Estereoisomeria:AInterfaceDaTecnologiaIndustrialDeMedicamentosEDa

RacionalizaoTeraputica*.
REV.BRAS.ANESTESIOL199848:5:390399ARTIGODIVERSO

MariaP.B.Simonetti,TSA**,RitaAiresBatista***,FlvioMauChavesFerreira****

Correspondncia para Dra. Maria P. B. Simonetti Alameda Franca, 1436/161 01422001 So Paulo, SP Apresentado em 05 de
fevereirode1998Aceitoparapublicaoem16demarode1998

Estereoisomerism:DrugTechnologyAndTherapyStreamliningInterface
Unitermos:Anestsicos:Local,Bupivacana,SBupivacanaQumica:Estereoisomeria
KeyWords:Anesthetics:Local,Bupivacaine,SBupivacaineChemistry:Stereoisomerism

Paulatinamente, o anestesiologista vem se apercebendo da volta de uma velha terminologia

permeandoaliteraturaespecializadamoderna.
Tratase da incorporao a nosso vocabulrio de expresses tais como: carbono assimtrico
enantimeros, enantiomorfos, antpodas, ismeros pticos composto quiral, aquiral misturas
racmicas, racemado, ou notaes como: S(+), S(), RS(). Na verdade, no so neologismos ou
simbologias cabalsticas. Ao contrrio, representam a retomada das lies bsicas da bioqumica
tridimensional, a estereoqumica, necessrias para o entendimento dos mecanismos de ao de
medicamentosutilizadosnamedicinaemgeralenaanestesiologia,emparticular.

OLapsoEstereoqumicoNoEnsinoDaFarmacologiaDosAnestsicosLocais
Oensinodafarmacologiadosanestsicoslocaisestcomeandoaresgatarumlapsoestereoqumico
poisselimitavadescriodageometriaestticadamolculaedaspropriedadesfsicasdecorrentes.
Mesmocomaintroduodogrupoaminoamidacomnaturezaquirlica(exceodalidocana),pode
seconstatarquehouveumaocultao(premeditadaouno?)dageometriatridimensionaldamolcula
dosanestsicoslocais.Nestesentido,aexistnciadeismerospticosnasapresentaescomerciais,
as quais contm estes dois compostos na proporo equimolar de 50:50, passou desapercebida.
Desapercebidatambmfoiaconseqnciadeseuusoqueimplicanaadministrao ao paciente de
doiscompostosdiferentes,sobopontodevistafarmacolgico.
Com a ecloso da controvrsia da bupivacana, motivada por sua inerente cardiotoxicidade, a
respeitabilidade cardiotxica deste agente permaneceu como um tabu desde sua introduo h 30
anos, muito embora Luduena e col1 e berg2, em 1972, j tivessem descoberto o responsvel
principalparaestacardiotoxicidadequeumdeseusismeros,ocomponentedextrgiro.

AQueSeDeveuEsseLapsoEstereoqumico?
Dizsequefoiporfaltadetecnologiaindustrialfarmacuticaquejustificasseocusto/benefcioparaa
separaodecompostosracmicos3,4.

PesquisaBsicaVersusTecnologiaFarmacuticaIndustrial
O desenvolvimento tecnolgico da indstria farmacutica deveuse contribuio da farmacologia
bsicaaodesvendarosmistriosdabiologia,particularmenteaquelesatinentesestereoisomeria.Em
razodisso,vemseformandoumaparceriadaindstriademedicamentoscomamedicina,pelaqual
compostos de ltima gerao esto sendo desenvolvidos, propiciando eficcia e segurana para o
melhordesempenhoclnico.Nestadcada,aestereoisomeriaestdespontandocomoumimperativo
paraaracionalizaoteraputica5,6.Existeaindaaglobalizao,quevemdesempenhandoumpapel
preponderante na aproximao da cincia com a tecnologia. E esta proximidade seguramente
reformular o ensino da anestesiologia, particularmente dos anestsicos locais, no que tange
bioqumicatridimensional.

Estereoisomeria:DaTragdiaDaTalidomidaCardiotoxicidadeDaBupivacana
Nosanos60,umcompostosintticoracmico,atalidomida,comercializadacomosedativoeutilizado
em gestantes para combater os enjos da gravidez, foi responsabilizado pelo aparecimento de
deformidades nos recmnascidos. Este fato levantou o fenmeno da estereoisomeria, ao se
demonstrar que um dos ismeros, o levgiro, o que produz efeitos teratognicos, conforme
demonstradoemembriesdecoelhos7(Figura1).

MalformaoFetaldevidoaoUsodeTalidomida(compostoracmico)emPacienteGrvida25

Em 1979, Albright8 denunciou a toxicidade da bupivacana e da etidocana. Embora a bupivacana

tenhasidoreconhecidacomoisomrica,nosefezcorrelaoentresuacardiotoxicidadepeculiarea
naturezaestereoisomrica deste anestsico local, mesmo sob o impacto produzido pela tragdia da
talidomida.Defato,depoisquemuitosmilhesdedlaresforamgastosempesquisasnatentativade
desvendar a cardiotoxicidade da bupivacana e os meios teraputicos para sua reverso, surgiu o
derivadopipecolidilxilidida,a(p)ropivacanaapenascomoalternativaparaabupivacana.Naverdade,
esteanestsicolocalnasceucomomisturaracmica(LEA103),e alguns ensaios prclnicos foram
realizadossobestaapresentao9.Coincidentemente,comoadventodatecnologiadeseparaode
compostos isomricos em escala industrial, o agente (p) ropivacana foi separado e avaliado
clinicamente,destavezcomoismerolevgiropuro,aropivacana.

Estereoisomeria:AIlaoEntreOsSculos19E21
Abioqumicatridimensional,aestereoqumica,nasceunocomeodosculopassado,naFrana,com
EtienneLouisMalus,quedemonstrouem1808quealuzordinria,vibraeseletromagnticasdeum
conjuntodediferentescomprimentosdeondasequevibramemdiferentesplanos,aoatravessarum
cristal de quartzo, polarizava essas vibraes em um s plano, resultando na luz polarizada10. A
observaodestefenmenolevouaconstruodopolarmetro(Figura2).

RepresentaoEsquemticadaLuzPolarizadaedoPolarmetro(18081815)

Com base nessas evidncias, o fsico Jean Baptist Biot, em 1915, desenvolveu a estereoqumica
orgnicaaoobservarqueassoluesdecompostosnaturais(cnfora,acar,cidotartrico)giravam
oplanodaluzpolarizada,quandoanalisadosatravsdopolarmetro10.

Dissymtrie:AGenialidadeDePasteur
LouisPasteurestavainteressadoemcristalografiaeestudavaoscristaisdocidotartricoencontrado
nas uvas, um produto secundrio da indstria vincola e abundante naquele pas. Neste passo dos
acontecimentos,umfatocircunstancialfavoreceuaformaodacadeiaquelevouaograndefeitode
Pasteur.
AteoriadaatividadepticadeBiotcomeavaacairnodescrditoporqueoprodutodacristalizaodo
cido tartrico, encontrado nas fases avanadas da fermentao do vinho, o cido racmico de
Berzelius, descrito em 1831, o sal sdicoamnico do cido racmico (racemus, em Latin, significa
cachodeuva),nodemonstravaatividadeptica.EntoPasteurfoidesafiadoadesvendaraausncia

deatividadepticadestecomposto,desdequeocidodeBerzeliuseraocidotartricocristalizado,o
mesmoquePasteurhaviademonstradoseropticamenteativo(Figura3).

SeparaodosCristaisdoTartaratoSdicoAmnico(cidoRacmicodeBerzelius)Pasteur,1846

Contaahistria10quePasteur,compacinciabeneditina,munidodeumplodevacaespecialmente
afiadoeumalente,separouoscristaisdocidoracmicoemdoisconjuntos:umdelescontinhacristais
facetados direita e o outro, cristais facetados esquerda. (Pasteur j havia demonstrado que os
cristaiseramhemidricosefacetadosdistintamente).Emseguida,Pasteurdissolveucadaconjuntode
cristaisemgua,realizandoanlisesindividuaisnopolarmetro.Observouqueoconjuntocomcristais
facetados para a esquerda desviava a luz para a esquerda (Lcido tartrico) enquanto que oposto
acontecia com o conjunto de cristais facetados para a direita, isto , o desvio da luz se fazia para a
direita (dtartrico). Cabe mencionar que a dissoluo dos cristais fazia desaparecer a forma
geomtrica(cristalina),oquefezPasteurpressuporqueapropriedadepticaerainerentemolcula.
Curiosamente, quando ambos os conjuntos eram misturados desaparecia a atividade ptica, pois
sendoosdoiscompostosopticamenteativos,estaatividadeseanulava.AgenialidadedePasteurfoi,
contudo,anteveraexistnciadadissymtriedamolcula,antecipandoasteoriasdeKekulem1858
(docarbonode4valncias)edevantHoffeLeBelem1874,(docarbonotetradico),pelasquaisas
valnciasdocarbonoeramocupadasportomosougrupodetomosedirecionadosparaabasede
umapirmide.Adissymetriemolecular,foiassociadaporPasteuraoquetemosmaisprximodens:
nossas mos, que so imagens de espelho e que no se sobrepem. (O termo dissymtrie foi
traduzidoimprecisamenteparaassimetria).Ocarbonoassimtricopermitiria,portanto,aexistnciade
dois compostos, os enantimeros, enantiomorfos, (enantio, em Grego, significa oposto). Os
enantimerosapresentamasmesmaspropriedadesfsicoqumicas,comexceodaatividadeptica,
pormtmpropriedadesfarmacolgicasdiferentes.(Figura4).

Imagem do Carbono Assimtrico no Espelho, Mostrando a Existncia de Enntimeros e da Ausncia de

Sobreponibilidade

Quiralidade,ConfiguraoMolecularERegrasDeSeqncias
Em 1956, Lord Kelvin cunhou a palavra quiral (do Grego, cheir, mo) para designar o carbono
assimtrico. O termo passou a definir toda substncia que tem um ou mais carbonos, aos quais se

ligamtomosougruposdetomosdiferentes11.
Conhecida a atividade ptica, que uma propriedade fsica resultante da interao da luz com as
partculas carregadas da molcula, restava identificar a configurao absoluta da molcula, isto , a
disposioespacialdostomosouconjuntosdetomosligadosaocarbonoquiral.Istosfoipossvel
depois da introduo de um mtodo especializado de difrao de raios X em 1951, capaz de
determinar o verdadeiro arranjo espacial dos tomos de um composto opticamente ativo, isto , as
diferentes posies que ocupam no espao11. Curiosamente, o composto analisado foi o dcido
tartrico, o mesmo que Pasteur quase exatamente 100 anos antes usou para descobrir a isomeria
ptica.

ComoSeDispemOstomosEmTornoDoCarbonoQuiralOuQuemQuemNumaMistura
Racmica?
Adisposiodostomosemtornodocarbonoassimtricoconstituisuaconfiguraoabsoluta.Paraa
normalizao da configurao absoluta, desde que a quiralidade confere a existncia de dois
compostos que so imagens de espelho, sem sobreponibilidade, foram criadas as Regras de
Seqncias,porCahn,IngoldePrelog, em 1951. Em linhas gerais estas regras estabelecem que o
composto tem configurao direita quando o tomo ou grupo de tomos de maior massa atmica
comandaaorientaodosoutros(commenormassaatmica).Seafavordosponteirosdorelgioa
configurao direita, se o comando se faz no sentido contrrio aos ponteiros do relgio a
configuraoditaesquerda11(Figura5).

Configurao Molecular Absoluta Exs: S() bupivacana, R(+) bupivacana, S(+) mepivacana, R() mepivacana, S(+)
cetamina,R()cetamina*Cahn,IngoldePrelog,1956

Em razo disto, os compostos quirlicos receberam uma nova nomenclatura: R (em Latin rectus,
direito)eS(emLatin,sinister, esquerdo), acrescido do sinal (+) ou (),de acordo com seu poder de
desviaroraiodeluzpolarizada.Estasduasnotaes:aconfiguraomoleculareaatividade ptica
soindependentes,esuascombinaessecomportamcomosefossemaimpressodigitaldeumdos
enantimerosdocompostoquirlico,postoqueestascaractersticassoimutveis.
Assim, o composto quirlico mepivacana, que contm dois enantimeros, um deles desvia a luz
polarizada para direita enquanto sua configurao absoluta esquerda e viceversa para o outro
enantimero.[S(+)mepivacanaR()mepivacana].
Enquantoqueabupivacanatemumdosismeroscujaconfiguraomoleculardireita,desviandoa
luz polarizada para a direita, o contrrio ocorre com seu antpoda. [R(+) bupivacana e S()
bupivacana].
Outros agentes, como a cetamina, cetorolaco, obedecem a estas mesmas regras de seqncias e
estosendodesignadoscomestanovanomenclatura,queadotadauniversalmente.Seocomposto
racmico a notao ser a seguinte: RS(), representando a misturas dos dois enantimeros e o
sinal () representa a ausncia de atividade ptica, seguido do nome do composto. [RS ()
bupivacana,RS()prilocana].
Existem,contudo,anomenclaturaantigaqueseconsagrouepelaqualsoconhecidas,aLdopa,aD
tubocurarina,aLarginina.

InteraoTridimensionalEntreQuiralidades:DrogaReceptor
Oorganismoummeioquiralporqueanaturezaescolheumolculascomumaquiralidadeparticular
para construir sua estrutura biologicamente ativa: os aminocidos (Laminocidos) que formam as
protenaseoDNA.Soquirlicos:receptores,enzimasesistemastransportadores12.Porisso,muitas
substncias naturais (derivadas de plantas e sintetizadas pelo organismo) so estereosseletivas,
obtidasatravsdasnteseenzimticaquespodeproduzirumenantimero.Comoexemplodesubs
tncianaturaistemos,aLcocana,aLmorfina,aDtubocurarina,anorepinefrinaeaepinefrina.

Em contrapartida, na sntese industrial de compostos quirlicos, invariavelmente obtmse ambos

enantimeros,resultandoemcompostosracmicos.
A interao drogareceptor se faz tridimensionalmente entre o composto quirlico e o receptor
quirlico. Desta tridimensionalidade resultam as diferenas significativas na afinidade e na atividade
intrnseca de cada enantimero com o receptor13. Para facilitar o entendimento desta interao
costumasefazerumaanalogiacomamoealuva.Porexemplo:oreceptorsendoumaluvadireita,
estaluvasvestirconfortavelmenteumamodireita(droga).Amesmaanalogiasefazparaaluva
esquerda, (receptor) que tambm s vestir confortavelmente a mo esquerda (drogas). Quando o
receptoraquiral,aanalogiafeitacomasmeiasquevestemindistintamentequalquerumdosps12
(Figuras6e7).

Analogia da Luva e das Mos Utilizadas para o Entendimento da Ligao Estereosseletiva entre o Receptor e o
CompostoEstereoisomrico

Analogia do P das Meias para explicar a Ausncia de Quiralidade do Receptor na Ligao com Compostos
Estereoisomricos

Destemodo,oefeitofarmacolgicodifereemconformidadecomambasquiralidades:doreceptoredo
composto. Estas diferenas tambm so encontradas na interao dos compostos quirlicos com
enzimas e sistemas transportadores, de modo a interferir na farmacocintica de uma droga
(biotransformao,ligaoaprotenasplasmticas).

Quiralidade:ImportnciaParaOsAnestsicosLocais
As diferenas biolgicas entre os enantimeros da cocana foram descritas por Maier, em 1920. A
cocana um produto natural levgiro e no incio deste sculo foi obtida sinteticamente a forma
dextrgira,quelheatriburammenortoxicidade.Em1920aCompanhiaMerckcomercializouoacetato
da pseudocana, a cocana dextrgira com o nome de Psicana. As pesquisas recentes e mais
sofisticadas,contudo,demonstraramquealigaococanadextrgiracanaldesdio50vezesmais
estereoespecfica para o canal de sdio, do que da cocana levgira14, de Jong15 referese a esta
estereoespecificidade e comenta: esta evidncia no foi seriamente explorada at que a
cardiotoxicidadedabupivacanatornouseumproblemadesadepblica.


CardiotoxicidadeDaBupivacana:UmaControvrsia
Aaltaincidnciadeparadacardacasbitaassociadabupivacanaeetidocana,denunciada por
Albright,foirecebidacomceticismoouatdescrdito.Mesmoassim,ensejouinvestigaesbsicasas
quais demonstraram que o mecanismo da cardiotoxicidade complexo. O efeito cardiotxico ocorre
poraodiretanocoraoouindiretamentedevidoaobloqueiodainervaosimpticacardaca16ou
poraomediadapelosistemanervosocentralinduzindodisritmiasfatais17.Estacardiotoxicidadefoi
considerada ser de origem eletrofisiolgica (alargamento do complexo QRS, disritmias e fibrilao
ventricular),muitoemboraalgunsestudosdemonstrassemqueamortedosanimais(ces)intoxicados
eradevidaaocolapsocardiocircultorio,mesmonaausnciadedistrbiosderitmo18.Comosestudos
eletrofisiolgicos de Clarkson e Hondeghem19 foi possvel estabelecer o tempo de permanncia da
bupivacanaedalidocananoscanaisdesdio,tendosidocunhadaasexpresses:fastinslowoute
fastinfastout,comasquaisestesanestsicoslocaispassaramaserrotulados,respectivamente.

EstereisomeriaEMecanismoDaCardiotoxicidadeDaBupivacana
As investigaes bsicas iniciais com a bupivacana foram conduzidas com mistura racmica. Em
1991, Vanhoutte et al20 foram os primeiros a realizar estudos eletrofisiolgicos com a bupivacana
resolvida(separadaemseusenantimeros).Estesautoresdemonstraramatividadedepressoramenor
comaS()bupivacanaemrelaoR(+)bupivacanasobreavelocidademximadedespolarizao
(Vmax),nomsculopapilardecobaia.EsteestudosucedeuostrabalhosiniciaisdeLuduenaetal1e
berg et al2, que observaram menor toxicidade (30% a 40%) com a bupivacana levgira, quando
administradanaveiadeanimais,comparativamentebupivacanadextrgira.
Desta maneira, uma vez reconhecida a natureza estereoisomrica da bupivacana e portanto a
existncia de duas molculas gmeas na composio comercial deste agente, as pesquisas
prosseguiram sob esta tica. O grupo de Denson21 encontrou diferena entre os efeitos dos
enantimeros nos neurnios do ncleo do trato solitrio, os quais exercem um papel modulatrio
associado cardiotoxicidade da bupivacana, o que permitiu inferir a existncia de um componente
estereoespecfico que seria responsvel pelo aparecimento de disritmias e alteraes
cardiovasculares. Do mesmo modo, Mazoit et al22encontraram efeito depressor menos intenso em
corao isolado e em nosso meio Simonetti23, demonstrou a menor potncia cardiodepressora da
levobupivacana em relao bupivacana racmica (comercialmente disponvel), em ratos. Estas
investigaesforamconduzidasnomarcapassoatrial(cronotropismo)enaforadecontraodotrio
esquerdoestimuladoeletricamente(inotropismo),confirmandoosresultadosdaliteratura(Figuras8e
9).

Efeito da Levobupivacana Comparada Bupivacana Racmica na Fora de Contrao (inotropismo) de trios

EsquerdosEstimuladosEletricamente.PercentagemdaDiminuiodaFora de Contrao Atrial com Concentraes
CrescentesdosDoisAnestsicos

Efeito da Levobupivacana Comparada Bupivacana Racmica no Marcapasso Atrial Direito (cronotropismo).

PercentagemdaParadaAtrialcomConcentraesCrescentesdosDoisAnestsicosLocais

AEstereoisomeriaEATecnologiaIndustrialDeSeparaoDaBupivacanaNoMundo
Comoadventodatecnologiaderesoluo(separaodosismerospticosnumamisturaracmica)
em escala industrial, foi possvel a comercializao do primeiro anestsico local ismerico, a
ropivacana.Porsuaspropriedadesfsicoqumicas,conferidaspeloradicalpropilligadoao esqueleto
pipecolilxilidida, este anestsico local exibe caractersticas farmacolgicas prprias. Em termos de
atividadebloqueadoradenervo,avaliadacomdosesequipotentes,aropivacanamostrousermenos
potente que a bupivacana racmica, porm significativamente menos depressora quanto
cardiotoxicidadepotencial9.Emrazodesteperfilfarmacolgicoecomembasamentonos resultados
obtidoscomoismerolevgirodabupivacanaatravsdaexperimentaoprclnica(queevidenciam
uma menor propenso para a toxicidade cardaca mas com potncia bloqueadora de nervo
semelhante a forma racmica), a industria farmacutica se lanou na estratgia de preparao da
levobupivacana, descontaminandoa do componente cardiodepressor, o ismero dextrgiro24. O
Reino Unido e o Brasil esto adotando esta tecnologia de ltima gerao, individualmente, e as
pesquisasestonasfasesavanadasdainvestigaoclnicanestespases(Figuras10e11).

Enantimeros

BupivacanaRacmica

Estereisomeria:OEstadoDaArte
A primeira e a mais contundente advertncia para a importncia da estereoisomeria foi feito por
riens5,ao alertar os pesquisadores de que a desconsiderao com a estereoisomeria na pesquisa
mdica seria uma sofisticadafalta de senso na farmacologia clnica e farmacocintica. Ruffolo6, por
sua vez, vem conclamando os rgos governamentais reguladores (no Bra, Secretaria de Vigilncia
Sanitria do Ministrio da Sade) a no permitir o licenciamento de medicamentos novos que no
sejam molculas isomricas puras, a menos que razes mdicas justifiquem a existncia da forma
racmica.
Paripasso com esta conscientizao estereoisomrica, comeou a se formar a parceria da indstria
farmacuticacomamedicinaemgeraleaanestesiologiaemparticular.
Cerca de 82% dos medicamentos utilizados na Teraputica Clnica, so compostos quirlicos e
apresentados sob a forma racmica, segundo Manson24, enquanto Calvey13 listou os agentes
quirlicoseaquirlicosutilizadosnaprticaanestesiolgica13(QuadroI).
QUADROI
AgentesAquirlicoseQuirlicosusadosnaAnestesiologia
Aquirlicos

Quirlicos
1)Ismero

Quirlicos
2)Ismerosracmicos

Propofol

Etomidato

Tiopental

xidoNitroso

Ropivacana

Metohexital

Cloprocana

Tubocurarina

Cetamina

Lidocana

Morfina

Halotano

Tetracana

Hioscina

Enflurano

Galamina

Alcurnio

Isoflurano

Fentanil

Prilocana

Petidina

Mepivacana

Neostigmina

Bupivacana

Edofrnio

Etidocana

Dopamina

Atropina

Sevoflurano

Dobutamina

Glicopirrolato

A relao custo/benefcio favorvel na obteno de ismeros puros se baseia nas vantagens

expressivas que esta tecnologia de separao de irmos gmeos trar para a racionalizao
teraputica.Senovejamos:ropivacana,levobupivacana(jdiscutidas)prilocana,cujoenantimero
R()maisrapidamentemetabolizado,produzindoumaconcentraoplasmticamaisaltadeambas:

otoludinaemetahemoglobina)cetamina:ainduodareaodeemergnciapsquica manifestada
comesteagentesedeveaoismeroR()cetaminaverapamil:queseencontranafasederesoluo
visandoaeliminaodadepressodavelocidadedeconduocardaca,promoveesteefeitocolateral
indesejveldevidoaoismerolevgiro13.
Concluindo e parafraseando Manson25que invocou a filosofia dos Mestres Zen, (bater palmas com
umanica mo, associandoa estereoisomeria), este conceito figurativo, merece ser visto como o
modelo para a sntese industrial de novos compostos medicamentosos, e que seguramente se
constituirnumarealidadeparaestesegundomilnio,emtermosderacionalizaoteraputica.

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