OBJETIVOS

ADMINISTRACIN INTRAVENOSA
DOSIS MLTIPLES
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
Docente: QF. Jos Manuel Delgado Prez
Escuela de Qumica y Farmacia
Universidad Andrs Bello

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Si recordamos el grfico que
refleja la variacin de la
concentracin plasmtica en
el
tiempo
de
un
medicamento administrado
mediante un bolus EV que
sigue una cintica de primer
orden:
d
Vemos que el la Cp del
frmaco va disminuyendo a
medida que se elimina
g
a valores q
que se
llegando
encuentran fuera del rango
teraputico.

1- Estudiar los procesos cinticos vinculados a la

administracin
d i i t i de
d medicamentos
di
t
en dosis
d i
mltiples.
2- Comprender los modelos matemticos que
describen la variacin de la Cp de los
medicamentos administrados mediante dosis
mltiples.
mltiples
3- Disear un rgimen de administracin en dosis
mltiples
lti l
en base
b
a los
l
parmetros
t
farmacocinticos.

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Concentracin mnima txica

Concentracin mnima efectiva

Cmo
procederamos
si
requerimos
mantener
el
efecto teraputico por un
tiempo
prolongado
utilizando esta forma y va
de administracin?
Si administramos una segunda
dosis antes de que el frmaco
se elimine completamente, el
medicamento
comenzar
a
acumularse alcanzndose Cp
cada vez mayores en las dosis
sucesivas hasta el momento en
que la velocidad de entrada y
eliminacin se igualen.

Dosis 3

Dosis 4

Dosis 2

Dosis 1

t(h)

El medicamento es administrado en un rgimen de dosificacin ( una

dosis cada un cierto tiempo) Ej: 20 mg cada 8 horas

Los regimenes
g
de dosificacin son diseados e
implementados con el objetivo de mantener la Cp del
frmaco dentro del rango teraputico durante el
pe odo de tratamiento
perodo
ttratamiento.
atamiento.
Si observamos el comportamiento cintico de los
regimenes de dosificacin veremos que guarda cierta
similitud con lo ocurrido en una infusin EV con la
diferencia
de
que
en
este
caso
tendremos
fluctuaciones en los valores de Cp.

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Concentracin mnima txica

Al
intervalo
entre
(tiempo
p
entre
dosis (
dosis) se le denomina

(tau).
(tau)

Observemos

que para = 0 el
proceso corresponde a
una infusin EV
EV..

C
Cp

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

Concentracin mnima efectiva

t (h)

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Luego
de
administrar
la
primera
dosis,
el
comportamiento cintico corresponder a un bolus EV
hasta el momento de la segunda administracin (), en
ese punto tendremos la cantidad mnima de frmaco
en sangre correspondiente al primer intervalo ( X1
min) :

X1mn Xo e -Ke
En lo que X1max del primer intervalo sera igual a Xo.

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Qu sucede cuando el intervalo es igual al t del
f
frmaco?
?

X Xo e -(Ln2/t

1/2

)t 1 / 2

X 2Xo

Supongamos que con la administracin de una dosis inicial (bolus)

logramos una Cp(0) de 40 mg/L, luego de transcurrido un intervalo
(un t1/2), sta disminuir a 20 mg/ml, de modo que para volver al
nivel inicial sera necesaria una dosis igual a la mitad de la dosis
inicial.

X: Dosis de inicio
Xo: Dosis de mantencin

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Cp

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Dado el proceso de
acumulacin,, la cantidad
mxima
de
frmaco
alcanzada luego de la
administracin
de
n
dosis, ser igual a lo que
quedaba en sangre de la
dosis anterior en el
momento
de
la
administracin ms Xo.

Cp

< t 1/2
/

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

(X n )mn X 0 e

-Ke

-2Ke

-2Ke

..... e

- (n -1) Ke

- n Ke

..... e

Ambas sumas pueden ser simplificadas segn el

polinomio de Banet para obtener las siguientes
ecuaciones:

(X n )mx X 0

(1 - e
(1 - e

-n
n Ke

La Xn min podra
expresada como:

-Ke

ser

(Xn )mn

Cpmin3
Cpmin2

Cpmin 1

(X2 )mx Xo e -Ke

Xo

(X2 )mx = Xo (1 + e -Ke )

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

Por lo que para realizar los clculos luego de la

administracin de n dosis obtendremos:
-Ke

Cpmax 2

En el caso de la
segunda dosis:

Reordenando:

Cpmax 1

= t 1/2
/

La terapia ideal consistira en administrar una dosis inicial

correspondiente al doble de la dosis de mantencin con = t . No
siempre
i
conocemos ell valor
l
d l t o este
del
t puede
d resultar
lt
i
inapropiado
i d
o incmodo para su aplicacin clnica por lo que debemos establecer
un rgimen de dosificacin a tiempos prefijados que garantice un
tratamiento adecuado.

(X n )mx X 0 1 e

Cpmax 4
Cpmax 3

(1- e -n Ke ) -Ke
X0
e
(1- e -Ke )

(X n ) mn (Xn)mx e -Ke

Para obtener
los
valores
referentes a la
concentracin
plasmtica
p
dividimos las
ecuaciones
obtenidas
bt id
por
el volumen de
distribucin:

(Cn )mx

(C n ) mn

X0 (1- e -nn Ke )

Vd ((1- e -Ke )

X 0 (1 - e -n Ke )

e
Vd (1 - e -Ke )
(C n )mn (C n )mx e

- Ke

-Ke

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

Observamos que de igual forma a como ocurre en el caso de

una infusin EV, en los regimenes de dosificacin se tiende a
un estado
t d estacionario,
t i
i
caracterizado
t i d por los
l
valores
l
d
de
Cpmx y Cpmn, luego de transcurridas 7 vidas medias.

Tiende a cero

Cuando n tiende
a infinito:

(C n ) mx

C mx

Por tanto:

C
min

X 0 (1 - e -n Ke )

Vd
(1 - e -Ke )

Co
(1 - e - Ke

Xo
Vd(1 - e - Ke

Co
Xo
e -Ke
e -Ke
-Ke
-Ke
(1 - e
)
Vd(1 - e
)

Cmx

C
min C mx e

- Ke

Cmo obtener el valor de la Cp para cualquier valor de t

luego de la administracin de una dosis n?
Recordemos que luego
de cada nueva dosis
(bolus), la eliminacin
se realiza siguiendo una
cintica

de
primer
orden.

Cpmax 4
Cpmax 3
Cpmax 1

Cpmin 1

Sustituyendo
S
tit
d
C (0) por
Cp(0)
el Cmax correspondiente
obtenemos:

C Cmax(n) e -Ke t

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

Ejemplo: Calcular la Cp luego de 2 horas desde administrada

la segunda dosis de un regimen de dosificacin.
dosificacin

Una vez alcanzado el estado

estacionario (luego de 7
vidas medias), la Cp flucta
en un rango limitado por
Cmax y Cmin en el SS.
SS

C2max como:

Luego calculamos la Cp
a las dos horas desde la
segunda dosis :

(C2 ) mx

-2 Ke

X 0 (1 - e
)

-Ke
Vd (1 - e
)

K
X0 (1- e -22 Ke
) -Ke 2
C

e
Vd (1- e -Ke )

C2 mx

Tiempo transcurrido
desde
la
segunda
dosis= 2 horas

Concentracin mnima txica

Cmx.ss
Cmin.ss
Cp

la

calculamos

Cpmin3
Cpmin2

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

Primero

Cpmax 2

Concentracin mnima efectiva

Dado que todos los valores

de Cp deben estar dentro
de la ventana teraputica,
es importante conocer el
valor de la fluctuacin en el
estado
estacionario
as
t (h)
como el valor de la Cp
promedio en este estado.
La concentracin promedio en el estado estacionario NO
ser igual al promedio de la Cmx y la Cmin dado el
carcter exponencial del proceso.

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

Para conocer la fluctuacin debemos restar el valor

d Cmx
de
C ss Cmin
C i ss

C mx

Entonces:

Co
(1 - e -Ke

C max
- C min

Aplicando factor comn:

C
min

Co
e -Ke
-Ke
(1 - e
)

1
Co
-Ke
1- e

e -Ke
1 - e -Ke

1- e

C max
- C min Co
1- e

Al simplificar:

max

- C

min

-Ke
-Ke

Cp

Entonces la fluctuacin entre Cmx y Cmin en el

estado estacionario depender solo de la dosis
(Xo) y NO del intervalo (tau) ni de la constante de
eliminacin.

max
min

Co

EN

EL

Haciendo una homologa con una infusin

EV, la velocidad de entrega del frmaco
podra ser expresada de la siguiente forma:

Sabemos que:
Entonces:

Css

ESTADO

Ko

Xo

Xo
Co

Ke Vd Ke

Xo
X

- X

ABC
=

Del anlisis de estas ecuaciones se desprende que el rea

j la curva despus
p
de una dosis EV nica,, es equivalente
q
al
bajo
rea bajo la curva entre dos intervalos de dosificacin, en el
estado estacionario, por lo que para calcular la Css promedio
bastar con obtener la Co y Ke luego de la administracin de
una nica dosis en forma de bolus.
Cmx.ss
Css
Cmin.ss
min ss

Co
ABC0
Ke
C ss

Cmax
- Cmin Co
C

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

PROMEDIO

Entonces la Css (p
(promedio)
)
en el estado estacionario
podra calcularse como:

Como la fluctuacin
ser igual a la Co
segn la ecuacin:

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
CLCULO DE LA
ESTACIONARIO

Co

Cp

C
Como:

Xo
Vd

Sabemos que:

C ss =

Ntese que la Css promedio permanecer constante

solamente si se mantiene la relacin dosis:intervalo

Co
ABC0
Ke

t (h)

ABC

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

cunto se acumular un frmaco en un rgimen de

administracin?

CLCULO DEL FACTOR O NDICE DE ACUMULACIN

Sabemos que: C
ss

Co
Ke
K

En funcin
del t1/2:

Css

1,44 Co t1/2

Por tanto, conociendo el t1/2 y el intervalo, podramos predecir

la Css promedio en funcin de la dosis administrada si
conocemos el volumen de distribucin.
Ejemplo: Si se administra una dosis EV cada 12 horas de un
frmaco cuyo t1/2 es de 24 h, podramos predecir que la Css
promedio ser 2,88 veces la concentracin inicial
inicial.. Lo mismo
podramos
d
concluir
l i en relacin
l i a la
l cantidad
tid d (Xss)
(X ) en relacin
l i
a la dosis administrada en este caso
Xss promedio=
2,88 Xo.
Xo.

Veamos que cuando = t :

Acumulacin: "la
la cantidad de frmaco en el organismo
despus de la administracin repetida de una dosis, es ms
alta que luego de la administracin de una sola dosis"
El factor de acumulacin se
representa por R y se puede
calcular mediante la siguiente
expresin:

1
Ke

Css 1,44Co

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Podemos concluir que en un rgimen de dosificacin en el
cual el intervalo(
intervalo() sea igual a la vida media de eliminacin
del frmaco R = 1,443, de modo que cualquier pauta de
administracin en la cual R sea mayor que esta cifra (tau<
t1/2) producir una acumulacin del frmaco en el
t1/2),
organismo por encima de este nivel.
Ejemplo: Si se administra un frmaco cada 12 horas, cuyo
t1/2 es de 12 horas (K = 0,058 hr-1), el R ser 1,443. En
cambio si se administrara cada 6 horas,
cambio,
horas el R sera 2,886,
2 886
lo cual significa que la acumulacin se duplicara.

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Analizando el esquema o rgimen teraputico de igual forma
que lo hicimos en una infusin intravenosa,, p
q
podramos
requerir de la llegada al estado estacionario ms
rpidamente en dependencia de la gravedad y urgencia del
paciente.
Recordemos que para estos fines administrbamos una dosis
de ataque al paciente en forma de bolus garantizando la
llegada a la Css desde el comienzo del tratamiento.
En un rgimen teraputico podemos utilizar una mayor dosis
al comienzo del tratamiento y continuar luego con la dosis
de mantencin indicada, teniendo siempre la precaucin de
que las concentraciones plasmticas deben mantenerse en
todo momento, dentro del rango teraputico del frmaco
utilizado.

ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE

EJEMPLO

Cmo calcular la dosis de carga?

Basndonos en lo p
planteado anteriormente,, necesitamos
una dosis inicial que garantice una Cp = Cpmx
en el
estado estacionario por lo que dicho valor podra ser
calculado segn la ecuacin:

Dosis de carga
g Cmx Vd
Cmx

Como:
Entonces:

Dosis de carga

Xo
Vd(1- e -Ke )

Dosis de mantencin
1 - e -Ke

EJEMPLO
Como:

Cmx

X C
Xo
D
Despejamos:
j

Se administra un medicamento cuyo Vd es de 6L, por va EV. Si su

eliminacin est regida por una Ke= 0,09 hr-1.
Disee
la pauta para la medicacin
del paciente ( calcular la dosis
de carga, dosis de mantencin y el intervalo) para mantener las
concentraciones plasmticas en el estado estacionario entre 35

mg/L y 16 mg/L.
mg/L

Cpmx ss/Cpmn ss = 35mg/L/16mg/L = 2,1875

Como:

-Ke
C
min C mx e

Entonces: 2,1875 =

Despejando el intervalo () : Ke = Ln 2,1875

e Ke

=8,7h

Sera
ms
razonable y aceptado por el paciente sugerir
un intervalo de dosificacin = 8 horas

EJEMPLO
Xo
Vd(1 - e -Ke )

mx

Dosis de mantencin

Ke
Vd(1 - e -Ke
)

Comprobemos
que
el
rgimen
propuesto
produce
concentraciones plasmticas que estarn siempre dentro del
margen teraputico:

Cmx

Xo
X
Vd(1 - e -Ke )

Cmx

Dosis de mantencin
mantencin= 107
107,8
8 mg aprox Xo = 100mg
El rgimen propuesto sera de 100 mg EV cada 8 horas.
Para calcular la Dosis de
carga recordemos que:

Dosis de carga Cmx Vd

Dosis de carga = 35mg/L . 6L= 210 mg aprox =200 mg

C
min C mx e

-Ke

100
32mg / L
6(1 - 0,51)

16 mg / L

Podemos concluir que el rgimen propuesto ser

efectivo y seguro dado que las Cp se mantendrn
dentro del rango teraputico (34 mg/L - 16 mg/L)

MUCHAS GRACIAS