesgos, el uso de cursos mltiples solamente es recomendado en
grandes pruebas de investigacin, controladas y aleatorias.
RIESGOS POTENCIALES
HIPERTENSIN.
HIPERGLICEMIA.
DISMINUYE EL CRECIMIENTO SOMTICO Y LA GANANCIA
DE PESO.
INCREMENTA EL RIESGO DE SEPSIS/FUNGEMIA.
CARDIOMIOPATA HIPERTRFICA.
SUPRESIN ADRENAL.
PERFORACIN/HEMORRAGIA GASTROINESTINAL.
PROBLEMAS DE NEURODESARROLLO.
Cuadro 1 Riesgos de efectos adversos aso

ciados al tratamiento posnatal con corticos
teroides en neonatos prematuros.46
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Efectos discutibles
11
Captulo
Carlos Briceo-Prez
Los pesimistas miran al mundo y dicen por qu?

Los optimistas miran al mundo y dicen por qu no?
George Bernard Shaw
Adems de los eventos fisiolgicos y adversos analizados en

los dos captulos anteriores, hay unos efectos de los corticosteroides a corto o largo plazo, cuyo papel no est claro
actualmente o es discutible y/o controversial. Al igual que
los anteriores, parecen presentarse ms con cursos mltiples
que con un solo curso, y afectan principalmente al feto. Se
analizan a continuacin:
PARTO PRETRMINO
El papel de los corticosteroides en el proceso de parto no
est bien entendido. Evidencias en animales han comprobado la importancia del cortisol suprarrenal en la iniciacin
del parto.1
En 1968, Liggins2 logr producir partos prematuros mediante la infusin de hormona adrenocorticotrofina (ACTH) y
cortisol en fetos de corderos. Como modo de accin se han
propuesto tanto mecanismos paracrinos como autocrinos,
se han identificado los receptores de corticosteroides en el
amnios humano y se ha postulado que la inyeccin intraamnitica de glucocorticosteroides promueve la iniciacin del
parto. Sin embargo, los datos en humanos estn limitados.1
Evidencias nivel I
En lo referente a evidencias de nivel I, Kavanagh y col.,1 en
el ao 2001, hicieron una revisin sistemtica en la Librera
y en el Registro de Pruebas Controladas Cochrane, para determinar los efectos de los glucocorticosteroides en el tercer
trimestre del embarazo sobre la maduracin cervical e induccin del parto, y no consiguieron pruebas que reunieran
los criterios de inclusin, ya que este mtodo es poco usado para la induccin, por lo que no presentaron resultados
y concluyeron que la efectividad de los corticosteroides para
inducir el parto es incierta. Por lo tanto, hasta el presente, no
hay evidencia que asocie el uso de corticosteroides con parto
pretrmino en embarazos simples y, por lo tanto, el riesgo
parece ser muy bajo (Figura 1).
Evidencias nivel II
En 1995, Elliot y Radin3 hallaron que la administracin de
betametasona en triples y cudruples se asociaba con incremento de las contracciones uterinas, cambios cervicales con
parto pretrmino y utilizacin de uterinhibidores para tratar
el parto pretrmino. Ellos realizaron un anlisis retrospectivo
de 21 embarazos mltiples de alto orden (triples y cudruples),
17 de los cuales haban recibido un curso de betametasona
para maduracin pulmonar, y obtuvieron registros completos
de monitoreo electrnico en 15 de esas 17. Encontraron un
incremento significante (P = 0,002) en las contracciones en el
primer registro (realizado 8-16 horas despus de la inyeccin
de betametasona) y tambin despus del segundo. Asimismo,
hubo cambios significantes en los cambios cervicales con parto pretrmino y en la necesidad de usar tocolticos si la tasa
era de al menos 3,5 contracciones por hora (P <0,02).
97
98
Figura 1 El papel de los corticosteroides en

el proceso de parto no est bien entendido.
Evidencias en animales han comprobado
la importancia del cortisol suprarrenal en su
iniciacin.1 Hasta el presente, en humanos
no hay evidencia que asocie su uso con
parto pretrmino en embarazos simples. Por
lo tanto, el riesgo parece ser muy bajo.
ENFERMEDAD EN EL ADULTO
Hace aproximadamente dos dcadas un grupo de investigadores ingleses dirigidos por David Barrer,4-9 basados en
hallazgos epidemiolgicos, crearon la hiptesis de la programacin u origen fetal, segn la cual algunas enfermedades durante la vida adulta que forman parte del sndrome X
(como hipertensin arterial, enfermedad coronaria, diabetes
mellitus tipo II, dislipidemias) dependen de la adaptacin
fetal a estados de sub o malnutricin, que alteran de manera
permanente la estructura y funcin de diferentes mecanismos homeostticos del adulto (Figuras 2-4). Adems de la
desnutricin fetal, otro factor mencionado ha sido la exposicin prenatal a corticosteroides, sobre todo a cursos mltiples.10-14 El reducido aporte de nutrientes al feto puede ser
consecuencia de una pobre funcin placentaria o de un inadecuado consumo materno. Se ha propuesto que uno de los
resultados del aporte subptimo de nutrientes placentario o
materno es el exceso de corticosteroides, el cual restringira
el crecimiento fetal y programara los cambios permanentes en los sistemas cardiovascular, endocrino y metablico
que se suceden en la vida adulta.12 La terapia prenatal con
corticosteroides reduce el peso al nacer y se sabe que los
esteroides ejercen efectos organizacionales a largo trmino
durante ventanas especficas del desarrollo. Por ello, se ha
hipotetizado que la sobreexposicin a corticosteroides endgenos puede explicar la asociacin entre los eventos durante
esta vida temprana y la enfermedad posterior en la infancia
o adultez.11 La proteccin fetal normalmente es efectuada
por la 11 beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa, la cual fi-
siolgicamente convierte los glucocorticoides en productos

inactivos. En el caso de hipertensin, el incremento de la exposicin fetal a glucocorticoides atenuara la actividad de la
11 beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa, lo que se asociara
al bajo peso al nacer y alto peso placentario e hipertensin.15
Los mecanismos moleculares pudieran reflejar cambios permanentes en la expresin de factores especficos de transcripcin, entre los cuales est el receptor de glucocorticoides:
la programacin diferente del receptor de glucocorticoides
en diferentes tejidos refleja los efectos sobre uno o ms de los
mltiples promotores tejido-especfico del gen del receptor
de glucocorticoides.14
A este respecto, algunas evidencias en animales (ratas, ovejas, yeguas)15-19 expuestos a dexametasona durante la vida intrauterina han conseguido los siguientes hallazgos en tero
o al nacimiento: 1) restriccin simtrica en el crecimiento,
2) disminucin del tamao fetal, 3) bajo peso al nacer, 4)
peso placentario alto, 5) hipertensin, 6) disminucin de la
expresin de calreticulina y aumento de la expresin de calsequestrina, 7) longitud y tamao cerebral en los pretrmino y 6) ms bajo peso cerebral en los a trmino, y durante
la vida adulta: 1) mayor incidencia de hipertensin arterial,
2) incrementos en la glucosa srica e hipertensin arterial
tarda, 3) sobreexpresin de la calreticulina cardiaca, 4) incrementos de angiotensingeno, angiotensina y del receptor
corticosteroide para ARNm en el hipocampo y 5) aumento
de la vasoconstriccin inducida por endotelina y relajacin
endotelio-dependiente alterada.
Captulo 11: Efectos discutibles
99
Figura 2 Dr. David Barker (BSC, PHD, MD, FRCP, FRS, Director, Medical Research Council Environmental Epidemiology
Unit; Professor of Clinical Epidemiology, University of Southampton, RU). El Dr. Barker se entren como mdico en el
Hospital de Guy, Londres, y posteriormente en el Centro Reina Elizabeth, Birmingham. Despus de pasar tres aos en
Uganda, regres a Gran Bretaa para unirse a la nueva Escuela Mdica de Southampton, donde ahora es el Director
y Mdico Consultante de la Unidad de Epidemiologa Ambiental del Consejo de Investigacin Mdica. En los ltimos
veinte aos su investigacin se ha enfocado en cmo la nutricin y el crecimiento durante la vida fetal y la infancia
determina la salud en la vida adulta. Su trabajo indujo la hiptesis de los orgenes fetales.
Figura 3 Afiche creado por Liane Payne,

alusivo la hiptesis de la programacin
fetal u orgenes fetales de enfermedad en
la vida adulta.
En humanos todava no hay grandes pruebas controladas y
aleatorias que confirmen estos hallazgos.
Evidencias nivel I
En cuanto a evidencia de nivel I, los hallazgos de una revisin sistemtica de van Montfoort y col.20 en el ao 2005
no fueron concluyentes. Estos autores reunieron 11 estudios

(n:2301) entre 1998-2005 y encontraron una asociacin inversa estadsticamente significante: 1 kg menos de peso al
nacer se asoci con 25,3 nmol/l de aumento en los niveles
de cortisol (IC 95% 5,9-44,8). La asociacin en hombres fue
20,6 nmol/l (IC 95% 4,2-37,0) y en mujeres 30,9 nmol/l
(IC 95% 7,4-54,4). Aunque las diferencias en las poblaciones impidi la comparacin de los estudios incluidos y la
100
Figura 4 Segn la hiptesis de la progra

macin fetal u orgenes fetales de enfer
medad en la vida adulta, algunas enferme
dades durante la adultez que forman parte
del sndrome metablico dependen de la
adaptacin fetal a estados de sub o malnu
tricin. La exposicin prenatal a corticoste
roides puede ser otro probable mecanismo
central de enfermedad en el adulto.
mayora de pruebas no tenan poder estadstico, usando el

metaanlisis encontraron una dbil asociacin inversa entre
peso al nacer y niveles circulantes de cortisol, hallazgos que
sugieren un posible papel del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal en la asociacin epidemiolgica entre peso al nacer y enfermedad cardiovascular. En este mismo sentido de considerar la exposicin prenatal a glucocorticoides como probable
mecanismo central de enfermedad durante la vida adulta,
anteriormente se comentaron los trabajos de los efectos de
un curso de corticosteroides sobre el crecimiento y desarrollo neurolgico con estudios de seguimiento a largo plazo
(vase Seccin II, Captulo 10).
Evidencias nivel II
Algunas investigaciones21-23 han propuesto una asociacin
entre el bajo peso al nacer e incremento durante la vida adulta
en la actividad del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal expresado en aumento del cortisol, el cual pudiera causar factores de
riesgo y enfermedad cardiovascular en la adultez. En enero
de 2001, Reynolds y col.21 de Southampton, Reino Unido,
presentaron un estudio realizado a 205 hombres entre 66-77
aos, nacidos y que todava vivan en East Hertfordshire que
fueron sometidos a una prueba de supresin nocturna con
0,25 mg de dexametasona, seguida por la estimulacin con
una dosis muy baja de 1 g de ACTH; y luego les midieron
los metabolitos del cortisol en orina de 24 horas, por cromatografa de gas/espectrometra de masa de electrn. Los hombres con ms bajo peso al nacer tuvieron mejores respuestas
del cortisol plasmtico a la ACTH (P = 0,03) y aumento de
la excrecin de metabolitos urinarios del cortisol (P = 0,04),
pero no hubo diferencias en el cortisol plasmtico despus de
la dexametasona. Los componentes del sndrome metablico

se asociaron de manera independiente con mejor respuesta
adrenal a la ACTH (hipertensin: P = 0,02; intolerancia a
la glucosa: P = 0,09; hipertrigliceridemia: P = 0,02), con tendencias a incrementar la excrecin de metabolitos urinarios
del cortisol, pero sin diferencias en el cortisol plasmtico despus de la dexametasona. Los hombres con bajo peso al nacer
y/o sndrome metablico tuvieron incremento en la actividad
del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal. Los autores consideraron que ste pudiese ser un mecanismo importante que apoya
los efectos de los eventos en la vida temprana sobre la enfermedad cardiovascular en la adultez. Por su parte, en enero
de 2004, Purnell y col.22 de Portland, Oregon, EE.UU., con
un diseo similar al de la prueba de Reynolds y col., estudi
54 hombres y mujeres sanos con amplios rangos de edades
e ndices de masa corporal. Aunque las tasas de produccin
de cortisol aumentaron significativamente con el incremento
del ndice de masa corporal y el porcentaje de grasa corporal,
los niveles de cortisol libre permanecieron independientes
de la composicin corporal y los niveles de leptina, debido
a incremento en las tasas de aclaramiento de cortisol. Las
tasas de produccin de cortisol y los niveles de cortisol libre
fueron significativamente mayores en los hombres que en las
mujeres. Los niveles de cortisol libre en plasma de 24 horas
incrementaron con la edad y con los incrementos en las tasas
de produccin de cortisol, independientemente del tamao
corporal. Estos autores creyeron que este aumento en la actividad del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal puede desempear un papel en las alteraciones en la composicin corporal y
en la distribucin de la grasa central en hombres y mujeres,
con el envejecimiento. Tambin en 2004, Ward y col.,23 de
Southampton, Reino Unido y Bethesda, Maryland, EE.UU.,

evaluaron la respuesta del cortisol salivar al despertar y las respuestas del cortisol y la ACTH a la estimulacin con hormona liberadora de cortisol y a la supresin con dexametasona,
en un grupo de hombres de 60-69 aos que tuvieron bajo (n:
58) y alto (n: 65) peso al nacer. A pesar que no hubo diferencias en la actividad hipfisis-adrenal basal y en las respuestas
a la hormona liberadora de cortisol, los hombres con bajo peso al nacer tuvieron respuestas significativamente menores en
la prueba de supresin con dexametasona. Concluyeron que
aunque estos hallazgos no explicaban las anormalidades del
eje hipotlamo-hipfisis-adrenal, proporcionaban evidencia
de mala regulacin del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal en
gente que tuvo bajo peso al nacer.
CRECIMIENTO Y DESARROLLO NEUROLGICO
I. Un solo curso de corticosteroides
Los efectos sobre el crecimiento y desarrollo neurolgico
son conflictivos (Figura 5). Como se mencion antes (vase
Seccin II, Captulo 10), segn la evidencia actual, un solo
curso de corticosteroides no produce efectos adversos a largo
plazo sobre el crecimiento y desarrollo neurolgico, y, en algunos casos, ms bien produce eventos benficos.
II. Cursos mltiples
Actualmente contina el debate iniciado aos atrs sobre los
efectos de mltiples cursos sobre el crecimiento y desarrollo
neurolgico en humanos. Las evidencias son de nivel II, los
101
resultados han sido dismiles y han participado principalmente un grupo de investigadores australiano encabezado
por French y otro norteamericano, por Thorp.
Evidencias nivel II
French y col.,24 de Australia, en 1999, en su seguimiento a
los 3 aos de edad, hallaron un menor peso al nacer y una
tendencia a enfermedad pulmonar crnica asociados a los
cursos repetidos, sin beneficios respiratorios o sobre la mortalidad (vase Seccin II, Captulo 10). Pero en contraposicin a esto, en el ao 2001, durante el vigsimo segundo Congreso anual de la Sociedad de Medicina Materno
Fetal de EE.UU., el grupo de Thorp y col., de Pensacola,
Florida, present un trabajo,25 que fue publicado en febrero
de 2003.26 Estos autores realizaron un estudio comparativo
retrospectivo para determinar los efectos del fenobarbital
y las dosis mltiples de corticosteroides en 291 neonatos a
quienes les realizaron una prueba de inteligencia y una de
aptitud a los 7 aos de edad, y no hubo diferencias entre los
grupos de tratamiento y placebo en el coeficiente intelectual
total (100,3 + 14,2 y 100,6 + 14,2), coeficiente intelectual de
accin (100,3 + 14,6 y 101,5 + 15,6) y coeficiente intelectual
verbal (100,2 + 14,9 y 99,6 + 13,7). Tampoco hubo diferencias (P <0,4) en actividades de lectura (97,3 + 13,9 y 98,0
+ 14,9), ortografa (95,8 + 12,7 y 95,3 + 14,9), aritmtica
(95,9 + 13,8 y 94,5 + 14,5) y la circunferencia ceflica (20,3
+ 0,6 cm vs 20,4 + 0,6; P >0,2). El anlisis multivariado,
controlando las diferentes variables, no afect las pruebas de
inteligencia. Por lo tanto, concluyeron que la exposicin prenatal a fenobarbital o mltiples cursos de corticosteroides no
afect la inteligencia, la aptitud, la conducta y la circunferen-
Figura 5 Otros efectos discutibles de los

cursos mltiples de corticosteroides: sobre
el crecimiento, desarrollo neurolgico, inte
ligencia, aptitud.
102
cia ceflica de estos nios a los 7 aos de edad. Pero en el ao

2002, este mismo grupo norteamericano de Thorp y col.27
presentaron un trabajo retrospectivo (vanse efectos adversos de cursos mltiples, ms atrs en este captulo) donde
sugieren que los corticosteroides pueden estar asociados con
disminucin de la circunferencia ceflica y del peso al nacer,
lo cual les sugiri que el uso prenatal de corticosteroides se
asociaba con reduccin en el crecimiento cerebral y somtico. En marzo de 2004, nuevamente el grupo australiano
de French y col.28 present un estudio de cohorte con los
resultados del seguimiento a 3 y 6 aos, sobre la conducta
y capacidades infantiles (incluidos retardo cognitivo y parlisis cerebral) en 541 nios pretrmino (<32 semanas) de
muy bajo peso, nacidos entre 1990-1992, estratificndolos
en cuatro grupos: no expuestos a betametasona, expuestos a
1, 2 y 3 cursos de betametasona. Cada curso const de dos
inyecciones de 12 mg intramuscular, separadas por 24 horas.
Al hacer el anlisis multivariado hubo una tendencia a menos hemorragia intraventicular y leucomalacia periventricular, con cada curso adicional de betametasona (RR 0,40; IC
95% 0,24-0,66). El incremento en el nmero de cursos de
corticosteroides se asoci con reduccin en la tasa de parlisis cerebral (RR 0,31; IC 95% 0,16-0,75). Tres o ms cursos
se asociaron tambin con aumento en las tasas de conducta
agresiva/destructiva, distrada e hiperquintica, tanto a los 3
como a los 6 aos de edad. Las medidas de conducta interna
y los coeficientes intelectuales no se afectaron. Ellos concluyeron que los cursos repetidos de corticosteroides pueden
proteger contra la parlisis cerebral pero se asocian con hiperactividad en la infancia.
RESUMEN
Los efectos mencionados en este captulo no estn bien establecidos y son controversiales (vase Seccin II, Captulo
12). Al igual que con los eventos adversos, las evidencias indican que parecen ser mayores con cursos mltiples que con
uno solo. Nuevamente se espera el resultado de las grandes
pruebas controladas y aleatorias en progreso sobre la utilizacin de mltiples cursos (vase Seccin II, Captulo 8), para
tener certeza de su eficacia y seguridad. Mientras tanto, tambin son pertinentes las recomendaciones de instituciones
y organismos de salud,29-38 mencionadas en el Captulo 10
(Seccin II), sobre limitar su uso clnico a grandes trabajos
de investigacin.
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Cursos mltiples de
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la controversia contina
12
Captulo
Carlos Briceo-Prez
Los grandes genios siempre encontraron

la violenta oposicin de los mediocres
Albert Einstein
A pesar de los resultados alentadores sobre disminucin de

la parlisis cerebral con el uso de cursos mltiples de corticosteroides, reportado en la investigacin del grupo australiano de French y col.1 (vase Seccin II, Captulo 10), la
Dra. Debra Ann Guinn2 de Colorado, EE.UU., en marzo
de 2004, objet la validez de este hallazgo por las siguientes razones: 1) el pequeo nmero de casos (n: 22), 2) estos
mismos autores en un trabajo anterior3 con 20 de estos 22
casos haban reportado que el efecto del incremento del nmero de cursos de corticosteroides sobre la parlisis cerebral
no era significante (P = 0,243) y ahora al agregar slo dos
casos y hacer su anlisis, el efecto se hizo significante y 3)
no describen el tipo de parlisis cerebral y el grado de dao
cerebral (ya que la parlisis cerebral es un desorden complejo
y multifactorial). Por lo tanto, ella cree que es posible que sus
hallazgos de disminucin de incidencia de parlisis cerebral
fuera debida slo a una oportunidad, y que el incremento del
nmero de cursos de corticosteroides no estuviese asociado
independientemente con el desarrollo de parlisis cerebral.
Ella resume los hallazgos de French de la siguiente manera:
1) el nico beneficio de los cursos mltiples de corticosteroides fue reduccin en la hemorragia intraventricular (HIV)
severa. Este hallazgo se bas en el anlisis multivariado y entr directamente en conflicto con los de la prueba controlada
y aleatoria del grupo de la Dra. Guinn (por ser contrarios),4
por lo que no estn claros lo beneficios de cursos repetidos,
2) las tasas de crecimiento, coeficiente y habilidades intelectuales a los 3 y 6 aos no fueron diferentes, sugiriendo que
los nios expuestos a cursos mltiples de corticosteroides son
capaces de alcanzar a los que recibieron un curso y 3) el
efecto negativo persistente de cursos mltiples sobre la con-
ducta a los 3 y 6 aos es preocupante y consistente con un

estudio de seguimiento en monos macacos.5
En diciembre de 2004, se public una carta de James
Thorp,6 de Pensacola, Florida, EE.UU., a los editores del American Journal of Obstetrics and Gynecology, donde tambin hace
algunos planteamientos al trabajo de French y col.1 En primer
lugar objeta la afirmacin del grupo australiano, que no haban
trabajos previos al de ellos, que vigilara los efectos de cursos
mltiples sobre el desarrollo a largo plazo, ya que el grupo de
Thorp haba publicado en 2003 un seguimiento a los 7 aos,7
en el cual los cursos mltiples no se asociaron con efectos adversos sobre la inteligencia, la aptitud, la conducta y la circunferencia ceflica. Adems, tambin haban reportado una
prueba8 en 2002 donde concluyeron que los cursos mltiples
de corticosteroides se asociaban con disminucin de la circunferencia ceflica y del peso al nacer, y quiz, ms importante,
se asociaron tambin con mayor reduccin del crecimiento cerebral que del somtico. En segundo lugar, plantea que French
y col. se apoyaron en el metaanlisis de Crowley9 para soportar
el efecto benfico de los cursos mltiples de corticosteroides
sobre la disminucin de la incidencia de HIV, que la mayora
de nios analizados por Crowley haban nacido en la dcada
104
Captulo 12: Cursos mltiples de tratamiento: la controversia contina
de los aos 70 y que desde los aos 70 hasta la presente fecha

han ocurrido cambios dramticos en los cuidados obsttricos
y neonatales que han provocado reducciones sustanciales en
la incidencia de HIV. Por lo tanto, las conclusiones de French
y Crowley, basadas en resultados neonatales de hace tres dcadas, no necesariamente son vlidas hoy en da. Adems, en
otro anlisis retrospectivo en EE.UU., entre 1991-2000, Thorp
y col.10 estudiaron 12.578 prematuros y demostraron que la
incidencia de HIV severa se ha reducido dramticamente en
las ltimas dos dcadas y no consiguieron efectos benficos de
los corticosteroides en esta disminucin. Estos hallazgos son
consistentes con los de otro gran trabajo canadiense realizado
en 17 centros entre 1996-1997, por Li-Yin y col.,11 quienes
tampoco demostraron efectos de los corticosteroides en la reduccin de la hemorragia intraventricular severa.
En ese mismo ejemplar del American Journal of Obstetrics
and Gynecology, French y col.12 le replicaron a Thorp, reconociendo que para el momento que hicieron el anlisis de su trabajo no conocan la publicacin del estudio de Thorp y col., y
se disculparon con l por no haberlo incluido en la publicacin.
Pero le sealaron que su trabajo7 fue un anlisis secundario de
nios de 7 aos de edad, enrolados en otra prueba controlada
y aleatoria realizada para otros propsitos, y que aunque los resultados de los dos estudios no estn de acuerdo, reflejan diferentes aportes al anlisis de la exposicin a los corticosteroides.
En segundo lugar, sealaron que mientras Thorp y su grupo
realizaron un anlisis de exposicin contina, ellos hicieron un
anlisis estratificando los grupos (no expuestos, expuestos a 1, 2
y 3 cursos de corticosteroides). Como tercer aspecto, afirmaron
que mientras Thorp y col. en un estudio retrospectivo anterior8
no haban demostrado asociacin entre exposicin a corticos-
105
teroides y reduccin de la circunferencia ceflica, ellos en su estudio prospectivo anterior3 produjeron asociaciones similares y
fueron capaces de demostrar efecto dosis-respuesta de los corticosteroides sobre el crecimiento ceflico. Por otra parte, creen
que los hallazgos de ambos grupos de estudio son importantes
para el diseo de las grandes pruebas controladas y aleatorias
que se encuentran en progreso (vase Seccin II, Captulo 8).
Asimismo, consideraron desafortunado encontrarse discutiendo resultados de pruebas no controladas y no aleatorias ms
de tres dcadas despus de haberse introducido los corticosteroides en la prctica clnica. Y, por ltimo, con respecto al
comentario de Thorp sobre la disminucin de la HIV en los ltimos aos y la falta de datos recientes, reconocieron que todos
los investigadores necesitan analizar los resultados de pruebas
controladas y aleatorias en su contexto clnico y no caer en la
tentacin de incluirlos todos en un metaanlisis que ignora los
cambios clnicos ocurridos con el pasar del tiempo.
RESUMEN
Despus de tres y media dcadas de la aparicin de los corticosteroides, continan algunas controversias, como las mencionadas en este captulo con respecto a su eficacia sobre
la hemorragia intraventricular severa, basamento de conclusiones en datos de hace ms de dos dcadas atrs y efectos
a largo plazo de cursos mltiples de corticosteroides en el
crecimiento y desarrollo neurolgico. Actualmente no hay
evidencia cierta disponible que confirme o niegue los efectos
a largo plazo de mltiples cursos sobre el crecimiento y desarrollo neurolgico (Figuras 1 y 2). Para Bloom y Leveno13
Figura 1 En fecha reciente ha continuado la

controversia sobre los efectos adversos neu
rolgicos a largo plazo de cursos mltiples
de corticosteroides, como en la conducta,
crecimiento cerebral, circunferencia cefli
ca, inteligencia y parlisis cerebral.
106
Figura 2 Otros efectos a largo plazo de los

cursos mltiples de corticosteroides que han
permanecido controversiales: sobre la apti
tud, desarrollo neurolgico, inteligencia y el
peso al nacer.
es irnico, si no absolutamente decepcionante, que a ms

de 30 aos de la introduccin de los corticosteroides, muchas preguntas sobre su eficacia y seguridad permanezcan
sin respuesta. Como se ha mencionado en otros captulos,
se espera por los resultados de las grandes investigaciones
controladas y aleatorias para aclarar estos aspectos. Mientras
tanto, citando a la Dra. Debra Ann Guinn,2 la controversia
contina. O como dice el Dr. Ronald Wapner:14 Continuamos aprendiendo.
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13
Uso clnico
Captulo
Carlos Briceo-Prez
Seis honrados servidores me ensearon cuanto s.

sus nombres son qu, quin, cmo, cundo, dnde y por qu
Rudyard Kipling
A lo largo de los Captulos 2-8 se ha descrito suficiente evidencia de nivel I que demuestra de manera inequvoca los
beneficios del uso de corticosteroides para la aceleracin de
la maduracin pulmonar fetal, y justifica su utilizacin al menos con un solo curso de tratamiento, ya que, como se revis
en los Captulos 8-12, los beneficios y riesgos a largo plazo
de los cursos repetidos todava no estn claros, por lo que
actualmente no estn indicados, salvo que sea en pruebas de
investigacin. En este captulo se revisarn los aspectos principales de su uso clnico para maduracin pulmonar fetal.
SELECCIN DEL TIPO DE CORTICOSTEROIDE
La eficacia de los diferentes corticosteroides est determinada por su relativa potencia glucocorticoide intrnseca, la
transferencia de la madre al feto y la tasa de aclaramiento de
la circulacin.1,2 Los dos corticosteroides recomendados por las
conferencias de consenso de 19943 y 20004 son la combinacin
de fosfato y acetato de betametasona y el fosfato de dexametasona (Cuadro 1). La seleccin de estos dos corticosteroides
se ha basado en las siguientes condiciones: 1) han sido los
ms investigados, 2) poseen similar actividad biolgica, 3)
tienen alta afinidad por el receptor, 4) cruzan rpidamente
la placenta, 5) no tienen actividad mineralocorticoide, 6) su
efecto inmunosupresor es dbil y 7) la duracin de su accin
es mayor que la del cortisol y la metilprednisolona.1 Estas
consideraciones predicen una eficacia clnica similar con
ambos productos. Betametasona fue el producto seleccionado por Liggins y Howie5 en 1969 para realizar su prueba
clnica, debido a que atraviesa la placenta ms rpidamente
que cortisol, prednisona y prednisolona, por lo que maximiza
el efecto fetal con menor exposicin materna. Por su parte,
la dexametasona fue el corticosteroide usado en el Estudio
Colaborativo Americano6 de EE.UU. y ha sido el producto

ms utilizado en Reino Unido en los ltimos 25 aos. Segn
Elimian y col.,7 actualmente la escogencia del tipo de corticosteroide se basa en la facilidad de administracin, costo,
disponibilidad y resultados de estudios observacionales conflictivos.
Sin embargo, aunque betametasona y dexametasona difieren slo en un grupo metilo, su farmacocintica es diferente. Betametasona tiene una vida media ms larga que dexametasona debido a menor aclaramiento y mayor volumen de
distribucin. Mientras que la biodisponibilidad de los dos
compuestos es similar, sus perfiles metablicos y su potencial
de producir metabolitos txicos pueden diferir ampliamente. Por ejemplo, los sulfitos de la dexametasona pueden ser
neurotxicos, mitigando cualquier efecto beneficioso neuroprotector.8 Bonnano y col.9 sugieren que es probable que
alguna variacin sutil en la estructura qumica pueda afectar
su funcin.
Dada esta cintica, la betametasona parece tener algunas
ventajas:
1. La dexametasona tiene ms valores pico y variaciones
ms significativas en los niveles circulantes.1,2
2. La supresin adrenal en los neonatos a las 72 horas luego de administrar betametasona es menor (similar a la
respuesta neonatal al estrs).1,2
107
108
Cuadro 1 Estructura qumica de betametaso

na y dexametasona, corticosteroides selec
cionados por las Conferencias de Con
senso del Instituto Nacional de Salud de
Estados Unidos de 1994 y 2000, para
maduracin pulmonar fetal.
3. Con la betametasona se obtienen concentraciones sanguneas fetales correspondientes al 30% de los niveles
maternos.10
4. La sal acetato puede tener una accin sostenida.10
5. En los estudios de seguimiento a largo plazo del desarrollo fsico e intelectual de los hijos de madres enroladas en las pruebas de Liggins y Howie5 y el estudio
colaborativo,6 hay menos informacin sobre los nios
expuestos a dexametasona.
6. Algunas evidencias observacionales11-13 sugieren que
mientras betametasona no tiene o reduce el riesgo de
leucomalacia qustica periventricular, el tratamiento repetido con dexametasona lo incrementa (el mecanismo
que explica esta diferencia no est bien claro).
7. Un estudio observacional14 en humanos encontr que
nios que recibieron dexametasona durante el embarazo
tenan menos peso al nacer.
8. Evidencia experimental en animales15,16 demostr que
el sulfito, un preservativo contenido en algunas presentaciones comerciales que contienen dexametasona para
uso endovenoso, puede ser neurotxico.
9. Al hacer el anlisis de regresin logstica multivariada, en
un estudio de cohorte17 del Instituto Nacional de Salud
de EE.UU. (NIH, por sus siglas en ingls), en 3.600 neonatos con muy bajo peso al nacer (401-1.500 g); en 2006,
se demostr que el riesgo de muerte neonatal fue ms
bajo con betametasona que con dexametasona (RR 0,44
para betametasona y 0,73 para dexametasona; P <0,05).
10. Otra prueba observacional18 en humanos en 2005 demostr disminucin significante en la impedancia de la
arteria cerebral media fetal luego de 72 horas de administracin antenatal de dexametasona, efectos que no se
presentaron con betametasona.
11. Un estudio de Jobe y Soll10 de abril de 2004 utiliz las
18 pruebas controladas y aleatorias del metaanlisis de
Crowley19 de 1994 para comparar betametasona y dexametasona, y con excepcin de infeccin materna (RR
1,32; IC 95% 0,92-1,92 y RR 1,17; IC 95% 0,85-1,60;
betametasona y dexametasona, respectivamente), todos
los resultados favorecieron a la betametasona: sndrome
de dificultad respiratoria (RR 0,57; IC 95% 0,46-0,69
y RR 0,70; IC 95% 0,60-0,83), hemorragia intraventricular (RR 0,27; IC 95% 0,12-0,57 y RR 0,60; IC 95%
0,43-0,83), infeccin fetal o neonatal (RR 0,72; IC 95%
0,44-1,19 y RR 0,99; IC 95% 0,62-1,57), mortalidad
neonatal (RR 0,47; IC 95% 0,35-0,62 y RR 0,84; IC
95% 0,59-1,18) y muerte fetal (RR 0,80; IC 95% 0,541,19 y RR 0,95; IC 95% 0,40-1,60). Por ello, estos autores9 consideraron a la betametasona como la droga de
eleccin, ya que disminuye las tres principales morbilidades y la mortalidad neonatal, mientras que la dexametasona no reduce la mortalidad neonatal.
Por su parte, Wapner20 considera que aunque ambas
drogas son comparables in vitro, pueden tener diferencias
clnicas, ya que la maduracin pulmonar requiere muchos
eventos (sntesis de protenas, induccin enzimtica y cambios estructurales) y no es sorprendente que ocurran efectos
variables con diferentes drogas. Cree probable que los genes
regulados por los corticosteroides, que son expresados en el
medio ambiente de desarrollo tisular, pueden ser afectados
Captulo 13: Uso clnico
de manera diferente por variaciones sutiles en la estructura

de las drogas. Entre otras, pueden ocurrir variaciones en la
afinidad por los receptores, corregulacin subsecuente del
factor de transcripcin y eventos postranscripcionales especficos.
Debido a las diferencias mencionadas antes, en la farmacocintica de betametasona y dexametasona, y a los trabajos
ya descritos11-13 sobre la reduccin del riesgo de leucomalacia
qustica periventricular con betametasona (y no con dexametasona), el Comit Cientfico del Consejo Consultivo del
Colegio Real de Obstetras y Gineclogos (RCOG, por sus
siglas en ingls) de Reino Unido21,22 recomienda la escogencia de betametasona como corticosteroide para facilitar la
maduracin pulmonar fetal. En la patognesis de la leucomalacia qustica periventricular intervendran fenmenos
inflamatorios y vasculares: la secuencia de isquemia y repercusin vascular activaran la microglia, la cual liberara factor
de necrosis tumoral , interleuquina 1 e interleuquina 6, e
inducira astocitosis. Estos efectos pueden ser bloqueados
por corticosteroides, lo cual puede explicar el mecanismo de
accin de la betametasona.8
Por otra parte, de acuerdo con un estudio de cohorte de
Le Flore y col.,23 en el ao 2002, la exposicin posnatal a
dexametasona (no la antenatal) de neonatos de peso extremadamente bajo al nacer se asoci con peores resultados en
el desarrollo neurolgico. Le Flore y col.,23 de Dallas, Texas,
EE.UU., estudiaron 173 neonatos de peso extremadamente bajo al nacer (<1.000 g) y los asignaron a cuatro grupos:
no expuestos a dexametasona (grupo 1), exposicin prenatal
para maduracin pulmonar (grupo 2), exposicin posnatal
por enfermedad pulmonar crnica (grupo 3) y exposicin
pre y posnatal (grupo 4). Fueron vigilados por ultrasonido
al momento del alta y con exmenes de desarrollo neurolgico (escalas de Bayley de desarrollo infantil) a los 18 y 22
meses. Encontraron que los estudios de ultrasonido craneal
y las pruebas de desarrollo neurolgico fueron menores en
los grupos 3 y 4, que en los grupos 1 y 2, por lo que lo consideraron asociado a la exposicin posnatal a dexametasona
y no a la exposicin prenatal. Estos datos apoyaron lo establecido en el ao 2002 tambin, por el Comit de Fetos y
Recin Nacidos de la Asociacin Canadiense de Pediatra y
el Comit de Fetos y Recin Nacidos de la Asociacin Americana de Pediatra, quienes no recomiendan el uso posnatal
temprano con dexametasona para prevenir o tratar la enfermedad pulmonar crnica de recin nacido prematuro (vase
Seccin II, Captulo 10).
Sin embargo, este estudio,23 al igual que otros dos,17,24 no
han reportado diferencias en la incidencia de leucomalacia
periventricular entre neonatos expuestos a betametasona o
dexametasona. En el primero de ellos, en el ao 2004, BarLev y col.24 de Tel Aviv, Israel, en una prueba retrospectiva
de cohorte, compararon 550 neonatos que pesaron 1.750
g al nacer y haban estado expuestos a tratamiento prenatal
con betametasona o dexametasona. Comparando hallazgos
clnicos y ultrasonogrficos como sndrome de dificultad
respiratoria (SDR), enterocolitis necrosante, retinopata
109
de la prematuridad, displasia broncopulmonar, hemorragia

intraventricular y leucomalacia periventricular, no encontraron diferencias significantes en los dos grupos, en estos
resultados a corto trmino examinados, a pesar que el grupo expuesto a dexametasona recibi un nmero significante
mayor de cursos que el de betametasona (2,6 1,6 y 1,85 1,
respectivamente; P <0,001). En otra prueba reportada en el
ao 2006, Lee y col.,17 de la Red de Investigacin Neonatal
y Desarrollo Humano, del Instituto Nacional de Salud Infantil, de EE.UU., hicieron otro estudio de cohorte en 3.600
neonatos de muy bajo peso al nacer (401-1.500 g) expuestos
a tratamiento prenatal con betametasona o dexametasona.
Aunque los grupos tratados con corticosteroides tuvieron
menos complicaciones y muertes que el grupo control no tratado, no encontraron diferencias significantes en los grupos
tratados con ambos corticosteroides en la incidencia total de
hemorragia intraventricular (24,4% y 24,8% para betametasona y dexametasona, respectivamente), hemorragia intraventricular severa (10,3% y 8,8%), retinopata de la prematuridad severa (9,9% y 10,7%) y leucomalacia periventricular
(3,5% y 2,9%). El grupo tratado con betametasona redujo
ms el riesgo de muerte neonatal que el de dexametasona
(7,4% y 7,9%, respectivamente; P <0,05). Cuando hicieron
el anlisis de regresin logstico multivariado, la mortalidad
neonatal fue significantemente ms baja con betametasona
que con dexametasona (RR 0,44 para betametasona y 0,73
para dexametasona; P <0,05), y hubo ms tendencia a hemorragia intraventricular y retinopata de la prematuridad
severa con dexametasona que con betametasona. Por ello, los
autores consideraron que si hay la oportunidad de escoger,
el mejor manejo es exponer los neonatos de muy bajo peso
a betametasona, en lugar de dexametasona, y recomendaron
realizar una prueba controlada y aleatoria para comparar los
efectos de betametasona y dexametasona.
Por su parte, recientemente una prueba doble ciego,
controlada y aleatoria (Estudio BETACODE),7 compar
la efectividad de betametasona y dexametasona para reducir la morbilidad y mortalidad perinatal en prematuros, y
concluy que ambos corticosteroides son comparables en la
disminucin de la mayora de las complicaciones neonatales
mayores y la muerte neonatal; no obstante, dexametasona
parece ser ms efectiva que betametasona en la reduccin de
hemorragia intraventricular: en julio de 2007, Elimian y col.7
de Nueva York y Oklahoma, EE.UU., reportaron el estudio
BETACODE donde enrolaron 299 mujeres con embarazos
entre 24-33,6 semanas y riesgo de parto pretrmino, y las
asignaron al azar para recibir betametasona o dexametasona.
No encontraron diferencias significantes en los neonatos de
los dos grupos en la incidencia de sndrome de dificultad
respiratoria (40,5% y 44,4%, para betametasona y dexametasona, respectivamente; P =0,53), enterocolitis necrosante
(0% y 1,1%; P =0,25), retinopata de la prematuridad (15,5%
y 14,6%; P =0,92), persistencia de conducto arterioso (6,7%
y 7,9%; P =0,81), sepsis neonatal (8,9% y 10,1%; P =0,83),
displasia broncopulmonar (15,0% y 10,1%; P =0,22), necesidad de vasopresores (7,8% y 3,4%; P =0,07) y mortalidad
110
neonatal (2,8% y 3,4%; P =0,98). Comparado con el grupo

de neonatos expuestos a betametasona, el grupo expuesto a
dexametasona tuvo una incidencia significativamente menor
de hemorragia intraventricular (5,7% y 17,0% para dexametasona y betametasona, respectivamente; RR 2,97; IC 95%
1,22-7,24; P =0,02) y de cualquier lesin cerebral (6,7% y
18,0%; RR 2,7; IC 95% 1,18-6,19; P =0,02).
Aunque las evidencias actuales indican que la betametasona parece ser ms beneficiosa y tiene menos efectos adversos que la dexametasona, hoy en da no est claro cul es
mejor y se ha recomendado usar ambas. No se han realizado
grandes pruebas controladas y aleatorias para dilucidar este
aspecto. Como se mencion antes, actualmente la seleccin
del tipo de corticosteroide se basa en la facilidad de administracin, costo, disponibilidad y resultados de los estudios
existentes (la mayora observacionales).
Los otros corticosteroides que han sido utilizados para
maduracin pulmonar son la hidrocortisona (cortisol) y la
metilprednisolona (Cuadro 2). La hidrocortisona tiene una
farmacocintica ms rpida que betametasona y dexametasona: su vida media plasmtica es relativamente corta (~2
horas), es aclarada en 8 horas y la duracin de la actividad
glucocorticoide plasmtica es de slo 32 horas, por lo que se
prefieren betametasona y dexametasona.1 Para superar estos
inconvenientes, en los primeros estudios con hidrocortisona, se usaron altas dosis (500-1.000 mg cada 6-12 horas),
las cuales fueron objetadas por las siguientes razones: 1) la
actividad mxima de los corticosteroides no unidos, en los
nios expuestos a estas dosis, es 8-18 veces mayor que la de la
exposicin a las dosis habituales de betametasona, 2) no hay
evidencia que mayores dosis de hidrocortisona incrementen
la eficacia en la prevencin del SDR, 3) tales dosis no son necesarias para los efectos mediados por los receptores y 4) las
dosis altas aumentan la probabilidad de efectos adversos por
mecanismos no mediados por receptores.1 Por otra parte, en
el ao 2001, Moore y Martin25 de la Universidad de Jackson,
Mississippi, EE.UU., revisaron la literatura existente en el
sistema Medline entre 1966-2001, buscando las alternativas
a betametasona y dexametasona, utilizadas para maduracin
pulmonar, y slo consiguieron 8 pruebas que reunieran los
criterios de inclusin. Estos autores creyeron que haba muy
poca informacin sobre las opciones a estas dos drogas, y que
cuando no se dispona de ellas, la hidrocortisona a dosis de 2
g (4 dosis de 500 mg, c/12 h) poda ser la alternativa. Pero en
contraposicin a esto, Jobe y Soll10 manifestaron que, adems
que la hidrocortisona no es recomendada por las conferencias
de consenso de 19943 y 2000,4 su uso no es recomendable
por lo siguiente: 1) se necesitan dosis muy grandes, ya que la
enzima placentaria 17--hidroxicorticosteroide convierte el
cortisol (hidrocortisona) en su metabolito inactivo cortisona, 2) en fetos de ovejas expuestos a hidrocortisona no se ha
podido inducir la maduracin pulmonar26 y 3) la experiencia
clnica en humanos con hidrocortisona es muy limitada y no
hay suficiente informacin de su eficacia y seguridad para
usarla como tratamiento prenatal.
Con relacin a la metilprednesolona, los estudios de evaluacin no han demostrado su efectividad en la reduccin
del SDR.1 Las dosis usadas en esos estudios fueron de 125
mg dados en un intervalo de 24 horas, la cual produce un
pico muy alto de actividad corticosteroide (~20 veces la de
la betametasona) con un aclaramiento muy rpido (media
vida ~1 hora). Con este rgimen los fetos tratados no reciben
Cuadro 2 Hidrocortisona y metilprednisolo

na no son recomendados para maduracin
pulmonar fetal por las Conferencias de
Consenso del Instituto Nacional de Salud
de Estados Unidos de 1994 y 2000.
una elevacin sostenida de corticosteroide, necesaria para la

induccin de protenas y, adems, son transitoriamente expuestos a los peligros potenciales de los altos niveles de metilprednisolona.1
Por su parte, en cuanto a la seleccin del corticosteroide,
Wapner20 resumi las afirmaciones de Jobe y Soll as: 1) si
se dispone de betametasona y dexametasona, es preferible
usar betametasona, 2) si no se dispone de betametasona, la
sustitucin por dexametasona es razonable, basado en su excelente relacin riesgo/beneficio y 3) la hidrocortisona, aun
en altas dosis, no es apropiada ni efectiva. Sin embargo, Jobe
y Soll10 afirmaron que estos aspectos deben ser aclarados por
las grandes pruebas controladas y aleatorias. Para finalizar,
entre la evidencia analizada por la conferencia de consenso
del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. de 1994,2 Ballard
y Ballard1 recomendaron que las situaciones clnicas en que
sea necesario escoger un corticosteroide para maduracin
pulmonar se deben determinar por los siguientes factores:
1) costo, 2) disponibilidad y 3) consideracin del nmero de
inyecciones maternas.
SALES
Las sales seleccionadas para los estudios originales con betametasona5 (vase Seccin II, Captulo 2) y dexametasona6
(vase Seccin II, Captulo 3) fueron la combinacin de fosfato y acetato de betametasona y el fosfato de dexametasona,
respectivamente. Estas mismas sales fueron las recomendadas por las conferencias de consenso de 19943 y 2000,4 y son
las comnmente usadas en EE.UU.27, 28 En cuanto a betametasona, la nica formulacin existente en EE.UU. es la
combinacin fosfato/acetato, debido a que el fosfato aparece
en el libro anaranjado de la Administracin de Alimentos y
Drogas (Food and Drug Administration o FDA) en la seccin descontinuados, debido a que el Laboratorio Schering Plough descontinu la manufactura de este producto
en mayo de 2002.27 En Europa, segn Schwab y col.,28 se
usa tanto fosfato como la combinacin fosfato/acetato, con
predominio por el fosfato.
Estudios en animales
En cuanto a las sales de la betametasona, algunos estudios en
animales sobre farmacocintica de fosfato y fosfato/acetato
de betametasona27,28 han demostrado que la conversin de
estas sales al corticosteroide activo es muy rpida, pero la
rata de liberacin de betametasona de las dos sales es controlada por sus propiedades fsico-qumicas. Despus de la inyeccin intramuscular de fosfato y acetato, la solubilizacin
es un proceso ms lento que los de absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin. El fosfato, altamente ionizado, es
ms soluble, mientras que el acetato es altamente hidrofbico y su solubilidad acuosa es ms lenta.27 De estos hallazgos
sobre la distribucin rpida del fosfato y lenta de la mezcla
fosfato/acetato pueden desprenderse algunos hecho clnicos
111
como: 1) la posibilidad de atribuirle al fosfato la responsabilidad de los efectos a corto plazo y al acetato la de los eventos
a largo plazo, 2) que la mujer embarazada que recibe 12 mg
de fosfato de betametasona de accin rpida, comparadas
con las que reciben 12 mg de fosfato/acetato de accin lenta, estaran recibiendo cuando menos el doble de la exposicin a betametasona, es decir, dosis supramximas, 3) estas
dosis seran las responsables de los efectos cardiovasculares
fetales, 4) la persistencia del acetato despus de 120 horas
expondra a la madre a niveles de betametasona tres veces
mayores que el feto, considerando desafortunado exponer a
la embarazada a niveles de esteroide sin beneficio para ella,
y que probablemente le ocasione efectos adversos (como infecciones por inmunosupresin), 5) por su parte, esta baja
biodisponibilidad de la combinacin fosfato/acetato permite
una menor exposicin del feto a la betametasona y 6) por
todo lo anterior, recomiendan estudios de riesgo-beneficio
con el fin de encontrar una dosis de corticosteroide efectiva,
con mnimos efectos adversos. Sin embargo, aunque la oveja
se considera el modelo animal para estudios de maduracin
pulmonar, la extrapolacin de estos resultados a los humanos
debe ser considerada con especial cuidado. A continuacin
se presentan estos trabajos.
En una primera prueba publicada en el ao 2005, el grupo multicntrico de Santami y col.,27 de EE.UU., estudi
la farmacocintica del fosfato y de la combinacin fosfato/
acetato de betametasona en ovejas no embarazadas, caracterizndolas a las 24 horas y 5 das, respectivamente. Ambas
formulaciones produjeron una concentracin pico de cerca
de 180 ng/ml a 1-1,5 horas, que refleja la liberacin rpida
del fosfato. Mientras el perfil del fosfato apareci semejante
a la tradicional funcin de Bateman con una vida media terminal de 4 horas, el fosfato/acetato produjo una declinacin
biexponencial con una vida media terminal superficial de 14
horas. La biodisponibilidad del acetato fue slo el 62% de la
del fosfato, lo cual no fue sorprendente ya que los compuestos altamente lipoflicos producen absorcin bifsica con
una segunda fase lenta difcil de capturar, dando la sensacin de biodisponibilidad incompleta. Los autores sealan
que esta segunda fase lenta del acetato puede producir el
efecto de colgarse arriba, que le permiten a la droga niveles probablemente no tiles teraputicamente, que pueden
originar efectos no deseados. Tambin mencionan la posibilidad que parte de la droga persista despus de 120 horas
con una tercera fase de liberacin. Debido a que la madre
sirve como liberacin y reservorio del corticosteroide y es
expuesta a niveles de betametasona tres veces mayores que
el feto, consideran desafortunada la prctica de exponer a la
embarazada a niveles de esteroide sin beneficio teraputico
para ella, y que probablemente le ocasione efectos adversos.
Terminan recomendando reevaluar el uso de la formulacin
fosfato/acetato durante el embarazo.
En septiembre de 2006, Schwab y col.,28 del mismo grupo multicntrico de EE.UU., plantearon que la exposicin
fetal durante perodos crticos, a concentraciones inapropiadas de corticosteroides, han mostrado efectos adversos en
112
los sistemas nervioso central y cardiovascular. Ellos reportaron una prueba donde, en ovejas embarazadas, estudiaron
la farmacocintica y los efectos cardiovasculares de dos dosis
de fosfato de betametasona (equivalentes a 8 y 12 mg de
betametasona administrados a mujeres de 70 kg embarazadas) y de la combinacin de 50% fosfato y 50% acetato de
betametasona, inyectados intramuscular. La concentracin
plasmtica materna de betametasona alcanz el pico a los
15 minutos de la inyeccin, independientemente de la sal
de betametasona, con una vida media de 2,75-3,04 horas y
disminuy por debajo del lmite de deteccin del ensayo a las
8 y 12 horas para fosfato y fosfato/acetato, respectivamente.
Las concentraciones de fosfato/acetato fueron 47%-55% de
las de fosfato. La concentracin plasmtica fetal de betametasona para fosfato y fosfato/acetato fue detectada a 1 hora
alcanz el pico a las 3 horas, disminuy por debajo del lmite
de deteccin del ensayo a las 8 horas y la vida media no
pudo ser calculada. Las concentraciones de fosfato/acetato
fueron 46%-58% de las de fosfato. En los tres grupos no
hubo diferencias en los niveles basales de la presin sangunea arterial fetal, pero hubo un marcado incremento a las
3 horas y permaneci elevada por 18 horas (P <0,05). La
comparacin farmacocintica mostr que la formulacin de
depsito fosfato/acetato de betametasona libera primero el
fosfato de accin rpida y muy poco del acetato de accin
lenta. Estos datos pueden indicar que la mujer embarazada
que recibe 12 mg de fosfato de accin rpida de betametasona, comparadas con las que reciben 12 mg de fosfato/acetato de accin lenta, estaran recibiendo cuando menos el
doble de la exposicin a betametasona. La liberacin de betametasona ocurre por varios das, a extremadamente bajas
concentraciones, despus de la administracin del acetato.
Estas bajas concentraciones pueden tener implicaciones para la salud materna, ya que parece haber mayor incidencia de
infecciones debido a la supresin del sistema inmune por el
acetato. Pero esta baja biodisponibilidad de la combinacin
fosfato/acetato se permite una menor exposicin del feto a la
betametasona. El retardo en la aparicin de la betametasona
en la circulacin fetal puede ser debida a mayor metabolismo
de betametasona en la placenta y a la remocin de esteroides por transportadores placentarios que protegen al feto,
removiendo los compuestos txicos endgenos, como el caso
de la glicoprotena P. La respuesta de la presin arterial fetal
fue mucho ms prolongada que la curva de desaparicin de
betametasona, sugiriendo que el efecto biolgico dur ms
que la exposicin a betametasona. Para los autores, estos resultados muestran que las dosis de 8 12 mg de fosfato de
betametasona diarios o 12 mg de fosfato/acetato diarios son
supramximas con respecto a los efectos cardiovasculares.
Sealan que la posibilidad de disminuir la dosis depende de
los efectos benficos multisistmicos de la terapia corticosteroide y que se necesitan estudios de dosis respuesta para
considerar los potenciales efectos benficos (como mejora
de la funcin pulmonar y disminucin de leucomalacia periventricular) o adversos (sobre el sistema cardiovascular y el
nervioso central).
Con relacin al fosfato de dexametasona, en dos estudios

en animales, se ha relacionado con efectos cardiovasculares, conductales, metablicos y endocrinos (vase Seccin
II, Captulo 9). En 1999, Bennett y col.29 compararon los
efectos cardiovasculares, conductales, metablicos y endocrinos de la inyeccin materna de 12 mg de dexametasona.
Durante las primeras 12 horas posteriores hubo cada de la
variacin a corto trmino de la frecuencia cardiaca, cada de
la frecuencia cardiaca, cada transitoria de los movimientos
respiratorios y aumento en la presin arterial. En las siguientes 12 horas hubo un incremento significante en la variacin
a corto trmino de la frecuencia cardiaca (P <0,001) e incremento de la variacin de frecuencia cardiaca, y la presin arterial y los movimientos respiratorios regresaron a lo normal.
La dexametasona tambin caus una cada significante en la
presin de oxgeno (P <0,005) durante la mayora de las 24
horas que dur el estudio, y que fue mayor 1 hora posinyeccin; aunque no estuvo en niveles hipxicos para fetos normxicos, surgen dudas sobre el potencial impacto de la dexametasona en fetos hipxicos. En otra prueba de 1997, Derks
y col.30 tambin investigaron los efectos cardiovasculares,
endocrinos y conductales de dexametasona, betametasona
y solucin salina, en ovejas, durante 48 horas, encontrando
que dexametasona y betametasona incrementaron la presin
arterial y disminuyeron los movimientos respiratorios fetales, y que la hipertensin inducida por la betametasona se
asoci con incremento en la resistencia vascular femoral.
DOSIS
La recomendacin de las conferencias de consenso de 19943
y 20004 para betametasona (Cuadro 3) es de 2 dosis 12 mg
diarios por 2 das, con 24 horas de separacin (total 24 mg).
Este es el mismo esquema original establecido por Liggins
y Howie5 en su trabajo entre 1969-1972, cuya estrategia era
conseguir niveles de corticosteroides en el rango fisiolgico y
lograr su unin a la mayora de los receptores. Para dexametasona (Cuadro 3), las conferencias de consenso de 19943 y 20004
recomendaron 4 dosis de 6 mg intramuscular cada 12 horas
(total 24 mg), ligeramente mayor que la utilizada en el estudio
colaborativo de 19816: 4 dosis de 5 mg intramuscular cada 12
horas (total 20 mg). Estos dos esquemas tambin son conocidos como cursos simples o nicos de tratamiento con betametasona o dexametasona. Entre estos dos regmenes recomendados
de betametasona y dexametasona, slo hay diferencias menores en los niveles circulantes de actividad corticosteroide en el
feto tratado, con niveles pico ms bajos para dexametasona,
pero con algo ms de tiempo de actividad elevado.1
En relacin con las dosis de 24 mg de betametasona y dexametasona, Jobe y Soll10 consideraron que no han sido cuestionadas, y si bien Murphy y col.31 han sugerido dosis ms
altas en embarazos mltiples, ya 24 mg es relativamente alta
y no hay evidencia experimental para soportar dosis mayores. Howie y Liggins32 no encontraron incremento de los
beneficios con la administracin del doble de la dosis de be-
113
Cuadro 3 Dosis y esquemas de betameta

sona y dexametasona recomendados para
maduracin pulmonar fetal por las Confe
rencias de Consenso del Instituto Nacional
de Salud de Estados Unidos de 1994 y
2000.
tametasona (2 dosis de 24 mg con 24 de separacin). Por

lo tanto, el rgimen escogido por Liggins y Howie4 en su
estudio clnico inicial parece ser ptimo en cuanto a eficacia.
Esta dosis es slo el 1%-10% de la usada en la mayora de los
estudios en animales que han encontrado efectos adversos
en el crecimiento y la funcin neurolgica y es consistente
con los hallazgos que no hay efectos reconocidos a corto o
largo plazo de la terapia prenatal sobre el neonato.1 Aunque, como se mencion atrs con relacin a las sales, algunos
estudios de farmacocintica animales27,28 sugieren probable
exposicin a dosis supramximas de betametasona, por lo
que recomiendan revisar las dosis.
Con respecto a las 2 dosis de betametasona y las 4 de dexametasona, Jobe y Soll10 manifiestan que no han sido estudiadas, e investigaciones en ovejas33,34 demostraron que una
sola dosis de betametasona induce la maduracin pulmonar
y mejora el funcionalismo cardiovascular y la funcin renal.
Ellos propusieron que la actual dosis de 24 mg puede ser
reducida al 25% y que una sola dosis de 6 mg de fosfato de
betametasona puede ser efectiva y menos txica, pero necesita ser confirmada por estudios controlados y aleatorios. En
base a estos hallazgos en ovejas y a un reporte de Simchem
y col.35 de un pequeo nmero de fetos con restriccin del
crecimiento intrauterino (RCIU) que en lugar de responder
a betametasona con disminucin de la resistencia vascular,
la incrementaron, Resnik36 en un editorial del American
Journal of Obstetrics and Gynecology de febrero de 2004,
tambin opin que es tiempo apropiado de reevaluar la dosis de betametasona. Con relacin a esto, en mayo de 2006,
Bruschettini y col.37 publicaron un estudio interesante don-
de investigaron los efectos de un solo curso antenatal de betametasona sobre el desarrollo neonatal somtico y cerebral
en ratas. Ellos, al da 20 de embarazo, inyectaron tres grupos
de ratas con 170 g kg -1 de betametasona (dosis clnica
equivalente a 2 dosis 12 mg diarios por 2 das), la mitad
de esta dosis o placebo. Los cachorros fueron analizados a
los das 1, 2 y 20 despus del nacimiento y encontraron que
comparada con la media dosis, la dosis clnica equivalente
indujo una disminucin significante, de las medidas somticas en ambos gneros: peso (P <0,01), dimetro ceflico (P
<0,083) y longitud corona-rabadilla (P <0,41). Esta dosis
clnica equivalente tambin produjo una disminucin en el
peso tanto del cerebelo (-11,2%, P <0,01) como del hipocampo (-5,4%, P <0,41). La proliferacin celular en la fase
P1 fue afectada por la dosis clnica equivalente slo en la
zona subventricular del cerebro en ambos gneros y en el
hipocampo en los machos. Con sus resultados, estos investigadores demostraron por primera vez que una dosis ms baja
(equivalente a 6 mg de betametasona) induce menores efectos y menos severos, en el crecimiento somtico y no afecta
la proliferacin celular en el cerebro. Por ello, sugirieron que
la disminucin de la dosis prenatal de betametasona (una
vez demostrado su efecto sobre la maduracin pulmonar)
puede ser efectiva en la reduccin de efectos adversos relacionados, y recomendaron realizar pruebas clnicas aleatorias
con regmenes de bajas dosis.
Un estudio retrospectivo de Haas y col.38 evalu el intervalo de administracin de betametasona en 909 embarazos
<36 semanas, divididos en tres grupos: los que no recibieron
betametasona, los que recibieron 2 dosis con intervalo de
114
12 horas y los que recibieron 2 dosis con intervalo de 24

horas. No encontraron diferencias significantes entre los dos
intervalos de administracin de betametasona en la mayora
de resultados analizados, por lo que el intervalo de 12 horas
fue considerado como alternativa para la administracin de
betametasona.
VA DE ADMINISTRACIN
La va utilizada tradicionalmente hace ms de 30 aos en las
pruebas de investigacin y recomendada por las conferencias
de consenso de 19943 y 20004 es la intramuscular (Cuadro
4). Con respecto a la va endovenosa se ha argumentado que
expondra, tanto a la madre como al feto, a mayores concentraciones iniciales de glucocorticosteroides que la inyeccin
intramuscular, lo que ocasiona mayor riesgo de respuestas adversas agudas.1 Dos estudios en animales y uno en humanos
han sugerido la inyeccin fetal de betametasona guiada por ultrasonido, pero dos grupos de investigadores destacan sus inconvenientes y riesgos. Un estudio en humanos ha comparado
la administracin de dexametasona por va oral e intramuscular.
En mayo de 1999, el grupo australiano de Newnham y col.39
public una prueba donde compararon 22 ovejas embarazadas que recibieron cursos mltiples (3) de betametasona
mediante inyeccin fetal intramuscular, con 21 animales que
recibieron un solo curso y con 12 controles que recibieron
solucin salina. La inyeccin fetal directa no afect el peso al
nacer, la relacin peso placentario/peso al nacer y los pesos de
rganos mayores con excepcin del hgado. Concluyeron que

la administracin de cursos mltiples de betametasona directamente a la oveja no produjo los efectos de restriccin del
crecimiento inducidos por la inyeccin materna y no afect
la relacin peso placentario/peso al nacer. En otro estudio de
este grupo australiano, en diciembre de 2003, Moss y col.40
reportaron un trabajo en ovejas a las que les implantaron catteres vasculares materno y fetal a los 96 das de embarazo,
y a los 103 das les inyectaron betametasona intramuscular
(0,5 mg/kg peso corporal) a 5 ovejas y a 5 fetos (guiada por
ultrasonido). La inyeccin fetal caus un pico mayor de betametasona (341,2 + 23,7 nmol/L) que la materna (37,6 +
3,7 nmol/L; P < 0,001), y mayor exposicin acumulativa a
betametasona. La vida media de la betametasona en la circulacin fetal fue ms corta despus de la inyeccin fetal (1,1 +
0,3 horas) que de la materna (8,5 + 2,0 horas; P = 0,006). Los
autores plantearon que la duracin de la exposicin materna
y fetal a betametasona puede ser minimizada por la inyeccin
fetal directa, que en la oveja provoca maduracin pulmonar,
sin efectos adversos directos sobre el crecimiento fetal.
Estudios en humanos
En 1999, Ljubi y col.41 presentaron un estudio donde hicieron inyeccin intramuscular gltea directa guiada por ultrasonido, de 4 mg de dexametasona, en 6 fetos, 48 horas
antes del parto de embarazos pretrmino (relacin lecitina/
esfingomielina <1,5) de alto riesgo (preeclampsia, diabetes,
hemorragia intracraneal, epilepsia, hipertiroidismo). Estos
investigadores no encontraron complicaciones relacionadas
con el procedimiento. En 5 casos, los resultados indicaron
que la inyeccin fetal directa de corticosteroides mejor la
Cuadro 4 La va intramuscular es la reco

mendada por las Conferencias de Con
senso del Instituto Nacional de Salud de
Estados Unidos de 1994 y 2000, para
funcin pulmonar posnatal. En diciembre de 2003, Szab

y col.42 de Hungra, en una carta a los editores del American Journal of Obstetrics and Gynecology reportaron los datos
preliminares de un estudio retrospectivo de inyeccin intramuscular fetal de betametasona (0,5 mg/kg peso corporal) a
60 fetos entre 24-32 semanas de embarazo, complicados con
preeclampsia y RCIU. La incidencia de SDR y hemorragia
intraventricular fue 35% y 20%, respectivamente. Murieron
8 nios de peso extremadamente bajo y la supervivencia a los
28 das de nacidos fue 86,7%. Con estos datos, los autores
sugirieron que la inyeccin fetal intramuscular directa, entre
24-32 semanas, es un mtodo promisorio para la prevencin
del SDR en embarazos de alto riesgo.
Pero en contra de la inyeccin fetal de corticosteroides, en
1995 Ballard y Ballard1 expusieron que la transferencia de
corticosteroides de la madre al feto es completamente rpida, con lo cual la administracin directa al feto no aade
ventajas y adiciona los riesgos inherentes al procedimiento
invasivo.1 En el mismo ejemplar del American Journal of Obstetrics and Gynecology en el que Szab y col.42 publicaron su
trabajo, se produjo una rplica del grupo australiano de Jobe
y col.,43 donde si bien consideraron la inyeccin fetal directa
como una va alternativa, le hicieron las siguientes objeciones: 1. consideraron que este procedimiento, an guiado por
ultrasonido, es ms difcil que la inyeccin materna, lo cual
limita su uso, 2. el atractivo de la inyeccin directa es disminuido por la posibilidad real que el procedimiento pueda
iniciar o exacerbar el parto pretrmino o la ruptura prematura de membranas, y 3. en su opinin el uso de la inyeccin fetal directa debe esperar evidencia firme dentro del contexto
de pruebas controladas y aleatorias con suficiente poder para
115
demostrar tanto sus beneficios como sus potenciales daos.

Por otra parte, Egerman y col.44 reportaron en 1998 una
prueba controlada y aleatoria en la que compararon la va
oral con la intramuscular, utilizando dexametasona en 170
mujeres, con 188 fetos entre 24-33 semanas. No encontraron diferencias significativas en la incidencia de sndrome
de dificultad respiratoria (34,3% y 29,8%, respectivamente),
enterocolitis necrosante y muerte neonatal. En el grupo de
va oral, hubo significativamente ms sepsis neonatal (15,9%
y 1,6%; P =0,009) y hemorragia intraventricular (15,9% y
3,4%; P =0,03). Concluyeron que la administracin oral incrementa la morbilidad neonatal sin beneficios demostrables
y no recomendaron su uso.
EDAD DE EMBARAZO EN LA CUAL EL TRATAMIENTO
ES EFECTIVO
Los resultados de la pruebas iniciales de Liggins y Howie5
y del estudio colaborativo6 establecieron mayor efectividad
entre 30-32 semanas de embarazo. Como consecuencia en
los primeros aos hubo confusiones y malas interpretaciones
para indicar esta terapia. Sin embargo, estas dudas fueron
despejadas por la publicacin de la revisin sistemtica de la
Dra. Patricia Crowley,45 al revisar todos los datos disponibles
en 1990, y por la conferencia de consenso del Instituto Nacional de Salud de EE.UU., que analiz la informacin en
1994; y, en consecuencia, la indicacin se ampli a los embarazos entre 24-34 semanas (cuadro 5). Dada la baja incidencia
de SDR, hemorragia intraventricular y mortalidad neonatal,
en recin nacidos >34 semanas de embarazo, ha sido difcil
Cuadro 5 Edad de embarazo en que es

recomendada la administracin de cor
ticosteroides utilizados para maduracin
pulmonar fetal, mxima accin y momento
de administracin.
116
documentar con evidencia de primer nivel, estos efectos benficos de los corticosteroides despus de las 34 semanas, tal
como lo seal Crowley.46
Sin embargo, en el ao 2003, Salhad y col.47 aportaron
evidencia observacional sustancial que demuestra que los
corticosteroides reducen el SDR independientemente de la
edad de la gestacin. En el ao 2005, Stuchfield y col.,48 del
grupo de investigadores ASTECS (Antenatal Steroids for
Term Elective Caesarean Section) de Gales, Reino Unido,
en una prueba controlada, aleatoria y multicntrica (10 unidades de maternidad), estudiaron 998 mujeres con embarazos a trmino, a las que les inyectaron 2 dosis de 12 mg
de betametasona, 48 horas antes de dar a luz por cesrea.
De los 35 neonatos que fueron ingresados en unidades de
cuidados intensivos por SDR, 24 eran del grupo control y 11
del grupo de betametasona (RR: 0,46; IC 95% 0,23-0,93; P
=0,02). La incidencia de SDR tambin se redujo cuanto ms
avanzada estuviese la gestacin, pues el anlisis de regresin
mostr que la probabilidad de admisin a unidades de cuidados especiales por SDR en los grupos de tratamiento y
control, fue respectivamente 5,2% y 11,4% a las 37 semanas;
2,8% y 6,2% a las 38 semanas; y 0,6% y 1,5% a las 39 semanas. Por lo tanto, estos autores recomendaron que cuando se
planifique una cesrea electiva, debe considerarse el riego de
SDR y evaluar los beneficios de la administracin antenatal
de corticosteroides. Tambin consideraron que retrasar el
parto hasta las 39 semanas es til. Pero este estudio ha sido
criticado por no ser placebo-controlado ni ciego y porque
un nmero equivalente de bebs del grupo tratado con betametasona (26) y en el grupo control (32) fueron admitidos
a la unidad de cuidados especiales. Por lo tanto, se considera
que, debido a que en el grupo control tambin disminuy la
tasa de SDR con el avance de la gestacin, lo destacable de
la prueba no es esta reduccin, sino retardar la cesrea hasta
las 39 semanas.49
Actualmente en EE.UU. est en progreso una prueba
controlada, aleatoria, doble ciego y multicntrica,50 coordinada por la Universidad de Emory; diseada para evaluar el
efecto de un curso betametasona en la prevencin de problemas respiratorios, en nios nacidos por cesrea selectiva
entre 34-40 semanas.
MOMENTO DE ADMINISTRACIN: TRATAMIENTO DE
EMERGENCIA O SELECTIVO?
Tanto las investigaciones originales, como las conferencias
de consenso de 19943 y 20004 y las posiciones de algunas instituciones cientficas como el Colegio Americano de Obstetras y Gineclogos de EE.UU.,51,52 la Sociedad de Obstetras
y Gineclogos de Canad53,54 y el Colegio Real de Obstetras
y Gineclogos del Reino Unido22,55 han recomendado la utilizacin de glucocorticoides para acelerar la maduracin pulmonar y reducir la morbilidad y mortalidad, en casos de riesgo
franco o inminente de trabajo de parto prematuro (Cuadro 5).
Es decir, situaciones de emergencia, y no tratamiento selectivo
o profilctico, como es usada comnmente en la prctica clnica, quiz por desconocimiento, mala interpretacin de los
esquemas teraputicos o tal vez por temor a posibles complicaciones. La base de esta indicacin de emergencia est en
que, tanto el trabajo original de Liggins y Howie como todas
las investigaciones posteriores, han demostrado que la mxima accin de los corticosteroides es entre 24 horas y 7 das
despus de iniciar su administracin (Cuadro 5), por lo cual
sera una mala prctica indicarlos para un caso selectivo cuyo
parto estimado sea mayor de 7 das. Con el fin de analizar el
uso de cursos de rescate, algunos estudios retrospectivos han
revisado los efectos de la administracin de corticosteroides
despus de 7 das de haber administrado un primer curso;
y debido a los resultados inciertos y a la falta de evidencias
de nivel I que justifiquen su utilizacin, se recomienda que
hasta tanto no se precisen bien sus beneficios y riesgos, los
cursos de rescate se usen solamente en grandes pruebas de
investigacin controladas y aleatorias (vase Seccin II, Captulo 15).
CURSOS O TRATAMIENTOS MLTIPLES, SEMANALES O
REPETIDOS
Los beneficios y efectos adversos de los tratamientos o cursos mltiples, semanales o repetidos son tratados en los Captulos 8-12. Actualmente, de acuerdo con las conferencias
de consenso de 19943 y 2000,4 y las posiciones del Colegio
Americano de Obstetras y Gineclogos de EE.UU.,51,52 la
Sociedad de Obstetras y Gineclogos de Canad,53, 54 el Colegio Real de Obstetras y Gineclogos del Reino Unido,22, 55
el Grupo de Trabajo Europeo contra la Inmadurez Pulmonar (EURAIL)56 y la Organizacin Mundial de la Salud;57
solamente se usan para pruebas de investigacin (Cuadro 6)
que evalen sus beneficios y riesgos, como las mencionadas
en el Captulo 8 de la Seccin II (TEAMS, MACS, ACTORDS), por lo que no deben ser utilizados en la prctica
clnica diaria hasta que sean bien demostrados su seguridad
y peligros.
CASOS ESPECIALES
Los casos especiales sern tratados en el Captulo 15 de la
Seccin II.
ASPECTOS ECONMICOS
Actualmente en Venezuela el costo de un curso de la mezcla de fosfato y acetato de betametasona est entre 69,76142,32 US $ y el de fosfato de betametasona oscila entre
44,74-109,04 US $. Un curso de fosfato de dexametasona
cuesta entre 2,93-5,44 US $.
Debido a la reduccin de la morbilidad y mortalidad perinatal obtenida con la terapia prenatal con corticosteroides,
117
Cuadro 6 Las Conferencias de Consenso

del Instituto Nacional de Salud de Estados
Unidos de 1994 y 2000 recomendaron
solamente los cursos nicos para madura
cin pulmonar fetal, y debido a datos insu
ficientes de pruebas controladas y aleato
rias sobre eficacia y seguridad, los cursos
mltiples, semanales o repetidos, no deben
usarse de rutina.
el anlisis costo-beneficio favorece su uso, por la reduccin

de gastos y duracin de los Cuidados Intensivos Neonatales.22 Segn el Colegio Real de Obstetras y Gineclogos de
Reino Unido,22 en EE.UU. se ha calculado que si se usan
combinados con surfactante, se ahorraran 157.000.000 US
$ anuales. Tambin se ha estimado que con la terapia prenatal con corticosteroides se reducen 3.000 US $ por neonato
tratado.58
RESUMEN
El beneficio de los corticosteroides en la atencin perinatal
es innegable y sus indicaciones permanecen vigentes. Su uso
clnico debe extenderse y normarse. Organismos e instituciones internacionales han establecido consensos y pautas para
su utilizacin clnica, que son seguidas y respetadas a nivel
mundial. A lo largo del tiempo han surgido propuestas individuales para realizar algunos cambios, pero an no cuentan
con la debida evaluacin y con la aprobacin colectiva. Nueva evidencia sugiere tambin efectos potencialmente nocivos
a largo plazo asociados a los cursos mltiples. Para despejar
las dudas sobre su eficacia y seguridad hay que esperar los
resultados de grandes pruebas controladas y aleatorias, en
progreso actualmente. Ahora parece evidente que los perfiles farmacodinmicos de betametasona y dexametasona son
diferentes en lo concerniente a los efectos sobre maduracin
pulmonar (morbilidad y mortalidad), leucomalacia qustica
periventricular y probable neurotoxicidad. Sin embargo, es
prudente esperar el desarrollo de ms y mejores evidencias.
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Vas, corticosteroides y
medicamentos alternos
14
Captulo
Luis Fernando Cadena
Usa el mtodo cientfico,

probando varias veces llegars a la verdad
Marco Tulio Cicern
Existe consenso internacional acerca de la utilizacin de corticosteroides prenatales para la induccin de madurez pulmonar
en embarazos con riesgo inminente de sufrir un parto pretrmino. Los medicamentos recomendados, de manera indiscutible, son la betametasona, un glucocorticoide sinttico,
y su ismero, la dexametasona. Estos corticosteroides tienen
amplias similitudes biolgicas, ya que estn desprovistos de
propiedades mineralocorticoide y mantienen una muy discreta
actividad inmunosupresora. Con respecto a su farmacocintica y farmacodinmica, la dosificacin y la va de administracin propuestas para el manejo de gestantes de riesgo, en la
mayora de los esquemas teraputicos publicados, a partir del
pronunciamiento del Consenso de 1994 del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de Norteamrica
(NIH)1,2 y del Colegio Americano de Obstetras y Gineclogos (ACOG),3 permiten lograr adecuados niveles de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de estos frmacos,
como para tratar con eficacia la inmadurez pulmonar fetal y
prevenir el desarrollo del sndrome de dificultad respiratoria
(SDR) del neonato obtenido lejos del trmino. Se debe resaltar que el SDR es una complicacin muy temida, debido a sus
altas tasas de morbilidad y mortalidad, a sus secuelas a largo
plazo y a sus requerimientos en recursos humanos y tecnolgicos necesarios para su adecuada atencin.
VAS ALTERNAS
A pesar de lo expuesto en el prrafo anterior, existen diversas situaciones clnicas donde por una condicin materna, la
administracin intramuscular de corticosteroides prenatales
est contraindicada y lo conveniente es optar por una va alterna para usar el medicamento, ya sea oral, endovenosa e
incluso en condiciones excepcionales, la fetal intramuscular
directa (vase Seccin II, Captulo 13). Este es el caso de un

trastorno de coagulacin materno, donde se evita la inyeccin intramuscular de un medicamento, en vista del riesgo
ha desarrollar un hematoma en el sitio de la puncin, el cual
incluso puede evolucionar hacia un absceso.
Si analizamos los corticosteroides de uso oral, como la prednisona y la prednisolona, los mismos demuestran un paso
transplacentario muy limitado, razn por la cual su aplicacin como inductores de madurez pulmonar ha sido desechada (Figura 1).4
Con respecto a la aplicacin endovenosa de corticosteroides,
podemos mencionar como ejemplo el protocolo propuesto
por Martin y col.5 para el manejo del sndrome HELLP
(Figura 2). Este sndrome es una complicacin temida de la
preeclampsia-eclampsia y en la gestante se caracteriza por la
presencia de hemlisis, elevacin de las transaminasas hepticas y el descenso progresivo de las plaquetas. Estos autores
establecieron la clasificacin de Mississippi para esta entidad
en tres clases segn el grado de trombocitopenia. En la clase III las plaquetas se encuentran entre 150.000-100.000/
L, en la clase II entre 100.000-50.000/L y en la clase I la
trombocitopenia es <50.000/L.
Es importante resaltar el aumento de la morbilidad y la
mortalidad perinatal asociada a los cuadros de preeclampsia
severa complicados con sndrome HELLP. Esto se explica
por la imperiosa necesidad que tiene el equipo mdico de tener que interrumpir estos embarazos lejos del trmino.6 Tam-
120
Captulo 14: Vas corticosteroides y medicamentos alternos
Figura 1 Los corticosteroides de uso oral tienen un paso transplacentario

limitado y no son utilizados.
121
influye el grado de inmadurez del producto para el momento

de terminar el embarazo.
En el protocolo de Mississippi se sugiere para el HELLP
clase III tener una conducta expectante con estricto control
clnico y de laboratorio. En la clase II, por el contrario, se
promueve un manejo agresivo, con un esquema corto de corticosteroides antenatales para inducir maduracin pulmonar
fetal, proseguir con la interrupcin programada del embarazo
y finalizar con el uso postnatal de corticosteroides en miras a
estabilizar la enfermedad y mejorar la evolucin materna durante el puerperio. Con el uso de corticosteroides antenatales
el grupo de Mississippi asegur una supervivencia del 100%
en productos con pesos al nacer <600 g.8 Ya para el HELLP
clase I, caracterizado por una trombocitopenia severa, estos
autores optan por el manejo ultraagresivo, es decir, la terminacin expedita de la gestacin seguida nicamente por el
esquema posnatal de corticosteroides.
En el protocolo del sndrome HELLP clase II, se le indica
a la embarazada de 24-34 semanas un esquema prenatal con
altas dosis de corticosteroides con el fin de inducir madurez
pulmonar. Se utiliza dexametasona a una dosis de 10 miligramos endovenosos cada 12 horas y se difiere la interrupcin
del embarazo durante 24-48 horas para lograr el mximo
Figura 2 En el sndrome HELLP se ha establecido un

protocolo para maduracin pulmonar con corticos
teroides por va endovenosa.
bin es frecuente el hallazgo de crecimiento fetal restringido y la mayor incidencia de sufrimiento fetal. Todos estos
factores se engranan de manera deletrea para aumentar el
riesgo de muerte del feto y neonato.7 Esta tendencia adversa
del pronstico perinatal se correlaciona directamente con el
grado de gravedad de la enfermedad hipertensiva y con el
decremento en la clase del sndrome HELLP. Aqu tambin
beneficio. Ya en el puerperio inmediato, se mantiene un esquema posnatal de corticosteroides, que tiene como objetivo
acelerar la mejora de los parmetros de laboratorio alterados,
evitar la progresin de la enfermedad hacia una clase I, reducir la terapia antihipertensiva, minimizar los requerimientos
de hemoderivados e incluso aminorar el nmero de das de
hospitalizacin. Estos beneficios de la terapia con corticoste-
122
roides se traducen en una mejora sustancial del pronstico

materno-fetal y por supuesto de la evolucin del cuadro.
En el esquema posnatal se cumple la misma posologa
prenatal de 10 miligramos de dexametasona dos veces al da.
Esta dosis se mantiene hasta lograr un estado de mejora definido por el ascenso progresivo en los controles sucesivos de
laboratorio del recuento placentario hasta alcanzar valores
cercanos a 100.000/L. Simultneamente, los marcadores
bioqumicos alterados de hemlisis y disfuncin heptica
deben descender en por lo menos dos reportes de laboratorio separados por 6 horas. En este instante, se reduce la dosis
a la mitad y se colocan dos dosis finales de 5 miligramos de
dexametasona separadas por 12 horas.
En resumen, a diferencia de la clase II, en el HELLP clase I, no se coloca el esquema prenatal de corticosteroides para
induccin de madurez pulmonar, sino ms bien se procede a
la terminacin expedita del embarazo y solamente se coloca
el esquema posnatal durante el puerperio inmediato.9
Tambin se ha reportado la aplicacin intramuscular fetal
directa (Figura 3) dirigida a inducir madurez pulmonar en
embarazos con riesgo elevado a desarrollar un parto pretrmino espontneo o inducido. Ljubi y col.10 publicaron una
serie de 6 casos complicados donde se aplic una inyeccin
fetal directa a su musculatura gltea, guiada por ultrasonografa. Se utiliz una dosis nica de 4 mg de dexametasona,
seguida de interrupcin del embarazo 48 horas despus. No
se reportaron complicaciones maternas ni fetales inherentes
al procedimiento. De los 6 casos, hubo una muerte intrauterina y los seis restantes fueron obtenidos a travs de una
cesrea segmentaria. La evolucin neonatal de estos productos transcurri sin complicaciones relevantes y el ndice lecitina/esfingomielina promedio, obtenido a partir de muestras
de lquido amnitico, oscil en 1,5/1. Tal vez el beneficio
Figura 3 La inyeccin intramuscular fetal de corticosteroides, guiada por

ultrasonido, ha sido usada de manera experimental.
de esta va fue evitar los potenciales efectos colaterales del

corticosteroide sobre la madre.
CORTICOSTEROIDES ALTERNOS
Existen otros ejemplos en la literatura internacional donde se
ha descrito el uso de corticosteroides alternativos a la dexametasona o betametasona para la induccin de madurez pulmonar
fetal (vase Seccin II, Captulo 13). Cabe mencionar la revisin hecha por Moore y col.11 de la Divisin de Medicina
Materno-Fetal de la Universidad de Mississippi, de ocho
estudios relacionados con la utilizacin de corticosteroides
diferentes a los propuestos por el consenso del NIH, particularmente metilprednisolona e hidrocortisona. Con respecto a
la metilprednisolona, no cruza la placenta y por lo tanto su
uso antenatal fue abandonado. Por el contrario, la hidrocortisona (Figura 4) en los grupos experimentales mejor el ndice
de lecitina/esfingomielina (marcador qumico confirmatorio
de madurez pulmonar del lquido amnitico) as como el
pronstico perinatal, al compararlos con los grupos control
que no recibieron tratamiento. La conclusin de estos autores fue que, en ausencia de dexametasona y betametasona, la
hidrocortisona poda ser utilizada a razn de 500 miligramos
va endovenosa cada 12 horas por cuatro dosis, como mtodo
alternativo para induccin de madurez pulmonar fetal. Sin
embargo, debemos recalcar que ninguno de los consensos
internacionales relacionados con este tpico ha aprobado o
recomendado este medicamento para uso rutinario en embarazos pretrmino.
MEDICAMENTOS ALTERNOS
Con respecto a drogas diferentes a los corticosteroides, se ha
descrito al ambroxol (vase Seccin III, Captulo 2), un medicamento broncosecretoltico y expectorante, derivado de
la bromexina, que estimula la produccin y liberacin de
surfactante pulmonar fetal. Kimya y col.12 describen un trabajo comparativo con pacientes complicadas con amenaza
de parto pretrmino. El grupo experimental estuvo conformado por 24 gestantes que recibieron una dosis oral de ambroxol de 1.300 mg/da hasta el parto. El grupo control lo
conformaron 58 gestantes sin tratamiento. No se reportaron
efectos colaterales en las gestantes que recibieron el medicamento. Al analizar los resultados, estos autores concluyeron
que hubo reduccin de la incidencia de SDR entre el control
y el grupo estudio: 8% y 10%, respectivamente. Sin embargo,
en vista a lo reducido de la muestra, sus resultados no fueron
estadsticamente significativos (Figura 5).
En relacin a la L-Carnitina (vase Seccin III, Captulo
6), es un aminocido que acta a nivel celular como transportador de cidos grasos hacia el interior de la mitocondria
donde son utilizados en la -oxidacin para la produccin de
sustancias energticas tipo adenosintrifosfato. Tambin parece
estar relacionada con el aumento de los niveles de dipalmitoil
Captulo 14: Vas corticosteroides y medicamentos alternos
123
Figura 4 De acuerdo con una revisin sistemtica,

en ausencia de dexametasona y betametasona,
pudiese ser utilizada la hidrocortisona como corti
costeroide alterno.
fosfatidil colina en el neumocito a nivel del alvolo, uno de los

constituyentes fundamentales del surfactante pulmonar. Se ha
sugerido en ciertos trabajos su uso combinado con corticosteroides para potenciar el efecto benfico de los mismos. La
dosis recomendada es de 3 a 4 g/da desde el momento que se
indican los corticosteroides prenatales y durante un mnimo
de 5 das. Debemos resear que no existen evidencias suficientes para recomendar el uso rutinario de la carnitina en
embarazos con riesgo de parto pretrmino (Figura 6).13,14
RESUMEN
Durante el embarazo se pueden presentar algunas situaciones en las cuales para la administracin de corticosteroides
para maduracin pulmonar fetal, debido circunstancias como
trastornos de coagulacin, puede ser necesario usar vas diferentes a la intramuscular. Tal es el caso del sndrome HELLP
clases II y I, donde se ha establecido un protocolo para tratamiento endovenoso. Los corticosteroides de uso oral tienen
Figura 5 El ambroxol no cuenta con suficientes evi

dencias para recomendar su utilizacin clnica.
124
Figura 6 No existen evidencias suficientes para recomendar el uso rutinario

de la carnitina en embarazos con riesgo de parto pretrmino.
un paso transplacentario limitado y no son utilizados, y la

inyeccin fetal intramuscular directa puede evitar los efectos maternos, pero slo se ha aplicado en experimentos. De
acuerdo con una revisin sistemtica, en ausencia de dexametasona y betametasona, pudiese ser utilizada la hidrocortisona como un corticosteroide alterno. Algunos medicamentos
que pudieran usarse como alternativas a los corticosteroides,
como el ambroxol y la carnitina, no cuentan con suficientes
evidencias para recomendar su utilizacin clnica.
BIBLIOGRAFA

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15
Casos especiales
Captulo
Carlos Briceo-Prez, Liliana Briceo de Fuenmayor
He sido un hombre afortunado,

nada me fue fcil
Sigmund Freud
En la prctica clnica de administracin prenatal de corticosteroides, hay algunas situaciones o casos en los que actualmente se cuenta con poca evidencia, la conducta no est
clara, puede prestarse a confusiones o hay que tener cierta
prudencia. Entre ellos tenemos los siguientes:
CURSOS DE TRATAMIENTO PARCIALES O
INCOMPLETOS
Se llaman cursos de tratamiento parciales o incompletos cuando transcurren <24 horas o >7 das entre la administracin
de un curso de corticosteroides y el parto, y cursos completos

cuando transcurren entre 24 horas y 7 das (Cuadro 1).1-6 La
administracin de cursos parciales de corticosteroides sucede ocasionalmente en la prctica obsttrica (generalmente
CURSOS PARCIALES o INCOMPLETOS: CUANDO TRANSCURREN <24 HORAS o >7 DAS, ENTRE LA ADMINISTRACIN
DE UN CURSO DE CORTICOSTEROIDES Y EL PARTO.
CURSOS COMPLETOS: CUANDO TRANSCURREN ENTRE 24
HORAS Y 7 DAS.
AUNQUE LO IDEAL ES ADMINISTRAR CURSOS
COMPLETOS, LA EVIDENCIA DEMUESTRA QUE SE
DEBE USAR UN SOLO CURSO DE CORTICOSTEROIDES
AUNQUE EL PARTO OCURRA EN <24 HORAS
Cuadro 1 Definiciones y uso clnico de cursos par
ciales o incompletos y completos de corticosteroides.
125
126
transcurren <24 horas), y la evidencia demuestra que se debe

usar un solo curso de corticosteroides aunque el parto ocurra
en <24 horas.
Evidencias nivel I
En la revisin sistemtica de la Librera Cochrane de Roberts y Dalziel7 de julio de 2006, con 21 pruebas controladas
y aleatorias de 3.885 mujeres (4.269 nios) a las que les administraron un curso corticosteroides durante el embarazo,
se demostr que el tratamiento es efectivo aun cuando el
parto ocurra en las siguientes 24 horas (vase Seccin II,
Captulo 8).
Evidencias nivel II
Las evidencias nivel II han encontrado resultados variables.
Segn la primera prueba revisada, es preferible aplicar cursos
parciales que no aplicar algn curso: en 1995, White y col.,1
de los Grupos Americano y Canadiense de Estudio Neonatal
de Exosurf, hicieron un anlisis retrospectivo de morbilidad
y mortalidad en 3.270 nios enrolados en 9 pruebas controladas y aleatorias de terapia con corticosteroides, comparando tres grupos: los que recibieron un curso completo, los que
recibieron un curso parcial y los que no recibieron corticosteroides. Los resultados fueron significativamente favorables
a los que recibieron un curso completo o parcial de corticosteroides sobre los que no recibieron algn curso. Despus de
hacer el anlisis de regresin logstica, los resultados para la
mortalidad neonatal con los cursos parciales fue significativa (OR 0,43; IC 95% 0,28-0,67). Sin embargo, como ste
fue un estudio retrospectivo tuvo algunas limitaciones (los
datos de tipo especfico de corticosteroide y dosis usada no
fueron recogidos, no se conocieron los posibles efectos adversos de los corticosteroides y los factores relacionados con
la seleccin de las pacientes) que pueden disminuir su potencia estadstica. Pero para los autores, a pesar de las limitaciones, se obtuvo informacin valiosa que apoyaba el uso
de corticosteroides. Otro trabajo retrospectivo de cohorte,
realizado por Elimian y col.2 en agosto de 2003, consigui
algunos beneficios en la administracin de un curso parcial
de corticosteroides. Ellos estudiaron neonatos de 23-34 semanas de embarazo expuestos a un curso parcial (una dosis
de 12 mg de betametasona, n: 125) o no expuestos (n: 104).
Los neonatos que recibieron cursos incompletos estuvieron
asociados de manera significante con reduccin en los riesgos de necesidad de vasopresores (RR 0,35; IC 95% 0,140,85; P =0,02), HIV (RR 0,42; IC 95% 0,19-0,92; P =0,03)
y muerte neonatal (RR 0,31; IC 95% 0,11-0,86; P =0,02).
No hubo diferencias significantes en otras variables estudiadas: corioamnionitis, Puntuaciones Apgar bajas, exposicin
posnatal a surfactante, SDR, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrosante, persistencia de conducto arterioso, retinopata de la prematuridad y sepsis neonatal. Otro estudio
retrospectivo reportado en octubre de 2004, por Sehdev y
col.,3 de Filadelfia, Pennsilvania, en EE.UU., fue diseado
para determinar la influencia del intervalo exposicin pre-
natal a corticosteroides-parto en los resultados neonatales de

325 nios de muy bajo peso (500-1.500 g) expuestos a cursos
parciales (1 dosis de 12 mg de betametasona) o completos (2
dosis con 24 horas de separacin). Fueron divididos en cuatro grupos: <24 horas, 24-48 horas, 48 horas-7 das y >7 das,
y no encontraron diferencias entre los grupos con respecto a
sndrome de dificultad respiratoria (SDR), hemorragia intraventricular (HIV), enterocolitis necrosante y muertes, ni con
cursos parciales ni con cursos completos. Para estos autores,
en nios de muy bajo peso, el intervalo exposicin a corticosteroides-parto no afect los resultados neonatales. Pero ellos
reconocieron algunas limitaciones, como que era un estudio
retrospectivo, no fue aleatorio, no haber usado controles y
haber limitado la inclusin a slo casos de parto pretrmino,
por lo que afirmaron que deba comprobarse en una prueba
controlada y aleatoria. En otro trabajo, un estudio de cohorte,
no se consiguieron beneficios con los cursos parciales sobre
el SDR: fue reportado por Blickstein y col.4 en febrero de
2005. Ellos revisaron la base de datos nacionales de Israel
de nios de muy bajo peso, y determinaron el efecto del uso
prenatal de corticosteroides (cursos completos y parciales) en
la incidencia de SDR, en 4.754 recin nacidos simples, 2.460
gemelos y 906 triples, que pesaron <1500 g, y nacieron entre
24-32 semanas. La incidencia de SDR vari entre 58,2% en
simples que recibieron curso completo a 81,5% en triples sin
tratamiento. El curso completo redujo significantemente la
incidencia de SDR en comparacin con el curso parcial o no
tratados (RR 0,2-0,6). Al ajustar el riesgo, independientemente de las variables analizadas, el curso completo redujo
significantemente la incidencia de SDR en comparacin con
el curso parcial o no tratados, y el curso parcial tuvo el mismo
efecto que no tratar. En mayo de 2006, nuevamente Blickstein y col.5 revisaron la base de datos nacionales de Israel, de
nios con muy bajo peso, y determinaron el efecto del uso
prenatal de corticosteroides (cursos completos y parciales),
pero esta vez sobre la incidencia de HIV en embarazos simples y mltiples. Ellos estudiaron 5.022 embarazos simples,
2.032 gemelares y 582 triples, paridos entre 24-32 semanas,
que recibieron cursos completos, cursos parciales o ningn
curso de corticosteroides. La incidencia de HIV grado IIIIV oscil entre 6,8% en los simples que recibieron cursos
completos y 29,3% en los triples que no recibieron ningn
curso. Despus de ajustar el riesgo, al compararlo con los cursos parciales y con ningn curso, el tratamiento con cursos
completos redujo de forma estadsticamente significativa la
incidencia de HIV en todos los grupos. En este estudio, los
cursos parciales se asociaron con menos HIV en los embarazos simples. En otra prueba se consiguieron efectos variables:
en abril de 2006, Costa y col.6 reportaron los resultados de
la comparacin de 170 neonatos pretrmino nacidos entre
25-34 semanas, expuestos a un curso parcial de 12 mg de
betametasona, con 241 controles que no recibieron betametasona antenatal. En el anlisis univariado no encontraron
diferencias entre los dos grupos, pero en el anlisis de regresin logstica ajustado a la edad de gestacin consiguieron
efectos variables: beneficios entre 25-27 semanas, sin bene-
Captulo 15: Casos especiales
ficios entre 32-34 semanas y beneficios dudosos entre estas

edades extremas (27-32 semanas).
CURSOS DE TRATAMIENTO DE RESCATE
Se habla de cursos de rescate cuando despus de 7 das de haber recibido un curso de tratamiento con corticosteroides
se recibe otro curso, porque la probabilidad de parto es inminente.8 Actualmente hay menos evidencia que apoye el
uso de los cursos de rescate que el de los cursos mltiples
(Cuadro 2).
Evidencias nivel II
En el ao 2001, Vermillion y col.8 publicaron un estudio de
cohorte de 152 embarazos entre 28-34 semanas que haban
recibido un curso con betametasona: 89 recibieron posteriormente un curso de rescate y 63 controles. Comparado
con los controles, el grupo que se le administr el curso de
rescate se asoci con reduccin significante en la frecuencia
de SDR (RR 0,44; IC 95% 0,2-0,9) y en el promedio de das
con ventilador (RR 0,44; IC 95% 0,2-0,8). El anlisis de
regresin logstica mltiple confirm la asociacin independiente entre un curso de rescate y la reduccin en la frecuencia de SDR (RR 0,40; IC 95% 0,2-0,9), sin incremento en
la morbilidad infecciosa. En un gran estudio retrospectivo
publicado en octubre de 2004, Sehdev y col.3 de EE.UU.
tambin fallaron en demostrar asociacin entre resultados
neonatales y un perodo de latencia administracin de corticosteroides-parto >7 das, que justificase el uso de cursos de
rescate (vase anteriormente). Por su parte, Peaceman y col.9
compararon neonatos paridos <7 das de la administracin
127
de corticosteroides con los paridos >7 das. Los neonatos

paridos <7 das de la administracin de corticosteroide tuvieron menor incidencia de soporte respiratorio >24 horas
(62% vs 81%; P <0,01), pero no encontraron diferencias
significantes entre los dos grupos en terapia con surfactante
(39% vs 47%, respectivamente), ventilacin mecnica (49%
vs 59%), enterocolitis necrosante (6% vs 4%), HIV (15% vs
20%), dependencia de oxgeno a los 28 das (24% vs 23%) o a
las 36 semanas de edad de gestacin (13% vs 12%), duracin
de hospitalizacin (34 das vs 38 das) o mortalidad (2 vs
0). Debido a que el parto >7 das despus de la administracin de corticosteroide slo se asoci con un incremento en
la necesidad a corto trmino de soporte respiratorio (y no
de otros resultados), los autores retaron el concepto de la
eficacia de los corticosteroides despus de 7 das, y cuestionaron el uso de cursos de rescate. Otra evidencia publicada
en octubre de 2005 es el estudio del grupo multicntrico de
Boggess y col.,10 de un modelo de decisin de tres estrategias
de administracin de corticosteroides (a todas las embarazadas, a las que tuvieron un parto pretrmino anterior y a las
que tienen sntomas de parto pretrmino) ms un curso de
rescate. Ellos se basaron en los resultados de un trabajo en
el cual, mediante un modelo de decisin, compararon tres
estrategias de administracin de corticosteroides para la prevencin de morbilidad y mortalidad: 1) a todas las mujeres
embarazadas (universal), 2) a las embarazadas con parto pretrmino previo (las de alto riesgo) y 3) a mujeres con sntomas de parto pretrmino, lo que las coloca en riesgo de parir
en los prximos 7 das (estrategia actual). Tambin crearon
un segundo modelo en el cual administraban un curso de
rescate a mujeres que permanecan sin parir. Segn los resultados, comparada con la estrategia actual, la administracin
CURSOS DE RESCATE
CUANDO DESPUS DE 7 DS DE HABER RECIBIDO UN
CURSO DE CORTICOSTEROIDES, SE RECIBE OTRO, PORQUE LA PROBABILIDAD DE PARTO ES INMINENTE.
ACTUALMENTE HAY MENOS EVIDENCIA QUE SOPORTE EL USO DE LOS CURSOS DE RESCATE QUE EL DE LOS
CURSOS MLTIPLES.
RECOMENDADOS SOLAMENTE EN GRANDES PRUEBAS
DE INVESTIGACIN CONTROLADAS Y ALEATORIAS.
Cuadro 2 Definicin y uso clnico de los cursos de
rescate de corticosteroides.
128
de corticosteroides a las 29 semanas a todas las embarazadas

resultara en 1.354 casos menos de SDR por 1.000.000 partos, y en menos casos de hemorragia intraventricular y muerte, pero ms de 3 millones de mujeres al ao recibiran terapia
corticosteroide y los gastos seran muy altos. La adicin de un
curso de rescate reducira ms las tasas de morbilidad y mortalidad. El rescate completo slo fue exitoso en 40% de casos.
Finalmente, consideraron que los riesgos y costos de esa estrategia deban ser mejor delineados y que al planear pruebas
de investigacin sobre corticosteroides se debe considerar la
exploracin de la administracin a todas las embarazadas en
poblaciones de alto riesgo, para entender mejor los beneficios,
riesgos y desventajas de tal estrategia. Por ltimo, en mayo de
2007, Ring y col.11 demostraron asociacin entre un intervalo
de administracin de corticosteroides-parto >14 das e incremento del riesgo de soporte ventilatorio y uso de surfactante
en neonatos >28 semanas de gestacin. Ellos hicieron otro
estudio retrospectivo en 2 centros que incluy 357 mujeres
que recibieron un curso de corticosteroides entre 26-34 semanas de embarazo, y las dividieron en dos grupos de acuerdo al intervalo administracin de corticosteroides-parto: 214 das (n: 259) y >14 das (n: 98). Los resultados neonatales
fueron estratificados a priori por edad de gestacin. Los neonatos de >28 semanas y >14 das tuvieron ms probabilidad
de requerir soporte ventilatorio por >24 horas (58% vs 46%;
P =0,02) y terapia con surfactante (60% vs 48%; P =0,02). No
hubo diferencias en los paridos <28 semanas. El riesgo de
enfermedad pulmonar crnica, duracin de hospitalizacin
y HIV fue similar en los dos grupos. Este estudio demostr
asociacin entre un intervalo administracin de corticosteroides-parto >14 das y severidad de enfermedad respiratoria
neonatal al nacer (ms evidente en >28 semanas de gestacin) y apoya la necesidad de realizar pruebas controladas y
aleatorias para vigilar los riesgos y beneficios de los cursos de
rescate en neonatos estratificados por edad de gestacin cuyas madres permanezcan sin parir >14 das despus del curso
inicial de corticosteroides.
Ante la falta de suficiente evidencia de nivel I, predomina
la incertidumbre sobre la utilizacin o no de cursos de rescate.
Con el fin de evitar su uso, algunos obstetras retardan la aplicacin del curso simple habitual de corticosteroides hasta que
el parto sea inminente. De acuerdo con el Comit de Opinin
de la Sociedad de Medicina Materno Fetal de los EE.UU.,12
la prctica de los cursos de rescate es controversial y se suma a
otras autoridades e instituciones internacionales14-22 que rigen
conductas obsttricas; manteniendo actualmente una posicin semejante a la de la utilizacin de cursos mltiples, recomiendan que hasta tanto no se precisen bien sus beneficios
y riesgos, los cursos de rescate se usen solamente en grandes
pruebas de investigacin controladas y aleatorias.
embarazos <24 semanas.23-30 Por ello, algunos obstetras han

propuesto la utilizacin de corticosteroides antes de la edad
de embarazo establecida actualmente como de viabilidad
fetal o de comienzo de uso (24 semanas). El beneficio obtenido es sobre disminucin de HIV, ya que a esta edad de
embarazo no se obtienen beneficios respiratorios, debido a
que no se han desarrollado los neumocitos tipo II.
EMBARAZO PREVIABLE
En 1996, Lewis y col.33 hicieron una prueba controlada y

aleatoria, en la que demostraron disminucin del SDR en
pacientes con RPM tratadas antenatalmente con corticosteroides. Ellos estudiaron la efectividad de los corticosteroides
En los ltimos aos ha habido varios trabajos que reportan

un incremento en la sobrevivencia de neonatos nacidos de
Evidencias nivel II
En este sentido, la evidencia disponible actualmente tambin es muy escasa. McElrath y col.31 publicaron en el 2001
los resultados neonatales de 33 embarazos con una duracin
segura de 23 semanas, en Boston, EE.UU., mediante un
anlisis retrospectivo entre 1995-1999. Once (33,33%) de
ellos sobrevivieron (RR 0,33; IC 95% 0,18-0,52). A mayor
edad de la gestacin hubo ms posibilidad de sobrevivencia y
ninguno de los neonatos sobrevivi libre de morbilidad sustancial. De los 11 sobrevivientes, 9 (81,81%) haban recibido
corticosteroides durante el embarazo.
Posicin actual
A pesar de estos resultados alentadores, actualmente no hay
suficiente evidencia para recomendar el uso prenatal de corticosteroides antes de las 24 semanas, por lo que se requieren
ms evidencias para aclarar este aspecto (Cuadro 3).
RUPTURA PREMATURA DE MEMBRANAS
Una de las preocupaciones del uso prenatal de corticosteroides es el riesgo de infeccin (vase Seccin II, Captulo 9) el cual, desde luego, se encuentra aumentado en los
casos de ruptura prematura de membranas (RPM). Segn
Imseis e Iams,32 la mayora de las pruebas prospectivas y
aleatorias evalan el efecto de los corticosteroides en nios con diversas patologas, de las cuales la RPM es slo
una de ellas, y, adems, presentan conclusiones conflictivas.
Los metaanlisis que evalan especficamente los embarazos con RPM demuestran una reduccin significante del
SDR. El argumento ms fuerte para usar corticosteroides
en caso de RPM es la extrapolacin de datos de estudios
de pacientes con variedad de etiologas.33 Tal extrapolacin
es recomendada actualmente por los paneles de consenso
del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. de 199413 y de
2000,14 aunque puede ser prematuro asumir que los mismos
mecanismos fisiopatolgicos para que los corticosteroides
produzcan efectos benficos puedan ocurrir en poblaciones
diferentes.32
Evidencias nivel I
129
EMBARAZO PREVIABLE
EN LOS LTIMOS AOS HAN HABIDO VARIOS TRABAJOS
QUE REPORTAN UN INCREMENTO EN LA SOBREVIVENCIA
DE NEONATOS NACIDOS DE EMBARAZOS <24 SEMANAS.19-26
EL BENEFICIO OBTENIDO ES SOBRE DISMINUCIN DE HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR, PUES A ESTA EDAD DE
EMBARAZO NO SE OBTIENEN BENEFICIOS RESPIRATORIOS.
ACTUALMENTE NO HAY SUFICIENTE EVIDENCIA PARA RECOMENDAR EL USO PRENATAL DE CORTICOSTEROIDES
ANTES DE LAS 24 SEMANAS.
en 77 pacientes con RPM pretrmino, despus de tratarlas

con un antibitico de amplio espectro (ampicilina-sulbactam), durante al menos 12 horas y hasta 7 das. No encontraron diferencias estadsticamente significantes en el perodo
de latencia (14,7 y 15,8 das, en los grupos de esteroides y
control) y en la morbilidad infecciosa, pero hubo una reduccin significante en la incidencia de SDR (18,4% y 43,6%,
respectivamente; P =0,03). Por su parte, en 1995 la revisin
sistemtica de Crowley34 de 15 pruebas controladas y aleatorias (de las cuales 11 investigaron la eficacia de los corticosteroides en la prevencin del SDR en casos de RPM)
encontr disminucin significante de este sndrome slo en
dos de las pruebas. En 2003, Bloom y Leveno35 reconstruyeron esa revisin sistemtica de Crowley, excluyendo esas dos
pruebas y los resultados para la prevencin del SDR en casos
de RPM se hicieron no significantes (RR 0,73; IC 95% 0,501,08), por lo que estos autores creyeron que, debido a ello, el
panel de consenso de 1994 del Instituto Nacional de Salud
de EE.UU.9 concluy que la eficacia de los corticosteroides
en casos de RPM era controversial. Quiz la mejor evidencia en estos casos la constituy el trabajo de Harding, Pang,
Knight y Liggins36 del grupo pionero neozelands de la Universidad de Auckland, quienes en el ao 2001 realizaron una
revisin sistemtica de los datos combinados de 15 pruebas
controladas y aleatorias con >1.400 mujeres con RPM, confirmando que el uso prenatal de corticosteroides reduce de
manera significativa el SDR (RR 0,56; IC 95% 0,46-0,70),
la hemorragia intraventricular (RR 0,47; IC 95% 0,31-0,70)
y la enterocolitis necrosante (RR 0,21; IC 95% 0,05-0,82).
Tambin pudieron reducir la muerte neonatal (RR 0,68; IC
95% 0,43-1,07). No hubo incremento del riesgo de infec-
Cuadro 3 Uso clnico de corticosteroides en em

barazo menores de 24 semanas.
cin materna (RR 0,86; IC 95% 0,61-1,20) o neonatal (RR

1,05; IC 95% 0,66-1,68), y la duracin de la rotura de las
membranas no influy en los resultados. Para este importante grupo, los resultados indicaron los beneficios de la administracin de corticosteroides en casos de RPM y opinaron
que en el futuro no se justificaban ms pruebas sobre este
aspecto. Este estudio, tanto por el grupo que lo realiz como
por su diseo y el gran nmero de casos, sin duda alguna
ha marcado pauta en cuanto a los beneficios e indicacin
de corticosteroides en casos de RPM. Sin embargo, en julio
de 2006, en la revisin sistemtica de la Librera Cochrane
de Roberts y Dalziel,7 adems de la confirmacin de los beneficios de la administracin prenatal de un solo curso de
corticosteroides, tambin se demostr reduccin del nmero
infecciones sistmicas en las primeras 48 horas de vida, que
no incrementaban el riesgo de corioamnionitis y sepsis puerperal y que fueron efectivos en mujeres con RPM.
Evidencias nivel II
Algunas investigaciones retrospectivas anteriores a estas evidencias de nivel I,7,36 haban aportado datos sobre el aumento de sepsis neonatal con uso de mltiples cursos de corticosteroides o no haban encontrado beneficio con su uso. En
el trabajo de Debbs y col.37 (vase Seccin II, Captulo 8), en
1997, reportaron incrementada la incidencia de sepsis neonatal con la administracin de cursos mltiples de corticosteroides, aunque despus de RPM no aument la incidencia
de corioamnionitis y endometritis. En 1999, Vermillion y
col.38 examinaron el efecto de la exposicin prenatal entre
24-34 semanas a uno o mltiples cursos de betametasona,
130
sobre la incidencia de sepsis neonatal de inicio temprano en

374 pacientes con RPM pretrmino (99 recibieron un solo
curso, 72 mltiples cursos y 203 formaron el grupo control).
La sepsis neonatal de inicio temprano se asoci significativamente con el uso de mltiples cursos de betametasona
(P <0,001). El uso de mltiples cursos de betametasona se
asoci tambin con incremento en la incidencia de corioamnionitis (P =0,004) y endometritis (P =0,004), mientras
que el uso de un solo curso no se asoci con ningn tipo de
morbilidad infecciosa neonatal. Tambin en 1999, Chapman
y col.,39 de Birmingham, Alabama, EE.UU., evaluaron de
manera retrospectiva el tratamiento prenatal con corticosteroides en 766 nios que pesaban <1.000 g, de los cuales
378 nacieron luego de RPM. De estos 378, se consideraron
potencialmente viables a 214, de los cuales 62 madres recibieron corticosteroides y 152 no recibieron. Las mujeres
que recibieron corticosteroides tuvieron ms probabilidad
de recibir tocolticos (P <0,001). Los anlisis univariados y
de regresin para mltiples variables que podan confundir
no confirmaron beneficios neonatales del uso materno de
corticosteroides, luego de RPM en neonatos <1.000 g. En
ese mismo ao, Elimian y col.,40 de Nueva York, EE.UU., en
otro estudio retrospectivo, determinaron la efectividad de los
corticosteroides para disminuir la morbilidad y mortalidad
en 1.148 neonatos que pesaron <1.750 g, pertenecientes a
algunos subgrupos obsttricos (membranas intactas, RPM,
hipertensin inducida por el embarazo, peso adecuado a la
edad de gestacin y restriccin en el crecimiento intrauterino). En cada subgrupo, compararon los neonatos expuestos
a corticosteroides con los no expuestos. Hubo 410 neonatos
nacidos luego de RPM, y en ellos los esteroides redujeron
la incidencia y severidad de la HIV y la leucomalacia peri-
ventricular, y disminuyeron la mortalidad neonatal, pero no

hubo efecto aparente sobre el SDR.
Posicin actual
La posicin del panel de consenso de 1994 del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. (vase Seccin II, Captulo 5),13
apoyada por el panel de consenso del ao 2000,14 fue que
en presencia de RPM pretrmino, la terapia prenatal con
corticosteroides reduce la frecuencia de SDR, hemorragia
intraventricular y muerte neonatal, aunque en menor grado
que con las membranas intactas. Si este tratamiento incrementa la infeccin neonatal o materna, no est claro. Sin
embargo, el riesgo de hemorragia intraventricular y muerte
por prematuridad es mayor que el de infeccin. Debido a la
efectividad de los corticosteroides en reducir la mortalidad y
la hemorragia intraventricular, el uso prenatal de corticosteroides es apropiado en ausencia de corioamnionitis (Cuadro
4). Como se ha mencionado antes, esta posicin fue apoyada posteriormente por otros organismos cientficos,15-22 y
confirmada por evidencias de nivel I.
ESTADOS HIPERTENSIVOS
Los estados hipertensivos son otro ejemplo de patologa
obsttrica en la cual la administracin prenatal de corticosteroides ha sido controversial, ya que la evidencia disponible
es inconsistente e insuficiente. Como se mencion en el Captulo 10 (Seccin II), en la investigacin original de Liggins y Howie41 se sugera un aumento de muertes fetales en
las hipertensas, pero esto no ha sido demostrado en ningn
estudio realizado desde entonces hasta el presente.
ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS

EN PRESENCIA DE ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS,
LA TERAPIA CON CORTICOSTEROIDES REDUCE LA FRECUENCIA DE SNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA,
HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR Y MUERTE NEONATAL.
EL RIESGO DE HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR Y MUERTE POR PREMATURIDAD ES MAYOR QUE EL RIESGO DE INFECCIN.
EN AUSENCIA DE CORIOAMNIONITIS, SU USO ES RECOMENDADO.
Cuadro 4 Administracin prenatal de corticos
teroides en embarazo y rotura prematura de
membranas.
Evidencias nivel I
En una prueba controlada y aleatoria para evaluar la eficacia y efectos adversos de los corticosteroides en la prevencin
de SDR en neonatos prematuros de madres con embarazos
entre 26-34 semanas y preeclampsia severa, Amorin y col.42
en 1999, en Brasil, estudiaron 218 mujeres, de las cuales 110
haban recibido un curso de betametasona y 108 placebos. La
frecuencia de SDR fue reducida significativamente en el grupo de betametasona con respecto al grupo de placebo (23% vs
43 %; OR 0,53; IC 95% 0,35-0,82). En el grupo de estudio
tambin hubo reduccin significante en los riesgos relativos
de hemorragia intraventricular (RR 0,35; IC 95% 0,15-0,86),
persistencia de conducto arterioso (RR 0,27; IC 95% 0,080,95) e infeccin perinatal (RR 0,39; IC 95% 0,39-0,97). La
mortalidad neonatal fue ms baja en el grupo que recibi corticosteroides (14% vs 28 %; RR 0,50; IC 95% 0,28-0,89). Con
este estudio se demostraron los efectos benficos de los corticosteroides sobre la morbilidad y mortalidad en prematuros
de madres con preeclampsia severa. Sin embargo, a pesar de
estos resultados alentadores, un solo estudio no es evidencia
suficiente para recomendar su uso clnico con suficiente poder
estadstico. En la mencionada revisin sistemtica de Roberts
y Dalziel,7 tambin se demostr que un solo curso de corticosteroides fue efectivo en mujeres con sndromes hipertensivos,
por lo que se recomend su uso en preeclmpticas.
Evidencias nivel II
En cuanto a evidencia observacional, en 1999, en el citado
trabajo retrospectivo de Elimian y col.,40 en 245 neonatos
131
que pesaron <1.750 g, cuyas madres tenan hipertensin

inducida por el embarazo y recibieron corticosteroides, no
encontraron beneficios en su utilizacin prenatal en estas
pacientes. Pero en el ao 2003 fue publicado un trabajo retrospectivo de Szab y col.,43 quienes analizaron los datos
perinatales de 60 neonatos nacidos entre 1996-2002, de madres con preeclampsia severa y/o restriccin del crecimiento
intrauterino entre 24-32 semanas de embarazo, que haban
recibido un curso prenatal de betametasona. Las incidencias
de SDR y hemorragia intraventricular fueron 35% (n: 21) y
20% (n: 12), respectivamente. Treinta nios (50%) requirieron soporte ventilatorio, 3 (5%) desarrollaron displasia broncopulmonar, 6 (10%) retinopata de la prematurez y la supervivencia total a los 28 das fue 86,7%. Los autores creyeron
que la administracin de betametasona entre 26-32 semanas
era un mtodo promisorio para la profilaxis del SDR en preeclampsia y restriccin del crecimiento intrauterino.
Posicin actual
La posicin de los paneles de consenso del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. de 199413 y de 200014 fue que
los datos son insuficientes para vigilar la efectividad del uso
prenatal de corticosteroides en ciertas condiciones maternas
de alto riesgo como hipertensin y diabetes. Recomendaron que en ausencia de evidencia de efectos adversos, puede
ser razonable tratar a estas mujeres como se trataran otros
casos de parto pretrmino. Posteriormente, la evidencia de
nivel I demostr su efectividad y recomend su utilizacin
en embarazadas con preeclampsia (Cuadro 5).
PARA 19949 y 200010 LOS DATOS ERAN INSUFICIENTES
PARA VIGILAR LA EFECTIVIDAD DEL USO PRENATAL DE
CORTICOSTEROIDES EN HIPERTENSIN.
DESPUS SE COMPROB QUE UN SOLO CURSO ES EFECTIVO EN MUJERES CON SNDROMES HIPERTENSIVOS, POR
LO QUE SE RECOMIENDA SU USO EN PREECLAMPTICAS5.
Cuadro 5 Maduracin pulmonar fetal con cor

ticosteroides en embarazo y estados hipertensi
vos.
132
RESTRICCIN DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO

(RCIU)
Uno de los aspectos ms conflictivos del uso prenatal de corticosteroides es su efecto sobre el crecimiento (vase Captulos 10-12). Por otra parte, no hay suficientes evidencias que
demuestren sus beneficios en casos de RCIU (Cuadro 6).
Evidencias nivel II
Efectos de un solo curso
En animales se han comprobado estas alteraciones, pero en
humanos los estudios a largo plazo44-52 demuestran que un
solo curso no produce daos en el crecimiento (vase Captulo 8). Un estudio de Bloom y col.53 del Parkland Memorial
Hospital de Texas, EE.UU., estableci asociacin entre la
administracin prenatal de dexametasona y disminucin de
peso al nacer. Estos investigadores, entre 1994-1998, compararon 961 nios tratados con dexametasona con 2.808 controles y encontraron que los neonatos del grupo de estudio
tenan significativamente menor peso al nacer que los del
grupo control (P <0,001), despus de ajustarlos por semanas
de embarazo. Los nios tratados con dexametasona tenan
un promedio de peso de 12 g menos a las 24-26 semanas,
63 g menos a las 27-29 semanas, 161 g menos a las 30-32
semanas y 80 g menos a las 33-34 semanas. Sin embargo,
en el grupo tratado con dexametasona no se encontr incrementado el riesgo de muerte neonatal, por lo que ellos concluyeron que a pesar que los corticosteroides disminuyen el
peso al nacer, no parecen ser perjudiciales. Con relacin a los
efectos de los corticosteroides sobre la maduracin pulmonar
en fetos con RCIU, la mencionada prueba retrospectiva de

Elimian y col.,40 en 1999, tampoco encontr beneficios en el
uso prenatal de esteroides en este subgrupo en 220 neonatos
con RCIU que pesaron <1.750 g.
Efectos de cursos mltiples
En cuanto a los cursos mltiples, no est bien establecido su
efecto. Los trabajos de French54 y Banks55 (vase Seccin II,
Captulo 10) tambin encontraron disminucin del peso al
nacer en nios que recibieron mltiples dosis prenatales de
corticosteroides.
Posicin actual
Las conferencias de consenso del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. de 199413 y de 200014 fijando posicin respecto a este aspecto creyeron que los datos de las pruebas
con seguimiento de nios hasta los 12 aos de edad indican
que la terapia prenatal con corticosteroides no afecta el crecimiento fsico o el desarrollo psicomotor. Recomendaron
que en condiciones de alto riesgo fetal como embarazos
mltiples, restriccin del crecimiento intrauterino e hidrops
es razonable tratar a estas pacientes como se trataran otros
casos de parto pretrmino.
EMBARAZO MLTIPLE
Otra condicin obsttrica en la cual la indicacin prenatal de
corticosteroides ha sido controversial o existe poca evidencia
es el embarazo mltiple (Cuadro 7). En estos casos, no hay
RESTRICCIN DEL CRECIMIENTO

INTRAUTERINO (RCIU)
NO HAY SUFICIENTES EVIDENCIAS QUE DEMUESTREN SUS
BENEFICIOS EN ESTOS CASOS.
LOS DATOS DE SEGUIMIENTO DE NIOS HASTA LOS 12
AOS DE EDAD INDICAN QUE LA TERAPIA CON CORTICOSTEROIDES NO AFECTA EL CRECIMIENTO FSICOO EL
DESARROLLO PSICOMOTOR.
EN CONDICIONES DE ALTO RIESGO FETAL COMO RCIU, ES
RAZONABLE TRATAR A ESTAS PACIENTES.9-10
Cuadro 6 Uso clnico de corticosteroides en
embarazo y restriccin del crecimiento intrau
terino.
133
EMBARAZO MLTIPLE
BENEFICIOS EN ESTOS CASOS Y MS BIEN, SE LE ATRIBUYEN ALGUNOS EFECTOS ADVERSOS.
EN CONDICIONES DE ALTO RIESGO FETAL, COMO EMBARAZO MLTIPLE, ES RAZONABLE TRATAR A ESTAS PACIENTES.9-10
Cuadro 7 Administracin prenatal de corticoste
roides en embarazos mltiples.
certeza en cuanto a la reduccin del SDR y, ms bien, se le

atribuyen algunos efectos adversos. Segn Ballabh y col.,56
de Nueva York, EE.UU., en los embarazos mltiples, la falta de efectividad de los corticosteroides ha sido atribuida a
niveles subteraputicos, quiz secundarios a expansin del
volumen plasmtico o a alteracin de su farmacocintica,
debido a que en el ao 2002 encontraron que la vida media
de la betametasona era ms corta en embarazos gemelares
que en los simples (7,2 + 2,4 vs 9,0 + 2,7 horas, respectivamente; P <0,017), ya que el aclaramiento de betametasona
era mayor en los gemelares que en los simples (8,4 + 6,4
vs 5,7 + 3,1 L/h, respectivamente; P =0,06), aunque no fue
estadsticamente significante.
Evidencias nivel I
La Dra. Patricia Crowley en su ltima revisin sistemtica57
realiz un metaanlisis de 18 pruebas controladas y aleatorias que usaron corticosteroides para prevenir el parto pretrmino, y sugiri que en los embarazos mltiples hay una
tendencia a la reduccin del SDR, aunque sin significancia
estadstica (RR 0,72; IC 95% 0,35-1,68). En el ao 2006,
en la revisin de Roberts y Dalziel,7 hubo beneficios de la
administracin de corticosteroides en embarazos mltiples,
sin embargo, sealaron que se necesita ms informacin para
confirmar sus efectos de manera definitiva.
Evidencias nivel II
Tres trabajos retrospectivos aportan evidencia contraria a
que los corticosteroides disminuyen el SDR en los embarazos mltiples. El primero data de 1996, cuando Turrentine y
col.58 de Texas, EE.UU., compararon 21 parejas de gemelos

que recibieron un curso de betametasona entre 24-34 semanas, con 63 parejas de gemelos controles que no la recibieron,
y no encontraron disminucin de la incidencia del SDR en
los grupos de estudio o control (70,7% vs 68,0%; OR 1,14;
IC 95% 0,49-2,65). El anlisis de regresin multivariado
tampoco mostr diferencia estadstica en la incidencia del
SDR en los dos grupos (RR 0,63; IC 95% 0,2-1,95). Tampoco hubo diferencias estadsticas en la incidencia de uso de
ventilacin mecnica (58,6% vs 55,4%; P =0,83), duracin
de la intubacin (5,0 vs 5,0 das; P =0,47) y promedio de
presin inspiratoria mxima requerida (20,0 vs 22,0 mm Hg;
P =0,15). Para estos investigadores, el rgimen de betametasona usado actualmente en embarazos gemelares no reduce la
incidencia del SDR. En otra investigacin retrospectiva en el
ao 1999, Quist-Therson y col.,59 de Canad, publicaron un
estudio de cohorte de 6 aos, de 946 neonatos (396 haban
recibido corticosteroides y 550, no) de bajo peso (501-1.500
g), evaluando la incidencia del SDR y la necesidad de surfactante. El embarazo mltiple y la raza fueron efectos modificadores. El SDR disminuy ms en nios de embarazos
simples de mujeres negras, sin reduccin significante en los
de embarazos mltiples de blancas. En conclusin, para los
autores, la terapia con corticosteroides no redujo la incidencia
del SDR en neonatos blancos de embarazos mltiples. En el
tercer trabajo, en el ao 2002, Murphy y col.60 de Bristol, Reino Unido, publican un estudio de cohorte de 1.038 gemelos
que entre 24-32 semanas recibieron cursos mltiples de corticosteroides, bien sea de manera profilctica cada 2 semanas
o como cursos de rescate ante amenaza de parto pretrmino,
y no se asociaron con reduccin significante del SDR (RR
134
0,7; IC 95% 0,2-2), por lo que consideraron que los bebs

fueron expuestos innecesariamente a tratamiento que puede
afectar adversamente el crecimiento.
Por otra parte, en una prueba retrospectiva no hubo diferencias en morbilidad y mortalidad entre embarazos simples
y mltiples. En el ao 2002, Hashimoto y col.61 evaluaron
1.705 embarazos simples y 652 mltiples (497 dobles, 130
triples y 25 cudruples) con muy bajo peso (401-1.500 g);
aunque las madres de los mltiples tuvieron ms probabilidad de recibir corticosteroides que las de los simples (66% vs
56% respectivamente; P <0,01), no encontraron diferencias
significantes entre los riesgos de morbilidad mayor o muerte
entre los dos grupos.
Efectos adversos
Por otra parte, algunas evidencias observacionales han reportado
algunos efectos adversos de los corticosteroides en embarazos
mltiples. En un trabajo retrospectivo, Elliot y Radin62 (vase
Seccin II, Captulo 11) hallaron que el uso de betametasona
en embarazos triples y cudruples se asociaba con incremento
de las contracciones uterinas, cambios cervicales con parto pretrmino y utilizacin de uteroinhibidores para tratar el parto
pretrmino. Por su parte, Mulder y col.63 publicaron un trabajo
en el ao 2004 en el que estudiaron de manera prospectiva los
efectos de betametasona sobre la frecuencia y la conducta cardiaca en 80 mujeres con embarazos pretrmino, en las cuales
los efectos ocurrieron de manera similar en ambos gemelos. A
estos fetos les realizaron registros simultneos con cardiotocografa y ultrasonido los das de administracin de betametasona
(da 0) y los das 1-2 y 3-4 despus de la inyeccin. Encontraron que el uso de betametasona se asoci con disminuciones
significativas, pero transitorias, de la frecuencia cardiaca (da
1), variabilidad de la frecuencia cardiaca (das 2 y 3) y de los
movimientos corporales y respiratorios (da 2). Estos cambios
en gemelos fueron similares a los reportados antes en embarazos simples (vase Seccin II, Captulo 9) y hubo un alto grado
de asociacin de la respuesta a betametasona entre los miembros individuales de cada pareja de gemelos. Concluyeron que
el uso de corticosteroides en embarazos gemelares pretrmino
resultaba en cambios fisiolgicos en las parejas de gemelos independientemente de su composicin, lo cual proporcionaba
evidencia que la betametasona consigue niveles tan elevados
como para alcanzar el compartimiento de cada gemelo.
Uso de cursos mltiples
En relacin a la incertidumbre sobre la eficacia de los corticosteroides en los embarazos mltiples ha habido tendencia
a aumentar la dosis o a utilizar cursos mltiples. Existe un
trabajo retrospectivo que evala el uso de mltiples cursos en
embarazos mltiples. En el ao 2001, Dirnberger y col.64 de
Texas, EE.UU., compararon los beneficios y riesgos de uno o
mltiples cursos de corticosteroides en 115 embarazos simples (27-32 semanas) y 53 mltiples (26-32 semanas). Los
cursos mltiples de betametasona no se asociaron con mayor
sobrevivencia sin enfermedad pulmonar crnica, en nios de
embarazos simples o mltiples. En embarazos simples no

hubo diferencias en los parmetros de morbilidad estudiados
y en embarazos mltiples solamente hubo mayor peso posnatal en el grupo de menor edad de gestacin. En resumen, no
encontraron beneficios neonatales clnicamente significantes de los cursos mltiples de corticosteroides en embarazos
simples >26 semanas o embarazos mltiples >26 semanas, y
recomendaron realizar estudios controlados y aleatorios que
comparen uno o mltiples cursos de corticosteroides.
Posicin actual
Como se coment en la seccin de RCIU, las conferencias
de consenso del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. de
199413 y de 200014 recomendaron que en condiciones de alto
riesgo fetal como embarazos mltiples, restriccin del crecimiento intrauterino e hidrops es razonable tratar a estas pacientes como se trataran otros casos de parto pretrmino.
DIABETES MELLITUS
Aunque la terapia con corticosteroides es probable que provoque insulinorresistencia y, por lo tanto, deterioro en el
control de la diabetes, y potencialmente resistencia al cortisol en los pulmones fetales, los resultados de las pruebas
no son concluyentes (Cuadro 8). Por lo tanto, se requieren
ms estudios que evalen especficamente el control de la
glucosa sangunea y la maduracin pulmonar en pacientes
diabticas que reciben corticosteroides.65 Por otra parte, est
demostrado que el control estricto de la diabetes materna
reduce la incidencia de SDR (vase Seccin IV). En la bsqueda de informacin, casi no se consiguieron pruebas que
hayan estudiado el efecto de la administracin prenatal de
corticosteroides a pacientes con diabetes mellitus (DM).
Evidencias nivel II
En 1977, Nagy y col.65 reportaron una prueba donde usaron
un curso nico de 15 mg de dexametasona para prevenir la incidencia de SDR, en 69 embarazadas a trmino (RCIU, DM
y cesreas electivas). Del estudio de los exmenes de azcar
sanguneo, concluyeron que no haba alteraciones patolgicas
del metabolismo de los carbohidratos debidas a administracin intravenosa, intermitente o prolongada, de dexametasona. Trece aos ms tarde (2000), Sauerwald y Rath,66 de
Alemania, realizaron una revisin basada en evidencias sobre
los riesgos-beneficios de la terapia de maduracin pulmonar
con corticosteroides en el parto pretrmino, y sealaron que,
para ese momento, no haban pruebas prospectivas y aleatorias que evaluaran su efectividad en la diabetes.
Posicin actual
Como se coment antes en la seccin de estados hipertensivos, los paneles de consenso del Instituto Nacional de Salud
de EE.UU. de 199413 y de 200014 indicaron que los datos
son insuficientes para vigilar la efectividad del uso prenatal
135
DIABETES MELLITUS
BENEFICIOS EN ESTOS CASOS Y MS BIEN, SE LE ATRIBUYEN ALGUNOS EFECTOS ADVERSOS.
SE DEBEN INDICAR EN CASOS SIN EFECTOS ADVERSOS O

CUANDO HAYA INMADUREZ, COMO EN LAS DIABTICAS
NO BIEN CONTROLADAS
Cuadro 8 Maduracin pulmonar fetal con corti
costeroides en embarazo y diabetes mellitus.
de corticosteroides en ciertas condiciones maternas de alto

riesgo como hipertensin y diabetes. Recomendaron que
en ausencia de evidencia de efectos adversos lo que puede
ser razonable es tratar a estas mujeres como se trataran otros
casos de parto pretrmino. El Colegio Real de Obstetras y
Gineclogos de Reino Unido20 establece que el uso prenatal
de corticosteroides en embarazos complicados con diabetes
mellitus es recomendado, pero no ha sido demostrada una reduccin significante en las cifras de SDR. Si se usan, es muy
importante y esencial la supervisin hospitalaria por un equipo obsttrico experimentado en diabetes para regular el control de la diabetes. La Red Escocesa Intercolegiada de Guas
(SIGN, por sus siglas en ingls) public en el ao 2001 una
gua nacional para el manejo de la diabetes,67 en la cual estableci que las mujeres con diabetes en el embarazo con riesgo
de parto pretrmino deben recibir corticosteroides de acuerdo
con los protocolos locales. Recomend que la supervisin
hospitalaria por un equipo experimentado es esencial para de
esta manera poder regular el control de la diabetes.67
Al igual que otras situaciones ya comentadas, todava no
es rutinaria su utilizacin y se deben indicar en casos sin
efectos adversos o cuando haya inmadurez, como en las diabticas no bien controladas, ya que en las que tienen buen
control, no son necesarios.
RESUMEN
Actualmente la evidencia no es lo suficientemente fuerte
como para recomendar con certeza el uso de corticosteroides para acelerar la maduracin pulmonar fetal en todos los
casos especiales. En general, Wapner68 afirma que, aunque
el uso de corticosteroides en estas condiciones especiales
no est confirmado, no se excluye su utilizacin, ya que los

riesgos son mnimos. En la prctica clnica, el obstetra debe
ejercer la prudencia y un buen juicio clnico, e individualizar
cada caso. En el presente se siguen las recomendaciones de
los paneles de consenso del Instituto Nacional de Salud de
EE.UU. de 199413 y de 2000,14 avaladas por otras instituciones y organizaciones internacionales,15-22 y por evidencias de
nivel I. En las situaciones especiales donde el tratamiento no
est claro, es necesario realizar grandes estudios controlados
y aleatorios que proporcionen evidencia cierta y suficiente
para establecer la conducta ideal.
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Evidencias
Latinoamericanas
y del Caribe
16
Captulo
Carlos Briceo-Prez
La verdadera prueba de que se ha nacido con grandes

cualidades estriba en haber nacido sin envidia
Rochefoucauld
En la bsqueda de informacin se consiguieron algunas evidencias de estudios Latinoamericanos y del Caribe sobre
utilizacin de corticosteroides para maduracin pulmonar
fetal. Aqu se reportan los trabajos encontrados en la base de
datos de la Red de Literatura Latinoamericana y del Caribe
de Ciencias de la Salud (LILACS), de la Biblioteca Virtual
de Salud (BIREME),1 del Centro Latinoamericano y del
Caribe de Informacin en Ciencias de la Salud, localizado en
So Paulo, Brasil, desde 1967 y dependiente de la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) y de la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS) (Figuras 1-3).
Evidencias nivel I
En 1976, Perna y Prez2 del Hospital Central de San Cristbal, Venezuela, tomaron al azar 19 gestantes entre 27-35
semanas (algunas en trabajo de parto y otras a las que se
les iba a interrumpir el embarazo) y les inyectaron 8 mg de
dexametasona endovenosa (37%) cuando el parto se present
entre las 6 horas siguientes (11% mortalidad), endovenosa o
intramuscular (31%) cuando el parto se present entre las
6-12 horas siguientes (0% mortalidad) y endovenosa o intramuscular (32%) cuando el parto se present entre las 24
horas siguientes (5% mortalidad), y las compararon con un
grupo control (n: 19). Los neonatos pesaron entre 1.0402.380 g. En el grupo tratado con dexametasona, la recuperacin de los recin nacidos fue ms rpida, no hubo casos de
membrana hialina y la mortalidad fue 15%, mientras que en
el grupo control los neonatos tardaron ms en recuperarse,
hubo 3 casos (16%) de membrana hialina y la mortalidad
fue 42%. Los autores concluyeron recomendando el uso de
8 mg de dexametasona en embarazos <35 semanas en trabajo de parto o cuando se programe el parto, para prevenir la
mortalidad neonatal por inmadurez pulmonar. En octubre
de 1995, Voto y col.,3 de Argentina, publicaron un estudio

controlado y aleatorio sobre la utilizacin de terapia combinada de corticosteroides con hormona liberadora de tirotropina (TRH) en fetos con isoinmunizacin Rh, obteniendo
buenos resultados sobre la maduracin pulmonar.
Evidencias nivel II
La primera evidencia se encontr en 1985 cuando Gonzlez,4
de Argentina, comunic el caso de un neonato pretrmino,
de sexo femenino, con peso de nacimiento de 1.050 g y 32
semanas de gestacin (por examen fsico), que present una
marcada leucocitosis durante los primeros das de vida como
consecuencia de la administracin prenatal de dexametasona
a la madre por presentar amenaza de parto prematuro, obteniendo una aceleracin de la maduracin pulmonar fetal que
contribuy a prevenir o disminuir el riesgo de enfermedad de
membrana hialina en el recin nacido. En octubre de ese ao,
Villa y col.5 estudiaron los resultados obtenidos con el uso
antenatal de corticosteroides en embarazadas con riesgo de
parto prematuro, durante los aos 1978-1981 en el Hospital
Ginecoobsttrico Provincial Docente Mariana Grajales de
138
Captulo 16: Evidencias Latinoamericanas y del Caribe
139
Figura 1 Banderas de algunos pases latinoamericanos y

mapas polticos de Amrica Latina y el Caribe.
Figura 2 Pgina WEB de la Biblioteca Virtual en Salud, del

Centro Latinoamericano y del Caribe de Informacin en Cien
cias de la Salud, localizado en So Paulo, Brasil, donde se
encuentra la base de datos LILACS (www.bireme.org).
Santa Clara, Cuba. Ellos evaluaron el comportamiento del

tratamiento en los 175 recin nacidos cuyas madres recibieron
tratamiento con esteroides durante el embarazo y analizaron
el tiempo de la ltima dosis recibida y los resultados obtenidos los compararon con un grupo control. Adems, evaluaron
las complicaciones maternas y de los recin nacidos. En julio
de 1988, los chilenos Lorca y Mena6 presentaron un caso similar al de Gonzlez,4 ya que se trat de un recin nacido de
32 semanas de gestacin, 1.740 g de peso, sexo femenino, que
evolucion con una reaccin leucemoide durante sus primeros 15 das de vida despus de recibir dos dosis de betametasona prenatal para obtener maduracin pulmonar. En enero
de 1994, otro grupo chileno integrado por Serman y col.7

administraron TRH asociada a corticoides para la prevencin de sndrome de dificultad respiratoria (SDR) a pacientes
con parto prematuro inminente y edad de gestacin (EG)
<32 semanas. De un total de 12 pacientes, la tolerancia fue
buena en el 85% (n:10), el peso de nacimiento 1.782 488 g,
la incidencia de SDR de slo 15,3% y no hubo enfermedad
pulmonar crnica (EPC). Los neonatos de madres tratadas
con TRH ms corticoides mostraron cifras menores de SDR
y EPC que las descritas en la literatura para neonatos de peso
y EG similares tratados solamente con corticoides. En enero
de 1994, se public un trabajo que no consigui beneficios en
140
Figura 3 Ejemplo del resumen de uno de los trabajos cien

tficos citados4 tal como aparecen en la base de datos LI
LACS.
la utilizacin de inductores de maduracin pulmonar: Gallardo y col.,8 de Venezuela, hicieron un estudio retrospectivo
de 42 casos con trabajo de parto prematuro entre 32 y 34
semanas, que haban recibido dexametasona, aminofilina o
hidrocortisona, y 58 controles sin tratamiento. La puntuacin
Apgar al minuto no vari en los que recibieron tratamiento
(15%) o no (18%). Cuando se compar la dexametasona con
el grupo control, fue de 16,17% (x2 = 1,10). En la hidrocortisona y la aminofilina la diferencia fue de 1,1% (x2 = 1,05) y
8,9% (x2 = 0,43), respectivamente. No fue significativa la diferencia (P >7,8). Un 25% de neonatos pretrmino con peso
menor o igual a 2,5 kg no present SDR a pesar de no haber
recibido tratamiento, encontrndose una diferencia del 6%
con respecto a los que lo recibieron, con dilatacin menor o
igual a 5 cm; esto es indicativo de que no es suficiente tiempo
para que los inductores tengan efecto. En la ruptura prematura de membranas (RPM) los inductores no produjeron una
disminucin significativa del SDR. Las complicaciones ms
frecuentes de los recin nacidos fueron: riesgo de infeccin
(14%), ictericia (7%), sndrome de membrana hialina (6%),
mal formacin congnita (2%) y se presentaron 2 muertes
perinatales. No se reportaron complicaciones maternas. Se
concluy que no se reciba ningn beneficio con la administracin de inductores de la madurez pulmonar a madres en
trabajo de parto prematuro espontneo donde el nacimiento
sea antes de las 24 horas. Se recomend usarlos con ciertas
condiciones. Un ao despus, en mayo de 1995, Soto,9 de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, report
un estudio con hormonas tiroideas y TRH para la induccin
de la maduracin pulmonar. En octubre de ese mismo ao
(1995), en Brasil, Mahuad y col.,10 en un estudio retrospectivo de parto pretrmino (PPT) realizado entre enero-diciembre de 1991, revisaron 359 embarazos y obtuvieron una
incidencia de PPT de 11,4%. En esta investigacin, la terapia
con corticosteroides mostr ser efectiva en la reduccin de las

tasas de membrana hialina entre 31-34 semanas. La incidencia total de membrana hialina fue 9%. Ellos concluyeron que
el PPT continuaba presentando altos ndices de morbimortalidad y que deba ser asistido por un equipo especializado
para minimizar los daos de la inmadurez funcional.
En 1996, es publicado en Argentina un estudio del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.11 sobre el uso de corticosteroides para maduracin pulmonar fetal y la evolucin perinatal. En Quito, Ecuador, se report en 1997 una investigacin
sobre el uso de corticosteroides en el PPT con RPM, realizada
por Guerrero y Robayo,12 quienes indicaron que si bien haban sido utilizados como adyuvantes en la terapia para acelerar la maduracin de la produccin de surfactante suficiente
para proteger contra el desarrollo del distress respiratorio, sin
embargo su uso era an motivo de gran controversia. Un ao
ms tarde (1998), en Brasil, Amorim y col.13 hicieron una descripcin sobre la utilizacin de corticosteroides para acelerar
la maduracin pulmonar fetal en los estados hipertensivos del
embarazo. En Cuba, en octubre de 2000, Acosta y col.14 publicaron una prueba prospectiva, longitudinal y analtica de 53
nios nacidos vivos con edad de gestacin <31 semanas y peso
<1.500 g, ocurridos en el Hospital Ginecoobsttrico Provincial
Docente Justo Legn Padilla de Pinar del Ro, entre enero
de 1997 y julio de 1998. Usaron corticosteroides en 32 madres
y observaron una reduccin estadsticamente significativa de
la enfermedad de la membrana hialina, del uso de ventilacin,
de las complicaciones y de la mortalidad. En noviembre de ese
ao, se conoci en Mxico un estudio retrospectivo hecho por
Arroyo y Guzmn15 en 219 prematuros <34 semanas identificados en dos grupos: el I (n: 145): sin esteroides prenatales y el
II (n: 74): con esteroides. Encontraron diferencia significativa
en la incidencia de SDR (X2 = 31,32; P < 0,01) y de EPC (X2
= 5,42; P < 0,01). La incidencia de hemorragia intraventricular
Captulo 16: Evidencias Latinoamericanas y del Caribe
(X2 = 5,02; P < 0,1) y de enterocolitis necrosante (X2 = 1,47; P

< 0,1) no presentaron diferencias significativas. No hubo diferencia en los das de estancia hospitalaria, ni en los fallecimientos. Estos autores concluyeron que existi disminucin en la
presencia del SDR y que era necesario continuar incorporando estrategias a diferentes niveles que tuvieran como objetivo
la prevencin de la prematurez y/o sus complicaciones. Tres
meses despus, en enero de 2001, se reportaron dos estudios
realizados en Cuba por Garca y col.16,17 En la primera prueba16
reportaron los resultados maternos de la administracin de betametasona como madurante pulmonar fetal en 124 pacientes
con gestaciones entre 28-33 semanas. El grupo control estuvo
conformado por 57 pacientes que no recibieron tratamiento.
La betametasona se asoci con la prolongacin del perodo de
latencia (mayor de 24 h en el 79,1% de las pacientes tratadas,
mientras que en las no tratadas fue 54,3%). Segn el modo
de nacimiento, los productos pretrminos nacidos por cesrea
presentaron mayor incidencia SDR, tanto en el grupo con tratamiento como en el control, comparado con los productos de
partos pelvianos (2,6% en el grupo con tratamiento y 6,9% en
el control). Se observ que la puntuacin de Apgar a los 5 minutos menor de 7 puntos fue 4 veces mayor en el grupo control
que en el tratado. En los productos de madres hipertensas, la
betametasona antenatal tambin disminuy la frecuencia de
SDR. Cuando relacionaron RPM con aparicin de infeccin
materna posparto encontraron que superaba tres veces a la infeccin con membranas intactas. En el segundo trabajo,17 con el
mismo grupo de pacientes, reportaron los resultados sobre los
recin nacidos. La incidencia de SDR fue cuatro veces menor
en los recin nacidos pretrminos con tratamiento completo
con betametasona (P <0,05). La incidencia de SDR fue tres
veces menor entre los neonatos de 31-33 semanas. Las complicaciones diferentes a SDR, asociadas con el neonato, fueron
ms frecuentes en el grupo control que en el tratado (P <0,05).
En 7 pacientes con RPM tratadas con betametasona antenatal,
sus recin nacidos sufrieron procesos infecciosos (18,4%), 6 de
ellos tuvieron RPM de ms de 7 das. La infeccin pareci
estar influenciada por la RPM y no por el corticosteroide (P
<0,05). La mortalidad neonatal fue inferior cuando se us la
betametasona como madurante pulmonar fetal.
En abril de 2003, Navega y col.,18 de la Universidad Central
de Venezuela, realizaron un ensayo clnico controlado simple
ciego, donde se dividieron a todas las mujeres admitidas entre
enero de 2001 y abril de 2002 con trabajo de parto pretrmino <34 semanas de gestacin, en dos grupos: uno con terapia
esteroidea prenatal (n= 105), que recibieron betametasona dos
dosis de 12 mg intramuscular con un intervalo de 12 a 24 horas
y otro sin esta terapia (n= 144). En el grupo que recibi terapia
esteroidea prenatal hubo reduccin significativa de enterocolitis necrosante (12,4% vs 25,7%; P <0,01), Apgar menor de
7 puntos a los 5 minutos de vida (20,9% vs 34,7%; p= 0,018),
reanimacin cardiopulmonar al nacer (15,2% vs 27,8%; p=
0,019), SDR (46,7% vs 61,8%; p= 0,017) y mortalidad (45,7%
vs 61,1%; p= 0,016). En los neonatos cuyas madres presentaron
RPM hubo incremento de sepsis en el grupo que recibi terapia
esteroidea prenatal (71,4% vs 25%; p= 0,007). La terapia este-
141
roidea prenatal disminuy la incidencia de la tasa de morbilidad

y mortalidad en neonatos <34 semanas de edad de gestacin,
con incremento de la frecuencia de sepsis si exista RPM. Otra
evidencia conseguida fue un reporte de la Red Brasilea de
Pesquisas Neonatales19 en abril de 2004, donde en un estudio
prospectivo de cohorte evaluaron el uso antenatal de corticosteroides en los pretrminos ingresados a las unidades neonatales
de los hospitales adscritos a esta Red. Fueron evaluadas 463
gestantes con edades de gestacin entre 23-34 semanas y sus
514 recin nacidos en el perodo de 1 de agosto y 31 de diciembre de 2001. El 60,1% (282/463) de las gestantes (variacin de
12,5%-87,3% entre las unidades) recibieron al menos una dosis
de corticosteroides. La frecuencia de uso de corticosteroides estuvo directamente asociada al nmero de consultas prenatales,
hipertensin materna y uso antenatal de tocolticos. Cuando las
gestantes fueron tratadas, los neonatos presentaron mayor peso
al nacer (1.379 421 vs 1.244 543 g), edad de gestacin ms
avanzada (30,9 2,0 vs 29,5 3,5 semanas), mejores valores
de puntuaciones Apgar a 1 y 5 minutos y menor frecuencia en
forma independiente de las condiciones al nacer.
En conclusin, el uso prenatal de corticosteroides, en la
mayora de los centros, fue hecho con frecuencia menor de
la deseada y en la mitad de las veces de forma inadecuada, fue ms aplicado durante la etapa prenatal y se asoci
con mejores condiciones al nacer. Tambin en el ao 2004,
la Federacin Argentina de Sociedades de Ginecologa y
Obstetricia (FASGO) realiz un consenso argentino sobre
Uso de Corticosteroides para la Prevencin de Sndrome
de Distress Respiratorio (Figura 4), Coordinado por el Dr.
Enrique Gadow, con un Comit de Expertos formado por
los Drs. Mario Palermo, Ricardo Rizzi y Guillermo Carroli y el Dr. Javier Schvartzaman como secretario. Entre los
aspectos revisados de los corticosteroides se encuentran los
siguientes: efectividad, uso en pacientes diabticas, intervalo de dosis, indicaciones, contraindicaciones y precauciones,
dosis y ruta de administracin y efectividad de la hormona
liberadora de tirotrofina (TRH). Este consenso se puede
conseguir en la pgina web de la FASGO.20
RESUMEN
En los pases Latinoamericanos y del Caribe tambin se
han realizado experiencias con corticosteroides como agentes inductores de madurez pulmonar fetal para acelerar la
produccin de surfactante y disminuir el SDR y sus consecuencias, en casos de PPT. En este captulo se reportan las
evidencias conseguidas en una base de datos Latinoamericanos y del Caribe, dependiente de la OPS y de la OMS, y el
Consenso Argentino sobre el uso de corticosteroides para la
prevencin de Sndrome de Distress Respiratorio, realizado
por la FASGO. A pesar de la extensa experiencia mundial,
las pruebas reportadas no son numerosas y la mayora son
evidencias nivel II. En Latinoamrica y el Caribe se necesita
mayor experimentacin controlada y aleatoria sobre el uso
de corticosteroides para maduracin pulmonar fetal.
142
Figura 4 Consenso Argentino sobre el Uso de corticoste

roides para la prevencin del sndrome de Distress Respira
torio, en la pgina WEB de la Federacin Argentina de
Sociedades de Ginecologa y Obstetricia (FASGO).20
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Disponible en http://www.fasgo.org.ar/consensos/info/corticosteroides.htm.
SECCIN
III
OTROS MEDICAMENTOS
UTILIZADOS PARA MADURACIN
PULMONAR FETAL
El mejor mdico es el que conoce la inutilidad
de la mayor parte de las medicinas
Benjamn Franklin
Una de las estrategias principales destinadas a reducir la mortalidad perinatal, tiene como objetivo la prevencin del parto
pretrmino o de su principal complicacin, el sndrome de
dificultad respiratoria (SDR) neonatal. Varias intervenciones han sido y son utilizadas para estimular la maduracin
pulmonar fetal y de esta manera reducir el riesgo de SDR en
el recin nacido pretrmino, pero muy pocas han sido evaluadas por estudios clnicos controlados y aleatorios.1
Como se analiz en la seccin anterior, desde hace 3
dcadas, los corticosteroides han demostrado con numerosas evidencias de nivel I, disminucin de la incidencia de
sndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrosante, leucomalacia periventricular y
mortalidad perinatal.
A pesar de ello, de la realizacin de dos Conferencias de
Consenso sobre su uso clnico en EE.UU. en 1994 y 2000
y de los pronunciamientos y guas para prctica clnica de
muchas Instituciones y Sociedades Cientficas; en menor o
mayor grado, aun persisten ciertas inquietudes sobre algunos
aspectos, como la asociacin entre administracin de cursos
mltiples y efectos a largo plazo, seleccin de betametasona
o dexametasona como tipo a utilizar, cual sal de betametasona seleccionar o si la dosis actualmente usada es la correcta.
Buscando alternativas, se han utilizado numerosos medicamentos que generalmente o han sido examinados en animales y no se cuenta con suficiente evidencia en humanos, o
si la hay, usualmente no es de primer nivel.
En esta seccin se describe la mayora de ellos, presentando inicialmente los que han sido ms investigados, ms
usados o cuentan con mejores evidencias.
BIBLIOGRAFA

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143
PGINA 144 EN BLANCO
Hormona liberadora
de tirotropina (TRH)
Captulo
Lo que llaman talento no es ms que

un arduo y continuo trabajo realizado correctamente
Winlow Hemer
A pesar de la eficacia comprobada de corticosteroides suprarrenales en la induccin de la funcin y la estructura pulmonar
fetal y la prevencin de morbilidad y mortalidad perinatal, se
han usado otras sustancias con este fin. Entre ellas se encuentran las hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas aceleran
el desarrollo morfolgico y la produccin de surfactante en
animales y sus efectos son mediados por receptores nucleares
pulmonares, indicando que a concentraciones fisiolgicas son
estimulantes del pulmn fetal.1 Su mecanismo de accin en la
produccin de surfactante se discute en el Captulo 7 de la Seccin II, y debido a que los neumocitos tipo II tienen receptores
para las hormonas tiroideas, stas aumentan la actividad de la
enzima adenilciclasa, la cual incrementa el AMPc, que a su
vez aumenta la produccin de fosfatidilcolina. El tratamiento
combinado de hormonas tiroideas con corticosteroides produce efectos aditivos o supraaditivos en la sntesis de fosfolpidos
en pulmones fetales de ratas, conejos y humanos, por lo que
se cree que los efectos benficos pueden ocurrir ms rpido
que con los corticosteroides solos.1 Estos hallazgos fueron el
punto de partida para el uso clnico de las hormonas tiroideas
combinadas corticosteroides en la induccin de maduracin
pulmonar fetal. Las hormonas tiroideas triyodotiroxina (T3)
y tetrayodotiroxina (T4) casi no atraviesan la placenta, por lo
que su uso clnico es limitado. En su defecto, se ha utilizado
la hormona liberadora de tirotropina (TRH, por sus siglas en
ingls), la cual s atraviesa rpidamente la barrera placentaria y
estimula la tiroides fetal para producir T3 y T4 (Figuras 1 y 2).
EVIDENCIAS EN ANIMALES
Como se mencion, su uso clnico proviene de evidencia
obtenida mediante estudios en animales.2-11 En 1973, Wu y
col.2 demostraron que la inyeccin de tiroxina en fetos de conejo aceleraba la produccin de surfactante. Diez aos despus, en julio de 1983, en India, Kumar y Hedge3 reportaron
incrementos de fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina, en
ratas hipertiroideas, y descensos en ratas hipotiroideas. En
septiembre de 1984, Ballard y col.4 publicaron un estudio en
cultivos de pulmones de conejo, donde descifraron el mecanismo de accin de las hormonas tiroideas citado antes,1
demostrando que la T3 estimula la sntesis de fosfatidilcolina
mediante un proceso que involucra los receptores nucleares y
la sntesis de cido ribonucleico y protenas (vase Captulo
7). Un poco ms tarde, en 1987, Ikegami y col.5 de California EE.UU., trataron conejas con embarazos pretrmino, con
betametasona, T3, TRH o combinaciones de betametasona
ms T3 o TRH. La mitad de cada uno de los grupos fue tratada con surfactante. Las medidas de funcin pulmonar no
mostraron beneficios con T3 o betametasona en ausencia de
surfactante, mientras que la TRH mejor significantemente
la funcin pulmonar. El uso combinado de betametasona y
TRH en los animales tratados con surfactante result en las
mejores respuestas totales. Pero comparados con los controles, ninguno de los tratamientos hormonales solos aument los niveles de fosfatidilcolina saturada. Un ao despus
145
146
Seccin III: Otros medicamentos utilizados para maduracin pulmonar fetal
Figura 1 Estructura qumica en tercera dimensin de la

hormona liberadora de tirotropina.
Figura 2 La hormona Liberadora de tirotropina (TRH) es un tripptido que es

timula la liberacin de hormona estimulante de tirotropina (TSH) y prolactina,
por la adenohipfisis. Es producida en el hipotlamo y viaja a travs de la
eminencia media a la hipfisis va sistema portal hipofisiario.
(1988), Liggins y col.,6 de Nueva Zelanda, estudiaron los

efectos de la infusin de cortisol y TRH a 28 fetos de ovejas y comprobaron que la combinacin de cortisol y TRH
aument la concentracin de fosfatidilcolina saturada en el
lquido de lavado pulmonar, pero no en el tejido pulmonar,
mientras que el cortisol solo no tuvo efecto en los niveles
de fosfatidilcolina saturada. Ni el cortisol solo ni la TRH
sola afectaron significativamente la distensibilidad o elasticidad pulmonar, mientras que la combinacin de cortisol y
TRH aument al cudruple la distensibilidad y elasticidad
pulmonar. Debido al incremento en los niveles de prolactina en este grupo tratado con cortisol y TRH que obtuvo
efectos marcados, concluyeron que la prolactina desempea

un papel importante en el sinergismo de cortisol y TRH.
Ese mismo ao, Warburton y col.,7 de California, EE.UU.,
infundieron cortisol, TRH o ritodrina solos o en combinaciones dobles (cortisol ms ritodrina, cortisol ms TRH) o
triples (cortisol ms ritodrina ms TRH) a fetos de corderos.
La combinacin triple increment 20,9 veces el contenido
de fosfatidilcolina saturada en el lquido de lavado pulmonar,
5,8 veces el contenido de fosfatidilcolina saturada en todo
el pulmn fetal y 13,3 veces el contenido de fosfatidilcolina
saturada en el lquido de la trquea fetal. Adems, la estabilidad pulmonar a la inflacin aument tres veces y la estabilidad pulmonar a la deflacin aument ocho veces. Estos
efectos fueron mayores que en las combinaciones dobles o
que en las hormonas solas. La capacidad de mxima unin
del receptor beta increment 30% con la combinacin de
cortisol y TRH y la capacidad de mxima unin despus de
la triple combinacin fue 54% mayor que la capacidad de
mxima unin despus de la infusin de ritodrina.
En otro estudio realizado en 1991, nuevamente Ikegami
y col.,8 de California, EE.UU., evaluaron cuatro grupos de
embarazos gemelares en ovejas con inyecciones endovenosa
de solucin salina, cortisol, TRH o combinacin de cortisol
y TRH. Al nacer, los corderos fueron asignados en forma
aleatoria a recibir surfactante o no. El surfactante mejor la
funcin pulmonar en todos los grupos. El cortisol solo o en
combinacin con TRH mejor la docilidad e intercambio
de gas y las curvas de volumen-presin. No hubo efectos
adicionales de la TRH cuando se dio con cortisol sobre la
funcin pulmonar o la prdida de albmina. El nico efecto
significante de la combinacin de cortisol y TRH en relacin
con los otros grupos fue un incremento de cinco veces en la
protena surfactante A en el lquido de lavado alveolar. Otra
evidencia de la eficacia de la combinacin de corticosteroides
y TRH la aportaron Moya y Gross9 de Texas, EE.UU., quienes con mucha dificultad realizaron en 1993 un metaanlisis
de las pruebas existentes para esa fecha y concluyeron que las
limitaciones de su estudio no fortalecan la recomendacin
rutinaria del uso combinado de corticosteroides y TRH, pe-
Captulo 1: Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
ro que la evidencia indica los beneficios de esta combinacin

en trminos de SDR, enfermedad broncopulmonar y mortalidad, lo cual sugera que pudiesen ser usados en situaciones
selectas como amenaza de parto pretrmino de un feto muy
prematuro con perfil de inmadurez pulmonar en el lquido amnitico, ya que estos nios estn en riesgo de SDR
y enfermedad broncopulmonar, aun con el uso prenatal de
corticosteroides y posnatal de surfactante. Un ao ms tarde,
en julio de 1994, Stein y col.10 presentaron un trabajo donde expusieron a corderos prematuros a solucin salina (n:
6), corticosteroides solos (n: 8) o corticosteroides ms TRH
(n: 6) durante 60 horas y vigilaron la funcin ventilatoria
y la contractibilidad cardiaca, encontrando mayores presiones artica y de ventrculo izquierdo en el grupo tratado con
corticosteroides ms TRH. En septiembre de ese mismo
ao, Moraga y col.,11 de Santiago de Chile, aleatorizaron 25
ovejas embarazadas para recibir TRH (6 dosis de 400 g
endovenosos cada 8 horas), un curso de betametasona, TRH
ms betametasona o placebo, y midieron la distensibilidad
pulmonar y el contenido de fosfolpidos en el lavado alveolar, encontrndolos incrementados en el grupo de TRH ms
betametasona.
EVIDENCIAS EN HUMANOS
Evidencias nivel II
En humanos, algunos estudios no controlados y no aleatorios12,13 encontraron niveles bajos de T3 y T4 e incrementos
de hormona estimulante de tiroides (TSH, por sus siglas en
ingls), en el cordn umbilical de neonatos prematuros. En
1986, Sthanke y col.13 realizaron un estudio longitudinal de
funcin tiroidea en sangre de cordn umbilical de 35 neonatos con sndrome de dificultad respiratoria (SDR), entre
24-36 semanas, que pesaron 650-2.770 g al nacer, y 43 controles. No encontraron diferencias significantes en los valores de T3, T4, TSH; globulina fijadora de hormonas tiroideas
(TBG, por sus siglas en ingls) y relacin T4:TBG, en nios
con SDR o no. Los prematuros con SDR mostraron menores niveles de T3, T4, TBG y relacin T4:TBG, a las 24 horas
del nacimiento, e incrementos de los valores de TSH, a las
72 horas; posteriormente mostraron un aumento espontneo
de los niveles de hormonas tiroideas. Las concentraciones de
hormonas tiroideas se correlacionaron de modo significante
con la severidad de la enfermedad pulmonar. Los autores
consideraron que los niveles disminuidos de hormonas tiroideas fueron ms resultado que causa de SDR y que la terapia
con T3 o T4 no es garanta para esta condicin. Otro hallazgo
a favor de que la disminucin de hormonas tiroideas es ms
consecuencia que causa de esta enfermedad, lo constituye el
hecho que nios con hipotiroidismo congnito no presentan
mayor incidencia de SDR.
Debido a que T3 y T4 casi no atraviesan la placenta, algunos autores han reportado pequeos estudios con inyeccin
intraamnitica de T4 para estimular la maduracin pulmonar
147
fetal. Mashiach y col.14 realizaron en 1978 una instilacin intraamnitica de T4 con excelentes resultados, pero su trabajo
fue criticado por el pequeo tamao de la muestra y por no
tener un grupo control. Unos aos despus, en 1985, Amato
y col.15 tambin administraron 250 g de T4 intraamnitica
antes de una cesrea electiva a siete mujeres con embarazos
patolgicos (preeclampsia, hipertensin, diabetes, infeccin,
insuficiencia placentaria) menores de 34 semanas, cuya relacin lecitina/esfingomielina del lquido amnitico era inmadura (normal: >3). En el lavado farngeo, la relacin lecitina/
esfingomielina indic madurez en 6 de los 7 neonatos y el
SDR ocurri en un solo recin nacido. El intervalo entre la
inyeccin de T4 y el parto vari entre 72 horas y 2 semanas
en los 6 casos que no hicieron SDR. En el caso que hubo
SDR, este intervalo fue <48 horas y la relacin lecitina/esfingomielina indicaba inmadurez. Otra pequea prueba que
us T4 intraamnitica fue publicada en 1991 por Dan y col.16
en dos embarazos triples con parto pretrmino, a los que les
administraron tocolticos y luego les hicieron amniocentesis
seriadas para la inyeccin de T4 en cada saco, hasta obtener
la madurez pulmonar.
Evidencias nivel I
Buscando otra forma de estimulacin tiroidea fetal y basados en las evidencias en animales que, para esa poca, haban
comprobado la eficacia de la combinacin de corticosteroides y
TRH, Morales y col.17 realizaron en 1989 una prueba controlada y aleatoria en humanos, mediante inyeccin endovenosa materna de TRH con betametasona, para comparar si
esta terapia combinada era ms efectiva para la induccin de
maduracin pulmonar fetal que usar betametasona solamente. Se basaron en que la TRH es transportada rpidamente a
la circulacin fetal e incrementa la TSH, con la consiguiente
estimulacin tiroidea y produccin de T3 y T4, y tambin de
prolactina. Comparado con el grupo que recibi betametasona sola, el grupo que recibi betametasona y TRH mostr
mayor incremento en la relacin lecitina/esgingomielina,
menos das de uso de ventiladores y menor incidencia de
displasia broncopulmonar. Para ellos, sus resultados sugirieron que el uso combinado de betametasona y TRH produca
mayor induccin de maduracin pulmonar que la betametasona sola.
Otras evidencias18-21 tambin han comprobado la efectividad del tratamiento combinado de TRH y corticosteroides. En 1992, el grupo de Ballard y col.19 realizaron un
estudio multicntrico, controlado y aleatorio, de 404 mujeres
con embarazos <32 semanas, tratadas con betametasona ms
TRH (cuatro dosis endovenosas de 400 g cada 8 horas) y
301 tratadas con betametasona ms placebo (grupo control).
Hubo 103 nios tratados con betametasona ms TRH que
pesaron <1.500 g al nacer. El tratamiento con TRH no afect en los dos grupos, la incidencia de SDR (47% vs 58%)
y de SDR severo (13% vs 25%; P = 0,11). La enfermedad
pulmonar crnica se desarroll con menos frecuencia en el
grupo de estudio, que en el control (18% vs 44%; P <0,01).
148
El riesgo relativo no ajustado de enfermedad pulmonar crnica con la terapia con TRH fue significativo (RR 0,40; IC
95% 0,26-080; P <0,05) y no se modific despus de ajustarlo a las variables potencialmente modificantes. Hubo de forma significativa menos resultados adversos definidos como
muerte o continuacin de los requerimientos de oxgeno tanto a los 28 das de nacidos como al alcanzar las 36 semanas
de embarazo, en el grupo con TRH y betametasona, que en
el de betametasona y placebo. La incidencia de otras complicaciones de la prematuridad fue similar en ambos grupos.
Estos autores demostraron que la combinacin de TRH ms
betametasona, reduca la incidencia de enfermedad pulmonar
crnica. Dos aos ms tarde, el grupo neozelands de Knight, Liggins y Wealthall20 hizo otra investigacin controlada y
aleatoria en 378 mujeres con embarazos entre 24-32,6 semanas, comparando el uso de betametasona sola (grupo control)
con la combinacin de betametasona ms TRH (grupo de
estudio). Al comparar el grupo control con el de estudio, hubo diferencias significantes en la reduccin en la incidencia
de SDR (52% vs 31%; RR 0,61; IC 95% 0,41-0,89) y de la
incidencia de SDR severo (42% vs 20%; RR 0,48; IC 95%
0,29-0,78). El nmero de muertes cay de 14% en los controles a 1% en el grupo de estudio (RR 0,08; IC 95% 0,010,63). La incidencia de enfermedad pulmonar crnica no fue
significantemente diferente, pero la de un resultado adverso
(enfermedad pulmonar crnica o muerte a las 36 semanas
de embarazo) cay de 29% a 16% en los grupos control y de
estudio, respectivamente (RR 0,55; IC 95% 0,31-0,99). Para
este grupo de expertos, de acuerdo con sus resultados, la adicin de TRH a los corticosteroides reduca la incidencia de
SDR y mejoraba la sobrevivencia en nios pretrmino.
Hasta este momento, el tratamiento con TRH consista
en 4 dosis endovenosas de 400 g cada 8 horas, pero en 1995
Crowther y col.,21 de Adelaida, Australia, con el fin de disminuir los efectos adversos de la TRH, disean un estudio
controlado y aleatorio comparando 400 g con 200 g, en 26
mujeres con embarazos entre 24-33 semanas, que haban recibido 1 o ms cursos de betametasona. No se encontraron
diferencias en la sangre de cordn umbilical en los dos grupos en los niveles de TSH, T3, T4, T3 libre (T3 L), T4 libre (T4
L) y prolactina (PRL). Las nicas diferencias encontradas
entre los dos grupos con TRH fueron niveles mayores de T4
total y menores de T4 L a las 48 horas, en el grupo de 400
g comparados con el de 200 g. Para ello, tanto 200 g
de TRH como 400 g provocaron estimulacin hipofisiaria
fetal reflejada en los niveles en sangre de cordn umbilical,
y ambas dosis obtuvieron niveles significativamente mayores
que el grupo control.
Pero si hasta 1995 todos los trabajos haban obtenido
hallazgos favorables al uso de la combinacin de TRH con
corticosteroides, a partir de este mismo ao empiezan a
cambiar los resultados y comienzan a aparecer algunas evidencias que no demuestran beneficios o que, ms bien, encuentran
efectos adversos.
Una prueba que marc pauta y se convirti en un hito fue
el Estudio ACTOBAT (Australian Collaborative Trial of
Antenatal Thyrotropin Releasing Hormone for the Prevention of Neonatal Respiratory Disease o Prueba colaborativa
australiana de hormona liberadora de tirotropina antenatal
para la prevencin de la enfermedad respiratoria neonatal).22
Se trat de un grupo colaborativo de 67 investigadores de 16
maternidades u hospitales perinatales nivel 3 de Australia,
que hicieron un estudio multicntrico, controlado y aleatorio
para vigilar la eficacia de TRH (cuatro dosis endovenosas
de 200 g cada 12 horas) ms corticosteroides versus placebo ms corticosteroides, en 1.234 mujeres con embarazos
simples o gemelares entre 24-31,6 semanas y sus 1.397 nios. La frecuencia de SDR (RR 1,17; IC 95% 1,00-1,36;
P =0,05) y la necesidad de ventilacin (RR 1,15; IC 95%
1,01-1,31; P =0,04) fueron mayores en el grupo con TRH
que en el control. El exceso de riesgo en el grupo con TRH
fue mayor en los nios que nacieron 10 das despus del tratamiento. El anlisis multivariado ajustado para la duracin
del embarazo al momento de la aleatorizacin, tiempo desde
la aleatorizacin al parto, paridad, historia de muerte perinatal y sexo del nio, no afect los riesgos estimados. El uso de
TRH se asoci en la madre con nuseas, vmitos, cefalea leve y aumentos de la tensin arterial a 140/90 mm Hg o ms.
Para ellos, la administracin de TRH ms corticosteroides a
mujeres con riesgo de parto pretrmino se asoci con riesgos
maternos y perinatales y no poda ser recomendada para uso
clnico extenso. Sin duda, que los resultados de esta prueba
contradijeron los hasta ahora prometedores hallazgos con la
combinacin de TRH y corticosteroides, y cambiaron la forma de pensar en la comunidad cientfica.
En 1994, el mismo grupo colaborativo australiano completa el seguimiento a los 12 meses de 1.022 nios incluidos
en el estudio ACTOBAT, y en 1997 publica los resultados de esta prueba controlada y aleatoria.23 Mediante un
cuestionario enviado antes que los nios cumplieran su
primer ao de vida, vigilaron el desarrollo sensorial, motor,
del lenguaje y social. Encontraron que el tratamiento con
TRH se asoci con incremento en el riesgo de retardo motor, retardo social, retardo motor fino, dao sensorial y dao temprano en el lenguaje. No hubo diferencias entre los
grupos de estudio y control en el dao motor. Para el grupo
total, el tratamiento con TRH se asoci con retardo motor
(1,51; IC 95% 1,11-2,05), retardo social (RR 1,40; IC 95%
1,01-1,95), dao sensorial (RR 2,00; IC 95% 1,06-3,74),
dao severo (RR 1,75; IC 95% 1,07-2,87) y tendencia a
dao motor (RR 1,50; IC 95% 0,97-2,33), dao temprano en el lenguaje (RR 1,27; IC 95% 0,90-1,79) y retardo
motor fino (RR 1,15; IC 95% 0,83-1,60). No hubo diferencias en los dos grupos en admisiones al hospital (RR
1,08; IC 95% 0,83-1,42), visitas mdicas (mdicos generales RR 1,09; IC 95% 0,79-1,50o especialistas RR 1,15; IC
95% 0,87-1,49), sntomas respiratorios (RR 1,16; IC 95%
0,88-1,53) o trastornos de la conducta (RR 0,93; IC 95%
0,71-1,21). Atribuyeron estos efectos a que la TRH produce un incremento inicial T3 y T4 que suprimen durante un
tiempo indeterminado el eje hipfisis-tiroides, conllevando
a hipotiroxinemia, que sera la responsable de los efectos
adversos. Concluyeron que debido a que la administracin

de TRH se asociaba con deficiencias finas y consistentes en
los resultados mayores obtenidos a los 12 meses de edad,
era esencial que las pruebas que se planearan en el futuro
programaran el seguimiento a largo plazo. Creyeron que el
uso prenatal de TRH se deba limitar solamente al contexto
de pruebas clnicas.
Este estudio caus gran controversia y se le objetaron
algunos defectos metodolgicos. En marzo de 1997, en
el mismo nmero de la revista Pediatrics en que fue publicado el estudio ACTOBAT, Marie McCormick24 hace
un editorial en el que seala que para poder aceptar las
conclusiones de este trabajo, los autores deben demostrar
que ningn otro factor pudo alterar las diferencias entre
los grupos, que obtuvieron una medida vlida del dao al
desarrollo y que ejecutaron una comparacin estadstica
apropiada. Igualmente consider al cuestionario como no
vlido e indic que las hormonas tiroideas no fueron examinadas. Adems, crey que si la TRH acelera la maduracin de mltiples sistemas y rganos a la vez, era inconsistente que la dosis de TRH fuera insuficiente para producir
efecto en un sistema (respiratorio), pero causando secuelas
en otro (neurolgico). En resumen, no crey que este estudio apoyara la afirmacin de efectos adversos sustanciales. En septiembre de ese mismo ao, la Dra. Caroline
Crowther,25 en representacin del grupo colaborativo australiano, especific el aspecto mordaz de la crtica de la Dra.
McCormick, destac el diseo controlado y aleatorio de la
prueba y con argumentos tcnicos y metodolgicos explic o refut uno a uno todos los sealamientos anteriores.
Indic tambin que McCormick en su editorial no hizo
referencia a algunos trabajos y comentarios elogiosos sobre
el estudio ACTOBAT original.26-30 Termin diciendo que
la diferencia en los efectos notada con las diferentes dosis
de TRH necesitaba ser examinada en grandes pruebas con
seguimiento aleatorio neonatal completo de todos los nios. Dos meses despus, en noviembre de 1997, el profesor
Nigel Paneth31 del Departamento de Epidemiologa de la
Universidad del Estado de Michigan, en una carta al editor
de la revista Pediatrics, tambin plante algunas preocupaciones que haran ms fcil la interpretacin del estudio de
seguimiento ACTOBAT: 1) agregar tablas que comparen
los grupos de TRH y control con variables que afecten la
sensibilidad materna al desarrollo infantil, tales como la
educacin materna, 2) hacer anlisis multivariado en los
dos grupos de la asociacin de TRH con problemas que
controlen el parto pretrmino como la corioamnionitis, 3)
proveer los resultados de la prueba separados del 16% de la
muestra para los cuales no estuvo disponible el placebo, 4)
agregar evidencia que los efectos adverso de TRH fueron
ms o menos consistentes en todos los centros y regiones,
y no solamente en dos centros y 5) explicar la diferencia
significante en la tasa de seguimiento y al momento de
haber completado las dos ramas del estudio.
A continuacin de esta carta, los Drs. Janeth Hiller, Caroline Crowther, Ross Haslam y Jeffrey Robinson, del grupo
149
colaborativo australiano del estudio de seguimiento ACTOBAT, hicieron la rplica al profesor Paneth. En ella explicaron todos los puntos enunciados antes: 1) tuvieron pocos
datos sobre nivel socioeconmico de las madres, 2) el anlisis
multivariado se hizo ms para muerte perinatal pretrmino
que para parto perinatal pretrmino y corioamnionitis, 3)
los resultados a los 12 meses no difirieron en los que fueron
distribuidos en forma aleatoria antes y despus de la introduccin del placebo, 4) los resultados incluyeron todos los
centros y en el anlisis por estado no hubo diferencias sistemticas por regin, en los efectos del tratamiento y 5) no
hubo diferencias en el momento de completar el seguimiento en las 2 ramas del estudio. Terminaron expresando que
esperaban el reporte de un estudio de seguimiento a 1 ao de
nios que recibieron 400 g de TRH (por la posibilidad que
la dosis de 200 g de TRH usada en el estudio ACTOBAT
fuera la responsable de los efectos adversos) y que mientras
estos resultados no estuvieran disponibles no consideraban
tico usar TRH fuera del contexto de pruebas controladas y
aleatorias bien diseadas, que incluyeran seguimiento a largo plazo en su protocolo.
Dos meses despus, en enero de 1998, ya haba aparecido el surfactante, y un grupo colaborativo de 19 investigadores (asesorados y dirigidos por el Dr. Fernando Moya9)
de siete maternidades de Santiago de Chile32 present un
estudio controlado, aleatorio y multicntrico, realizado entre
1993-1996, para determinar si agregar TRH (cuatro dosis
endovenosas de 400 g cada 8 horas) a los corticosteroides
reduca la frecuencia de SDR. Incluyeron 280 mujeres (100
recibieron TRH y 180 placebo) con embarazos simples <33
semanas, que recibieron un curso prenatal de betametasona.
Los neonatos que pesaron <1.000 g recibieron surfactante
profilctico y los que pesaron >1.000 g, terapia de rescate.
Estos investigadores no encontraron diferencias significantes en la frecuencia de SDR (RR 1,17; IC 95% 0,93-1,48),
uso de oxgeno a los 28 das (RR 1,14; IC 95% 0,80-1,62)
y mortalidad neonatal (RR 1,05; IC 95% 0,79-1,38). Las
prdidas de aire fueron ms frecuentes en el grupo de TRH
(RR 1,57; IC 95% 1,23-2,01). Este grupo chileno demostr
que, comparada con corticosteroides solos, la combinacin
prenatal de TRH y corticosteroides no reduca la frecuencia
de SDR ni mejoraba los resultados en neonatos pretrmino.
Un mes ms tarde, en febrero de 1998, el Grupo Norteamericano de Estudio de la Hormona Liberadora de Tirotropina33 present los resultados de una prueba controlada
y aleatoria realizada entre octubre de 1992 y diciembre de
1996, en 13 centros norteamericanos con 981 mujeres y sus
1.134 nios (844 simples y 290 mltiples), con parto pretrmino <30 semanas, que recibieron cuatro dosis endovenosas de 400 g de TRH cada 8 horas, combinada con un
curso de betametasona, y las compararon con un grupo que
recibi un solo curso de betametasona. Solamente los nios
que pesaron <800 g fueron tratados con surfactante posnatal. El grupo de riesgo incluy 769 neonatos que nacieron
<32 semanas. No hubo diferencias significantes en los dos
grupos en la frecuencia de SDR (66% y 65%), muerte neo-
150
natal (11% y 11%), enfermedad pulmonar crnica y muerte

neonatal (45% y 42%) o muerte a las 36 semanas (32% y
34%) y otras complicaciones neonatales como la severidad
de la enfermedad pulmonar. Asimismo, tampoco hubo diferencias significantes en los dos grupos para los nacidos
>32 semanas. Este importante grupo norteamericano concluy que en nios pretrmino con riesgo de enfermedad
pulmonar, la administracin de TRH y corticosteroides no
era ms beneficiosa que usar corticosteroides solos.
Este grupo colaborativo norteamericano33 compar las
cuatro pruebas con resultados adversos22,23,32,33 con las cuatro que
sugeran eficacia17-21 y encontraron algunas diferencias: las
primeras pruebas10-14 enrolaron menor nmero de mujeres,
menor nmero de neonatos en el grupo de riesgo, una no
fue doble ciego,17 una fue slo publicada como un resumen18
y en ellas incluyeron nios <32 semanas (mientras que en
las pruebas posteriores22,23,32,33 se incluyeron <30 semanas,
con lo cual la edad de gestacin pudo haber influido en los
resultados). Estas limitaciones pueden haber llevado a los
primeros investigadores a conclusiones inseguras. En los resultados de los grupos colaborativos22,23,32,33 tambin pueden
haber influido los cambios introducidos en el tratamiento de
los neonatos pretrmino en la dcada de los aos 90.
En septiembre de 1999, otro grupo colaborativo, en este
caso europeo,34 public una prueba controlada y aleatoria,
realizada en dos centros y diseada para evaluar si la combinacin de TRH (cuatro dosis endovenosas de 400 g de
TRH cada 8 horas) y corticosteroides disminua el riesgo
de morbilidad severa o muerte asociadas a la prematuridad.
Midieron como resultado primario a la enfermedad pulmonar crnica (definida como dependencia de oxgeno a los 28
das de nacido) y como resultado secundario a otras enfermedades respiratorias (en particular SDR), otras causas de
morbilidad como hemorragia intraventricular y enterocolitis
necrosante y efectos maternos adversos. La prueba tuvo que
ser detenida prematuramente debido a la evidencia de sus
resultados preliminares. La enfermedad pulmonar crnica y
la muerte neonatal fueron mayores en el grupo con TRH
(RR 0,8; IC 95% 0,5-1,2). No hubo otras diferencias entre los grupos. El anlisis estratificado no revel diferencias
entre los dos grupos en cuanto al tiempo antes del parto en
que se recibi la TRH o el placebo. Este grupo colaborativo
europeo concluy que estas pruebas son muy pequeas para
producir un efecto convincente del uso prenatal de TRH sobre los resultados neonatales. Afirmaron que si se agregaban
estos datos a los metaanlisis o a las revisiones sistemticas
existentes proporcionaran evidencia en la cual subsecuentemente se poda basar la prctica clnica.
Con los resultados de estos tres grupos colaborativos32-34
que utilizaron 400 g de TRH, se confirm que, como se
crea inicialmente, los hallazgos adversos de los estudios ACTOBAT22,23 no eran dosis-dependientes (debido a que en ellos
se usaron 200 g de TRH).
No conformes con los resultados aislados de los grupos
colaborativos y con el fin de obtener una mejor conclusin,
en el ao 2000, Crowther y col.35 reunieron la evidencia
disponible para esa fecha e hicieron una revisin sistemtica

para evaluar el efecto de la administracin prenatal de TRH
y corticosteroides en mujeres con riesgo de parto pretrmino para prevenir la enfermedad respiratoria neonatal. Estos
autores realizaron bsquedas en el Registro de Pruebas de
Embarazo y Parto del Grupo Cochrane (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) (julio de 2003), el Registro
Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane
Central Register of Controlled Trials) (Cochrane Library,
Nmero 3, 2003), MEDLINE (1965 a julio de 2003), EMBASE (1988 a julio de 2003) y Current Contents (1997
a julio de 2003). Seleccionaron ensayos controlados aleatorios que comparaban la TRH ms corticosteroides, con
corticosteroides con placebo o no. Los principales resultados considerados fueron la mortalidad fetal e infantil, la
morbilidad infantil, el desarrollo durante la infancia y la
morbilidad materna. Para la recopilacin de datos, al menos dos de los revisores, de forma independiente, realizaron
evaluaciones sobre la elegibilidad y la calidad de los ensayos.
En los 13 ensayos incluidos fueron reclutadas ms de 4.600
mujeres. Cinco ensayos fueron calificados como de alta calidad. En trminos generales, la TRH prenatal, junto con
los corticosteroides, no redujo el riesgo de las enfermedades
respiratorias neonatales o la dependencia crnica al uso de
oxgeno, y no mejor los resultados fetales, neonatales o de
la infancia que fueron evaluados con un anlisis del tipo por
intencin de tratar (intention to treat analysis). De hecho,
los datos mostraron que la administracin prenatal de TRH
tuvo efectos adversos para las mujeres y sus recin nacidos.
Todos los efectos secundarios monitorizados tuvieron mayor probabilidad de ocurrir en las mujeres que recibieron
TRH. En los neonatos, la TRH prenatal aument el riesgo
de requerir asistencia respiratoria (RR 1,16; IC 95%:1,031,29; tres ensayos, 1969 neonatos), el riesgo de tener una
puntuacin de Apgar baja a los cinco minutos (RR 1,48; IC
95% 1,14-1,92; tres ensayos, 1969 neonatos) y en los dos
ensayos que proporcionaron datos se asoci con resultados
ms deficientes durante el seguimiento en la infancia. Los
anlisis de sensibilidad por la calidad del ensayo, o los anlisis por subgrupos de acuerdo con diversos tiempos entre
la incorporacin al estudio y el nacimiento, o con diferentes
regmenes de dosis de TRH, no cambiaron estos resultados.
Los revisores concluyeron que la administracin prenatal
de la hormona liberadora de tirotropina, junto con los corticosteroides, a las mujeres con riesgo de parto muy prematuro no mejoraban los resultados del recin nacido y podan
causar efectos secundarios maternos.
Aqu qued demostrado, a la luz de la mejor evidencia
como lo es la revisin sistemtica, que la combinacin de
TRH ms corticosteroides no produce beneficios al neonato
y puede causar efectos adversos en la madre.
Sin embargo, en diciembre de 2001, Gross y Moya,36 de
la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, EE.UU., replantearon el uso de TRH y corticosteroides,
pero esta vez en sitios o situaciones en los que no sea posible
utilizar el surfactante. Ellos realizaron un metaanlisis de las
pruebas controladas y aleatorias para esa fecha, con el fin

de explorar la posibilidad de usar TRH ms corticosteroides en sitios donde, debido a su costo, no puedan disponer
del surfactante, y separaron las pruebas donde se us surfactante de las que no se us. Debido a que el surfactante
estuvo slo disponible para un grupo del estudio ACTOBAT, cada grupo fue analizado con los datos de la prueba
ACTOBAT o sin ellos. Una caracterstica de las primeras
pruebas presurfactante fue que muy pocas fueron diseadas
para analizar la intencin de tratar. En la mayora de esos
estudios se decidi a priori incluir nios que nacieron en un
perodo especificado de tiempo despus de terapia hormonal. La adicin de TRH no redujo el SDR en las pruebas en
que se us surfactante. En las pruebas presurfactante el SDR
fue disminuido significantemente cuando se examinaron los
datos con la intencin de tratar, as como en los nios nacidos entre 1-10 das despus de la terapia materna. Hubo
tambin una disminucin significante en la dependencia de
oxgeno a los 28 das del nacimiento y de la dependencia de
oxgeno o muerte a los 28 das, en los nios nacidos entre
1-10 das despus del tratamiento. El uso prenatal de TRH
no tuvo efecto significante en complicaciones neonatales como prdida de aire, hemorragia intraventricular, persistencia del conducto arterioso, retinopata de la prematuridad o
enterocolitis necrosante. Sin embargo, la TRH no produjo
supresin transitoria del eje hipfisis-tiroides. Hubo una
variedad de complicaciones transitorias en las madres, incluidas nuseas, vmitos, oleadas de calor, sensacin de pesadez en la cabeza y aumento de la tensin arterial. Estos
autores concluyeron que la prioridad es la implementacin
de una adecuada terapia prenatal con corticosteroides y que
los datos de su estudio sugieren considerar la posibilidad de
agregar TRH en las situaciones donde no est disponible el
surfactante.
Pero un ao despus (2002), Briet y col.37 reportan otra
prueba de seguimiento a los dos aos de vida a 42 nios que
haban participado en uno de los dos centros donde se realiz la prueba europea de TRH antenatal y, al igual que en el
seguimiento del estudio ACTOBAT,16 tambin consiguieron alteraciones en el desarrollo neurolgico. Las madres de
estos infantes haban sido tratadas antes de las 30 semanas
de embarazo con corticosteroides ms o placebo (grupo
placebo, n: 21) o 4 dosis de 400 g de TRH cada 8 horas
(grupo TRH, n: 21). La vigilancia durante el estudio incluy
el desarrollo neurolgico a los 12 meses con el mtodo de
Touwen y el desarrollo psicolgico a los 12 y 24 meses usando las escalas de desarrollo de Bayley. En el grupo de TRH
encontraron ms problemas respiratorios y mayor nmero
de das con ventilador y ms enfermedad pulmonar crnica.
Con el fin de descartar el conocido efecto adverso a largo
plazo de las enfermedades respiratorias sobre el desarrollo
neurolgico, los autores realizaron anlisis univariado y de
regresin mltiple de sus datos. Los resultados neurolgicos
y motores no difirieron entre los grupos, pero el grupo con
TRH tuvo menores ndices de desarrollo mental tanto a los
12 meses de edad (14 puntos menos: : 17,4; error estndar:
151
7,0; valor t: 2,5; P =0,03) como a los 24 meses (: 15,2; error

estndar: 7,5; valor t: 2,0; P =0,01). En el grupo de TRH los
ndices de desarrollo psicolgico a los 12 y 24 meses fueron
10 y 5 puntos menores respectivamente, pero no eran estadsticamente significantes (P =0,08 y P =0,27). En el anlisis
post hoc, realizado para estudiar si la TRH afect el desarrollo
mental a los 2 aos de edad, se consigui asociacin entre
la administracin de TRH y las puntuaciones ms bajas en
los ndices de desarrollo mental (: 12,5; error estndar: 8,1;
valor t: 1,6; P =0,05). Para estos autores, el tratamiento prenatal con TRH se asoci con retardo en el desarrollo mental
y su estudio demostr la importancia del seguimiento a largo
plazo de las pruebas de intervencin perinatal, por las posibles consecuencias en el desarrollo neurolgico de los nios.
Este es el segundo estudio de seguimiento que encuentra efectos adversos a largo plazo con el uso de la terapia combinada de TRH ms corticosteroides. En este caso, los nios no
solamente fueron evaluados a 1 ao de edad sino tambin a
los 2 aos. Aqu fue descartada la probabilidad de la influencia
deletrea a largo plazo de las enfermedades respiratorias del prematuro. Descartado este aspecto y estudiada la influencia de
la administracin de TRH, sus resultados son concluyentes
sobre su efecto adverso en los ndices de desarrollo mental
a 1 y 2 aos de edad. Al igual que en el seguimiento del
estudio ACTOBAT,23 los autores atribuyeron el mecanismo
nocivo de la TRH a que cruza rpidamente la placenta, induciendo la produccin de niveles elevados de T3 y T4 con
la consiguiente inhibicin negativa del eje hipfisis-tiroides,
producindose entonces una hipotiroxinemia secundaria que
sera la responsable de las secuelas neurolgicas a largo plazo. Ellos finalizaron su trabajo afirmando que, debido a la
evidencia demostrada por las diferentes pruebas y la revisin sistemtica, la TRH no se debe seguir utilizando en la
prctica clnica en mujeres con riesgo de parto pretrmino,
y enfatizan la importancia de los estudios de seguimiento a
largo plazo.
Por otra parte, con el advenimiento del surfactante y la
demostracin de su eficacia, slo o agregado a los corticosteroides, tambin ha disminuido el uso clnico de TRH.
RESUMEN
Evidencias en animales y las primeras evidencias en humanos mostraron beneficios neonatales de la combinacin de
TRH y corticosteroides. A partir de 1995, la evidencia nivel
I en humanos, obtenida por los estudios ms recientes,22,23,3235,37
no ha demostrado beneficios de esa combinacin en los
recin nacidos, independientemente de la dosis de TRH
utilizada. Por el contrario, han conseguido incremento de
efectos maternos adversos y alteraciones del desarrollo neurolgico infantil en el seguimiento a 1 y 2 aos de edad.
Actualmente no se recomienda el uso clnico de TRH, y se
aconseja reservarla solamente para grandes pruebas controladas, aleatorias y bien diseadas, que incluyan el seguimiento a largo plazo en su protocolo.
152
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Captulo
Di la verdad aunque sea amarga,

di la verdad aun contra ti mismo
Mahoma
El ambroxol (Figuras 1 y 2) es una benzilamina derivada de
la bromexina (metabolito VIII) que fue desarrollado inicialmente como expectorante. Evidencias en animales demostraron que el ambroxol estimulaba la produccin y secrecin
de surfactante. Tratando de buscar una alternativa mdica
que prevenga el sndrome de dificultad respiratoria (SDR)
y tenga menos efectos adversos que los corticosteroides, se
ha estudiado su utilizacin en humanos.1 El ambroxol representa una alternativa a los corticosteroides en la profilaxis
del SDR, ya que entre sus ventajas se cuentan que tiene menos efectos adversos y puede ser administrado por va oral
y endovenosa. Una desventaja sera la administracin de la
dosis recomendada. En Venezuela, como en la mayora de
los pases, se presenta en jarabes con 15-30 mg/5 cc, tabletas
de 30 mg y ampollas de 15 mg/2 cc. En los estudios durante
el embarazo utilizaron por va oral 1.000-1.300 mg diarios,
lo que equivaldra a tomar 11,11-14,44 cucharadas de 15 cc
o la misma cantidad de tabletas diariamente. Para alcanzar la
dosis endovenosa (1.000 mg diarios o cada 8 horas), se necesitan 66,66 ampollas. Un estudio reciente slo us 30 mg
diarios por va oral (1 cucharada o 1 tableta), pero su pequea
casustica no permite obtener conclusiones seguras. Quiz la
confusin con la dosis viene porque en neonatos para tratar
el SDR y en experimentacin con cobayos para tratar la tos
se han utilizado 10 mg/kg de peso corporal, 1-2 veces al da.
Desde hace mucho tiempo se conocen los efectos estimulantes del ambroxol sobre la produccin y la secrecin de surfactante. A continuacin se mencionan cinco trabajos de experimentacin en animales,2-8 que estudiaron estos eventos y
reportaron resultados contraproducentes. El primero de ellos
fue reportado en 1977 por von Wichert y col.2 quienes investigaron la incorporacin de cidos oleico, palmtico y larico
en los fosfolpidos de pulmn e hgado de conejos tratados
con ambroxol (10 mg/kg) y bromexina, encontrando un incremento marcado (>200% comparado con los controles) en
la incorporacin de cido palmtico en la fosfatidilcolina y
la fosfatidiletanolamina. Concluyeron que ambas drogas estimulaban la sntesis de fosfolpidos, hecho que poda tener
implicaciones teraputicas. Ocho aos ms tarde, von Seefeld
y col.,3 de Hungra, estudiaron el ambroxol en fetos y adultos de animales y, midiendo varios parmetros, consiguieron
incremento en la actividad de los neumocitos tipo II, con
lo que se facilit la maduracin pulmonar. Por su parte, en
1989, Pozzi y col.,4 de la Universidad de Turn, Italia, estudiando ratas sanas, encontraron: 1) que el aumento de la actividad antielastasa alveolar inducido por ambroxol no pareci
debido a la reactivacin de la alfa 1-antitripsina normalmente oxidada en el medio alveolar, 2) en la fibrosis pulmonar
inducida por bleomicina, la proteccin del ambroxol redujo
el contenido total de colgeno al da 28 y 3) en la fibrosis
pulmonar inducida por paraquat, los fosfolpidos alveolares
estuvieron marcadamente reducidos todos los 21 das que
dur el experimento. Al aumentar la dosis de paraquat, la
154
Captulo 2: Ambroxol
155
Figura 1 Estructura qumica del ambroxol:

2-amino-3,5-dibromo-N-[trans-4-hydroxio
clohexil] benzilamina.
Figura 2 Diferentes presentaciones comer

ciales internacionales de ambroxol.
proteccin del ambroxol redujo significantemente la tasa de

muerte de las ratas. Para determinar el efecto protector del
ambroxol a los lpidos pulmonares, del dao producido por
la peroxidasa, Nowak y col.5 en 1994 inyectaron ratones con
ambroxol intraperitoneal, encontrando disminucin de la
peroxidacin lipdica en pulmn, pero no consiguieron este
efecto en hgado y corazn, lo que sugiere que el ambroxol

puede facilitar la defensa antioxidante en tejido pulmonar
y actuar como un antioxidante lipdico pulmonar. En 1998,
Hausen y col.,6 de la Universidad de Stanford, California,
EE.UU., en un estudio controlado, consiguieron resultados
adversos cuando investigaron las propiedades antiinflamato-
156
rias y de incremento de los niveles endgenos de surfactante,

del ambroxol (0,4 mg/kg), la dexametasona (2 mg/kg) y placebo, como pretratamiento intraperitoneal a ratas donantes
de doble transplante de pulmn, y encontraron que el pretratamiento a donantes con dexametasona no mejor la funcin de los colgajos, y que el pretratamiento a donantes con
ambroxol fue potencialmente daino a la funcin del colgajo
durante la reperfusin. Otro estudio que no demostr estos
efectos se realiz en Alemania, donde Wirtz,7 de la Universidad de Leipzig, public en julio de 2000 una investigacin
en ratas sobre el efecto directo del ambroxol en la sntesis
y secrecin de surfactante, usando clulas alveolares tipo II
aisladas, midiendo los niveles de fosfatidilcolina a concentraciones crecientes de ambroxol, y no hubo incrementos en
la secrecin de surfactante. Por su parte, a diferencia de los
dos estudios anteriores, en China, en junio de 2004, el grupo de Fu y col.8 public tambin una investigacin sobre
los efectos de ambroxol y dexametasona en la expresin de
protenas surfactantes pulmonares en pulmones de ratas y
consiguieron resultados alentadores ya que, comparadas con
los controles, tanto la administracin prenatal de ambroxol
como de dexametasona incrementaron significativamente (P
<0,05) la expresin de las protenas pulmonares SP-A, SP-B
y SP-C del ARNm, detectadas in situ en clulas alveolares
tipo II en pulmn fetal de ratas al da 19 de embarazo.
Evidencias experimentales
En humanos se consiguieron dos estudios experimentales9,10
que evaluaron la accin del ambroxol en tejidos pulmonares y consiguieron resultados positivos. En marzo de 1983,
Zsolnai y col.,9 de Alemania, reportaron los resultados de
la diferenciacin morfolgica de pulmn fetal humano del
primer trimestre del embarazo (8-12 semanas), en ausencia o presencia de dexametasona, betametasona, ambroxol
y dexametasona ms fenoterol. Estudiaron especialmente
si los cuerpos multilamelares y las estructuras tubulares de
mielina, caractersticas del surfactante humano, podan ser
demostrados en las clulas despus de los diferentes tratamientos. La dexametasona y la betametasona promovieron
directamente el desarrollo de los cuerpos multilamelares y
las estructuras tubulares de mielina en las clulas tipo II.
Mejor aun, el ambroxol produjo un prominente efecto estimulatorio en la sntesis de surfactante a una concentracin
de 12 ng/mg. El fenoterol no tuvo efecto estimulatorio en la
produccin de surfactante. El efecto de dexametasona ms
fenoterol fue de empeoramiento. Esta importante investigacin demostr que el pulmn del feto humano es capaz de
responder a la accin de los corticosteroides y el ambroxol
tan temprano como en el primer trimestre del embarazo,
mediante la acumulacin de fosfolpidos. En Hungra, en
1985, en un experimento similar al anterior, Zsolnai y col.10
reportaron hallazgos similares: en neumocitos de pulmn
humano, la produccin de surfactante puede ser inducida a

las 7-12 semanas de embarazo, la dexametasona y la betametasona estimulan la formacin de cuerpos lamelares, el
fenoterol probablemente no tiene efecto y el ambroxol tiene
un efecto marcado.
Evidencias clnicas
El uso clnico del ambroxol en los humanos no tiene contraindicaciones y es bien tolerado a altas dosis, de all que
se conocen doce pruebas clnicas11-25 que han estudiado sus
efectos en la prevencin del SDR.
Evidencias nivel I
En cuanto a la evidencia nivel I, se han conseguido algunos
estudios controlados y aleatorios que han estudiado el efecto
del ambroxol en la prevencin del SDR,11-16 4 de ellos demostraron efecto protector y 2, no. El primero de ellos, fue
realizado en 1978 por Lorenz y col.,11 de Alemania, quienes
no obtuvieron resultados satisfactorios. Ellos estudiaron 32
pacientes con embarazos <35 semanas y a 45 con >35 semanas y dieron ambroxol a 46 y placebo a 31. Hubo 15 casos de
SDR, 13 en el grupo de <35 semanas y 2 en el de >35 semanas. En el grupo de pacientes tratadas con ambroxol no hubo
reduccin del SDR, ya que el 20% desarroll este sndrome,
mientras el 16% lo hicieron en el grupo placebo. En los nacidos <35 semanas se desarroll SDR en 50% del grupo de
ambroxol y en 32% del grupo placebo. En este estudio el
ambroxol no produjo reduccin significante del SDR. Pero
hay otros trabajos que si la obtuvieron, como el realizado en
1986 por Vytista y col.,12 de Viena, Austria, quienes incluyeron 29 mujeres con embarazos entre 30-36 semanas con
parto pretrmino, a las que se les hizo amniocentesis antes y
despus de la terapia para medir la relacin lecitina/esfingomielina y la superficie dinmica de tensin. Fueron divididas
en dos grupos: grupo A, 15 pacientes que recibieron ambroxol (1.000 mg endovenoso en solucin glucosada al 5%,
diarios durante los das 1 a 5) y placebo intramuscular los
das 1 y 2; y grupo B, 14 pacientes que recibieron betametasona (8 mg intramuscular los das 1 y 2) y placebo endovenoso los das 1 a 5. En este trabajo, el ambroxol produjo una
marcada, pero no significante, mejora en la relacin lecitina/esfingomielina y en la superficie dinmica de tensin. Un
ao despus, en enero de 1987, Wolff y col.13 publicaron en
Alemania una prueba controlada y aleatoria con un diseo
similar a la anterior, comparando ambroxol y betametasona,
pero en embarazos entre 28-36 semanas. El grupo de ambroxol se form con 57 pacientes y el de betametasona con
58. El SDR fue estimado en base a los hallazgos clnicos y
radiolgicos y a los gases en sangre. La morbilidad por SDR
fue 18,2% en el grupo de ambroxol y 35,7% en el de betametasona. Estos resultados confirmaron que el ambroxol reduce el SDR neonatal al igual que la betametasona, pero con
ambroxol fueron menores los efectos adversos. Ese mismo
ao se present otro trabajo controlado y aleatorio, realizado
nuevamente en la Universidad de Miln, Italia, por Luerti y
Captulo 2: Ambroxol
col.,14 quienes tambin estudiaron ambroxol con betametasona. Ellos, entre septiembre de 1981 y noviembre de 1984,
compararon 83 nios que haban recibido ambroxol antes
de las 37 semanas de embarazo con 86 que haban recibido
betametasona, y la incidencia total de SDR fue significantemente mayor (P <0,05) en el grupo de betametasona (31%)
que en el de ambroxol (13%). El ambroxol tambin fue ms
efectivo que la betametasona en embarazos gemelares, en nios <31 semanas, cuando el intervalo RPM-parto fue mayor
de 48 horas, cuando el intervalo tratamiento-parto estuvo
entre 2-7 das y en nias del sexo femenino. La infeccin
neonatal fue significantemente mayor (P <0,05) en los tratados con betametasona (18%, con 4 muertes) que en el grupo
de ambroxol (9%, con 1 muerte). Estos resultados sugirieron
que el ambroxol era una alternativa vlida a los corticosteroides. Tambin en 1986, el mismo grupo austriaco, esta vez
presentado por Salzer y col.,15 realiz una prueba multicntrica, controlada y aleatoria comparando ambroxol (n: 77) y
betametasona (n: 85) a pacientes con parto pretrmino entre
28-36 semanas. La incidencia de SDR en el grupo de ambroxol fue 9% y en el de betametasona fue 6%, por lo que
no hubo diferencia significante. Los anlisis de lquido amnitico realizado a 46 pacientes de ambos grupos mostraron
incremento de surfactante luego de ambos tratamientos, sin
diferencias significantes. En este estudio, el ambroxol, comparado con betametasona, fue efectivo en la prevencin del
SDR. Por ltimo, otra prueba controlada y aleatoria report
resultados diferentes, ya que no consigui evidencia de la eficacia del ambroxol en la prevencin del SDR. Fue elaborada
en la Universidad de Florencia, Italia, publicada en mayo de
1997, por Dani y col.,16 y no demostr eficacia del ambroxol
en la profilaxis del SDR. Ellos estudiaron 88 madres (grupo
de ambroxol: 42, grupo control: 46) cuyos hijos nacieron entre 24-34 semanas y no encontraron diferencias significantes
entre los dos grupos en la ocurrencia de SDR (55% vs 45%),
soporte por ventilacin intermitente (71% vs 72%) y oxigenoterapia a las 12 horas de edad (74% vs 75%).
Evidencias nivel II
Algunas pruebas clnicas de nivel II17-25 han estudiado
en humanos, los efectos del ambroxol en la prevencin del
SDR. En 1982, el grupo de Wauer y col.17 de la Universidad
de Humboldt en Berln, Alemania, presentaron un estudio
controlado y doble ciego, donde administraron ambroxol
(1.000 mg diarios por 5 das) a mujeres con embarazos <36
semanas. Durante las primeras 24 horas luego de la administracin de ambroxol (n: 56) o placebo (n: 60), se les practic
una amniocentesis para determinar los fosfolpidos totales, la
relacin lecitina/esfingomielina, la relacin fosfatidilcolina/
esfingomielina y las propiedades de la superficie de tensin
del lquido amnitico despus de ambroxol o placebo. Este
grupo no encontr diferencias significantes en los factores
de riesgo para SDR (diabetes, asfixia, sexo masculino, cesrea), pero s hubo diferencias estadsticamente significantes
a favor del grupo de ambroxol con respecto al control en
157
la incidencia de SDR (23,2% y 41,7%, respectivamente; P

<0.05). No hubo reduccin en la incidencia de SDR en los
tratados con ambroxol que tenan <32 semanas, a pesar que
todos los parmetros examinados para determinar madurez
pulmonar reflejaban mayor efecto estimulante del ambroxol
que el grupo placebo, particularmente en los de <33 semanas.
En esta investigacin, la ruptura prematura de membranas
(RPM) prolongada no tuvo efecto protector contra el SDR.
Dos aos ms tarde, en 1984, Luerti y col.,18 de la Universidad de Miln, Italia, compararon los niveles de prolactina y
hormonas tiroideas a 31 nios cuyas madres recibieron ambroxol prenatal, en 31 que haban recibido betametasona y
en 27 que no haban recibido medicamentos. La nica diferencia significante (P <0,05) encontrada, fue niveles mayores
de T3 en el grupo de ambroxol entre 33-36 semanas. Los
niveles hormonales no fueron significantemente diferentes
en los nios que desarrollaron SDR o no. En marzo de 1989,
nuevamente Wauer y col.,19 de la Universidad Humboldt
de Berln, Alemania, para estimar la eficacia del ambroxol,
revisaron todos los datos de los trabajos experimentales y
clnicos para esa fecha. Estos revisores encontraron: 1) que
la administracin de ambroxol a animales tena cierta influencia en promover la maduracin pulmonar, alta especificidad sobre los tejidos pulmonares, una relacin favorable de
intencin de accin y pocos efectos adversos, 2) en cuanto a
los estudios clnicos para prevencin de SDR, el ambroxol
incrementa los valores de los parmetros de lquido amnitico usados para la estimacin de la maduracin pulmonar
y disminuye la incidencia de SDR tan efectivamente como
los corticosteroides, 3) en estos reportes el nmero de nios <33 semanas fue escaso y ms evidencias eran necesarias
para confirmar los resultados, 4) la administracin posnatal
de ambroxol tuvo efectos benficos el curso del SDR severo
por medio del incremento de la tasa de sobrevivencia, disminucin de la necesidad de oxgeno y ventilacin artificial y
mejorando la distensibilidad, 5) los estudios farmacolgicos
en nios pretrmino no mostraban influencia del ambroxol
en la tensin arterial y la frecuencia cardiaca y 6) el ambroxol
se una rpidamente a los receptores tisulares desde donde se
liberaba continuamente, lo que indicaba que las aplicaciones
repetidas eran tan efectivas como la infusin continua.
En Alemania, Heymanet y col.20 publicaron en agosto
de 1990 un trabajo en el cual compararon el efecto de ambroxol y betametasona en la prevencin del SDR, en neonatos prematuros y a trmino, provenientes de 137 pacientes
con hipertensin inducida por el embarazo, diabetes mellitus, insuficiencia placentaria y RPM. Solamente efectos
adversos menores (como nuseas) estuvieron presentes en
pocas madres, mientras que en los neonatos no hubo. La
incidencia de SDR fue comparable en los grupos de ambroxol y betametasona (2,9% y 2,2%, respectivamente). Los
casos de SDR leves y transitorios fueron ms frecuentes en
el grupo de ambroxol que en el de betametasona. Debido a
sus resultados y a los menores efectos adversos del ambroxol
con relacin a los corticosteroides, los autores recomendaron
el uso de ambroxol en embarazos con patologas especiales,
158
como las estudiadas. Unos aos despus (1995), Kimya y

col.,21 de Turqua, estudiaron los efectos benficos y adversos
para maduracin pulmonar fetal, del ambroxol, comparando
24 nios prematuros cuyas madres recibieron ambroxol oral
(1.300 mg diarios hasta da del parto) con 58 nios que no lo
recibieron. El SDR ocurri en 8% del grupo de ambroxol y
10% del grupo control. El nico caso de SDR que sobrevivi
haba recibido ambroxol. La sepsis fue ms frecuente en el
grupo control que en el de ambroxol (13% y 4%, respectivamente). El ambroxol no cambi en forma significativa los
parmetros de funcin heptica o renal. En las madres y en
los nios, los niveles de hormonas tiroideas se mantuvieron
normales y ninguna madre desarroll infeccin puerperal. El
ambroxol no caus efectos adversos maternos o neonatales
significantes. Para este grupo de investigadores, sus hallazgos
sugirieron que el ambroxol poda prevenir el SDR y la sepsis,
y recomendaron grandes estudios en pacientes con hipertensin, diabetes y embarazos mltiples. Ese mismo ao, Sackey y col.22 evaluaron el efecto del ambroxol administrado
pre y posnatal sobre la morbilidad y mortalidad neonatal,
y encontraron diferencias estadsticamente significantes en
la reduccin de la mortalidad en el grupo tratado con ambroxol pre y posnatal, con respecto al grupo tratado con ambroxol posnatal solamente. Hubo mayor incidencia de sepsis
en el grupo tratado con ambroxol pre y posnatal (17,5% vs
11,1%), que los autores atribuyeron a mayor frecuencia de
pacientes con RPM en este grupo. Otra evaluacin de los
efectos profilcticos del ambroxol en el SDR, la realizaron
Laoag-Fernndez y col.23 de Filipinas, quienes en agosto de
2000, presentaron un trabajo prospectivo de 80 embarazos
de 27-34 semanas, divididos en dos grupos: un grupo (n:
39) recibi 1.000 mg endovenoso de ambroxol diluidos en
500 cc de solucin glucosada al 5% cada 4 horas una vez al
da por 3 das, mientras que el grupo control (n: 41) no lo
recibi. Los principales datos medidos fueron las puntuaciones Apgar, signos clnicos de uno o ms de lo siguiente: tasa
respiratoria de >60/minuto, retraccin intercostales, aleteo
nasal, gruido espiratorio, cianosis al aire ambiental y evidencia radiolgica de SDR. Se observaron pocos efectos adversos tolerables en las madres. Los resultados demogrficos
fueron similares en ambos grupos. La incidencia de SDR
fue significativamente menor (P <0,001) en el grupo tratado
con ambroxol. Estos autores concluyeron que el uso prenatal
de ambroxol disminuy de manera significativa la incidencia de SDR, as como la morbilidad y mortalidad perinatal,
y que debido a su eficacia y seguridad poda ser til en la
prevencin del SDR. En el mismo mes de agosto de 2000,
es publicado otro estudio que evala el uso de ambroxol y
corticosteroides en la prevencin de SDR en neonatos de
madres diabticas, pero obtuvo resultados negativos. En esa
investigacin, Bomba-Opon y col.,24 de Polonia, hicieron un
anlisis retrospectivo de 101 diabticas con <37 semanas, que
parieron entre enero de 1989 y diciembre de 1999, expuestas
a ambroxol y corticosteroides, comparados con no expuestas.
La frecuencia y severidad del SDR fueron similares en todos
los subgrupos de estudio, por lo que los autores concluyeron
que no encontraron reduccin del SDR en recin nacidos de

madres diabticas expuestas a ambroxol o corticosteroides.
Otra evidencia de la eficacia del ambroxol la proporcion
el grupo de Molina y col.,25 de la Universidad Central de
Quito, Ecuador, quienes en el ao 2004, en una carta a los
editores del American Journal of Obstetrics and Gynecology reportaron una prueba controlada, prospectiva, realizada entre
septiembre de 2001 y junio de 2002, en 10 mujeres que recibieron ambroxol oral (30 mg cada 8 horas) desde la semana
28 hasta la 32,1, comparadas con 10 que no lo recibieron.
A las 32 semanas se les hizo una amniocentesis, y se midieron las concentraciones de cuerpos lamelares, las cuales
fueron significativamente mayores en las que recibieron ambroxol (26.455 + 8.197 L), que en los controles (16.600 +
2.797 L). No consiguieron efectos adversos atribuibles al
medicamento. A pesar del pequeo tamao de la muestra,
los autores consideraron que el ambroxol desempea un papel importante en la maduracin pulmonar fetal en mujeres
con embarazos sanos y creyeron que en mujeres con riesgo
de parto pretrmino y SDR puede ser una opcin segura y
efectiva durante el tercer trimestre.
RESUMEN
En la profilaxis del SDR, el ambroxol puede ser una alternativa a los corticosteroides, ya que tiene como ventajas presentar menos efectos adversos y usarse por va oral y endovenosa. Su principal desventaja sera la administracin de
la dosis recomendada. Aunque la mayora de la evidencia
recogida en estudios en animales y pruebas experimentales
y clnicas en humanos, indica que el ambroxol es eficaz en la
prevencin del SDR; no se han realizado grandes investigaciones controladas y aleatorias que soporten su uso clnico,
por lo que se necesita ms investigacin.
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Carlos Briceo-Prez
La verdad puede ocultarse,

pero nunca esconderse
Mahatma Gandhi
Debido a que a las 30 semanas de embarazo existe en los
neumocitos tipo II suficiente surfactante para prevenir el
sndrome de dificultad respiratoria (SDR), algunos investigadores creyeron que este problema respiratorio se deba
ms a la falta de secrecin de surfactante que a dficit de
produccin. Como est demostrado que la estimulacin betaadrenrgica facilita la liberacin de surfactante, los betamimticos (Figuras 1 y 2) se han utilizado tambin para la
prevencin del SDR.1
Los estudios iniciales usaron los betamimticos como tocolticos para tratar el parto pretrmino y secundariamente
comprobaron su efecto benfico en la disminucin del SDR.
Son pocos, y a veces incompletos, los trabajos que evidencian la
accin de los betamimticos sobre el aparato respiratorio fetal.
En el primer estudio encontrado, en 1975 Taeusch y col.2
reportaron liberacin del surfactante almacenado en los espacios alveolares de los neumocitos tipo II, con isoxsuprina,
corticosteroides, herona y hormona adrenocorticotrpica
(ACTH), en fetos y neonatos de conejos. Dos aos despus, Hayden y col.3 hicieron otro trabajo con isoxsuprina
intramuscular en conejas embarazadas de 26-27 das y, comparados con los controles, los fetos de madres tratadas con
isoxsuprina tuvieron mayor lecitina pulmonar (6,67 + 2,81
vs 5,35 + 1,23 micrones por gramo) y mayor relacin lecitina/esfingomielina en el lavado traqueal (5,85 + 4,5 vs 4,08
+ 2,3). En contraste, la actividad de la transferasa glicridofosforilcolina en el pulmn fetal, fue menor en el grupo tratado con isoxsuprina. En 1981, en EE.UU., Lipshitz y col.4
presentan un trabajo prospectivo, controlado y doble ciego,
usando hexoprenalina en conejos, y consiguieron una mejora significante en la relacin presin/volumen pulmonar
fetal e incremento en la relacin lecitina/esfingomielina en
los conejos tratados. Este efecto fue observado tan pronto
como a las 3 horas de la administracin de hexoprenalina,
lo cual es ms consistente con la liberacin de surfactante
que con la induccin enzimtica. Los autores concluyen recomendando que adems de usar los agentes betamimticos
para tratar el parto prematuro se realicen pruebas clnicas
para determinar sus efectos benficos en la reduccin de la
incidencia del SDR. La ritodrina tambin ha sido investigada, ya que Hallman y col.5 la compararon en 1985 con betametasona en conejas con promedio de 28,7 das de embarazo. En este estudio, la ritodrina a bajas dosis no tuvo efectos
sobre los fosfolpidos en el lavado alveolar, y a altas dosis
dadas el da antes del parto, disminuy la relacin fosfatidilcolina disaturada/esfingomielina. Para los autores, a pesar de
no haber conseguido maduracin pulmonar, la ritodrina se
puede utilizar a bajas dosis para tratar el parto pretrmino.
Posteriormente, Warburton y col,6 de California, EE.UU.,
en 1988 report otra prueba en la cual infundieron ritodrina,
160
Captulo 3: Betamimticos
161
Figura 1 Estructuras qumicas de algunos

betamimticos. De izquierda a derecha,
arriba: fenoterol y salbutamol, abajo: rito
drina y terbutalina.
Figura 2 Diferentes presentaciones comer

ciales internacionales de algunos betami
mticos.
162
cortisol o TRH solos, o en combinaciones dobles (ritodrina

ms cortisol, cortisol ms TRH) o triples (ritodrina ms cortisol ms TRH), a fetos de corderos, y con la combinacin
triple consiguieron incrementos significantes en los niveles
medidos de fosfatidilcolina saturada en el lquido de lavado pulmonar, en todo el pulmn fetal y en el lquido de la
trquea fetal. Asimismo, tambin encontraron incrementos
significantes en la estabilidad pulmonar a la inflacin y a la
deflacin (vase Seccin II).
Evidencias nivel II
La primera evidencia encontrada de estudios en humanos
corresponde a julio de 1973, cuando Kero y col.7 publican
en el Lancet un estudio donde demuestran que la administracin pre y posnatal de isoxsuprina se asocia con disminucin del SDR. Un poco ms adelante, en 1975, Boog y
col.8 compararon 29 nios cuyas madres fueron tratadas con
ritodrina con 34 controles. La frecuencia de SDR fue 17%
en el grupo tratado y 35% en los controles (P <0,09). Esta
diferencia fue estadsticamente significante en el grupo de
nios que pes <2.300 g (P <0,01), el cual inclua todos
los neonatos que hicieron SDR. Cuatro aos ms tarde, en
octubre de 1977, Amarasingham y Tan9 reportaron un estudio en Asia sobre la prevencin del SDR con salbutamol
mientras era utilizado para posponer el parto prematuro.
Recomiendan realizar ms estudios en el futuro para confirmar estos hallazgos. Un poco despus, en septiembre de
1979, Cabero y col.,10 de Espaa, estudiaron 87 partos pretrmino, de los cuales 31 fueron tratados con drogas betamimticas. La incidencia de SDR fue menor en el grupo
tratado que en el no tratado, especialmente cuando la edad
de embarazo era <35 semanas y cuando los recin nacidos
pesaron <2.000 g. Hastwell,11 del St Marys Hospital, de
Portsmouth, Australia, publica en febrero de 1980 un estudio comparativo de salbutamol oral (n: 208) y parenteral
(n: 20), en mujeres con parto pretrmino entre 20-36 semanas. Este autor consigui que la prevencin de puntuaciones Apgar bajas era significante (P <0,01) si el intervalo
entre la administracin de la dosis y el parto era menor de
4 horas, y que la prevencin del SDR era significante (P
<0,05) si el intervalo entre la administracin de la dosis y el
parto era menor de 3 horas. Por otra parte, para investigar
si la aceleracin de la maduracin pulmonar fetal producida por los betamimticos se relacionaba con el aumento
materno o fetal de ACTH, cortisol o prolactina, en 1981
Kauppila y col.12 determinaron las concentraciones de estas
tres sustancias en sangre venosa materna, sangre arterial y
venosa umbilical y lquido amnitico, despus de infundir
isoxsuprina, fenoterol y solucin salina (control), y no encontraron incrementos. Estos resultados sugirieron que la
aceleracin de la maduracin pulmonar fetal producida por
los betamimticos no era mediada por ACTH, cortisol o
prolactina. Otro trabajo que demostr la liberacin de surfactante por los betamimticos fue publicado en Europa en
1983 por Tzafettas y col.,13 quienes administraron ritodrina
endovenosa a 46 mujeres con embarazos entre 28-35 semanas y encontraron un incremento significante en la relacin
lecitina/esfingomielina y en los niveles de creatinina en lquido amnitico. Un poco ms tarde, en febrero de 1984,
Curet y col.14 investigan la asociacin entre rotura prematura de membranas (RPM), terapia tocoltica y SDR. Para
ello seleccionan 297 pacientes del grupo placebo del Estudio Colaborativo sobre Terapia Corticosteroide Prenatal
para Prevencin del SDR, del Instituto Nacional de Salud
de EE.UU. Tanto la RPM como la terapia tocoltica con
isoxsuprina estuvieron individualmente asociadas con menor incidencia de SDR. Sin embargo, cuando se analizaron
en conjunto, el efecto protector no fue aditivo y result en
mayor incidencia de SDR. Por lo tanto, sugieren que el uso
de terapia tocoltica con agente betaadrenrgicos sea restringida a pacientes con membranas intactas. Ms adelante,
en 1986, Kwong y col.15 estudiaron los datos de dos grupos
de neonatos de 24-28 semanas excluidos de un estudio anterior con betametasona y que haban recibido o no ritodrina intrauterina, encontrando que la incidencia de SDR fue
significativamente menor en el grupo tratado con ritodrina
que en los no tratados (28% vs 68%; P <0,001). Los autores
creyeron que un aporte agresivo para inducir la produccin
de surfactante, usando betamimticos y corticosteroides, reducira la incidencia de SDR en neonatos muy prematuros.
Unos aos despus, en marzo de 1997, Kerem y col.,16 del
Shaare Zedek Medical Center, de Jerusaln, Israel, vigilaron
si el efecto de los betamimticos en la reduccin del SDR
es independiente del de prolongar la gestacin. Para ello
realizaron un estudio retrospectivo de 6 aos, y examinaron
los resultados respiratorios neonatales de 247 prematuros
nacidos a <34 semanas y expuestos durante el embarazo a
ritodrina. Un anlisis de regresin logstica multivariado fue
usado para evitar la posible confusin entre las variables. La
incidencia de SDR en los grupos expuestos a ritodrina y no
expuestos fue 9,5% y 28%, respectivamente (RR 4,88; IC
95% 1,27-18,70; P < 0,012). La edad del embarazo y el peso
al nacer fueron similares en los dos grupos. La incidencia de
taquipnea transitoria en los recin nacidos y otras complicaciones neonatales no fueron estadsticamente diferentes
en los dos grupos. Para estos autores, la ritodrina se asoci
de manera significativa con menor incidencia de SDR en
nios prematuros, independientemente de su efecto sobre
la prolongacin del embarazo.
Evidencias nivel I
En julio de 1980, Merkatz y col.17 presentan en EE.UU. los
resultados de una prueba multicntrica controlada y aleatoria, donde comparan ritodrina, etanol y placebo para el tratamiento del parto prematuro idioptico. Al comparar los
hijos de madres tratadas con ritodrina, con sus controles,
consiguieron una reduccin significante en la incidencia de
Captulo 3: Betamimticos
SDR (P <0,05) y de muerte neonatal (P <0,05). Asimismo,

obtuvieron mayor proporcin de nios que nacieron despus
de 36 semanas de embarazo (P <0,05) y con peso mayor de
2.500 g (P <0,05). En los hijos de las pacientes tratadas con
ritodrina tambin hubo mejoras significantes en la edad de
embarazo al momento del parto (P <0,05) y en el nmero
de das ganados en el tero (P <0,01). Estos hallazgos, sumados a sus pocos efectos colaterales, hicieron que la ritodrina fuera la primera droga aprobada en los EE.UU. para
el tratamiento del parto pretrmino. Otra prueba controlada y aleatoria fue reportada en marzo de 1999 por Eisler y
col.,18 del Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia, para
determinar la funcin pulmonar. En ella los autores se propusieron determinar si la terbutalina administrada a las madres antes de realizarles una cesrea facilitaba la respiracin
y el metabolismo neonatal. Ellos seleccionaron 25 neonatos
a trmino cuyas madres haban recibido una infusin continua de terbutalina 0-120 minutos antes del nacimiento y
les determinaron gases y catecolaminas en sangre de cordn umbilical. La funcin pulmonar neonatal fue vigilada a
las 2 horas del nacimiento, y la tensin arterial, frecuencia
cardiaca, glucosa sangunea y temperatura corporal fueron
monitorizadas hasta las 24 horas despus del nacimiento.
Los nios de las madres tratadas (n: 13) tuvieron significantemente mayor distensibilidad pulmonar dinmica (P
<0,001), menor resistencia area y frecuencia respiratoria
(P <0,001), que los controles (n: 12). Las concentraciones
de adrenalina (P =0,0014) y glucosa sangunea (P <0,01)
fueron significantemente mayores en el grupo tratado. Ninguno de los nios tuvo dificultades respiratorias y hubo 2
casos de taquipnea transitoria en el grupo control. En los
nios no hubo efectos colaterales debidos a la terbutalina y
las madres no sintieron molestias causadas por la infusin
de terbutalina, aunque sangraron ms durante la ciruga (P
=0,03). Los investigadores de este instituto concluyen que
la estimulacin de los receptores betaadrenrgicos uterinos
maternos con terbutalina promueve la adaptacin respiratoria y metablica neonatal despus de la cesrea electiva.
Una revisin sistemtica de marzo de 2003 evalu el papel
de la administracin prenatal de salbutamol en la prevencin de la enfermedad pulmonar crnica neonatal. Aunque
su objetivo primario no fue la profilaxis del SDR, por la
estrecha relacin de estas 2 enfermedades, merece la pena
ser mencionada. Debido al posible papel de los broncodilatadores betaadrenrgicos en la prevencin de la enfermedad
pulmonar crnica, Ng y col.19 hicieron una revisin sistemtica para evaluar el efecto de estos agentes, administrados
profilctica o teraputicamente, para la enfermedad pulmonar crnica, sobre la mortalidad u otras complicaciones de
los nios prematuros. Para ello hicieron una bsqueda de
evidencias clnica en MEDLINE de 1966 a marzo de 2003,
EMBASE de 1980 a marzo de 2003, CINAHL de 1982
a marzo de 2003, Registro Central Cochrane de Pruebas
Controladas (CENTRAL, Librera Cochrane, Nmero 1,
2003), archivos personales y listas de referencias de pruebas identificadas. Seleccionaron pruebas controladas y alea-
163
torias que incluyeran prematuros tratados con salbutamol

dentro de las 2 semanas antes del parto. Los estudios elegibles deban incluir al menos uno de los siguientes resultados: mortalidad, enfermedad pulmonar crnica a los 28 das
de nacidos o las 36 semanas de embarazo, nmero de das
en ventilador, persistencia de conducto arterioso, enfisema
pulmonar intersticial, neumotrax, cualquier grado de hemorragia intraventricular, enterocolitis necrosante o sepsis y
efectos adversos de los betaadrenrgicos. Un estudio elegible
fue encontrado procedente con la prevencin de enfermedad pulmonar crnica, y esta prueba us salbutamol en 173
nios. La profilaxis con salbutamol no mostr diferencias
estadsticamente significantes en mortalidad (RR 1,08; IC
95% 0,50-2,31), enfermedad pulmonar crnica leve, moderada o severa (RR 1,03; IC 95% 0,78-1,37), necesidad
de usar dexametasona endovenosa (RR 0,77; IC 95% 0,491,19), infecciones respiratorias (RR 0,61; IC 95% 0,27-1,39)
y cultivo sanguneo positivo (RR 1,06; IC 95% 0,54-2,06).
Tampoco hubo diferencias significantes en la duracin del
soporte ventilatorio (promedio 1,63 das; IC 95% -5,632,37), duracin de suministro de oxgeno (promedio 2,82
das; IC 95% -11,91-6,27) o edad de separacin del soporte
ventilatorio (promedio 2,87 das; IC 95% -11,28-5,54). No
se reportaron efectos adversos debidos al salbutamol. Los
revisores concluyen que no hay datos confiables suficientes
para recomendar con seguridad el uso de salbutamol para
la prevencin de enfermedad pulmonar crnica. Creen que
son necesarias ms pruebas para vigilar el papel del salbutamol y otros betaadrenrgicos en la profilaxis o tratamiento
de la enfermedad pulmonar crnica.
RESUMEN
Los betamimticos fueron usados inicialmente como agentes tocolticos para detener el parto pretrmino. Las evidencias en animales demostraron sus efectos en la liberacin
de surfactante pulmonar. Los estudios en humanos han reportado resultados favorables, sin embargo, actualmente no
hay suficiente evidencia para recomendar con seguridad su
uso rutinario en la prctica clnica. Es necesario realizar ms
pruebas controladas y aleatorias que aclaren las dudas y permitan tomar decisiones.
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Metilxantinas
Captulo
Carlos Briceo-Prez
Proceder con honestidad en aras de la dignidad,

es el compromiso ms trascendente
en nuestro corto paso por este mundo
Ren Favarolo
Las metilxantinas aminofilina, teofilina y cafena tambin
han sido experimentadas como opcin a los corticosteroides
en la induccin de la maduracin pulmonar fetal (Figuras 1 y
2). Aunque las tres han sido evaluadas, la mayora de la evidencia se concentra en la aminofilina. La teofilina y la cafena han sido muy usadas en etapa posnatal en el tratamiento
de neonatos con sndrome de dificultad respiratoria (SDR).
Varios estudios en animales,1-9 realizados principalmente
hace dos o tres dcadas, han evaluado a las metilxantinas
como agentes que inducen la maduracin pulmonar fetal y
previenen el SDR, y han sido punto de partida para estudios en humanos. En el primero, Karotkin y col.1 publican
en agosto de 1976 una investigacin controlada en el cual
dieron aminofilina durante 7-10 das a 40 conejas preadas y
vigilaron la madurez pulmonar fetal mediante las caractersticas bioqumicas, funcionales y ultraestructurales. A los 28 y
29 das de embarazo, el contenido de fosfolpidos del tejido
pulmonar homogenizado del grupo tratado con aminofilina
fue significativamente mayor que el de los controles (421 + 9
vs 368 + 12 mug/mg y 531 + 10 vs 475 + 20). El contenido
de fosfolpidos del lavado alveolar a los 30 das fue mayor en
el grupo de aminofilina que en el control (167 + 9 mug/mg
vs 117 + 17). La distensibilidad pulmonar derivada de las
curvas de presin-volumen tambin fue significativamente
mayor en el grupo de aminofilina a los 27 (0,023 + 0,0005
ml/cm H2O vs 0,010 + 0,0002) y 28 das (0,048 + 0,0003
vs 0,035 + 0,0006). Estos datos mostraron que la aminofilina tiene efectos aceleradores en la maduracin pulmonar
fetal. En otro trabajo, la aminofilina fue superior al cortisol

en la aceleracin de la maduracin pulmonar fetal: Barrett y
col.2 administraron cortisol, aminofilina y solucin salina a
conejas de 27 das de embarazo y la sobrevivencia a los 60
minutos fue 52,9% en el grupo de aminofilina y 22,2% en
los grupos de cortisol y control. El grupo de aminofilina significativamente retuvo ms gas a bajas presiones en la curva
de deflacin y mayor cantidad de fosfatidilcolina recuperada
en el lquido de lavado pulmonar. En julio de 1978, Corbet y
col.3 presentaron un trabajo con diseo y resultados similares
al anterior, pero comparando aminofilina con dexametasona
en conejos. Los pulmones de los fetos tratados con aminofilina significativamente retuvieron ms gas despus de la deflacin (P <0,01) y tuvieron ms fosfolpidos en el lquido de
lavado pulmonar que los grupos de dexametasona y control
(62 g, 38 g y 32 g). Estos resultados fueron interpretados
como que la aminofilina disminuye la superficie de tensin
y aumenta la secrecin de surfactante pulmonar. Por su parte, Sevanian y col.,4 en diciembre de 1979, reportan incrementos en la sntesis y contenido tisular de fosfatidilcolina y
fosfatidilinositol en pulmones de fetos conejos cuyas madres
haban sido tratadas con aminofilina. Sus resultados mostra-
165
166
Figura 1 Estructuras qumicas de algunas

metilxantinas. De izquierda a derecha, arri
ba teofilina y aminofilina, abajo, cafena y
teobromina.
Figura 2 Algunos alimentos que contienen

metilxantinas: caf, t, colas negras y cho
colate.
ron aumento en la produccin de lpidos y que la glucosa y

el glucgeno pueden servir como importantes precursores.
En este trabajo la administracin prenatal de aminofilina
a conejas embarazadas result en formacin acelerada de
fosfolpidos que constituyen componentes importantes del
surfactante pulmonar.
Un ao despus (1980), Gross y col.5 estudiaron in vitro

la tasa de incorporacin de colina en los fosfolpidos que
contienen colina en cultivos de pulmones de ratas expuestas
a dexametasona, tiroxina y las metilxantinas aminofilina y
cafena. Estos autores midieron el porcentaje de radioactividad del acetato en los fosfolpidos asociados al surfactante
Captulo 4: Metilxantinas
(fosfatidilcolina disaturada y fosfatidilglicerol) y la disminucin de fosfolpidos en la membrana, encontrando que slo

aminofilina y cafena produjeron un incremento significante
en la tasa de incorporacin de acetato en los fosfolpidos. En
cuanto a la actividad de las enzimas involucradas en la sntesis de fosfolpidos, dexametasona increment la citidililtransferasa y aminofilina, la colinaquinasa y la lisolecitinaaciltransferasa. Los cuatro agentes disminuyeron el contenido
de glucgeno pulmonar y de la relacin protena-ADN. Estos datos indicaron que dexametasona, tiroxina, aminofilina
y cafena actan directamente sobre el pulmn fetal para
producir diferentes efectos y probablemente acten por diferentes mecanismos. En 1981, Ayromlooi y col.6 presentan
en Nueva York un trabajo donde administraron aminofilina
intraperitoneal a conejas con 27 das de embarazo y determinaron su efecto en una de las vas de incorporacin de
cido palmtico en fosfatidilcolina (la va de la deacilacinreacilacin), midiendo la sintetasa de palmitoil Co A y la lisopalmitoilcolina aciltransferasa. Slo la lisopalmitoilcolina
aciltransferasa fue facilitada de modo significante (P <0,05),
lo cual sugiri que la aminofilina puede ser efectiva en la
maduracin pulmonar estimulando la produccin de surfactante. Un ao despus, nuevamente el grupo de Gross y
Wilson7 presenta otro trabajo en el que investigan la interaccin de teofilina, corticosteroides y hormonas tiroideas con
la maduracin pulmonar determinando in vitro la sntesis de
fosfolpidos en cultivos pulmonares de ratas con 18 das de
embarazo, expuestas antes a estos tres agentes. Consiguieron
que la exposicin a 1 mM de teofilina, 100 nM de dexametasona o una combinacin de estos 2 agentes, result en incrementos de la tasa de incorporacin de colina en fosfatidilcolina disaturada, de 157%, 144% y 508%, respectivamente.
La combinacin de dexametasona con 100 nM de triyodotironina tambin result en efectos supraaditivos, pero fueron
en menor grado, y los efectos con la cafena fueron menos
notables. Estos datos proporcionaron un aporte racional para el uso de combinaciones de agentes para la maduracin
pulmonar. Un poco ms tarde, en agosto de 1984, Landers
y col.8 trataron a conejas embarazadas con aminofilina durante 2 das (entre los das 25,5 y 27,5), consiguiendo un incremento significante (P <0,005) en los fosfolpidos totales
en los cultivos de tejido pulmonar el da 27,5 de embarazo
(8,92 + 0,76 mg/g) comparado con los controles (5,46 + 0,83
mg/g). A pesar de estos cambios funcionales, la aminofilina
no produjo modificaciones anatmicas en el tejido pulmonar. Pero en este mismo experimento, la cafena no produjo
ningn efecto funcional o anatmico. Un poco ms adelante,
en febrero de 1986, Cosmi y col.,9 basados en sus resultados,
atribuyen la accin de la aminofilina ms a una combinacin
de crecimiento fetal acelerado y mejora en la respiracin
posnatal, que a influencia especfica en la maduracin bioqumica y funcional del pulmn. Ellos trataron conejas embarazadas con aminofilina endovenosa (6 mg/kg/da) desde
el da 25 al 28 de embarazo. Un grupo de neonatos respir
oxgeno 100% y otro aire. El grupo tratado con aminofilina
tuvo mayor peso corporal, mayor tasa de sobrevivencia y ma-
167
yores cantidades de fosfatidilglicerol en el lquido de lavado

pulmonar. La frecuencia respiratoria estuvo aumentada en el
grupo que respir aire solamente, pero los datos de distensibilidad pulmonar no mostraron diferencias significantes entre los dos grupos. Posteriormente, en agosto de 1989, Rao
y col.,10 de India, segn sus hallazgos, tambin sugieren que
la aminofilina acta disminuyendo la resistencia elstica del
pulmn. Ellos trataron ratas con aminofilina, terbutalina y
adrenalina, y determinaron la superficie de tensin mnima
y mxima y los fosfolpidos del lavado alveolar. Comparados
con los controles, en el grupo de aminofilina se encontr
disminucin significante de las superficies de tensin sin
incremento significante en el contenido de fosfolpidos,
mientras que en los grupos de terbutalina y adrenalina hubo
incremento significante en el contenido de fosfolpidos sin
disminucin significante de las superficies de tensin. Por
ltimo, se report tambin en 1989 un estudio que sugiere que el uso de teofilina se acompaa de concentraciones
plasmticas elevadas de esa droga, por lo cual debe usarse
con cuidado: McKenna y col.11 hicieron una prueba para determinar la eficacia de la teofilina en la prevencin de SDR
asociado con enfermedades respiratorias en ganado bovino,
administrndola a 20 becerros, por va oral a razn de 28
mg/kg de peso corporal, diariamente por 3 das. El grupo
control lo formaron 20 becerros con enfermedad pulmonar,
a los que no les dieron teofilina. Estos autores consiguieron
altas concentraciones plasmticas de teofilina, las cuales atribuyeron a la enfermedad pulmonar y/o a la administracin
concurrente de antibiticos, por lo que recomendaron que
el uso de teofilina deba restringirse a hospitales capaces de
monitorizar las concentraciones plasmticas de teofilina.
Aparentemente, la aminofilina ha sido poco experimentada
en humanos, ya que slo se consiguieron dos estudios12-13
que la usaron para explorar su efecto como inductor de maduracin pulmonar fetal y en la prevencin del SDR. Ambas
investigaciones constituyen evidencia de nivel II, ya que no
se encontraron pruebas controladas y aleatorias (evidencia
nivel I). El primero de ellos se public en EE.UU. en septiembre de 1979 y fue realizado por Hadjigeorgiou y col.,12
quienes evaluaron la frecuencia de SDR en 142 mujeres
con partos <34 semanas (67 tratadas con aminofilina y 75
controles). La tasa de mortalidad perinatal fue 7,1% en el
grupo tratado con aminofilina y 17,9% en el grupo control
(P <0,05). La incidencia de SDR fue tres veces significativamente menor en el grupo tratado con aminofilina (10%) que
en los controles (29,5%). En las pacientes tratadas con aminofilina y rotura prematura de membranas >24 horas hubo
reduccin significante en la frecuencia de SDR. No hubo
complicaciones o efectos colaterales atribuibles a la aminofilina, en las madres o en los nios. La otra prueba se realiz
en Europa y fue reportada en septiembre de 1984 por Melis
y col.,13 quienes compararon aminofilina con ritodrina en 39
168
mujeres con parto pretrmino. Todos los recin nacidos del

grupo tratado con aminofilina sobrevivieron, mientras que
hubo 2 muertes neonatales en el grupo tratado con ritodrina.
Los autores concluyeron que sus resultados confirmaron la
efectividad de la aminofilina en la prevencin del SDR.
RESUMEN
La aminofilina ha demostrado eficacia en inducir la maduracin pulmonar en estudios en animales. En humanos hay
muy pocas evidencias de nivel II y con muy pocos casos.
Segn un grupo de investigadores de la Universidad de Perugia, Italia,14-16 la aminofilina slo ejerce efectos benficos
menores sobre la maduracin pulmonar fetal y la produccin de surfactante. An no se han realizado grandes pruebas controladas y aleatorias que comprueben con certeza su
eficiencia y seguridad.
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Prolactina, inositol
y lecitina
Captulo
El fracaso es una gran oportunidad de empezar otra vez,

ms inteligentemente
Henry Ford
Adems de los agentes descritos en los captulos anteriores,

hay una serie de sustancias que tambin han sido experimentadas como alternativas a los corticosteroides para la induccin de maduracin pulmonar fetal, pero cuentan con menos
evidencias que las analizados antes y generalmente son de
nivel II. Sern definidos en este captulo y en el siguiente.
Aqu se mencionarn tres de ellos: prolactina (PRL), inositol
y lecitina.
PROLACTINA
La hormona PRL (Figura 1) constituye otra sustancia explorada como probable agente inductor de maduracin pulmonar fetal que pueda ser til en la prevencin del sndrome
de dificultad respiratoria (SDR). Sin embargo, ha sido poco
estudiada tanto en animales como en humanos.
El primer reporte se remonta a mayo de 1977, cuando Hamosh y Hamosh1 inyectaron 1 mg de PRL ovina (n: 12) o
placebo (n: 13) a conejas en el da 24 de embarazo y el da
26 analizaron el tejido pulmonar encontrando: 1) los fetos
tratados con PRL mostraron 40% ms de contenido de fosfolpidos totales (17,0 + 0,8 micronmol/g) que los controles
(12,2 + 0,5 micronmol/g), 2) el grupo tratado con PRL tuvo
67% ms contenido de lecitina pulmonar (8,7 + 0,8 micronmol/g) que los controles (5,2 + 0,4 micronmol/g), 3) la dipalmitoillecitina form el 67% de la lecitina pulmonar total
en el grupo de PRL y 44% en el grupo control. Estas diferencias fueron altamente estadsticamente significantes (P
<0,001). Estos resultados sugirieron que la PRL poda impulsar la sntesis de surfactante pulmonar en los conejos. Sin
embargo, en octubre de 1978, Ballard y col.2 realizaron una
prueba con un diseo similar en 32 conejas y la PRL no tuvo
efecto en la tasa de incorporacin de colina en la lecitina, en
el contenido tisular de fosfolpidos y lecitina disaturada, y en
los corticosteroides plasmticos. Ellos tambin infundieron
3 ovejas con 1 mg de PRL va endovenosa continua durante
5-8 das, y aunque obtuvieron concentraciones suprafisiolgicas de PRL en plasma y lquido amnitico, no hubo efecto
en el flujo traqueal de surfactante o en las concentraciones
plasmticas de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA).
Por lo tanto, en este estudio la PRL fall en estimular los sistemas surfactante o adrenocorticotrpico. Ellos concluyeron
que no estimula ni el sistema surfactante ni el adrenocorticotrpico en conejas y ovejas embarazadas y les sugiri que la
relacin entre PRL y SDR es una asociacin indirecta. Pero
en octubre de 1985 es publicado otro trabajo que sugiere que
la PRL puede inducir la produccin de surfactante. En esa
prueba, Johnson y col.3 midieron las concentraciones de PRL
en lquido amnitico, plasma fetal y materno de 34 monos
rhesus entre 110-160 das de embarazo, incluidos 15 casos
169
170
Figura 1 La hormona prolactina constituye

otra sustancia explorada como probable
agente inductor de maduracin pulmonar
fetal.
en los que las monas fueron inyectadas con 2 mg intramuscular de betametasona diarios por 3 das antes del parto. La
PRL en lquido amnitico se correlacion significantemente con la estabilidad alveolar pulmonar (RR 0,51; P <0,01),
fosfatidilcolina pulmonar (RR 0,51; P <0,01), tensin de
superficie pulmonar (RR 0,39; P <0,05) y relacin lecitina/esfingomielina (RR 0,50; P <0,01). Despus de hacer el
anlisis ajustado a la edad de embarazo, estas correlaciones
permanecieron altamente significantes. Estos hallazgos sugirieron que el lquido amnitico puede modular la produccin fetal de surfactante a travs de su contenido de PRL. La
ltima evidencia conseguida en animales fue publicada en
1994 por Oguchi y col.,4 quienes investigaron la maduracin
pulmonar en renacuajos de ranas toro (rana catesbeiana).
El anlisis de los fosfolpidos demostr que, como en los
mamferos, el mayor componente (50%) era fosfatidilcolina,
y otros constituyentes eran fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, esfingomielina y fosfatidilglicerol. El contenido de
fosfatidilcolina del surfactante pulmonar fue menor en los
renacuajos tratados con antisuero contra PRL, que en los
de conejos inyectados con antisuero contra PRL, mientras
que el contenido de fosfatidilcolina en el pulmn completo
no difiri en los dos grupos. Estos resultados les sugirieron
que la sntesis de surfactante en el pulmn de los anfibios se
produce como una metamorfosis progresiva y que la PRL
est involucrada en la maduracin pulmonar.
En humanos, los estudios iniciales de Hauth y col.5 en 1978
mostraron incrementos de surfactante despus de la inyec-
cin de PRL durante el tercer trimestre del embarazo. En

julio de ese mismo ao, Gluckman y col.6 midieron la PRL
en cordn umbilical de 77 neonatos entre 28-40 semanas
de embarazo, y consiguieron una correlacin positiva con la
edad de la gestacin. Entre 30-36 semanas, la elevacin de
la lnea de regresin de PRL fue significantemente menor
(P <0,05) en los nios que desarrollaron SDR comparados
con los que no lo desarrollaron. Entre 32-33,5 semanas la
concentracin de PRL de los que desarrollaron SDR (101,7
+ 9,5 ng/ml) fue significantemente menor (P <0,025) que la
de los que no lo hicieron (161,8 + 18,9 ng/ml). La PRL en
cordn umbilical no se correlacion con las concentraciones
de cortisol o DHEA. La PRL srica no fue suprimida en
114 nios cuyas madres fueron tratadas con betametasona
prenatal. Estos resultados aumentaron la posibilidad que
la PRL tuviese un papel en la maduracin pulmonar fetal.
Otros autores, mediante un estudio neonatal en 1981, tambin especularon que la PRL podra disminuir el SDR. Se
trata de Parekh y col.,7 quienes midieron la PRL en suero
de cordn umbilical de 17 neonatos a trmino cuyas madres
usaron narcticos durante el embarazo, y a 18 cuyas madres
no los usaron. El valor medio de PRL para el grupo expuesto a narcticos fue 266,6 ng/ml (rango 157,5-448,7 ng/ml),
mientras que en los controles fue 193,7 ng/ml (rango 69,8693,1 ng/ml). Esta diferencia fue estadsticamente significativa (P <0,05). Encontraron tambin menor incidencia de
SDR en el grupo expuesto, por lo que sugirieron que los
niveles elevados de PRL en hijos de adictas a narcticos podan explicar esta menor frecuencia de SDR. En ese mismo
ao, aparece una publicacin de Diani y Perdelli,8 donde
Captulo 5: Prolactina, inositol y lecitina
midieron las concentraciones de PRL y la relacin cido

palmtico/esterico en 92 muestras de lquido amnitico de
diferentes edades de embarazo, y no encontraron correlacin
entre los niveles de PRL y la relacin cido palmtico/esterico cuando esta relacin era >5 (madurez pulmonar fetal
completa). Por el contrario, hubo una correlacin negativa
estadsticamente significativa entre los niveles de PRL y la
relacin cido palmtico/esterico cuando esta relacin era
<5 (madurez pulmonar fetal incompleta). Un ao despus
(1982), Quirk y col.9 consiguen que despus de inyectar
PRL a las madres durante el tercer trimestre, se elevan las
concentraciones de surfactante pulmonar fetal.
En 1983, Tolino y col.10 midieron los niveles de PRL
en cordn umbilical a nios de madres expuestas a betametasona entre 28-40 semanas, y a las 33-36 semanas los
niveles medios de PRL fueron significativamente ms bajos
en los que desarrollaron SDR, que en los que no lo desarrollaron. Este resultado les sugiri que la betametasona no
altera los niveles de PRL y que la PRL desempea un papel
importante en la maduracin pulmonar fetal. Un poco ms
tarde, en septiembre de 1986, Parker y col.11 investigan la
relacin entre hipertensin en el embarazo y niveles de PRL
y DHEA en sueros de recin nacidos. Ellos consiguieron
que en las formas leve y moderada de hipertensin inducida
por el embarazo (HIE) hubo poco efecto en los niveles sricos de PRL en el suero de los recin nacidos. En los recin
nacidos de mujeres con HIE severa los niveles de PRL fueron significantemente mayores (P <0,01) que en los nios
de mujeres normotensas. Al contrario, las concentraciones
en cordn umbilical de DHEA en neonatos de madres con
HIE severa fueron significantemente menores (P <0,05) que
los de las normotensas. Estos hallazgos soportaron el punto
de vista que las funciones pituitaria y adrenocortical de los
fetos de mujeres con HIE severa son diferentes de los de
las normotensas y sugirieron que la HIE altera la funcin
de la hipfisis y la corteza adrenal fetal. En ese mismo ao,
Saltzman y col.12 exploran el papel de algunas hormonas en
la maduracin pulmonar en 40 hijos de madres diabticas y
40 no diabticas, y les determinan PRL, estrona, estradiol,
T3 y T4 en sangre de cordn umbilical. Los hijos de diabticas tuvieron significativamente menores niveles de PRL que
los controles (P <0,0005) y no hubo diferencias en las otras
hormonas entre los dos grupos. Estos hallazgos reforzaron
la posibilidad que la PRL estuviese asociada o retardara la
maduracin pulmonar en hijos de diabticas. Otro trabajo
presentado por Miyakawa13 en agosto de 1989 investig el
papel de la PRL durante el crecimiento y en la maduracin
pulmonar fetal. Este autor midi por radioinmunoensayo
los niveles de PRL en los compartimientos materno, fetal
y amnitico, en pacientes con fetos anencfalos y en mujeres tratadas durante el embarazo con bromocriptina (pasa
a travs de la placenta a trmino e inhibe la secrecin de
PRL por la hipfisis fetal). Los niveles de PRL en lquido
amnitico casi no fueron afectados por la bromocriptina, lo
cual sugiri que la PRL en lquido amnitico no era derivada de la biosntesis del proceso mediado por el receptor de
171
dopamina, y que la PRL fetal y materna no necesariamente

desempean un papel en el mantenimiento del embarazo y
crecimiento fetal. Pero unos aos ms tarde, en 1995, el grupo francs de Lenclen y col.14 tambin le asigna a la PRL el
papel de poderoso estimulante de la maduracin pulmonar
fetal. Ms recientemente, en el ao 2005, Promila y col.,15 de
India, reportan que al momento del parto midieron la PRL
en cordn umbilical de los hijos de 20 mujeres con embarazos normales y de 80 anormales (HIE, diabetes, parto pretrmino, ruptura prematura de membranas, embarazo gemelar,
ictericia y anemia). Comparadas con los embarazos normales,
las mujeres con gestaciones anormales tuvieron significativamente menos niveles de PRL (302,12 + 103,2 vs 385,65 +
85,1 ng/mL). Los recin nacidos que hicieron SDR tuvieron
significativamente menos niveles de PRL (147,92 vs 329,72
ng/mL). Cuando se compararon con los neonatos que desarrollaron SDR, fuera de 15 nios expuestos a betametasona
in utero, el 80% tuvo mayores niveles de PRL (279,66 + 138,3
vs 166,96 + 14,43 ng/mL; P <0,013) y no hicieron SDR.
Estos autores tambin concluyen que la PRL desempea un
papel clave en la maduracin pulmonar fetal.
INOSITOL
El inositol (Figura 2) es un alcohol azucarado componente de algunos fosfolpidos, forma parte de las vitaminas del
complejo B y un importante nutriente para el crecimiento
y sobrevivencia de las clulas humanas. Promociona la maduracin de algunos componentes del surfactante y puede
jugar un papel crtico en la vida fetal y neonatal temprana.16
Ha sido poco utilizado para prevencin prenatal del SDR,
pero es ms usado para tratamiento posnatal de neonatos
con SDR.
En la bsqueda de evidencias sobre el uso de inositol en la
induccin de maduracin pulmonar fetal, solamente se consigui un solo trabajo hecho en animales, que describe sus
conclusiones pero contiene muy poca informacin sobre su
diseo metodolgico y resultados. Fue realizado en 1989
por Di Renzo y col.,17 de la Universidad de Perugia, Italia,
quienes evaluaron la asociacin de corticosteroides e inositol en conejas embarazadas y consiguieron que el inositol
incrementara notablemente la maduracin pulmonar fetal y
redujera algunos efectos adversos de los corticosteroides en
el pulmn, como la disminucin del ADN y del contenido
de protenas.
En humanos slo se consiguieron dos estudios18,19 con muy
pocos datos tambin. El primero de ellos fue realizado igualmente en 1989 por Cosmi y Di Renzo,18 del mismo grupo de
la Universidad de Perugia, estudiando asimismo la combinacin de corticosteroides e inositol, y encontrando tambin
172
Figura 2 El alcohol azucarado inositol for

ma parte de las vitaminas del complejo B y
promociona la maduracin de algunos com
ponentes del surfactante.
que el inositol facilit la maduracin de los pulmones en los

fetos y disminuy los efectos adversos de los corticosteroides
en las madres. En la otra investigacin, Gojnic y Pervulov19
reportaron en el ao 2005 que han realizado varios estudios
con inositol, corticosteroides, tiroxina, aminofilina, betamimticos y surfactante, logrando disminuir la incidencia de
SDR y hemorragia intraventricular.
LECITINA
La lecitina o fosfatidilcolina (Figura 3), uno de los fosfolpidos que constituyen el surfactante, ha sido administrada
intraamnitica bajo la forma de intralpidos, con el fin de
elevar las concentraciones fetales de surfactante. Casi toda la
evidencia animal o humana ha sido realizada por un grupo
de investigadores alemanes.
La primera evidencia se remonta a 1977, cuando Oberheuser y col.,20 de este grupo alemn, realizaron inyeccin
intraamnitica de lecitina marcada con carbono 14 a conejas con embarazos avanzados y demostraron la distribucin
de lecitina en el lquido amnitico y la acumulacin de sus
metabolitos en pulmn e hgado fetal. Ese mismo ao, von
Klitzing y col.,21 del mismo grupo de investigadores, experimentando con mini puercos Gottinger, demostraron que la
aplicacin endovenosa de lecitina no era eficiente, mientras
que despus de la inyeccin intraamnitica de lecitina, era
reabsorbida rpidamente en todo el organismo fetal, y se
fijaba altamente en el pulmn. Estos resultados indicaron

una posible va teraputica para prevenir el SDR con lecitina. Otro estudio en animales hecho por Ali y Wood,22 en
1985, demostr que el cido oleico, un componente de los
intralpidos, no tiene efectos adversos sobre el pulmn y lo
protege del efecto deletreo de los cidos grasos. Por ltimo,
otros experimentos en animales demostraron que la lecitina
no atraviesa la placenta, pero despus de la inyeccin intraamnitica es absorbida por el intestino fetal y utilizada para
incorporarla al surfactante en los alvolos pulmonares.23
El primer trabajo en humanos fue publicado en 1976 por
Grosspietzsch y col.,24 de este grupo alemn, cuando reportaron un caso clnico de una paciente de 28 aos con
eritroblastosis fetal, que pari a las 36 semanas, a la que le
investigaron la distribucin de lecitina marcada con carbono
14 por la circulacin materna. Otro caso clnico fue presentado ese ao tambin por Klink y col.,25 del mismo grupo de
investigacin: durante una cesrea a una paciente de 36 aos
con eritroblastosis fetal, le hicieron inyeccin intraamnitica
de lecitina, y esta fue reabsorbida por el feto, quien no present trastornos respiratorios neonatales. En 1977, nuevamente el mismo grupo de Grosspietzsch y col.26 inyectaron
lecitina marcada con carbono 14 intraamnitica a un feto
no viable y examinando el lquido de lavado de pulmn fetal
demostraron que la lecitina era metabolizada y resintetizada
en el organismo y que en el pulmn estaba presente como
molcula completa. En 1986, este grupo de Klink y col.27
demostr estos efectos en cultivos pulmonares fetales, e hi-
Captulo 5: Prolactina, inositol y lecitina
173
Figura 3 La lecitina o fosfatidilcolina es uno

de los fosfolpidos que constituyen el surfac
tante.
potetiz que la produccin de surfactante se incrementaba

al aumentar la concentracin de su sustrato, la lecitina. Para
demostrarlo, inyectaron lecitina intraamnitica como intralpidos a 18 pacientes con parto pretrmino. Ninguno de los
nios del grupo de estudio tuvo SDR, muerte neonatal o
morbilidad inesperada.
RESUMEN
Los agentes aqu descritos han sido experimentados como
alternativa al uso de corticosteroides en la maduracin pulmonar fetal. La evidencia disponible es pequea y usualmente de nivel II. Aunque estos estudios iniciales son favorables,
es necesario esperar que demuestren su eficacia y seguridad a
travs de grandes pruebas controladas y aleatorias.
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Opioides, cocana
y carnitina
Captulo
Todo fracaso es el condimento que le da sabor al xito

Truman Capote
Otro grupo de medicamentos considerados como terapia

alterna a los corticosteroides, que cuentan con evidencias
escasas y la mayora de nivel II, lo constituyen los opioides,
la cocana y la carnitina, los cuales sern analizados a continuacin.
OPIOIDES
Los opioides morfina, metadona y herona tambin han sido
experimentados como agentes aceleradores de maduracin
pulmonar fetal (Figura 1).
La primera referencia conocida es de 1975, cuando Roloff
y col.,1 basados en la observacin que los hijos de pacientes
consumidoras de herona tienen menor incidencia de SDR,
presentaron un trabajo controlado donde estudiaron conejas
preadas, inyectndolas con morfina subcutnea en dosis de
2,5-10 mg/kg, desde el principio del embarazo hasta el parto. Las medidas de la relacin lecitina/esfingomielina no se
relacionaron con madurez pulmonar, por lo que los autores
concluyeron que la morfina no aceleraba la maduracin pulmonar y que la reduccin del SDR en hijos de mujeres adictas a herona no tena un equivalente directo en este modelo
animal. Pero si en este primer trabajo no hubo xito, en 1987
s lo obtuvieron Comer y col.,2 quienes tambin inyectaron
morfina (1 mg/kg de peso corporal) o el antagonista opioide naloxona, durante 10 das en conejas embarazadas, en el
tercer trimestre. Con respecto a los controles, en el grupo
tratado con morfina, las curvas de presin-volumen de aire
fetal variaron significantemente (P <0,0001), favoreciendo la
distensibilidad pulmonar y la estabilidad alveolar a la deflacin. Asimismo, los anlisis morfomtricos demostraron que
la relacin espacio areo alvolo-tejido en el grupo tratado
con morfina fue significativamente mayor (P <0,05). Estas
observaciones proporcionaron evidencia que los opioides endgenos facilitan la maduracin pulmonar. Por otra parte,
un estudio reportado en marzo de 1999 tambin sugiri que
los opioides herona, morfina y metadona pueden acelerar
la maduracin pulmonar in vitro en ratas. En esta investigacin, Gewolb y col.,3 de Baltimore y Boston, EE.UU., se
basaron en la observacin que en comparacin con los hijos
de mujeres no adictas, los nacidos de madres que consumen
herona y cocana tienen menor incidencia de SDR, y se propusieron estudiar si ste era una accin directa o secundaria
a otro fenmeno. Para ello, investigaron el efecto in vitro de
varias concentraciones de los opioides morfina, metadona y
herona, y del anestsico local cocana, en la maduracin de
pulmn fetal de rata mediante la determinacin de la tasa de
incorporacin de colina en fosfatidilcolina y fosfatidilcolina
disaturada. Ellos notaron incrementos significantes en la tasa
de incorporacin de colina en tejidos pulmonares a los 19
y 20 das de embarazo, a concentraciones de 110-3 M de
175
176
Figura 1 Los opioides morfina, metadona y

herona tambin han sido experimentados
como agentes aceleradores de maduracin
pulmonar fetal.
herona, 110-3 M de morfina y 110-4 M de metadona

(P <0,005). Con la cocana no se consiguieron estos efectos
aceleradores. El anlisis morfolgico de los tres grupos de
opioides revel un incremento significante (de 192% a 251%;
P <0,01) en los neumocitos tipo II y en los cuerpos lamelares
por lnea de alvolo. En los tres grupos de opioides estuvo
significantemente incrementada la incorporacin de colina
en fosfatidilcolina en los neumocitos tipo II (P <0,01). Estos datos indicaron que altas dosis de opioides tienen efecto
acelerador sobre los parmetros bioqumicos y morfolgicos
de la maduracin pulmonar in vitro. Para ellos, la falta de
aceleracin por la cocana sugiere que la reduccin del SDR
producido por la cocana es un efecto secundario.
En la bsqueda de evidencias en humanos slo se consigui
un trabajo pequeo sobre la utilizacin de opioides, por lo
que no se conoce si los hallazgos anteriores en animales han
podido ser demostrados en el hombre: en 1996, Mayes y
Carroll4 estudiaron un grupo de 68 neonatos de madres expuestas a metadona y cocana y no encontraron diferencias
en la incidencia de SDR entre los dos grupos.
COCANA
La cocana (Figura 2), un anestsico local, en un estudio en
animales,5 report aceleracin de maduracin pulmonar, pero 5 estudios en humanos6-10 no han podido demostrar su
eficacia en la prevencin del SDR, ya que de los resultados
iniciales favorables se ha evolucionado ms bien hacia hallazgos neutros y adversos.

En 1991, Kain y col.5 inyectaron diariamente cocana subcutnea (18 mg/kg de peso corporal) a conejas preadas los
das 24-26 de embarazo y midieron las curvas fetales de presin-volumen pulmonar obtenidas durante la primera inflacin-deflacin. Al compararlo con el control, el grupo tratado con cocana tuvo presiones de apertura ms bajas (P25 vs
P35), volmenes mayores a cada presin (P <0,05) y mayor
volumen de deflacin final (30,4 vs 8 mL/kg; P <0,001). El
anlisis morfolgico revel ms septos secundarios y paredes
septales ms delgadas en el grupo tratado con cocana que
en el control.
El primer trabajo tambin se report en 1991, cuando Zuckerman y col.,6 de Boston, EE.UU., compararon 8 neonatos
de <34 semanas expuestos in utero a cocana con 25 no expuestos. En el grupo expuesto a cocana hubo un solo caso
de SDR (12%) y en el no expuesto hubo 13 (56%). Los autores creyeron que estos datos preliminares de reduccin del
SDR en nios expuestos a cocana eran posibles y necesitaban confirmacin en el futuro. Sin embargo, en 1993, Sehgal
y col.7 estudiaron 536 neonatos de bajo peso (500-2.500 g),
y no encontraron diferencias significantes en la incidencia
de SDR entre el grupo expuesto a cocana y el control. Resultados similares fueron obtenidos por Beeram y col.,8 de
Washington, EE.UU., en 1994. Ellos hicieron un estudio
Captulo 6: Opioides, cocana y carnitina
177
Figura 2 La cocana es un anestsico local

que, en un estudio en animales,5 report ace
leracin de maduracin pulmonar, pero cin
co estudios en humanos6-10 no han demostra
do su eficacia.
retrospectivo entre enero de 1989 y diciembre de 1990 de 40

neonatos <1.500 g expuestos a cocana, comparados con 29
no expuestos. El 75% de los expuestos desarrollaron SDR,
comparado con 66% de los no expuestos (P >0,05). Al hacer
el anlisis de regresin logstica mltiple, la diferencia entre
los grupos no fue significante, por lo que concluyeron que la
exposicin intrauterina a cocana no altera la incidencia de
SDR. Por su parte, en 1996, en el citado estudio de Mayes y
Carroll4 tampoco se encontraron diferencias en la incidencia
de SDR en nios de madres expuestas a cocana y metadona.
Cinco aos despus, Hand y col.9 hicieron tambin un estudio de cohorte entre enero de 1992 y enero de 1995, en nios
con pesos entre 750-1.500 g, expuestos en el tero a cocana,
y slo consiguieron efectos leves en el SDR y ningn efecto
en el desarrollo de enfermedad broncopulmonar. Por ltimo,
en el ao 2004, Ogunyemi y Hernndez-Loera,10 en otro
estudio retrospectivo de casos controles, en 200 neonatos de
madres expuestas a cocana y 200 controles de madres no
expuestas, entre 1991-2000, a diferencia de los hallazgos anteriores, consiguieron mayor incidencia de SDR en el grupo
expuesto que en los controles (14% vs 4%; P <0,001).
CARNITINA
La carnitina (cido butrico hidroxitrimetilamino) es una
betana propia del cuerpo, que en la vida natural es ampliamente diseminada en forma de metabolito fisiolgico en
todas las clulas vivientes (Figura 3). Fue descubierta a principios del siglo XX y fue rpidamente olvidada hasta que
50 aos despus se descubri su importancia en el metabolismo de los cidos grasos (es necesaria para el transporte
de cidos grasos a la mitocondria). Luego se le describieron
otras funciones en el metabolismo celular. Ha sido experimentada como facilitadora de la maduracin pulmonar fetal.
La evidencia en animales y humanos ha demostrado que la
carnitina es transferida de la madre al feto y que la administracin materna de la combinacin de L carnitina con dosis
bajas de betametasona acta sinrgicamente en el incremento de la dipalmitoil fosfatidilcolina y acelera la maduracin
pulmonar fetal. En humanos, los niveles de carnitina plasmtica antes del parto se encuentran disminuidos a cerca
de la mitad de las concentraciones presentes en la mujer no
embarazada. Se desconoce su causa y se ha atribuido a una
funcin detoxificante.11,12 La mayora de las investigaciones,
tanto en animales como en humanos, fueron desarrolladas
por el mismo grupo proveniente de Alemania.
En 1978 se reporta un primer estudio donde este grupo de
Lohninger y col.13 utilizaron betametasona, bromexina e hidrocloro DL-carnitina (30 mg/kg peso corporal, intramuscular) para 25 ratas Wistar y 24 conejas embarazadas, 4 das
antes de hacerles una cesrea. Comparado con el grupo control, el de carnitina tuvo valores significantemente ms altos
del contenido total de fosfolpidos, lecitina y cido palmtico. Cuatro aos ms tarde, Salzer,14 del mismo grupo, tambin refiere haber usado carnitina, con buenos resultados.
Otro trabajo de este grupo, dirigido por Lohninger y col.,15
en 1986, compar la combinacin de carnitina ms tiroxina
178
Figura 3 La carnitina (cido butrico hi

droxitrimetilamino) es una betana propia
del cuerpo que ha sido experimentada co
mo facilitadora de la maduracin pulmonar
fetal.
con carnitina sola y tiroxina sola en ratas embarazadas. La

combinacin de los dos agentes increment de manera significativa (8,8 + 1,8 mg/g; P <0,001) el contenido de dipalmitoil fosfatidilcolina en los pulmones fetales, comparado
con carnitina (5,6 + 1,5 mg/kg; P <0,01), tiroxina (6,6 + 1,0
mg/kg) y los controles (5,4 + 1,8 mg/kg; P <0,01). La administracin materna de carnitina tambin result en incrementos al doble de los niveles de carnitina en los pulmones
fetales (P <0,01), comparado con los controles. Estos resultados demostraron que la carnitina potencia los efectos de la
tiroxina sobre el contenido de dipalmitoil fosfatidilcolina y
apoy el concepto de interrelacin en los metabolismos de la
carnitina y la tiroxina. Nuevamente el grupo de Lohninger y
col.,16 en 1990, investig pulmones de fetos de ratas tratadas
con carnitina entre 16-20 das de embarazo, encontrando
incrementos significativos tanto en los fosfolpidos totales
(P <0,05) como en la dipalmitoil fosfatidilcolina (P <0,05),
que en los controles no tratados. En la evaluacin morfolgica, al aumentar la dosis de carnitina, increment el nmero de cuerpos lamelares en las clulas progenitoras de los
neumocitos tipo II. Tres aos despus (1993), Czeszynska17
inyect carnitina sola (80 mg/kg/24 horas), a 8 conejas entre
los das 25-27 de embarazo, y carnitina ms betametasona
(0,1 mg/kg/24 horas) a otras 8, y les hizo cesrea el da 28,
demostrando que, en fetos de conejas, la carnitina aceleraba
la maduracin pulmonar fetal, bioqumica y morfolgica.
En 1980, During18 administr 3 g de carnitina por va oral
durante 48 horas, a 6 pacientes entre 31-35 semanas de em-
barazo para inducir la maduracin pulmonar fetal e hicieron

amniocentesis antes y despus de dar el medicamento, y no
encontraron incrementos del surfactante en el lquido amnitico. Tres aos ms tarde el grupo alemn de Salzer y
col.19 present el que era, para ellos, el primer estudio clnico
con carnitina (4 g por 5 das, combinado con 2 dosis de 8
mg betametasona versus 2 dosis de 8 mg betametasona sola).
Las pacientes de la terapia combinada mostraron incrementos ms marcados en el contenido de surfactante del lquido
amnitico y mejores resultados en la determinacin de la
distensibilidad pulmonar neonatal. Hubo tambin menos
casos de SDR demostrables en el grupo de carnitina ms
betametasona. Unos aos despus, en 1989, el mismo grupo
alemn, encabezado esta vez por Genger y col.12 report los
niveles normales de carnitina durante el embarazo humano. Los resultados mostraron una disminucin gradual de
los niveles plasmticos de carnitina, una disminucin brusca
durante el primer trimestre fue seguida por un decremento
mucho ms lento, pero altamente significante, en el segundo
y tercer trimestre. Esta disminucin en los niveles plasmticos se correlacion con una concentracin mayor de carnitina en los glbulos rojos. A este grupo de investigadores
estos resultados les indicaron un incremento en la necesidad
de carnitina durante el embarazo. En 1994, otra vez el mismo grupo, con Kurz20 a la cabeza, realizan una prueba controlada y aleatoria comparando el uso posnatal de carnitina
y betametasona a bajas dosis (2 mg diarios por 1 da), con
altas dosis de betametasona sola (8 mg diarios por 2 das),
y encontraron disminucin significante del SDR (P <0,05)
y de la mortalidad neonatal (P <0,05), con la combinacin
de carnitina y dosis bajas de betametasona, logrando reducir
Captulo 6: Opioides, cocana y carnitina
marcadamente la dosis de betametasona. En el ltimo trabajo del grupo alemn, Lohninger y col.,11 en 1996, basndose en su estudio humano de 1989 sobre la disminucin de
carnitina durante el embarazo, administraron 1 mg de carnitina diario desde la semana 20 de embarazo hasta el parto,
consiguiendo incremento en los niveles sricos de carnitina
con esta dosis, ya que 0,5 g diarios no fueron efectivos. Este suplemento de carnitina increment significantemente el
contenido de dipalmitoil fosfatidilcolina en los pulmones de
ratas. Tambin demostraron sinergismo en la combinacin
de carnitina con bajas dosis de betametasona y determinaron
la dosis mnima de betametasona que afecta el contenido de
dipalmitoil fosfatidilcolina y acelera la maduracin pulmonar fetal. Concluyeron recomendando el uso de carnitina y
bajas dosis de betametasona, antes que betametasona sola a
dosis ms altas.
RESUMEN
En este captulo se analizan otros tres medicamentos estudiados como posibles alternativas a los corticosteroides en la
maduracin pulmonar fetal, cuya evidencia proviene principalmente de estudios en animales, ya que las investigaciones
en humanos son pocas y, en algunos casos, no confirman los
hallazgos favorables iniciales. Su eficacia y seguridad necesita ser confirmada tambin por pruebas controladas y aleatorias.
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SECCIN
IV
LAS SITUACIONES DE ESTRS

DURANTE EL EMBARAZO
ACELERAN LA MADURACIN
PULMONAR FETAL?
Carlos Briceo-Prez
El genio se compone de dos por ciento de talento

y noventa y ocho por ciento de perseverante aplicacin
Ludwig van Beethoven
Desde hace algunos aos se ha venido negando el concepto que situaciones de estrs durante el embarazo, como
los estados hipertensivos y la restriccin del crecimiento intrauterino (RCIU), aceleran la maduracin pulmonar fetal.
A continuacin se analiza la mayor parte de las evidencias
existentes, las que se concentran bsicamente en la preeclampsia.
La evidencia disponible parece contradecir el concepto que
los estados hipertensivos aceleran la maduracin pulmonar
fetal, ya que algunos estudios de nivel II1-10 realizados en
humanos desde hace algunas dcadas encontraron ms complicaciones en los nacidos de madres con preeclampsia, y no
consiguen efecto protector de la hipertensin (Figura 1).
Estudios en humanos
Evidencias nivel II
En mayo de 1988, Bowen y col.,1 de Nueva Gales del Sur,
Australia, estudiaron la relacin entre hipertensin materna durante el embarazo y SDR en 263 recin nacidos de
<32 semanas (223 madres normotensas y 40 hipertensas).
El SDR ocurri significantemente ms frecuente en hijos

de madres hipertensas que en los controles (60% vs 33%;
P = 0,001). Despus de hacer los ajustes de las diferencias
entre los grupos, la asociacin entre hipertensin materna y
aumento en la tasa de SDR se mantuvo. El incremento de
tasa de SDR se relacion con la severidad de la hipertensin, pero no lo hizo con la duracin de la hipertensin o
el tratamiento materno con betabloqueadores. En los nios
que desarrollaron SDR no hubo diferencias significantes
en la severidad de la hipertensin en los dos grupos. En
1990, Owen y col.,2 en un estudio de casos controles, no
consiguieron ventajas en la supervivencia neonatal en nios nacidos de embarazos estresados por enfermedades
hipertensivas, comparados con los que tuvieron partos pretrmino espontneo o despus de RPM. Un ao despus,
el grupo de Tubman y col.3 de Belfast, Irlanda del Norte,
180
Seccin IV: Las Situaciones de Estrs durante el embarazo Aceleran la maduracin pulmonar fetal?
181
Figura 1 La evidencia disponible parece

contradecir el concepto que algunas si
tuaciones de estrs durante el embarazo,
como los estados hipertensivos, aceleran la
investig 268 nios de muy bajo peso de <34 semanas y encontraron menor incidencia de SDR en casos de restriccin
del crecimiento intrauterino y de RPM menor de 24 horas,
mientras que la hipertensin materna se asoci con mayor
incidencia de SDR. Despus del anlisis de regresin logstica para ajustar las diferencias entre los grupos, el riesgo de
SDR fue significantemente mayor en los hijos de madres
hipertensas. Asimismo, Banias y col.,4 en 1992, compararon
67 neonatos de madres con preeclampsia y 134 de normotensas con RPM y encontraron menores cifras de ph en
cordn umbilical y mayor incidencia de SDR y mortalidad
perinatal en el grupo descendiente de las preeclmpticas.
Schiff y col.,5 en 1993, no encontraron diferencia significante en la incidencia de inmadurez entre los neonatos de
preeclmpticas y los controles (39,4% vs 38,6%). Adems,
consiguieron ligeramente, pero no significativamente, elevada (RR 1,43; IC 95% 0,94-2,37) la incidencia de SDR
en 69 hijos de mujeres con preeclampsia, comparados con
los controles. Por su parte, Spinillo y col.,6 en 1995, en un
estudio de casos controles, compararon los resultados de
morbilidad de 96 recin nacidos <36 semanas, provenientes
de madres con preeclampsia y de 192 hijos de normotensas
con parto pretrmino por RPM, y consiguieron ms complicaciones (riesgo de hemorragia intraventricular, dao
cerebral severo y mortalidad neonatal) en los neonatos de
las preeclmpticas. Tambin en 1995, Friedman y col.7 realizaron un estudio de cohorte en 223 preeclmpticas <35
semanas y no hallaron diferencias en los neonatos de preeclmpticas y los controles en la incidencia de muerte neonatal (4,5% vs 4,5%; P = 0,82), SDR (22,0% vs 22,0; P = 0,88),
hemorragia intraventricular grados 3 y 4 (2,2% vs 2,2%; P =

0,72), enterocolitis necrosante grados 2 y 3 (5,8% vs 4,0%;
P = 0,48) y sepsis comprobada con cultivo (9,0% vs 9,0%; P
= 0,85). Pero en agosto de 1997, Carvalho y col.,8 de Recife, Brasil, presentaron un trabajo de cohorte retrospectivo y
prospectivo, en el cual encontraron que los hijos de madres
preeclmpticas tenan la misma posibilidad de tener SDR
que los de las normotensas. Ellos analizaron 271 mujeres
preeclmpticas y 271 normotensas, entre 28-34 semanas. El
riesgo relativo para los hijos de preeclmpticas fue 0,96 (IC
95% 0,78-1,17) y permaneci sin cambios luego del anlisis
de regresin mltiple. En otro estudio retrospectivo, en el
ao 2000, Winn y col.9 realizaron pruebas de maduracin
pulmonar en lquido amnitico de 31 pacientes con preeclampsia y 59 con parto pretrmino y consiguieron que a las
edades de embarazo de 33-36 semanas, el promedio de la
relacin lecitina/esfingomielina fue significantemente menor en los embarazos complicados por preeclampsia que en
los de parto pretrmino (1,99 0,26 y 2,4 0,57, respectivamente; P <0,01). Por ltimo, en octubre de 2004, Chang y
col.,10 en otro estudio de cohorte, se propusieron investigar
si la enfermedad de membrana hialina estaba incrementada en 814 mujeres con preeclampsia y 3.021 controles con
embarazos entre 24-37 semanas. Cuando realizaron el anlisis de regresin para evitar factores de confusin, hubo un
incremento significante en la incidencia de enfermedad de
membrana hialina en el grupo de preeclampsia (RR 1,35;
IC 95% 1,03-1,78). El riesgo fue ms pronunciado en neonatos nacidos <32 semanas de embarazo (RR 1,93; IC 95%
1,28-2,91). Los autores sealan que aunque la razn exacta
182
Seccin IV: Las situaciones de Estrs durante el embarazo Aceleran la maduracin pulmonar fetal?
del incremento de enfermedad de membrana hialina es desconocida, tiene importantes implicaciones clnicas y para la
investigacin. Primero, que es necesario investigar ms la
causa del incremento de este riesgo en pacientes con <32
semanas de embarazo, y segundo, el aumento del riesgo de
enfermedad de membrana hialina en los hijos de estas pacientes hace que sea importante retardar el parto cuanto sea
posible, para administrar corticosteroides para la maduracin pulmonar, en pacientes con preeclampsia <32 semanas.
En sntesis, estos hallazgos apoyan el concepto que la maduracin pulmonar no est acelerada en la preeclampsia.
RESTRICCIN DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO
La RCIU es otra condicin de estrs que se afirma que
acelera la maduracin pulmonar fetal, aseveracin que, al
igual que en los estados hipertensivos, se est negando desde hace algunos aos. Algunos estudios tanto en humanos
como en animales han sugerido que en estos casos se la funcin pulmonar y tampoco se acelera la maduracin pulmonar (Figura 2).
En aos recientes se han reportado algunas pruebas en animales. La primera de ellas la publicaron Joyce y col.,11 de
Melbourne, Australia, en el ao 2001, quienes indujeron
RCIU por embolizacin placentaria en 8 ovejas, a los 120
das de embarazo. Despus del nacimiento estudiaron la
funcin respiratoria durante 8 semanas y encontraron que
las ovejas con RCIU fueron ms hipoxmicas e hipercpnicas que los controles. Comparadas con los controles, en las
ovejas con RCIU el consumo de oxgeno y la ventilacin por
minuto estuvieron incrementadas, y la capacidad de difusin
pulmonar estuvo disminuida. Las concentraciones de cido
desoxirribonucleico (ADN) y protenas pulmonares tambin estuvieron disminuidas a las 8 semanas en las ovejas
con RCIU. Por lo tanto, concluyeron que la RCIU induce
alteraciones en los pulmones y pared torxico que resulta en
lesiones persistentes de la funcin pulmonar durante la vida
posnatal temprana. En el ao 2002, Wignarajah y col.,12 del
mismo grupo australiano, usaron una metodologa similar a
la de la prueba anterior estudiaron los efectos de la RCIU
sobre la estructura de las vas areas en ovejas y encontraron
que a las 8 semanas del nacimiento, en comparacin con los
controles, el grupo con RCIU tuvo menores reas luminares
y permetros de la membrana basal de la trquea y grandes
bronquios, generalmente debidas a reduccin en las reas
de cartlago y epitelio. Por lo que tambin concluyeron que
la RCIU daa el crecimiento de las paredes bronquiales y
puede afectar la distensibilidad de las vas areas en el perodo posnatal inmediato. En un tercer trabajo de este grupo
australiano presentado por Maritz y col.,13 en el ao 2004,
usaron la misma metodologa e investigaron los efectos de la
RCIU en la estructura pulmonar a los 2 aos de edad, consiguiendo que los cambios encontrados antes a las 8 semanas
del nacimiento persistan a los 2 aos de edad, indicando
que la RCIU puede resultar en cambios permanentes en la
estructura pulmonar y que pueden afectar la salud respiratoria y el crecimiento pulmonar ms tarde en la vida. En el
Figura 2 Algunos estudios han sugerido

que otra condicin de estrs durante el
embarazo, la restriccin del crecimiento in
trauterino, tampoco acelera la maduracin
pulmonar fetal.
Seccin IV: Las Situaciones de Estrs durante el embarazo Aceleran la maduracin pulmonar fetal?
mismo ao de 2004, se report un trabajo de Chen y col.14

de Taiwn, quienes investigaron los efectos posnatales de la
desnutricin durante la ltima semana de embarazo sobre el
surfactante pulmonar y la morfometra pulmonar en ratas.
Al compararlas con los controles, las ratas con RCIU mostraron menores peso corporal y peso pulmonar, relacin peso
pulmonar/corporal, volumen pulmonar, relacin volumen
pulmonar/peso corporal, fosfatidilcolina saturada y corticosterona plasmticas, fracciones de volumen del espacio alveolar, reas de superficie alveolar y relacin reas de superficie
alveolar/peso corporal. En base a estos resultados concluyeron que la RCIU durante el final del embarazo disminuye
los lpidos del surfactante en el perodo posnatal inmediato
y altera el desarrollo de la estructura pulmonar durante el
perodo posnatal.
Estudios en humanos
Evidencias nivel II
Schiff y col.,5 en su trabajo comentado en la seccin anterior
sobre estados hipertensivos, analizaron tambin un pequeo
grupo (n: 26) de nios con RCIU que recibi corticosteroides durante el embarazo, los cuales tampoco mostraron
diferencia significante en la incidencia de inmadurez al
compararlos con los controles. Por su parte, Tyson y col.,15
de Dallas, Texas, EE.UU., compararon en 1995 la incidencia
de SDR, insuficiencia respiratoria y muerte, en nios de la
misma edad de gestacin, pequeos y adecuados a su edad
de embarazo, y no encontraron diferencias en los dos grupos.
Los pequeos para su edad de gestacin en algunos anlisis
tuvieron mayor riesgo de SDR y en casi todos los anlisis
tuvieron mayor riesgo de insuficiencia respiratoria y muerte. Para ellos, la comparacin de pequeos y adecuados a su
edad de embarazo no apoya el concepto que la RCIU acelera
la maduracin pulmonar y mejora los resultados. Por ello,
propusieron que este concepto, ampliamente aceptado, necesita una reevaluacin crtica.
RESUMEN
Como lo demuestran las evidencias aqu reportadas, el concepto que las condiciones de estrs durante el embarazo
(como los estados hipertensivos y la RCIU) aceleran la maduracin pulmonar fetal ha sido retado desde hace algunas
dcadas. Los estudios descritos hablan en sentido contrario.
Se cuenta con mayores investigaciones en humanos, en los
estados hipertensivos, pero en ambas situaciones la evidencia
es de nivel II, por lo que se espera mayor confirmacin con
pruebas de nivel I.
183
BIBLIOGRAFA

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incidence of respiratory distress syndrome in infants following pregnancies complicated by hypertension. Aust N Z J
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SECCIN
LA DIABETES MELLITUS
RETARDA LA MADURACIN
PULMONAR FETAL?
Carlos Briceo-Prez
Lo que llaman talento no es ms que
un arduo y continuo trabajo realizado correctamente
Winlow Herner
Constantemente se ha sealado que en las pacientes con
diabetes mellitus (DM) se retarda la maduracin pulmonar
fetal. Sin embargo, las evidencias demuestran que esto slo ocurre en pacientes con enfermedad no controlada o mal
controlada, ya que la que obtiene un buen control de sus
niveles sricos de glicemia cursa con una maduracin pulmonar fetal semejante a la de las no diabticas (Figura 1).1
Adems, segn Weintrob y col.,1 de Israel, un buen control
de la diabetes materna durante el embarazo logr disminuir
la mortalidad perinatal de 250 por 1.000 nacidos vivos en la
dcada de los 60, a 20 por 1.000 nacidos vivos en la dcada
de los 80. Indudablemente que la adecuada maduracin pulmonar fetal obtenida con esta euglicemia debe haber contribuido a esta significante reduccin.
Evidencias nivel I
Dos pruebas controladas y aleatorias favorecen el concepto
que, en las diabticas con un buen control de la glicemia,
no se retarda la maduracin pulmonar fetal. En febrero de
1987, Mimouni y col.2 compararon 127 hijos de diabticas
con 127 de no diabticas. Las madres diabticas se enrolaron
en el estudio antes de las 9 semanas de embarazo y fueron
divididas en dos grupos: 1) control estricto (glucosa en
ayunas <80 mg/dL y glicemia pospandrial <120 mg/dL) y 2)
manejo habitual para proveer cuidados como se practican
en la comunidad (glucosa en ayunas <100 mg/dL y glicemia pospandrial <140 mg/dL). Cuando fueron analizados
por edad de gestacin, no hubo diferencias en la frecuencia

de SDR en los grupos de <36 o >36 semanas, tanto en los
de diabticas como en los de no diabticas. Al realizar el
anlisis de regresin logstica, la presencia de SDR en hijos
de madres diabticas se correlacion de manera significante
con menor edad de gestacin (P <0,0001). En 1989, Pardi
y col.,3 en 112 embarazadas diabticas clases B-F tratadas
con insulina, no consiguieron un solo caso SDR. Tampoco
encontraron diferencias en la mortalidad perinatal en pacientes con adecuado control metablico de la diabetes clase
A tratadas con dieta o insulina.
Evidencias nivel II
La primera evidencia recogida se ubica en 1979, cuando
Goldkrand y Slattery4 estudiaron los patrones de maduracin pulmonar en 211 muestras de lquido amnitico de 123
184
Seccin V: La diabetes mellitus Retarda la maduracin pulmonar fetal?
185
Figura 1 Las evidencias demuestran que en

los embarazos complicados con diabetes
mellitus, la maduracin pulmonar fetal de
pende de un buen control de los valores de
glucosa materna.
pacientes (55 normales, 23 diabticas, 19 Rh sensibilizadas

y 26 preeclmpticas). Para el anlisis, utilizaron el fenmeno
de la formacin del glbulo del extracto lpido de lquido
amnitico y su relacin con la madurez pulmonar, construyendo una curva normal entre 22-42 semanas. Las pacientes
con diabetes clases A, B y C y Rh sensibilizadas tuvieron
maduracin pulmonar retardada. Por su parte, las mujeres
con diabetes clase D y las preeclmpticas tuvieron maduracin pulmonar igual a las normales. Unos aos ms tarde,
en septiembre de 1986, Fadel y col.5 publicaron una experiencia parecida (pero con resultados diferentes) al estudiar
el lquido amnitico de 287 mujeres sanas y 198 diabticas
(111 clase A, 58 clase B, 13 clase C, 11 clase D, 4 clase F y
1 clase R). Cada una de las pacientes diabticas fue comparada con un control del mismo sexo del neonato, raza y
edad de gestacin. Las lneas de regresin de las pacientes
diabticas, hipertensas y no hipertensas, fueron similares a
las de su respectivo sujeto control de comparacin. Tampoco
hubo diferencia en la proporcin de concentraciones de lecitina madura a las diferentes semanas de embarazo entre las
mujeres diabticas y las normales. Los autores atribuyeron la
falta de influencia significativa de la diabetes sobre la maduracin pulmonar, probablemente a la mejora en el control
de la diabetes, lo cual result en normalizacin del ambiente
metablico fetal. En 1993, Piper y Langer6 estudiaron 884
lquidos amniticos de pacientes diabticas e hipertensas estratificados por peso fetal al nacer en bajo (BPN), adecuado
(APN) y grande (GPN). La madurez pulmonar estudiada
por fosfatidilglicerol y relacin lecitina/esfingomielina no difiri entre los nios GPN a trmino de las diabticas (97%)
y los GPN (80%) y APN (97%) a trmino de las no diabticas, no hipertensas. Para estos autores, los nios macrosmicos de madres diabticas no difirieron de los controles en
el momento de la maduracin pulmonar fetal. Ese mismo
ao, nuevamente Piper y Langer7 presentaron los resultados
de 100 lquidos amniticos de diabticas bien o mal controladas, comparados con no diabticas. Las embarazadas
con diabetes mal controlada tuvieron un riesgo significativo
mayor de inmadurez pulmonar fetal que las no diabticas,
mientras que las bien controladas tuvieron un riesgo similar
al de las no diabticas. En este trabajo hacen una explicacin
de los hallazgos de sus dos investigaciones, ya que concluyeron que en las embarazadas diabticas, el momento de la
maduracin pulmonar fetal est ligado al control materno de
la glucosa y que un adecuado control de la glicemia puede
disminuir el riesgo de inmadurez pulmonar, al igual que en
las embarazadas no diabticas. Pero en 1997, Berkowitz y
col.8 hicieron un aporte diferente a la relacin entre control
de la diabetes y maduracin pulmonar, al proponer que en
las diabticas con edad de gestacin confiable, esta ltima
no parece retardarse. Ellos compararon la maduracin pulmonar bioqumica (fosfatidilglicerol y relacin lecitina/esfingomielina) de 501 pacientes con diabetes gestacional y
561 no diabticas (ambas con edad de gestacin confiable)
y no encontraron diferencias significantes en los valores de
fosfatidilglicerol y relacin lecitina/esfingomielina entre
los dos grupos a cualquier edad de gestacin. Por lo tanto,
concluyeron que, en las embarazadas diabticas con edad de
gestacin confiable, la maduracin pulmonar bioqumica se
correlaciona fuertemente con la edad de gestacin, y no pare-
186
Seccin V: La diabetes mellitus Retarda la maduracin pulmonar fetal?
ce estar significantemente retardada cuando se compara con

los controles no diabticos. En mayo de 1998, Piper y col.9
tambin relacionaron el control de la diabetes con la maduracin pulmonar, en un estudio de 621 embarazos diabticos
(261 con buen control de la glicemia y 360 con mal control).
El fosfatidilglicerol estuvo ausente en 21% de las pacientes
con buen control glicmico y en 31% de las de mal control
(P <0,05). Cuando se estratificaron por edad de gestacin, el
riesgo de ausencia de fosfatidilglicerol fue significantemente
mayor en el grupo de mal control (RR 1,83; IC 95% 1,192,84). Entre 36-37,9 semanas, las embarazadas con mal control de la glicemia tuvieron tasas significantemente mayores
de ausencia de fosfatidilglicerol (37% vs 22%; RR 2,04; IC
95% 1,1-3,9). Todos los casos de enfermedad de membrana
hialina despus de 32 semanas ocurrieron en el grupo con
mal control, y no hubo casos despus de 37 semanas. Por eso,
concluyeron que el mal control de los niveles de glucosa se
asoci con la aparicin retardada de fosfatidilglicerol en embarazadas diabticas y que despus de 37 semanas no ocurri
enfermedad pulmonar neonatal significante.
En el ao 2002, Piper10 propuso que, debido a la seguridad en la estimacin de la edad de la gestacin con el ultrasonido en el primer trimestre o a principios del segundo,
y a la rareza del sndrome de dificultad respiratoria (SDR)
a las 37 semanas o despus, se puede eliminar el examen de
lquido amnitico a las 38 semanas o ms, en diabticas bien
controladas y en no diabticas. Para este investigador, el examen de lquido amnitico para madurez pulmonar se debe
realizar en diabticas mal controladas y en las embarazadas
sin confirmacin temprana de su edad de gestacin. En ese
mismo 2002, se present una prueba de casos controles que
sugera que, en comparacin con los controles normales, la
maduracin pulmonar se retrasaba en las diabticas y no se
asociaba con el control de la glicemia. En esta oportunidad,
Moore11 compar 295 embarazadas diabticas y 590 controles, apareando las muestras de lquido amnitico por edad
de gestacin y analizando fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol
y relacin lecitina/esfingomielina. Las pacientes diabticas
fueron estratificadas de acuerdo al tipo de diabetes, grado de
control de glucosa sangunea y percentil del nio al nacer.
Este investigador no encontr diferencias en la relacin lecitina/esfingomielina a cualquier edad de gestacin por tipo
de diabetes o calidad de control glicmico. Las mujeres con
diabetes preexistente tuvieron niveles de fosfatidilinositol
significantemente mayores a las 33-35 semanas, que se hicieron similares a los de los controles a las 36 semanas, mientras
que las pacientes con diabetes gestacional y sus controles tuvieron niveles similares de fosfatidilinositol a cualquier edad
de gestacin. En las diabticas, el inicio en la produccin de
fosfatidilglicerol se retard de 35,9 + 1,1 semanas (controles)
a 38,7 + 0,9 semanas (diabetes franca) y 37,3 + 1,0 semanas
(diabetes gestacional) (P <0,001). Este retardo en la sntesis
de fosfatidilglicerol no se relacion con sexo del nio, nivel
de control de la glicemia materna o macrosoma fetal. Para Moore, la maduracin pulmonar fetal evidenciada por el
inicio de la produccin de fosfatidilglicerol en el lquido am-
nitico est retardada en las diabticas por 1-1,5 semanas, y

este retardo parece asociarse con una elevacin temprana y
sostenida de los niveles de fosfatidilinositol en lquido amnitico, a las 32-34 semanas.
RESUMEN
Las evidencias reportadas demuestran que en los embarazos
complicados con diabetes mellitus, la maduracin pulmonar
fetal depende de un buen control de los valores de glucosa
materna. En la diabetes materna mal controlada, la hiperinsulinemia fetal puede causar un retardo en la maduracin
pulmonar, mientras que cuando se controla adecuadamente la
glicemia, no hay retraso en la produccin de este fenmeno.
BIBLIOGRAFA

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APNDICES
PGINA 188 EN BLANCO
Glosario de trminos
Apndice
Carlos Briceo-Prez
Si no entiendes una cosa y la preguntas

sers tonto durante cinco minutos,
pero si no la preguntas
sers tonto durante toda la vida
Albert Einstein
Con el fin de aclarar y unificar las definiciones, a continuacin se presenta un glosario de los principales trminos utilizados en este libro:
Corticosteroides: son esteroides con 21 tomos de carbono, sintetizados por la corteza suprarrenal, que tienen accin
glucocorticoide y mineralocorticoide. Los corticosteroides
difieren en su accin glucocorticoide y mineralocorticoide.
La principal accin de los corticosteroides usados para maduracin pulmonar fetal es glucocorticoide y, entre ellos, los
ms utilizados son betametasona y dexametasona. Menos
importantes son hidrocortisona (cortisol) y metilprednisolona. En este libro se usa el trmino corticosteroides extensamente divulgado, aunque se pueden considerar sinnimos los
vocablos esteroides, corticoides y glucocorticoides.
Su administracin clnica habitualmente se describe en
cursos, tratamientos o cursos de tratamiento, trminos considerados como sinnimos. Por su amplia difusin y aceptacin
en la literatura internacional, en este libro se utiliza ms el
vocablo curso, y entre ellos se sealan los siguientes:
Un solo curso o curso simple de tratamiento: consiste en
la administracin de dos dosis 12 mg de betametasona intramuscular diarios, por 2 das, con 24 horas de separacin
(total 24 mg) o de cuatro dosis de 6 mg de dexametasona
intramuscular, cada 12 horas (total 24 mg). Se administra
ante la probabilidad inminente de parto pretrmino.
Cursos de tratamiento mltiples, repetidos o semanales:
cuando despus de recibir un solo curso de tratamiento con
corticosteroides, se repiten cursos cada semana, de manera

preventiva, porque no ocurri el parto pretrmino. Algunos
los repiten cada 2 semanas.
Cursos de tratamiento de rescate: cuando despus de 7 o
ms das de haber recibido un curso de corticosteroides, se
recibe otro curso, ante la probabilidad inminente de parto
pretrmino.
Cursos de tratamiento completos: cuando se administra un
solo curso completo de corticosteroides y transcurren entre
24 horas y 7 das entre la administracin del curso y el parto.
Cursos de tratamiento parciales o incompletos: cuando no
se administra un solo curso de corticosteroides completo o
cuando transcurren <24 horas o >7 das, entre la administracin del curso y el parto.
Maduracin pulmonar fetal: proceso realizado en los pulmones de manera fisiolgica durante la etapa fetal, con el
fin de alcanzar la madurez necesaria para que la respiracin
garantice la vida en el ambiente extrauterino. Puede ocurrir
de forma espontnea o provocada (generalmente con medicamentos). La segunda tambin es conocida como acelerada
189
190
Apndices
o inducida, en cuyo caso se habla de aceleracin o induccin de

la maduracin pulmonar fetal.
Medicina basada en evidencias: es la integracin de las mejores evidencias de la investigacin con la experiencia clnica
y los valores del paciente. Tambin es el uso concienzudo,
explcito y juicioso de la mejor evidencia disponible en la
toma de decisiones acerca del cuidado de pacientes individuales.
Parto pretrmino: segn la Federacin Internacional de
Obstetricia y Ginecologa (FIGO) y la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), se denomina parto pretrmino o
prematuro al que tiene lugar entre la semana 22 cierta y antes
de la semana 37 cierta de embarazo cumplido, es decir, entre
154 y 258 das contados a partir del primer da cierto de la
ltima menstruacin. La edad de gestacin es el mejor predictor de la madurez fetal. En las dos ltimas dcadas el trmino prematuro ha sido reemplazado por el de pretrmino.
El diagnstico de parto pretrmino se hace por la presencia
de contractibilidad uterina por encima de lo normal: ms de
tres contracciones de 30 segundos de duracin en perodos
de 30 minutos, con o sin modificaciones cervicales.
Sndrome de dificultad respiratoria: es una entidad propia
del recin nacido, particularmente del neonato prematuro
con ausencia de otra malformacin (hipoplasia pulmonar,
hernia diafragmtica, etc.). Tambin llamado enfermedad

de membrana hialina, sndrome de dificultad respiratoria de
tipo I (SDR I) o sndrome de distress respiratorio idioptico (SDRI). Tiene mayor incidencia en los menores de 34
semanas de gestacin y con un peso menor de 1.500 g y es
debido a la inmadurez general del desarrollo del infante y en
especial a la deficiente madurez pulmonar. Es la patologa
ms comn en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales y se observa en el 10% de los prematuros. Contribuye
con una significativa proporcin de la morbilidad y mortalidad inmediata y a largo plazo, adems de un aumento
significativo de los costos de cuidados intensivos neonatales.
Su cuadro clnico se caracteriza por dificultad respiratoria,
quejidos, retracciones esternales o tiraje intercostal (menor
adaptabilidad del pulmn), aleteo nasal, cianosis, taquipnea,
extremidades edematosas (permeabilidad vascular alterada),
radiografas que muestran un infiltrado reticulogranuloso
con broncograma areo y en la gasometra acidosis respiratoria ms hipoxemia.
Surfactante pulmonar: es una estructura altamente ordenada a escala molecular constituida de fosfolpidos, protenas
y una pequea porcin de carbohidratos, los cuales revisten
la superficie de los bronquiolos y alvolos respiratorios, y cuya funcin principal es la reduccin de la tensin superficial
alveolar, evitando el colapso pulmonar, la falla respiratoria y
la hipoxemia.
Aplicacin de la medicina
basada en evidencias
en la prctica clnica
Apndice
Carlos Briceo-Prez
Un experto es una persona que ha cometido todos los errores

que se pueden cometer en un determinado campo
Rabindranath Tagore
Este libro fue elaborado no solamente buscando informacin, sino las ms completas, actuales y mejores evidencias
cientficas, con el fin de aprovecharlas en la prctica clnica. Es decir, Medicina o Ginecologa y Obstetricia Basadas
en Evidencias (MBE o GOBE). Por ello, para facilitar su
comprensin y aplicacin clnica, se revisarn algunos aspectos de esta rama mdica. No se pretende hacer una extensa
descripcin, sino una gua bsica, destacando las principales
ideas contempladas en las referencias citadas, cuya lectura se
recomienda a quien est interesado en ampliar el tema.
ORIGEN DE LA MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS
El inters actual por la MBE no ha sido sbito, ya que esta
idea ha estado presente durante mucho tiempo. Sackett y col.
la localizan en el Pars posrevolucionario, cuando mdicos
como Louis, Bichat y Magendie, buscaron la verdad en la
observacin sistemtica del paciente.1,2
En la era actual estas concepciones se consolidaron en
1992, cuando un grupo dirigido por Gordon Guyatt3 de la
McMaster University de Canad las denomin Medicina
Basada en Evidencias. Desde entonces el nmero de artculos sobre esta ciencia ha crecido en forma exponencial y
el inters internacional ha llevado al desarrollo de muchas
revistas basadas en las evidencias, con difusin mundial.1
La MBE est desplazando al viejo paradigma en el cual
se acepta como base suficiente para el pronstico, diagnstico o tratamiento de los pacientes, a la intuicin, la experiencia clnica no sistemtica y la fisiopatologa racional.1 Algunos piensan que la MBE representa un nuevo paradigma
mientras que otros argumentan que no es ms que un viejo
concepto expresado con nuevos trminos.2
Los fundamentos de este cambio paradigmtico se basan,

por un lado, en el desarrollo de la investigacin clnica en
los ltimos 30 aos. La facilidad actual de acceso a la informacin mdica, especialmente a travs de Internet, es otro
factor que ha facilitado el desarrollo de la MBE. Factores
adicionales son el desarrollo acelerado de tecnologa y nuevas
opciones teraputicas para las diferentes patologas, as como
la demanda por parte de los usuarios de los servicios de salud
y una atencin cada vez ms eficiente. Por ltimo, se debe
destacar la importancia de la prctica de la Medicina Basada
en la mejor Evidencia desde el punto de vista mdico-legal,
si se tiene en cuenta el incremento de los juicios a mdicos
por motivos de mal praxis.4
DESCRIPCIN Y COMPONENTES
En la prctica mdica habitual se siguen medidas introducidas de modo emprico y que se aceptan sin crtica aparente.
Lo que pretende la MBE es que esta prctica se adecue a la
investigacin clnica disponible de modo que, una vez localizada y evaluada por el mdico, sea aplicada para mejorar el
191
192
Apndices
cuidado de los pacientes y el propio desempeo. La MBE se

construye y se soporta sobre los valores tradicionales de la
prctica mdica ms que retarlos directamente. Tradicionalmente, los clnicos han favorecido la experiencia, la prctica
prevalente, el entrenamiento profesional y la opinin del experto como la gua para la decisin diaria acerca del cuidado
de los pacientes, esas fuentes han llegado a ser menos confiables debido al volumen y complejidad de la informacin
mdica, la cual ha crecido exponencialmente.2
El juicio clnico, la experiencia clnica, las habilidades
obsttricas y quirrgicas siguen siendo cruciales para la
prctica clnica diaria. Pero esta experiencia debe ser unida
al estudio y al conocimiento de las mejores evidencias cientficas para el cuidado de los pacientes. Esta combinacin es
la que brinda los mejores resultados. La investigacin hace
aportes muy importantes para guiar nuestra prctica.5
De acuerdo con Sackett y col.,6 la MBE se puede definir
como el uso concienzudo, explcito y juicioso de la mejor
evidencia disponible en la toma de decisiones acerca del
cuidado de pacientes individuales. Asimismo, segn estos
autores, la MBE es la integracin de las mejores evidencias
de la investigacin con la experiencia clnica y los valores del
paciente (Figura 1). Cuando estos tres componentes se integran, los clnicos y los pacientes forman una alianza diagnstica y teraputica que optimiza los resultados clnicos y
la calidad de vida.1
1. Las mejores evidencias cientficas
Es la investigacin relevante, a menudo en ciencias mdicas
bsicas, pero sobre todo investigacin clnica centrada en
el paciente relativa a la exactitud y precisin de las pruebas
diagnsticas (incluyendo la exploracin clnica), el poder de
los marcadores pronsticos y la eficacia y seguridad de las

pautas teraputicas, rehabilitadoras y preventivas. Las nuevas evidencias de la investigacin clnica invalidan tanto las
pruebas diagnsticas aceptadas previamente como los tratamientos, y los reemplaza con otros nuevos, ms potentes,
ms exactos, ms eficaces y ms seguros.1
2. Experiencia clnica
Es la capacidad de utilizar nuestras habilidades clnicas y experiencia del pasado para identificar rpidamente el estado de
salud y diagnstico especfico de cada paciente, sus riesgos individuales y los beneficios de posibles intervenciones, as como
sus valores personales y expectativas.1 Se refleja especialmente
en un diagnstico ms efectivo, eficiente y en una identificacin, utilizacin ms completa y sensible de los problemas, derechos y preferencias de cada paciente a la hora de tomar decisiones clnicas sobre su asistencia. Aunque algunas decisiones
clnicas son simples, muchos elementos de la evaluacin y del
desempeo clnico requieren del conocimiento avanzado que
la educacin mdica proporciona y de la experiencia.2
3. Valores del paciente
Son las preferencias, preocupaciones y expectativas especficas de cada paciente en una visita clnica, y que deben
integrarse en las decisiones clnicas dirigidas a servir al enfermo.1 Los pacientes siempre han ejercido sus preferencias
en el cuidado de su salud, buscando una segunda opinin,
eligiendo terapias alternativas, preparando directrices adelantadas y adhirindose o no a los tratamientos prescritos.
Actualmente, los pacientes tienen un mayor acceso a la informacin clnica y pueden llegar a tener mayor informacin
sobre su condicin que su propio mdico.2
Figura 1 Componentes de la Medicina Basada en

Evidencias.
Apndice 2: Aplicacin de la medicina basada en evidencias en la prctica clnica
OBJETIVOS
Los mdicos que desean practicar una MBE se ven contrariados por factores de tiempo y por la gran diversidad de problemas clnicos ante los cuales se enfrentan en la consulta.4
La MBE busca distinguir la numerosa informacin (muchas
veces intil) que debe revisar el mdico para estar actualizado, de la evidencia y de esta forma establecer un tamizaje
para discriminar lo que es til y aplicable al paciente.7
El clnico que desea practicar la MBE debe ser un mdico entrenado en los pasos necesarios para discernir cul
es la mejor intervencin para aplicar en cada situacin clnica en particular.4 La MBE persigue relacionar la prctica clnica con decisiones aportadas por la evidencia sobre
polticas de salud pblica, decisiones gubernamentales sobre
financiamiento de proyectos, aspectos mdicos-legales, etc.,
mediante el anlisis de ensayos clnicos, revisiones sistemticas u opiniones en guas de prctica clnica basadas en la
evidencia.7
La MBE hace nfasis en el examen de la evidencia, el
cual debe ser amplio, crtico y explicito. Es importante considerar toda la evidencia en relacin con un tpico cientfico
y no solo aquellos que reflejan un punto de vista en particular que pudiera reflejar un sesgo en la seleccin de los artculos. El anlisis crtico estimula a examinar las fortalezas y
debilidades de los diseos de investigacin clnica y el juicio
objetivo sobre la calidad de la evidencia.7
PASOS PARA UNA CORRECTA APLICACIN DE LA MBE
EN LA PRCTICA CLNICA
Para poder realizar una correcta aplicacin prctica de la
MBE es necesario cumplir con los pasos siguientes: 1) definicin del problema, 2) bsqueda de la informacin disponible, 3) evaluacin crtica de la evidencia obtenida, 4)
aplicacin de la mejor evidencia en la prctica clnica y 5)
evaluar el desempeo.2,4
1. Definicin del problema
Una vez planteado el problema es necesario que el clnico
formule una pregunta clara y especfica, susceptible de respuesta. En la pregunta debe estar claramente definida la poblacin de estudio, la intervencin a evaluar y los resultados
que se van a medir.4
2. Bsqueda de la informacin disponible
Clsicamente, la forma de buscar informacin en Medicina ha sido a travs de libros, revistas o bibliografa ya compilada. Actualmente la informacin se encuentra en bases
electrnicas de datos. Existen distintas bases electrnicas de
datos, por ejemplo, Cochrane Database of Systematic Review, Biblioteca de Salud Reproductiva de la Organizacin
Mundial de la Salud, MEDLINE, EMBASE, POPLINE,
PUBMED, LILACS y otras. El mdico que practique MBE
193
debe estar familiarizado con el manejo de Internet y la bsqueda de informacin en estas bases.4
3. Evaluacin crtica de la evidencia obtenida
Luego se evala crticamente la informacin obtenida en
trminos de validez (aproximacin a la verdad) y utilidad
(aplicacin clnica). Este paso determina cun vlida o certera es la evidencia encontrada. Hoy en da, si el mdico no
realiza correctamente este paso, no le asegura la mejor opcin de tratamiento a sus pacientes.4
4. Aplicacin de la mejor evidencia en la prctica clnica
El clnico debe ser capaz de aplicar los resultados de esta
evaluacin crtica en su prctica clnica.4
5. Evaluar el desempeo
Es el paso ms importante para cerrar el proceso, se trata
de evaluar el efecto de la evidencia aplicada a un paciente
especfico, vigilar si los beneficios esperados son consistentes
con los beneficios observados.2,4
Este proceso explcito de cinco pasos no tiene ninguna
dificulta conceptual. Debe ser introducido en pregrado y reforzado en los cursos de posgrado, el problema prctico en el
mundo real lo afrontan los mdicos con ejercicios ocupados,
sin el tiempo suficiente para aplicar los pasos rutinariamente
es su prctica diaria. Sin embargo, se plantea para este grupo
como soluciones para la Entropa Clnica: aprender cmo
practicar MBE en forma autnoma y buscar y aplicar resmenes de MBE elaborados por otros que resulten fuentes
confiables.2
En los prximos prrafos se ampliar el tercer paso, a
travs del estudio de la validez y utilidad de las evidencias
obtenidas, mediante la descripcin del anlisis de la calidad
de estas evidencias, para clasificarla en niveles o grados, y
emitir la fortaleza de las recomendaciones para la aplicabilidad clnica.
ANLISIS DE LA CALIDAD DE LA EVIDENCIA Y LA
FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES
Hay muchos procedimientos que han sido incorporados en
la prctica clnica sin una evaluacin rigurosa y cientfica sobre su utilidad. Es nuestra obligacin analizar crticamente
la evidencia disponible sobre nuestras conductas, y cambiar
las mismas cuando una fuerte evidencia nos demuestra que
otra conducta es mejor. Antes de introducir cualquier mtodo pronstico, diagnstico o cualquier nuevo tratamiento,
por ms atractivo que parezca, se debe exigir la comprobacin de su efectividad mediante estudios de buen diseo metodolgico. A travs de estos estudios, es importante evaluar
los beneficios de la implementacin de un mtodo o tratamiento, sus efectos indeseables, pero tambin la satisfaccin
del usuario y la evaluacin econmica de su uso. Todo mto-
194
Apndices
do de tratamiento por mejor que sea slo produce beneficio

en una proporcin de pacientes, mientras que otros no son
beneficiados con el mismo. Adems, su uso puede producir
efectos indeseables. Este concepto debe ser difundido a los
usuarios de los sistemas de salud, lo que les ayudar a saber
interpretar la diversidad de los resultados que pueden surgir
de las conductas mdicas, y a tomar decisiones acerca de su
salud.5
La calidad de la evidencia indica hasta que punto podemos confiar en que el estimado del efecto estudiado es correcto. La fuerza de una recomendacin indica hasta qu punto
podemos confiar en que poner en prctica la recomendacin
conllevar ms beneficio que riesgo. La revisin sistemtica de la evidencia disponible debera guiar estos juicios. Los
revisores deberan considerar cuatro elementos esenciales: el
diseo del estudio, su calidad, la consistencia y si la evidencia
es directa o indirecta. Al llevar a cabo juicios sobre la calidad
de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones, la aplicacin de un enfoque sistemtico y explcito puede ayudar a
prevenir errores, facilitar la valoracin crtica de estas decisiones y mejorar la comunicacin de esta informacin.8
Desde la dcada de los aos setenta, cada vez un mayor nmero de organizaciones utilizan algn sistema para
clasificar la calidad (el nivel) de la evidencia y la fuerza de
las recomendaciones. Los juicios sobre la fuerza de una recomendacin deben tener en cuenta el balance entre beneficios y riesgos, la calidad de la evidencia, la aplicacin de
esta evidencia en circunstancias especficas y la situacin de
riesgo basal. Antes de elaborar una recomendacin tambin
es importante considerar los costos (utilizacin de recursos).
Para llevar a cabo juicios acerca de la calidad de la evidencia
se necesita valorar la validez de los resultados de los estudios
individuales para los resultados importantes. Para llevar a
cabo estos juicios se deberan utilizar criterios explcitos. Las
etapas que se deben seguir en este enfoque permiten realizar
juicios secuenciales acerca de:
1. La calidad de la evidencia en los diferentes estudios

para cada uno de los resultados importantes.
2. Los resultados que son claves para una decisin.
3. La calidad global de la evidencia para estos resultados clave.
4. El balance entre beneficios y riesgos.
5. La fuerza de las recomendaciones.8
SISTEMAS DE CLASIFICACIN DE LA CALIDAD DE LA
EVIDENCIA Y LA FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES
Cualquier sistema para clasificar la calidad de la evidencia y
fuerza de la recomendacin necesita equilibrar sencillez y claridad. Al disminuir la complejidad de un sistema es probable
que tambin reduzcamos su claridad ya que, probablemente,
los juicios en los sistemas ms sencillos se llevan a cabo de forma ms implcita que explcita. Por otro lado, los intentos por
mejorar la claridad y llevar a cabo juicios ms transparentes

probablemente den como resultado una mayor complejidad.8
Es importante tener en cuenta que existen distintos niveles de evidencia, o dicho de otra manera, no toda la evidencia es de la misma calidad. No cabe ninguna duda que
las investigaciones clnicas y aleatorias (ICA) o pruebas controladas y aleatorias (PCA) son el mejor mtodo de acceder
a la eficacia de un procedimiento como factor pronstico,
examen diagnstico, medidas preventivas o tratamientos.
Pero no siempre se cuenta con evidencia de alta calidad, y
en esos casos se debe recurrir a la evidencia ms dbil o al
razonamiento biolgico, como pueden ser estudios clnicos
no aleatorios, estudios de casos-controles, reporte de una serie de casos o reporte de un caso, en orden descendente de
fuerza de evidencia respectivamente.4
Las inconsistencias entre los sistemas que clasifican la
calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones
dificultan la evaluacin crtica y la comunicacin de estos
juicios. Lamentablemente, las diferentes organizaciones utilizan sistemas distintos y, dependiendo del sistema empleado, una misma evidencia y recomendacin podra clasificarse
como II-2 y B; C+ y 1, o evidencia slida y fuertemente
recomendada. Esto resulta confuso e impide una comunicacin efectiva.8-10
A lo largo de estos aos ha habido muchos sistemas de
clasificacin de la calidad de la evidencia y de la fuerza de las
recomendaciones. En el ao 1996, el Destacamento Especial
de los Servicios Preventivos (USPSTF, por sus siglas en ingls), de EE.UU.11 realiz una clasificacin de la calidad de
las evidencias basada en una escala de tres grados o niveles
(cuadro 1), que ha sido ampliamente difundida y utilizada
internacionalmente, fue usada por la Conferencia del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. para el Establecimiento
de Consenso sobre Corticosteroides, en 1994 (vase Seccin
II, Captulo 5) y tambin ha sido utilizada en este libro:
La fortaleza de las recomendaciones11 se recoge en el
Cuadro 2.
En el ao 2005, este mismo grupo12 emiti la siguiente
clasificacin de la calidad de las evidencias para los servicios
mdicos, basada tambin en una escala de tres grados o niveles: buena, regula y pobre (Cuadro 3).
Buena: la evidencia es obtenida de resultados consistentes
de estudios bien diseados, bien conducidos, en poblaciones
representativas, que aseguran directamente los efectos sobre
los indicadores de salud.
Regular: la evidencia es suficiente para asegurar los efectos
sobre los indicadores de salud, pero la fuerza de las recomendaciones es limitada por el nmero, calidad o consistencia individual de los estudios, la generalizacin a la rutina
prctica o la naturaleza indirecta de la evidencia sobre los
indicadores de salud.
Pobre: la evidencia es insuficiente para asegurar los efectos
sobre los indicadores de salud, debido al limitado nmero
I.
195
Evidencia obtenida de al menos una prueba controlada y aleatoria, diseada adecuadamente.
II-1. Evidencia obenida de pruebas controladas, diseadas adecuadamente, sin aleatorizacin.

II-2. Evidencia obtenida de estudios analticos de casos controles o
de cohorte bien diseados, preferiblemente de ms de un centro
o grupo de investigacin.
II-3. Evidencia obtenida de series mltiples con o sin intervencin,
resultados dramticos de experimentos no controlados (como
los resultados de la introduccin del tratamiento con penicilina
en 1940), tambin pueden ser considerados como este tipo de
evidencia.
III. Opiniones de autoridades respetadas, basadas en experiencia
clnica, estudios descriptivos o reportes de comits de expertos.
Cuadro 1 Clasificacin de la calidad de las evi

dencias segn el Destacamento Especial de los
Servicios Preventivos de EE.UU.
A. BUENA EVIDENCIA PARA SOPORTAR SU USO.
B. ESCASA EVIDENCIA PARA SOPORTAR SU USO.
C. EVIDENCIA INADECUADA A FAVOR O EN CONTRA DE SU

USO.
D. ESCASA EVIDENCIA PARA EVITAR SU USO.
E. BUENA EVIDENCIA PARA EVITAR SU USO
o poder de los estudios, fallas importantes en su diseo o

conducta, vacos en la cadena de evidencias o falta de informacin sobre importantes indicadores de salud.
Tambin emiti cinco grados de recomendaciones12
(Cuadro 4) basadas en la fortaleza de la evidencia y la magnitud del beneficio neto (beneficios menos riesgos):
A. Se recomienda fuertemente que los clnicos provean
el servicio a los pacientes elegibles. Se encontr buena evidencia que el servicio mejora importantes indicadores de salud
y se concluye que los beneficios sobrepasan sustancialmente a los
riesgos.
Cuadro 2 Fortaleza de las recomendaciones se

gn el Destacamento Especial de los Servicios
Preventivos de EE.UU.
B. Se recomienda que los clnicos provean el servicio a

los pacientes elegibles. Se encontr regular evidencia que el servicio mejora importantes indicadores de salud y se concluye que
los beneficios sobrepasan a los riesgos.
C. No se hace recomendacin para o contra la provisin
de rutina del servicio. Se encontr regular evidencia que el servicio puede mejorar indicadores de salud, pero se concluye que el
balance de beneficios y riesgos es demasiado estrecho para justificar una recomendacin general.
D. No se recomienda la provisin rutinaria del servicio
a pacientes asintomticos. Se encontr al menos regular evi-
196
Apndices
Buena: La evidencia es obtenida de resultados consistentes de estudios bien diseados, bien conducidos, en poblaciones representativas, que aseguran directamente los efectos sobre los indicadores
de salud.
Regular: La evidencia es suficiente para asegurar los efectos sobre
los indicadores de salud, pero la fuerza de las recomendaciones
es limitada por el nmero, calidad o consistencia individual de los
estudios, la generalizacin a la rutina prctica o la naturaleza indirecta de la evidencia sobre los indicadores de salud.
Pobre: La evidencia es insuficiente para asegurar los efectos sobre
los indicadores de salud, debido al limitado nmero o poder de
los estudios, fallas importantes en su diseo o conducta, vacos en
la cadena de evidencias o falta de informacin sobre importantes
indicadores de salud.
Cuadro 3 Clasificacin de la calidad de las eviden

cias para los servicios mdicos, segn el Destacamen
to Especial de los Servicios Preventivos de EE.UU.
A: Se recomienda fuertemente que los clnicos provean el servicio a los

pacientes elegibles. Se enconr buena evidencia que el servicio mejora
importantes indicadores de salud y se concluye que los beneficios sobrepasan sustancialmente a los riesgos.
B: Se recomienda que los clnicos provean el servicio a los pacientes elegibles. Se encontr regular evidencia que el servicio mejora importantes
indicadores de salud y se concluye que los beneficios sobrepasan sustancialmente a los riesgos.
C: No se hace recomendacin para o contra la provisin de rutina del servicio. Se encontr regular evidencia que el servicio puede mejorar indicadores de salud, pero se concluye que el balance de beneficios y riesgos es
demasiado estrecho para justificar una recomendacin general.
D: No se recomienda la provisin rutinaria del servicio a pacientes asintomticos. Se encontr al menos, regular evidencia que el servicio no es
efectivo o que los riesgos sobrepasan los beneficios.
E: Se concluye que la evidencia es insuficiente para hacer recomendacin
para o contra la provisin de rutina del servicio. La evidencia que el servicio no es efectivo es defectuosa, de pobre calidad o conflictiva, y el balance de beneficios y riesgos no puede ser determinado.
dencia que el servicio no es efectivo o que los riesgos sobrepasan

los beneficios.
I. Se concluye que la evidencia es insuficiente para hacer
recomendacin para o contra la provisin de rutina del servicio. La evidencia que el servicio no es efectivo es defectuosa, de
pobre calidad o conflictiva, y el balance de beneficios y riesgos no
puede ser determinado.
En el ao 2000, se constituy el grupo de trabajo GRADE (por su nombre en ingls: Grading of Recomendations
Cuadro 4 Grados de recomendaciones para los servi

cios mdicos, segn el Destacamento Especial de los
Servicios Preventivos de EE.UU.
Assessment, Development and Evaluation), el cual comenz

como una colaboracin informal entre personas interesadas
en abordar las deficiencias de los actuales sistemas de clasificacin (Figura 2).8-10 Actualmente cuenta con 64 integrantes
distribuidos de todo el mundo. El sistema elaborado por el
grupo GRADE permite llevar a cabo juicios ms consistentes,
y la comunicacin de estos juicios respalda las opciones mejor
fundamentadas en la atencin primaria.8 Este sistema tambin
clasifica la evidencia en tres grados o niveles (Cuadro 5).
197
Figura 2 Pgina WEB del grupo de trabajo

GRADE (Grading of Recommendations Assess
ment, Development and Evaluation).
Evidencia de alta calidad: Evidencia consistente de pruebas

aleatorias o evidencia de pruebas aleatorias o evidencia
abrumadora de alguna otra forma.
Evidencia de moderada calidad: Evidencia de pruebas aleatorias con limitaciones importantes o evidencia muy fuerte de
alguna otra forma.
Evidencia de baja calidad: Evidencia de estudios observacionales, observaciones clnicas no sistemticas o de pruebas
aleatorias con fallas serias.
Evidencia de alta calidad: evidencia consistente de

pruebas aleatorias o evidencia abrumadora de alguna otra
forma.
Evidencia de moderada calidad: evidencia de pruebas
aleatorias con limitaciones importantes o evidencia muy
fuerte de alguna otra forma.
Evidencia de baja calidad: evidencia de estudios observacionales, observaciones clnicas no sistemticas o de pruebas aleatorias con fallas serias.
Cuadro 5 Clasificacin de la calidad de las eviden

cias segn el grupo de trabajo GRADE (Grading of
Recomendations Assessment, Development and Eva
luation).
La fuerza de las recomendaciones la clasifica en dos grados8 (Cuadro 6):
1. Recomendacin fuerte (la recomendamos): los

beneficios sobrepasan claramente a los riesgos y
pesa (o viceversa) para la mayora, sino todos, los
pacientes.
2. Recomendacin ms dbil (la sugerimos): beneficios
y riesgos estrechamente balanceados y/o inciertos.
198
Apndices
1. Recomendacin fuerte (La recomendamos): Los beneficios sobrepasan claramente a los riesgos y
pesa (o viceversa) para la mayora,
sino todos, los pacientes.
2. Recomendacin ms dbil (La
sugerimos): Beneficios y riesgos estrechamente balanceados y/o inciertos.
FUENTES DE ENTRENAMIENTO
Entre las principales fuentes de entrenamiento en MBE
(Cuadro 7) se mencionarn el Centro Cochrane de Colaboracin13 en Reino Unido (Figura 3), el Centro Cochra-
Cuadro 6 Grados de recomendaciones segn el gru

po de trabajo GRADE (Grading of Recommendations
Assessment, Development and Evaluation).
ne Iberoamericano14 en Espaa (Figura 4), el Centro para

MBE de la Universidad de Toronto15 (Figura 5) y el Grupo
de Trabajo GRADE.16 El lector interesado puede remitirse
a las direcciones web de estos centros para entrenarse en
MBE.
FUENTES DE ENTRENAMIENTO
http://www.cochane.org/resources/training.htm13
http://www.cocharne.es/?q=es/cursos14
http://www.cbm.utoronto.ca/practise/ca/15
http://www.gradeworkinggroup.org/news.htm16
Cuadro 7 Direcciones electrnicas de cuatro fuentes

de entrenamiento en Medicina Basada en Eviden
cias.
199
Figura 3 Pgina WEB del Centro Cochra

ne de Colaboracin.
Figura 4 Pgina WEB del Centro Cochra

ne Iberoamericano.
200
Apndices
Figura 5 Pgina WEB del Centro para Me

dicina Basada en Evidencias de la Univer
sidad de Toronto.
BIBLIOGRAFA

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Medicina Basada en la Evidencia. Como practicar y ensear la
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Pilot study of a new system. BMCHealth Serv Res 2005, 5:
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11.- U S Preventive Services Task Force. Guidelines to clinical
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Wilkins; 1996.
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clinic/pocketgd05/
13.- Disponible en http://www.cochrane.org/resources/training.
htm
14.- Disponible en http://www.cochrane.es/?q=es/cursos
15.- Disponible en http://www.cebm.utoronto.ca/practise/ca/
16.- Disponible en http://www. gradeworkinggroup.org/news.htm.

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Seccin I: La maduracion pulmonar fetal como preparacin al nacimiento

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la identificacin de sus homlogos en la Drosophila.1

Seccin I: La maduracion pulmonar fetal como preparacin al nacimiento

tos para el establecimiento de nuevos enfoques teraputicos.6

Figura 1 Feto humano de 19 semanas de desarrollo. Vista anterior con

tructuralmente, este sistema tbulosacular pulmonar

Figura 2 Etapa de preorganognesis pulmo

Captulo 1: Aspectos morfolgicos del desarrollo pulmonar

Figura 3 Etapa de organognesis pulmonar.

de dichas yemas hasta la formacin y maduracin del

Posterior a la fecundacin y como consecuencia de

esplcnico, llamada divertculo laringotraqueal o

Figura 4 Embrin de 4 semanas que muestra el origen del divertculo respi

Seccin I: La maduracion pulmonar fetal como preparacin al nacimiento

nalmente el esfago (dorsal) y el divertculo respiratorio (ventral).

originan las fibras nerviosas del sistema autnomo que

Captulo 1: Aspectos morfolgicos del desarrollo pulmonar

dos y preparados para su funcionamiento una vez que

Este perodo se caracteriza por la aparicin y desarrollo

Seccin I: La maduracion pulmonar fetal como preparacin al nacimiento

que los venosos convencionales y supernumerarios son

Los primeros vasos endoteliales se identifican a los 28

Durante esta fase del desarrollo pulmonar contina la

Captulo 1: Aspectos morfolgicos del desarrollo pulmonar

Figura 6 Pulmn humano de 13 semanas de desarrollo. Vista anterior pulmo

ramificacin es asimtrica, ya que el pulmn derecho

Tabla 1 Resumen de las caractersticas morfolgicas del desarrollo pulmonar prenatal.

Seccin I: La maduracion pulmonar fetal como preparacin al nacimiento

adecuada diferenciacin, proliferacin y migracin de

Figura 7 Microfotografa de pulmn de feto de 13 semanas de desarrollo

Figura 8 Microfotografa de pulmn de feto de 13 semanas de desarrollo,

secuencia de las tcnicas de estudio que se han utilizado

Captulo 1: Aspectos morfolgicos del desarrollo pulmonar

13-15, las secretoras de la semana 15 en adelante y las

Durante la vida fetal, las arterias tienen una capa

Figura 10 Microfotografa de pulmn de feto de 13 semanas de desarrollo

Figura 9 Microfotografa de pulmn de feto de

Seccin I: La maduracion pulmonar fetal como preparacin al nacimiento

Los vasos arteriales que se encuentran en la mitad

la madre y el feto acta directamente en la morfognesis de las estructuras pulmonares.40

Figura 11 Pulmn humano de 16 semanas

Captulo 1: Aspectos morfolgicos del desarrollo pulmonar

Figura 14 Esquema que muestra las vas areas preacinares y acinares.

Figura 13 Microfotografa de pulmn de feto de 16 semanas de desarrollo