Anda di halaman 1dari 11

LEUKEMIA KRONIK

A. Pendahuluan
Leukemia adalah sekumpulan penyakit yang ditandai oleh adanya akumulasi
leukosit ganas dalam sumsum tulang dan darah. Leukimia merupakan penyakit
kegananasan sel darah yang berasal dari susmsum tulang dengan tanda proliferasi dari
sel darah putih dengan manifestasi adanya sel-sel yang abnormal dalam darah tepi.

Istilah leukemia pertama kali dijelaskan oleh Virchow sebagai darah putih pada
tahun 1874, adalah penyakit neoplastik yang ditandai dengan diferensiasi dan
proliferasi sel induk hematopoetik.4 Pada leukemia, terdapat gangguan dalam
pengaturan sel leukosit. Leukosit dalam darah berproloferasi secara tidak teratur dan
tidak terkendali serta fungsi yang abnormal.2 Produksi sel darah putih yang tidak
terkontrol disebabkan oleh mutasi yang bersifat kanker pada sel mielogen atau sel
limfogen. 7 Oleh karena proses tersebut, fungsi-fungsi dari sel darah normal menjadi
terganggu sehingga akan menimbulkan gejala leukemia yang dikenal dalam klinik. 2
Leukemia dibagi menjadi dua tipe secara umum, yakni leukemia limfositik dan
leukemia myelogenosa. Leukemia limfositik disebabkan oleh produksi sel limfoid
yang bersifat kanker, biasanya dimulai di nodus limfe. Sedangkan leukemia
myelogenosa, dimulai dengan produksi sel myelogenosa muda bersifat kanker di
sumsum tulang kemudian menyebar ke seluruh tubuh, sehingga sel darah putih
banyak diproduksi di ekstramedular, terutama di nodus limfe, limpa, dan hati. Pada
tipe leukemia ini terkadang memproduksi sel yang berdiferensiasi sebagian, yang
disebut sebagai leukemia netrofilik, leukemia eosinofilik, leukemia basofilik, atau
leukemia monositik. Jika sel semakin tidak berdiferensiasi maka leukemia yang terjadi
menjadi leukemia akut. Sedangkan, pada beberapa sel yang lebih berdiferensiasi maka
prosesnya dapat berlangsung kronik. 7
Leukemia kronik dibedakan dari leukemia akut berdasarkan progesinya yang
lebih lambat1,8 sampai lebih dari 10 hingga 20 tahun. 7 Leukemia kronik juga sulit
diobati dan leukemia kronik dapat dibagi secara luas menjadi kelompok myeloid dan
limfositik. Leukemia myeloid kronik mencakup enam tipe yang berbeda. 1
Pengobatan sangat penting demi kelangsungan hidup pasien, dimana engobatan
leukemia tergantung dari berbagai macam faktor, salah satu diantaranya pengobatan
leukemia berdasarkan jenis leukemianya, ada beberapa pilihan terapi untuk leukemia

yaitu: kemoterapi, terapi bertarget, terapi biologi, terapi radiasi dan transplantasi sel
stem. Obat- obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi misalnya beberapa obat
sitotoksik seperti sitarabin, mustine dan lain-lain.9 Pada terapi dengan dosis obat yang
berlebihan dapat membunuh atau merusak jaringan dan sel tubuh yang normal serta
menyebabkan efek samping bagi penderita penyakit kanker seperti lemas, mual,
muntah, gangguan pencernaan, rambut rontok, otak dan syarat mati rasa, kulit kering,
dan lain-lain. 11
B. Etiologi
Secara umum, penyebab leukemia masih belum diketahui, namun anak-anak
denan cacat genetic (Trisomi 21, sindrom Blooms anemia Fanconis dan ataksia
telangiektasia) mempunyai resiko lebih tinggi menderita leukemia dan kembar
monozigot. 2 Walaupun penyebab dasar leukemia tidak diketahui, predisposisi genetic
maupun faktor-faktor lingkungan memliki peranan. Faktor lingkungan berupa pajanan
dengan radiasi pergion dosis tinggi disertai manifestasi leukemia yang timbul
bertahun-tahun kemudian. 4
Beberapa kondisi perinatal merupakan faktor resiko terjadinya leukemia pada
anak. Faktor-faktor tersebut adalah penyakit ginjal pada ibu, penggunaan suplemen,
oksigen, asfiksia, berat badan lahir >4500 gr, dan hipertensisaat hamil. 2

Leukemia Granulositik Kronik (LGK) atau Leukemia Mielositik Kronik (LMK)


LGK disebabkan oleh adanya translokasi resiprokal antara lengan panjang
kromosom 9 dengan lengan panjang kromosom 22. Gabungan antara gen ABL
yang terdapat pada lengan panjang kromosom 9 dengan gen BCR pada lengan
panjang kromosom 22 (BCR-ABL) diduga kuat sebagai penyebab utama
terjadinya kelainan proliferasi pada penyakit ini. 5

Leukemia Limfositik Kronik (LLK)


LLK ini merupakan suatu gangguan limfoproliferatif yang ditentukan pada orang
tua (umur median 60 tahun). 4 Penyebab pastinya tidak diketahui. 6 Kemungkinan
yang berperan adalah abnormalitas kromosom, onkogen dan retrovirus. LLK
kemungkinan merupakan akibat dari suatu proses bertahap, dimulai dengan
ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limfosit B CD5+
dibawah pengaruh agen mutasi, yang pada akhirnya ditransformasi menjadi
proliferasi monoklonal. Pada LLK, TNF alfa beperan dalam growth factor.
Sekitar 50% pasien LLK mempunyai abnormalitas sitogenik, khususnya Trisomi

12, kelainan kromosom 13 pada lajur q14 (lokasi gen supresor RB-1), 14q+,
delesi kromosom 6 dan delesi kromosom 11. Kelainan kariotipik bertambah pada
LLK stadium lanjut dan menunjukkan adanya abnormalitas yang didapat. Evolusi
kariotipik biasanya berhubungan dengan perjalanan penyakit, terjadi pada 1540% pasien LLK. 10
C. Epidemiologi
Leukemia merupakan jenis penyakit tidak menular yang menyebabkan kematian
dengan jumlah kasus yang tidak sedikit khususnya pada anak-anak dan leukemia
menjadi penyebab utama kematian karena kanker pada anak di Amerika. 3 Pada2006,
insidenleukemiamengalamipeningkatandiNegaraAustralia,yaitu15,5per100.000
pendudukdenganangkakematian6,3per100.000penduduk.13
Kesintasan5tahunpasienleukemiajugaberbedaberdasarkantipeleukemianya.
Daridata20012007,kesintasan5tahunsecaraumumpasienleukemiadiAmerika
Serikatadalah80,8%untukjenisLLKdan55,2%untukjenisLMK.Dalampenelitian
lain,yaitupenelitianFabiola2006,didapatkanbahwakesintasanlimatahununtuk
pasiendenganleukemialimfositik kronis(LLK)yanglebihtinggi,mencapai nilai
70%. Sebaliknya, prognosis pasien dengan leukemia myelogenous kurang
menguntungkan. Untuk lima tahun yang sama, tingkat kesintasan pasien yang
didiagnosis dengan leukemia mielogenous kronis (LMK) diperkirakan masa
kesintasanlimatahunsebesar32%.3
Leukemia kronik merupakan suatu penyakit yang ditandai proliferasi neoplastik
dari salah satu sel yang berlangsung atau terjadi karena keganasan hematologi.
Walaupun menyerang kedua jenis kelamin, akan tetapi, laki-laki didapatkan
terserang lebih banyak dibandingkan wanita. Leukemia granulositik atau mielositik
kronik paling sering ditemukan pada pasien berusia pertengahan dengan umur ratarata 60 tahun, akan tetapi dapat terjadi di setiap kelompok umur. 4
Leukemia granulositik kronik (LGK) atau Leukemia mielositik kronik (LMK)
meliputi 20% kasus leukemia pada dewasa, terbanyak kedua setelah leukemia
limfositik kronis. Insidennya mencapai 1,5 per 100.000 penduduk per tahun. Lebih
sering terjadi pada laki-laki daripada perempuan (2 : 1,2). Umumnya terjadi pada usia
40-50 tahun 5, walaupun dapat ditemukan pada usia muda dan biasanya lebih

progresif. Di Jepang, kejadiannya meningkat setelah peristiwa bom atom di Nagasaki


dan Hiroshima, demikian juga di Rusia. 10
NCI (National center institute) menyatakan bahwa frekuensi LMK akan
meningkat dengan bertambahnya umur dimulai dari 1 per 1000.000 orang pada usia
10 tahun pertama, 1 per 100.000 orang pada usia 50 tahun dan 1 per 10.000 orang
pada usia 80 tahun. Sekitar 50% pasien LMK didiagnosa secara tidak sengaja dari
pemeriksaan hitung darah rutin. Hal ini terjadi karena pada awal serangan LMK
biasanya lamban dan tidak khas. Selain dari gejala-gejala diatas , untuk mendiagnosa
LMK diperlukan pemeriksaan hematologi dan molekuler. 8
Leukemia limfositik kronik (LLK) adalah penyakit limfoproliferatif klonal sel-B
dengan limfosit yang berakumulasi dalam darah, sumsum tulang, dan sering pada
kelenjar getah bening dan limpa. 6
Pada leukemia limfositik kronik, biasanya ditemukan oada individu yang lebih
tua dengan usia rerata adalah 65 tahun, hanya 10-15% yang <50 tahun. Pada populasi
geriatri, insidens >70 tahun adalah sekitar 50/100.000. Resiko terjadinya LLK
meningkat seiring dengan bertambahnya usia. Beberapa pasien dengan LLK
mempunyai masa hidup normal dan yang lain meninggal dalam waktu 5 tahun setelah
terdiagnosis.

10

LLK juga merupakan leukemia yang paling sering terjadi di negara

Barat (>70 kasus baru/juta populasi/tahun di Inggris, rasio laki-laki/perempuan 2:1)


tetapi jarang di Asia.6
D. Patogenesis

Leukemia Granulositik Kronik atau Leukemia Mieloid Kronik (LGK/LMK)


LGK/LMK adalah gangguan mieloproliferatif yang ditandai dengan produksi
berlebihan sel mieloid (seri granulosit) yang relatif matang. Leukemia mieloid
kronik juga merupakan suatu penyakit, yang disebabkan sel di dalam sumsum
tulang yang berubah menjadi ganas dan menghasilkan sejumlah besar granulosit
yang abnormal.9 Gen BCR-ABL pada kromosom Ph akan menyebabkan
proliferasi yang berlebihan tehadap sel induk pluripoten pada sistem
hematipoiesis. Klon-klon ini, selain proliferasinya berlebihan juga dapat bertahan
hidup lebih lama disbanding sel normal, karena gen BCR-ABL juga bersifat anti
apoptosis. Dampak kedua mekanisme tersebut ialah terbentuknya klon-klon
abnormal sehingga akan mendesak sistem hematopoiesis lainnya. 10

Leukemia Limfositik Kronik (LLK)

Leukemia Limfositik kronik (LLK) merupakan keganasan hematologi yang


ditandai dengan akumulasi limposit kecil matang dalam darah, sumsum tulang
dan jaringan limfoid. Keganasan pada LLK umumnya berasal dari sel B (B cell
lineage) dan yang berasal dari sel T kurangdari 2%, umumnya berhubungan
dengan leukemia prolimfositik sel T.

12

Perubahan kromosom yang paling sering

terjadi adalah Trisomi 12, delesi 13q, dan delesi 11q yang meliputi gen
telangiektasia ataksia. Mutasi atau delesi onkogen terjadi, dapat mencegah
terjadinya apoptosis dari sel-sel tersebut.

Sel B darah tepi normal adalah

subpopulasi limfosit B CD5+ matur (sama dengan sel B-1a) yang terdapat pada
zona

mantel lomfonodi dan dalam jumlah kecil di darah. Sel B LLK

mengekspresikan immunoglobulin membran permukaan, dimana pada umumnya


berkadar rendah, kebanyak IgM, IgD dibandingkan sel B darah tepi normal, dan
single light chain. Juga mengekspresikan antigen sel T CD5, antigen HLA-DR
dan antigen sel B (CD19 dan CD20) mempunyai reseptor untuk sel darah merah
dan menghasilkan autoantibody polireaktif. Berdasarkan karakterisitik tersebut,
LLK kemungkinan diakibatkan oleh suatu proses yang bertahap, dimulai dengan
ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limfosit B CD5+
dibawah pengaruh agen mutasi sehingga akan ditransformasikan menjadi
proliferasi monoclonal. Limfosit B CD5+ neoplastik menumpuk akibat hambatan
apoptosis. Meskipun gen bel-2 jarang ditranslokasi, akan tetapi harus tetap dan
terus menerus di ekspresikan secara berlebihan, sehingga nantinya akan
memperpanjang serta menambah kelangsungan hidup LLK. 10
E. Diagnosis

Leukemia Granulositik Kronik atau Leukemia Mieloid Kronik (LGK/LMK)


Hematologi

rutin:

leukositosis

(20.000

60.000/mm3).

Didapatkan

peningkatan persentas eosinofil dan basofil, kemudian kadar Hb biasanya normal


atau sedikit menurun, dan pada beberapa kasus jumlah trombosit dapat normal
atau trombositopenia, tapi sangat jarang. Biasanya jumlah trombosit ditemukan
berkisar antara 500.000 600.000/mm3 .
Pada pemeriksaan hapusan darah tepi ditemukan polikromatofil, tampak
seluruh tingkatan diferensiasi dan maturasi seri granulosit, peningkatan
persentase sel mielosit, metamielosit, basofil, dan eosinofil.

Pada hapusan sumsum tulang, terlihat gambaran hiperselular dan didapatkan


peningkatan jumlah megakariosit.
Karyotyping, hilangnya sebagian lengan panjang kromosom 22 (kromosom
Philadelphia/Ph). Kemudian, pada pemeriksaan sitogenetika fluorescence in situ
hybridization (FSH), ditemukan translokasi resiprokal antara lengan panjang
kromosom 22 dengan lengan panjang kromosom 9. 5
Terdapat 3 fase ada penyakit LMK yaitu fase kronik, fase akselerasi, dan fase
blastik. Fase kronik, terdapat:
- Jumlah leukosit 20.000->50.000/L
- Jumlah trombosit >1.000.000/L dengan morfologi abnormal. Trombosit
dengan ukuran besar tanpa adanya granula dan dijumpai megakariosit
pada 14 kasus LMK.
- Gambaran darah tepi dan sumsum tulang yang klasik dengan dominasi
mielosit dan neutrofil.
- Pada darah tepi didapatkan anemia normositik normokrom.
Fase akselerasi, bila dijumpai salah satu dari kriteria di bawah ini:
- Blas 10-19% di darah tepi/sumsum tulang
- Basofilia > 20%
- Trombositopenia persisten (<100x109/L) yang tidak responsif terhadap
pengobatan
- Ukuran limpa makin membesar dengan jumlah leukosit meningkat, tidak
ada respon terhadap pengobatan.
Fase Blastik, didapatkan bila memenuhi salah satu kriteria di bawah ini: 14
- Blas 20% di darah tepi / sumsum tulang
- Proliferasi blas ekstramedular
- Ditemukan kelompok / cluster sel blas pada biopsi sumsum tulang

Leukemia Limfositik Kronik (LLK)


Pada awal diagnosis, kebanyakan pasien LLK ialah asimptomatik. Pada pasien
dengan gejala, sering ditemukan limfadenopati generalisata, hepatomegali,
splenomegali, penurunan BB dan kelelahan. Gejala lainnya berupa hilangnya
nafsu makan dan penurunan kemampuan beraktivitas. Demam, keringat malam

dan infeksi jarang terjadi pada awalnya, akan tetapi semakin terlihat sejalan
dengan penyakitnya.
Pada pemeriksaan fisik, sekitar 20-30% pasien tidak menunjukkan kelainan fisik.
Adapun yang didapat saat pemeriksaan fisikm ialah limfadenopati dan atau
hepatosplenomegali. Hepatomegali dan atau splenomegali ditemukan pada 2550% kasus. Infiltrasi pada kulit, kelopak mata, jantung, pleura, paru, dan saluran
cerna umumnya jarang dan akan timbul pada akhir perjalanan penyakit. Sejalan
dengan berjalannya penyakit, dapat menimbulkan obstruksi lumen termasuk
ikterus obstruktif, disfagia uropati obstruktif, edema ekstremitas bawah, dan
obstruksi usus parsial.
Kriteria diagnosis untuk kasus LLK, antara lain peningkatan jumlah leukosit
dengan limfositosis kecil sekitar 95%. Untuk menegakkan diagnosis, sebaiknya
dilakukan pemeriksaan hapusan darah tepi. Dimana, nantinya akan tampak
limfositosis dengan gambaran limfosit yang matur dan smudge cell

yang

dominan. Infiltrasi limfosit ke sumsum tulang bervariasi dalam 4 gambaran, yaitu


interstisial (33%), nodular (10%), campuran interstisial dan nodular (25%) serta
infiltrasi difus (25%). Walaupun limfositosis dan infiltrasi limfosit ke sumsum
tulang telah ditemukan belum tentu pasien tersebut adalah pasien LLK. LLK baru
dapat ditegakkan apabila ditemukan peningkatan absolut limfosit di dalam darah
(>5000/L) dan morfologi serta immunofenotipnya menunjukkan gambaran yang
khas. 10
F. Penatalaksanaan

Leukemia Granulositik Kronik atau Leukemia Mieloid Kronik (LGK/LMK)


Tujuan dari penatalaksanaan LGK/LMK ialah untuk mencapai remisi
hematologikkomplit maupun remisi sitogenik komplit (berkurangnya ekspresi
gen BCR-ABL atau protein yang dihasilkannya) dan

molekular komplit

(hilangnya atau berkurangnya kromosom Ph)


1. Hidroxyurea, dosis 30 mg/Kg/BB/hari per oral. Diberikan dosis tunggal atau
dibagi dalam 2-3 dosis. Jika kadar leukosit >300.000/mm3 dosis dapat
ditingkatkan hingga maksimal 2,5 g/hari. Konsumsi dihentikan dahulu jika
kadar leukosit <8.000/mm3 atau trombosit <100.000/mm3. Efek yang
ditimbulkan berlangsung dalam beberapa hari sampai minggu setelah
pengobatan dihentikan.

2. Busulfan, dosis 4-8 mg/hari per oral, maksimal 12 mg/hari. Terapi dihentikan
jika leukosit berkisar antara 10.000 20.000/mm 3, dan dimulai kembali jika
sudah >50.000/mm3. Jika kadar leukosit sangat tinggi maka disarankan untuk
mengkombinasikan dengan allopurinol dan dukungan hidrasi yang baik. Efek
yang ditimbulkan adalah fibrosis paru dan supresis sumsum tulang yang
berkepanjangan, Busulfan di kontraindikasikan pada wanit hamil.
3. Imatinib mesyalate, untuk mencapai remisi hematologic, sitogenik, dan
biologis molecular. Obat ini menghambat aktivitas tirosin kinase daru fusi gen
BCR-ABL, dan obat ini diindikasikan sebagai terapi line pertama. Pada
pasien yang baru di diagnosis LGK, terapi dengan obat ini dapat memberikan
hasil yang baik.
4. Interferon alfa, untuk mencapai remisi sitogenik.
5. Cangkok sumsum tulang, merupakan terapi definitif LGK sehingga
memperpanjang remisi sampai lebih dari 9 tahun. Akan tetapi, prosedur ini
tidak dilakukan pada LGK dengan pemeriksaan kromosom Ph negatif atau
BCR-ABL negatif. 5

Leukemia Limfositik Kronik (LLK)


Kesembuhan jarang terjadi pada CLL, sehingga pendekatan terhadap terapi
bersifat konservatif, ditujukan pada pengendalian gejala dan bukan hitung darah
normal. Sebenarnya, kemoterapi yang diberikan terlalu dini kepada penderita
dapat memperpendek harapan hidup. Pengobatan diberikan jika didapatkan
organomegali, episode hemolitik, dan supresi sumsum tulang.
Kemoterapi
1. Klorambusil; dengan menggunakan zar pengalkil oral klorambusil. Obat ini
digunakan sebagai pengobatan harian (4-6mg/hari) selama 10 hari. Obat ini
efektif untuk mengurangi beratnya penyakit pada sebagian besar kasus.
Biasanya obat ini perlu diberikan selama 2-4 bulan, setelah itu akan mencapai
remisi dengan durasi yang bervariasi. Obat ini juga dapat diberikan kembali
jika diperlukan walaupun dapat meyebabkan resistensi.
2. Analog purin; efektif untuk pengobatan LLK dan limfoma. Formulasi obat
intravena maupun oral dapat digunakan secara bulanan.

3. Kortikosteroid; diindikasikan bila terdapat anemia hemolitik autoimun atau


trombositopenia. Pasien yang menderita kegagalan sumsum tulang harus
diobati sejak awal dengan prednisolon saja, sampai jumlah trombosit,
neutrofil, dan Hb terjadi pemulihan yang bermakna. 1
Diagnosis LLK tidak menandakan perlu diberikannya pengobatan. Tujuan terapi
pada kebanyakan LLK ialah untuk meredakan gejala dan memperpanjang
kelangsungan hidup. Adapun indikasi terapi yang harus diketahui, sebagai
berikut: 10
-

kegagalan sumsum tulang yang progresif, yang ditandai dengan memburuknya


anemia dan/atau trombositopenia

limfadenopati yang progresif (>10 cm)

splenomegali massif (>6 cm) atau nyeri pada limpa

limfositosis progresif (dalam 2 bulan meningkat hingga 50%)

gejala sistemik yaitu penurunan BB >10% dalam 6 bulan, suhu badan >38 oC
selama >2 minggu, fatigue, dan keringat malam

sitopenia autoimun

G. Penutup
Leukemia adalah suatu keganasan yang berasal dari perubahan genetik pada satu
atau banyak sel di sumsum tulang. Pertumbuhan dari sel yang normal akan tertekan
pada waktu sel leukemia bertambah banyak sehingga akan menimbulkan gejala klinis.
Pada LGK/LMK, dahulu angka kesintasannya berkisar antara 3-5 tahun setelah
diagnosis ditegakkan. Dalam 2 tahun pertama, mortalitas terjadi pada 10% pasien.
Namun, setelah ditemukannya obat-obat baru, kombinasi dengan hidroxyurea dan
interferon mampu meningkatkan angka kesintasan hingga 6 9 tahun. Sedangkan
pada LLK, banyak pasien dating dengan stadium dini, kemudian keadaannya menetap
atau memberat. Pasien lain dating dengan penyakit stadium lanjut. Beberapa pasien
tidak memerlukan pengobatan selama 10 tahun atau lebih sementara pada pasien lain
penyakit terjadi setelah pemberian terapi agresif. Transformasi imunoblastik local
mungkin merupakan suatu peristiwa terminal. Riwayat alami berhubungan dengan
maturitas sel asal, pusat postgerminal (baik), atau pusat pregerminal (buruk). 6

DAFTAR PUSTAKA

1.

Hoffbrand AV., Pettit JE., Moss PAH. Kapita Selekta: Hematologi. Ed. 4.

2.

Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2012.


Permono H.B., Sutaryo, Agrasena IDG., et.al. Buku Ajar Hematologi-

3.

Onkologi Anak. Cetakan keempat. Jakarta: Badan Penerbit IDAI; 2012


Simanjorang C., Kodim N., Tehuteru E. Perbedaan Kensintasan 5 Tahun
Pasien Leukemia Lomfoblastik Akut dan Leukemia Mieloblastik Akut pada
Anak di Rumah Sakit Kanker Dharmais. Indonesian Journal of Cancer. Vol.
7. No.1. Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia., Rumah Sakit

4.

Kanker Dharmais: Jakarta; 2013


Price S.A., Wilson L.M. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit.

5.

Ed. 6. Jakarta: EGC; 2013


Tanto C., Liwang F., Hanifati S., Pradipta EA, editors. Kapita Selekta

6.

Kedokteran. Ed.IV. Jilid II. Jakarta: Media Aesculapius; 2014


Mehta A., Hoffbrand V. At a Glance: Hematologi. Ed. 2. Jakarta: Penerbit

7.

Erlangga; 2005
Guyton A.C., Hall J.E. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Ed. 11. Jakarta: EGC;

8.

2012
Hakiki H. Manifestasi Klinis dan Gambaran Laboratorik Leukemia Mieloid
Kronik di RSUP DR. Kariadi. Fakultas Kedokteran Diponegoro Semarang;

9.

2008
Salim I.H., Subchan. Optimasi Penentuan Dosis Obat pada Terapi Leukimia

10.

Myeloid Kronik. Fakultas MIPA Universitas Negeri Yogyakarta; 2011


Sudoyo AW., Setiyohadi B., Alwi I., Marcellus SK., Setiati KS, editors. Buku

11.

Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Ed. V. Jakarta: Interna Publishing; 2009
Lesnussa, Y.A. Aplikasi Kendali Optimum Dalam Penentuan Interval Waktu
dan Dosis Optimal Pada Kemoterapi Kanker. Tesis Jurusan Matematika,

12.

FMIPA ITS, Surabaya; 2010


Wirawan R. Diagnosis laboratorium chroniclymphocytic leukemia. In:
Pendidikan berkesinambungan patologi klinik 2008. Departemen patologi
klinik fakultas kedokteran univeritas Indonesia: Jakarta; 2009

13.

American Cancer Society. Global Cancer Facts & Figures 2nd Edition.
Atlanta: American Cancer Society; 2011

14.

Wirawan R. Patogenesis

dan Diagnosis Chronic

Myeloid Leukemia.

In: Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik. Departemen Patologi


Klinik Fakultas Kedokteran Univeritas Indonesia: Jakarta; 2007