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Revue franaise dallergologie 53 (2013) S39-S44

Mucoviscidose et allergie aux antibiotiques


Mucovicidosis and allergy to antibiotics
D. Caimmi, F. Tremblay, R. Chiron
Centre de ressources contre la mucoviscidose (CRCM), Hpital Arnaud-de-Villeneuve
371, av. du Doyen Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France

Rsum
La mucoviscidose est la maladie hrditaire mortelle la plus frquente (1 sur 2500 naissances environ). La mutation responsable de la
maladie se trouve au niveau dun gne localis en 7q31, qui code pour la protine transmembranaire CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator). Le CFTR est un canal chlore impliqu dans la fonction des cellules pithliales de la muqueuse des voies respiratoires, des canaux pancratiques, de larbre biliaire, de lintestin, du canal dfrent, et des glandes sudoripares. ce jour, plus de 1900mutations ont t identifies; certaines sont prdominantes ou relativement frquentes, variant dune population lautre. Ces mutations du CFTR
causent des infections pulmonaires rcurrentes qui entranent une dtrioration progressive de la fonctionnalit pulmonaire. Les infections
pulmonaires sont frquentes voire chroniques et limitent la qualit de vie des patients. Cette importante exposition aux antibiotiques induit
un risque lev de ractions dhypersensibilit ou dintolrance ces molcules. Par ailleurs, le choix des antibiotiques est complexe du fait
de lmergence de rsistances des bactries et une allergie mdicamenteuse peut encore compliquer la prescription. Une dmarche allergologique complte avec une analyse prcise de lhistoire clinique du patient, des tests cutans et un test de provocation est alors essentielle
pour confirmer ou exclure la nature allergique de la raction. Linduction de la tolrance peut tre une alternative en cas de ncessit incontournable dun antibiotique dont lallergie a t prouve.
2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Mots cls: Mucoviscidose; Allergie mdicamenteuse; Antibiotiques

Abstract
Mucovicidosis is the most prevalent fatal hereditary disease (about 1 per 2,500 births). The mutation responsible for this disease is found
in a gene localized at 7Q31; it codes for the transmembrane protein CFRT (Custic Fibrosis Transmembrane Condutance Regulator). CFRT
is a chlorine canal involved in the function of epithelial cells in the airway mucosa, pancreatic canals, biliary tree, intestines, ejaculatory
canal, and sweat glands. Up to the present time, more than 1,900 CFRT mutations have been identified; certain are predominant or relatively
frequent, varying from one population to another. These mutations cause recurrent pulmonary infections which lead to deterioration of pulmonary function. Pulmonary infections are frequent, often chronic, and they limit patients quality of life. Frequent exposure to antibiotics
is responsible for an increased risk of hypersensitivity reactions or intolerance to these molecules. Furthermore, the choice of antibiotics is
complicated because of the development of bacterial resistance, and the development of drug allergy can further complicate the treatment.
When indicated, a complete allergy workup, including a precise clinical history, skin tests, and a provocation test, is essential to confirm
or exclude the allergic nature of the reaction. Induction of tolerance to the antibiotic causing the allergy is an alternative in cases where the
antibiotic is an unavoidable necessity.
2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Key words: Cystic fibrosis; Mucovicidosis; Antibiotics; Drug allergy.

1. Introduction
La mucoviscidose est diagnostique par le dpistage
nonatal en France depuis 2002. Elle peut tre suspecte

*Auteur correspondant.
Adresse e-mail: davide.caimmi@gmail.com
2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

avant la naissance devant la dcouverte dune hyperchognicit intestinale lchographie ftale. la naissance,
10 20 % des cas de mucoviscidoses sont rvls par un
ilus mconial pouvant tre compliqu dune pritonite,
dun volvulus ou dune atrsie ilale[1]. Si le test nonatal
est positif (0,5 1% des naissances), linvestigation se
poursuit par une recherche des mutations gntiques les plus

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frquentes. Aprs 6 mois de vie, le dosage de la trypsine peut


donner beaucoup de faux ngatifs. cet ge, le dpistage
des patients qui prsentent des signes cliniques respiratoires
et/ou gastro-entrologiques de mucoviscidose se fait par le
dosage du chlore dans la sueur. Un taux suprieur 60 mEq/l
permet dvoquer le diagnostic de mucoviscidose et un deuxime test positif laffirmera. Lanalyse gntique a pour but
de confirmer le diagnostic en prsence de deux mutations
du gne CFTR reconnus lorigine dune anomalie de la
protine CFTR et de dterminer la classe de mutation dont
limplication thrapeutique est grandissant depuis lavnement des modificateurs et potentialisateurs protiques de
CFTR.
Les signes classiques de la mucoviscidose sont une
diarrhe grasse et ftide lie linsuffisance pancratique,
le diabte pour certains, un prolapsus rectal, un retard
staturo-pondral, des surinfections des voies ariennes suprieures et infrieures, une polypose naso-sinusienne, une
atteinte hpatobiliaire, pouvant voluer jusqu une cirrhose
biliaire[1]. Lvolution de la maladie est trs variable, mais
aujourdhui, mme les patients avec une forme classique
et des mutations homozygotes (dont la mutation F508del
prdominante en France) ont une esprance de vie suprieure 46ans. Le pronostic reste aujourdhui li latteinte
respiratoire dont le traitement, purement symptomatique et
notamment antibiotique, a transform le pronostic[1].

2. Mucoviscidose, atteinte respiratoire


et traitements antibiotiques
Les progrs des traitements vise respiratoire se sont
amliors avec le dveloppement des antibiothrapies
inhales. Cependant, lvolution de la maladie pulmonaire
va inluctablement vers la destruction du parenchyme
pulmonaire et des bronches des patients puis linsuffisance
respiratoire pour laquelle une transplantation pulmonaire est
la seule issue.
Au cours des dernires dcennies, de nouveaux traitements ont permis de freiner le dclin de la fonction pulmonaire et de retarder le moment de la greffe pulmonaire.
Ces traitements incluent principalement des techniques de
kinsithrapie respiratoire associe au drainage bronchique,
la nbulisation quotidienne de rhDNase et dantibiotiques,
lamlioration de ltat nutritionnel et lincitation lactivit
sportive. Cela a permis despacer le recours aux antibiotiques
par voie gnrale sans toutefois les remplacer. Les patients
ont en moyenne une antibiothrapie orale ou intraveineuse
tous les 2 3 mois. Certains centres de mucoviscidose prconisent ladministration systmatique dantibiotiques par
voie intraveineuse, indpendamment de ltat clinique du
patient[1]. Ailleurs le recours aux antibiotiques systmiques
ne sera quen fonction des symptmes et de la spiromtrie
ou de signes dexacerbation pulmonaire. Avec le temps,
les patients accumulent souvent les effets secondaires des
mdicaments et notamment ceux des antibiotiques (sensi-

bilisation, intolrance, photosensibilisation, nphrotoxicit,


ototoxicit)
La colonisation bactrienne bronchique des patients
atteints dune mucoviscidose volue tout au long de la vie du
patient. Au cours de la premire anne, une grande varit de
germes, y compris des organismes entriques, peut tre isole
dans les expectorations ou les aspirations oropharynges. Au
fil du temps, les patients acquirent des bactries pathognes,
tels que Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae et
Pseudomonas aeruginosa. Environ 60% des enfants gs de
6 10ans sont coloniss par S. aureus et prs de 80% de
ceux gs de 25 34 ans ont une colonisation chronique
P. aeruginosa[1]. Certaines tudes cliniques ont montr que
prs de 80% des patients lge de 10ans sont coloniss par
P. aeruginosa, suggrant une acquisition trs prcoce de ces
germes. Au cours de lvolution de la maladie et parfois ces
prmices, nous pouvons mettre en vidence des pathognes
particulirement redoutables (Burkholderia cepacia) ou
encore sans pathognicit clairement dmontre[1].
Plusieurs classes dantibiotiques peuvent tre choisies
lors dune exacerbation pulmonaire. Lobjectif du traitement antibiotique est de contrler linfection bactrienne
des voies ariennes plutt que dradiquer les bactries
des expectorations. Lexception cette approche est la
stratgie dradication du P. aeruginosa lors de la primocolonisation. De telles stratgies peuvent tre appliques lors
de primocolonisation S. aureus ou S. aureus methicilline
resistent mais ne sont pas valides par les socits savantes.
Les classes dantibiotiques les plus frquemment administres incluent les bta-lactames, les aminoglycosides et les
quinolones.

3. Hypersensibilit aux antibiotiques et mucoviscidose


Les ractions allergiques aux antibiotiques sont lexpression de ractions immunologiques dhypersensibilit. Il est
important de reprer dans lhistoire clinique le moment o
la raction est survenue afin de pouvoir la classer comme
immdiate, semi-retarde ou retarde, et ainsi mieux comprendre les mcanismes immunologiques impliqus pour
mieux prescrire[2, 3].
En ce qui concerne les ractions immdiates, les
manifestations cliniques apparaissent dans lheure suivant
ladministration du mdicament. Dans le cas des ractions
semi-retardes, lintervalle entre la prise du mdicament et
la survenue de la raction est comprise entre 1 et 72heures.
On dfinie comme retarde les ractions apparaissant plus
de 72heures aprs la prise mdicamenteuse.

3.1. Les bta-lactames


Les ractions allergiques mdicamenteuses les plus
frquentes dans la population gnrale sont celles dues aux
antibiotiques -lactames, affectant 1 10 % de la popula-

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tion[4]. Rourk et Spock, cit par Moss[5] ont t les premiers


sintresser en 1970 lallergie la pnicilline chez les
patients atteints de mucoviscidose. Depuis, plusieurs tudes
ont t publies sur ce sujet[5-11]. Bien que nombre dentre
elles soient discutables quant leur mthode dinvestigation
(absence de donnes cliniques ou des tests cutans), il semble
que la prvalence de lhypersensibilit allergique aux antibiotiques -lactames dans la population mucoviscidose est
plus leve que dans la population gnrale, affectant de 6
22,5% des patients. Parmi les -lactames, les sous-familles
des uridopnicilline (pipracilline et mezlocilline) et des
carbapnmes (imipnme) sont associes des ractions
allergiques avec une incidence plus leve (24,6 et 25 %,
respectivement) par rapport aux cphalosporines (6,5 %)
et aux carbossipnicilline (1,6 %) [8]. Une tude de 2012
a confirm que lallergie mdicamenteuse aux -lactames
chez les patients atteints de mucoviscidose est frquente et a
soulign que de nombreux patients prsentent des signes et
symptmes cliniques vocateurs dune allergie mdicamenteuse, alors que linvestigation sest avre ngative[12]. Il
est donc ncessaire de procder des investigations allergologiques compltes afin de ne pas limiter tort lutilisation
des -lactames qui sont essentiels pour le traitement des
infections dans la mucoviscidose [12]. Les manifestations
cliniques des ractions aux -lactames sont par ordre de
frquence:
lhyperthermie, qui peut survenir partir de la septime
journe de traitement et qui disparat dans les 48 heures
suivant larrt du mdicament;
les manifestations cutanes, le plus souvent retardes, sous
formes druption maculo-papuleuse, durticaire, ddme
du visage ou prurit;
le choc anaphylactique[8-11].
Le lien temporel entre la prise du mdicament et lapparition des manifestations cliniques, ainsi que les caractristiques dune raction ne fournissent pas ncessairement
toutes les informations ncessaires pour dterminer le
mcanisme de lallergie. Beaucoup de ractions retardes
ont des caractristiques similaires aux ractions immdiates,
ce qui rend parfois difficile de distinguer une raction IgE
mdie dune raction non-IgE medie[13].

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contact, en particulier avec la streptomycine). Plusieurs


ractions allergiques sont dues une hypersensibilit aux
sulfites, contenus dans certains aminosides (gentamicine,
kanamycine, tobramycine, amikacine)[14].

3.3. Les quinolones


Les quinolones sont rarement associs des manifestations dhypersensibilit de type allergique. Parmi celles-ci, il
faut inclure les ractions gnralises (choc anaphylactique,
dme laryng), cutanes (prurit, ruptions bulleuses) et
hmatologiques (osinophilie, leucopnie, anmie hmolytique) [15-17]. Les ractions dhypersensibilit peuvent
survenir avec toutes les gnrations de quinolones[16, 18].
Les ractions anaphylactiques sont souvent graves et elles
surviennent dans les minutes suivant la prise du mdicament, le plus souvent chez des patients dj sensibiliss
cette quinolone ou une autre.

3.4. Les glycopeptides


La vancomycine est responsable de manifestations
identiques celles produites par les quinolones, mais avec
une prdominance de ractions cutanes. Une hypersensibilit allergique la vancomycine survient typiquement
chez les patients atteints dendocardite et allergiques aux
-lactames[14]. Parmi les ractions cutanes, il faut noter
que le syndrome de lhomme rouge (red man syndrome) est
leffet secondaire le plus frquent de la vancomycine et le
plus impressionnant. Cette raction est caractrise par un
prurit, une ruption rythmateuse du visage, du cou et du
tronc, un dme laryng et, dans les formes plus svres,
par un choc. Ce syndrome est toutefois li une histaminolibration non spcifique secondaire une activation directe
des mastocytes et des basophiles, et non un mcanisme
immunologique. Le syndrome de lhomme rouge ne peut
donc pas tre considr comme une raction allergique. Une
vitesse de perfusion infrieure 500mg/h et une prmdication par des antihistaminiques diminue la frquence et la
svrit de la raction.

3.2. Les aminoglycosides


En ce qui concerne les aminosides, la frquence des
manifestations allergiques est leve pour la nomycine
et la streptomycine (au-dessus de 2 % des sujets traits),
occasionnelle pour la gentamicine et lamikacine (entre 0,1
et 2%) et rare pour la kanamycine (entre 0,1 et 0,5%). Il
ne faut pas ngliger la possibilit de ractions croises entre
les aminosides. Les vnements sont de nature gnrale
(en particulier la fivre avec de la streptomycine, le choc
anaphylactique tant rare) ou localiss niveau cutan
(urticaire, ruptions maculo-papuleuses et dermatite de

4. Dmarche allergologique chez les patients


atteints de mucoviscidose
Une allergie aux antibiotiques pose de rels problmes
dans la pratique courante depuis que la majorit des patients
font leurs soins y compris les perfusions dantibiotiques au
domicile. Il est donc fondamental dvoquer le diagnostic et
de se donner les moyens de la preuve diagnostique.
La dmarche diagnostique commence par lhistoire
clinique, avec la chronologie des ractions et sa svrit.
De lhistoire dcoulera le choix des tests. Au cours des

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dernires annes, la Socit europenne dallergologie et


dimmunologie clinique (EAACI) a runi un groupe de travail
multidisciplinaire pour standardiser le diagnostic (ENDA:
Rseau europen pour lallergie mdicamenteuse). Le groupe
a propos un questionnaire[19] et a mis des recommandations gnrales sur la pratique des tests cutans et des tests de
provocation[20]. Il est important de noter que les rsultats des
diffrents tests effectus doivent toujours tre confronts aux
donnes cliniques obtenues par lhistoire du patient.
Pour les ractions immdiates (choc anaphylactique,
bronchospasme, dme laryng, urticaire, exanthme
maculo-papuleux), linvestigation est oriente vers la ralisation de tests cutans lecture immdiate, cest--dire les
prick tests et les intradermoractions. Ces tests doivent tre
effectues afin de prciser la culpabilit du mdicament en
question et de rechercher une ventuelle raction croise
entre les diffrents antibiotiques dune mme classe. En
cas de raction tardive, des tests lecture retarde seront
envisags (intradermoractions avec une lecture retarde
ou patch-test). Les ractions svres de type syndrome
de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, ou les ractions
pouvant voquer des mcanismes allergiques de type II
ou III selon la classification de Gell et Coombs sont, de
faon gnrale, une contre-indication la prescription de
lantibiotique[21-24].
Les prick tests sont utiliss pour explorer les ractions
dhypersensibilit immdiate[25]. De prfrence, ils doivent
tre faits 4 6 semaines aprs la manifestation allergique et
en labsence de mdicaments qui peuvent interfrer avec les
rsultats. Par mesure de scurit, la dmarche diagnostique
doit toujours dbuter par ce type de test, suivi, en cas de
ngativit, par des intradermo-ractions. Pour les bta-lactames, les tests doivent tre effectus avec des concentrations croissantes du mdicament, de 0,25, 2,5 et 25mg/ml.
En cas de ractions svres, comme le choc anaphylactique,
il est prudent de dbuter les tests intradermiques avec des
concentrations plus faibles. Il est recommand deffectuer
une lecture des intradermo-ractions aprs 24 et 72heures
ou aprs une semaine lorsque les manifestations cliniques
voquent une raction retarde.
Les tests cutans sont particulirement importants et
doivent tre en mesure de montrer le mcanisme IgEdpendante li lhaptne ractif du mdicament. Leur
sensibilit et leur valeur prdictive varie selon les mdicaments concerns : excellent pour certaines molcules
(pnicillines, cphalosporines, pristinamycine), mais faible
ou inconnu pour des autres (quinolones, macrolides). Pour
les pnicillines, les tests cutans sont assez standardiss.
Pour les autres antibiotiques, nous ne disposons pas ce
jour de protocole standardis. Pour la majorit des antibiotiques, il est toujours possible de raliser des tests cutans,
surtout avec la forme intraveineuse du mdicament. Les
patch tests ont une grande valeur pour le diagnostic de
dermatite de contact dorigine pharmacologique (streptomycine, pnicilline)[26-28].

La positivit des tests implique que la raction rapporte


par le patient est lie un mcanisme immunologique dhypersensibilit allergique dirig contre le mdicament. La
ngativit des tests nimplique cependant pas une absence
dallergie. Dans ces cas, un test de provocation est ncessaire pour exclure ou non une allergie.
Les tests de provocation doivent tre raliss en milieu
hospitalier spcialis et aprs consentement clair du
patient. Son but est principalement dexclure une forme
dhypersensibilit allergique un antibiotique plutt que
dtablir la culpabilit dune molcule. Ladministration du
mdicament dbute de trs faibles doses, puis les doses sont
augmentes progressivement, tape par tape, en labsence
dune raction allergique, selon diffrents protocoles. La
dose cumule doit tre proche de la dose quotidienne finale
du mdicament. Lorsque survient une raction allergique, le
test doit tre arrt et le patient est considr allergique au
mdicament.
Les tests de provocation ne doivent pas tre effectus si
le mdicament incrimin est peu utilis et/ou si le clinicien
a des alternatives et sont clairement contre-indiqus lors
de ractions svres (formes bulleuses, DRESS, pustulose
rythmateuse aigu gnralise, vascularite). Le test de
provocation est le test ayant la meilleure sensibilit, mais
ne peut tre ralis que sous une supervision troite et seulement dans des centres spcialiss o une unit de soins
intensifs est prsente[29].

5. Possibilits thrapeutiques
Lorsquun patient atteint dune mucoviscidose est connu
pour avoir une hypersensibilit allergique un antibiotique,
une rvaluation de la ncessit absolue du mdicament est
ncessaire. Malheureusement, il existe peu dalternatives
thrapeutiques vise anti-infectieuse chez les patients
coloniss germes souvent multi-rsistants P. aeruginosa
et B. cepacia [13]. Laztreonam et la tobramycine, deux
antibiotiques souvent administrs aux patients atteints de
mucoviscidose, peuvent provoquer des ractions dhypersensibilit. Chez ces patients, lutilisation darosols daztronam lysine et de tobramycine semble tre une alternative
viable[30, 31], mais une administration prudente en milieu
hospitalier est conseille avant la prise du mdicament
domicile.
Chez les patients atteints de mucoviscidose ayant
une allergie prouve un antibiotique dont lutilisation
est essentielle sans quaucune alternative nexiste, une
induction de la tolrance peut tre effectue. Linduction
de la tolrance est une thrapie qui permet prcisment
dacqurir la tolrance et la dsensibilisation spcifique
un mdicament. Les mthodes dinduction de tolrance
aux antibiotiques sont bien dcrites pour la pnicilline et
le trimthoprime/sulfamthoxazole. Pour cette thrapie
spcifique, une quantit minime dun mdicament est

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administr, puis les doses sont augmentes progressivement jusqu ce que la dose thrapeutique maximale soit
atteinte. Thoriquement, cette technique permet de rduire
la ractivit des mastocytes lagent et/ou de neutraliser
les IgE. Cependant, le mcanisme immunologique exact
par lequel la tolrance est atteinte demeure inconnu[32].
Comme lefficacit dune dsensibilisation est limite la
dure dune exposition (pendant une cure dantibiotiques),
les patients auront souvent besoin de plusieurs procdures
dinduction de tolrance la mme drogue au cours
du temps. Au total, il semble que 76 % des procdures
dinduction de tolrance sont efficaces[33]. De nombreux
protocoles ont t proposs [5, 34-37] pour les ractions
immdiates, mais aussi pour les formes retardes. Ce type
de traitement est effectu aprs lobtention du consentement
crit du patient. En effet, lors la rintroduction, les patients
sont risque de dclencher des ractions allergiques qui
peuvent tre graves.
Ainsi, certaines rgles de scurit doivent tre observes[38] :
tre proche du matriel durgence;
cesser les btabloquants 48heures avant le test;
ne jamais les dmarrer chez les patients en pousse durticaire.
Actuellement, la voie intraveineuse est prfrable celle
orale pour plusieurs raisons:
elle permet ladministration contrle de la dose injecter;
elle peut tre arrte immdiatement ds lapparition de
manifestations allergiques;
la dose injecte nest pas modifie par une malabsorption
intestinale que lon rencontre au cours de linsuffisance
pancratique chez les patients souffrant de mucoviscidose;
la plupart des antibiotiques contre P. aeruginosa sont
disponibles par voie intraveineuse.

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existe plusieurs facteurs de risque de ractions allergiques


avec notamment lutilisation accrue dagents chimio-thrapeutiques. En pratique, il est essentiel de classer la nature de
lhypersensibilit des ractions et de dterminer les risques
lis aux administrations rptes de telle molcule. Linduction de tolrance est une option alternative dans la plupart des
cas sauf en cas de contre-indication formelle lantibiotique
concern, permettant aux patients ayant un antcdent de
raction allergique, de recevoir lantibiotique en question. Les
ractions allergiques lors de linduction de tolrance prdominent au moment de linduction ou dans les 24 premires
heures aprs. Les manifestations de lallergie sont souvent
bnignes et nobligent pas larrt de lantibiotique.
Les patients atteints de mucoviscidose ont des manifestations pouvant simuler une raction allergique. Cependant,
ces ractions ne sont pas lies des mcanismes immunologiques et ne sont donc pas de nature allergique. Les
spcialistes de la mucoviscidose constatant une raction lie
un antibiotique doivent se donner les moyens dun diagnostic fiable dallergie vraie. Un travail denqute clinique
et de tests de provocations au sein dunits dallergologies
devient alors incontournable afin de prescrire une alternative
antibiotique ou envisager une induction de tolrance.

Remerciements
Les auteurs remercient M. Giorgio Morselli pour laide
reue pour ce travail.

Dclaration dintrts
Lauteur dclare ne pas avoir de conflits dintrts en
relation avec cet article.

6. Conclusions
La mucoviscidose est une maladie dont le pronostic est
li latteinte respiratoire. Linsuffisance respiratoire est la
principale cause de dcs. Au cours des 40 dernires annes,
la survie des patients atteints de mucoviscidose sest considrablement amliore grce un suivi dans des centres spcialiss, des stratgies anti-infectieuses mieux codifies et plus
systmatiques ainsi que du drainage bronchique systmatique
et le maintien dun bon tat nutritionnel. La qualit de vie
sociale et professionnelle est devenue un objectif majeur avec
la recherche dun minimum dhospitalisations ou dantibiothrapies intraveineuses. Les ractions dhypersensibilit aux
antibiotiques sont relativement frquentes et peuvent altrer
cette qualit de vie. Elles compliquent galement lattitude du
clinicien. La nature des ractions et leurs mcanismes ne diffrent pas de la population gnrale. Les agents bta-lactames
sont les plus frquemment en cause dans ce type raction. Il

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