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ABSTRACTO

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1. INTRODUCCIN
El testculo es no slo la principal fuente de los andrgenos, sino que tambin es un
objetivo clave para la accin de andrgenos. Los andrgenos desempean un papel
vital en el control de la espermatognesis. Los mecanismos por los que ejercen este
control, sin embargo, siguen siendo poco conocidos. El desenlace de estos
mecanismos representa uno de los principales retos en la androloga. Aqu, vamos a
presentar una visin general de nuestra actual comprensin de los mecanismos
celulares y moleculares por los que los andrgenos afectan el desarrollo de las
clulas germinales con especial nfasis en la contribucin de una serie de modelos
transgnicos se han desarrollado recientemente en la que se altera la sealizacin
de andrgenos en los testculos.
La espermatognesis se controla por una red jerrquica de los sistemas de
regulacin.Como bien lo demuestran los recientes experimentos de xenotrasplante
de clulas germinales, clulas germinales s tener un programa de construccin, en
particular de una especie que los gua a travs de una secuencia nica y
estrictamente cronometrada de pasos de la proliferacin y la diferenciacin ( de
Frana et al 1998. un; Brinster 2002 ) . La aprobacin de este programa, sin
embargo, depende de una serie de seales y seales proporcionadas por el entorno
local ( Skinner 1991 ; Verhoeven 1992 ; Jegou 1993 ; Mruk y Cheng 2004 ). Esta red
local de factores de regulacin es controlada en ltima instancia por el sistema
endocrino y en particular por la gonadotropinas hormona folculo estimulante
(FSH) y la hormona luteinizante (LH) que actan como los interruptores maestros
que a su vez todo el sistema o apague (Weinbauer y Nieschlag 1993 ; Coeficiente de
1994 ; McLachlan et al . 2002 ).
Las clulas somticas juegan un papel clave en el control del desarrollo de clulas
germinales. Esto es particularmente cierto para las clulas de Sertoli (SC), las
clulas epiteliales que apoyan el desarrollo de clulas de grmenes estructural y
funcionalmente a lo largo de su viaje desde la periferia hacia el centro de los tbulos
seminferos en el que se liberan en ltima instancia como espermatozoides
( JEGOU 1993 ). En la pubertad y concordantes con el inicio de la
espermatognesis, adyacente SC convirtase basalmente situado uniones estrechas
especializados que dividen los tbulos en un compartimiento basal que contiene
principalmente espermatogonias y un compartimiento adluminal que contiene
espermatocitos y etapas posteriores de desarrollo de clulas germinales. De esta
manera, no slo SC de proteger el desarrollo de las clulas germinales del sistema
inmune, sino tambin obtener el control completo del medio ambiente humoral y
nutricional especfica, esencial para el desarrollo de clulas germinales, en el

compartimiento de adluminal ( Setchell y Waites 1975 ;Wong y Cheng 2005 ). SC


comunicarse con las clulas germinales adyacentes por uniones especializadas de
clulas (gap junctions, especializaciones ectoplsmicas (ES), complejos
tubulobulbar), por factores ambientales incluyendo nutrientes tales como
transferrina y piruvato, y por localmente producido molculas de sealizacin
(Skinner 1991 ; Verhoeven 1992 ; Jegou 1993 ; Mruk y Cheng 2004 ). SC tambin
afectar el desarrollo de clulas de Leydig y funcin ( Verhoeven 1992 ; Boujrad et
al . 1995 ). Clulas mioides peritubulares juegan un papel clave en la produccin de
la lmina basal que rodea los tbulos y mantener interacciones bilaterales con SC y
otras clulas testiculares ( Skinner 1991 ; Dym 1994 ; Verhoeven et al .
2000 ). Tambin contribuyen a la contractilidad de los tbulos y la expulsin de los
espermatozoides.Las clulas de Leydig, adems de su papel en la produccin de
andrgenos, pueden proporcionar otros factores esenciales para el desarrollo de las
clulas germinales y mantener interacciones bilaterales con SC a travs de los
mecanismos de sealizacin celular que se entienden slo parcialmente ( Sharpe et
al 1990. ; Verhoeven 1992 ).
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2. LOS ANDRGENOS Y EL CONTROL DEL DESARROLLO DE LAS


CLULAS GERMINALES
Las principales hormonas que controlan el desarrollo de las clulas germinales son
la FSH y LH gonadotropinas. FSH acta a travs de receptores especficos a
protenas G-junto que son ampliamente aceptados para estar presente
exclusivamente en SC (Plant & Marshall 2001 ). Una de sus principales acciones es,
sin duda, para promover la proliferacin SC en el testculo inmaduro ( Orth 1984 ),
pero aparte de esto la FSH ejerce una variedad de efectos en diferentes etapas de
desarrollo de clulas germinales (Plant & Marshall 2001 ). LH acta sobre las
clulas de Leydig y es responsable de los niveles fisiolgicos de testosterona (T) en
la circulacin masculino y para los de alta intratesticulares niveles T (hasta 100
veces superiores a las observadas en suero) que aparentemente se requieren para
mantener la espermatognesis normal.
En un entorno fisiolgico, tanto FSH y los andrgenos son necesarios para iniciar y
mantener la espermatognesis ptimo ( Weinbauer y Nieschlag 1993 ; Coeficiente
de 1994 ; McLachlan et al . 2002 ). En virtud de una serie de condiciones, sin
embargo, los andrgenos son capaces de iniciar, mantener o restaurar la
espermatognesis en el (virtual) ausencia de FSH. La administracin exgena de
cantidades fisiolgicas de los andrgenos-tal como se utiliza en mtodos ms
hormonales de anticoncepcin masculina-disminuye LH y en consecuencia provoca
una cada en intratesticular T y una supresin de la espermatognesis. Este efecto
puede ser superado por cantidades farmacolgicas de los andrgenos, no slo en
roedores, pero tambin en las especies superiores tales como el mono (para una

revisin, ver Coeficiente de 1994 ). Un papel clave de los andrgenos en el control


de la espermatognesis se ve apoyada por un nmero de modelos genticos. En un
modelo de ratn de hipogonadismo hipogonadotrpico causada por una importante
delecin del gen de GnRH ( HPGratones), andrgenos (pero no la FSH) son capaces
de iniciar la espermatognesis cualitativamente completa, incluyendo la produccin
de esperma frtil ( Singh et al1995. ; Handelsman y col . 1999 ; Allan et
al 2001. ). En el mismo sentido, se mantiene la fertilidad, ya sea en un nivel
reducido, en ratones ( Dierich et al 1998. ; Abel et al . 2000 ) y los hombres
( Tapanainen et al 1997. ) con inactivacin de las mutaciones del gen del receptor
de FSH y en ratones con un defecto en la produccin de la -cadena de FSH
( Kumar et al . 1997 ). Sorprendentemente, los hombres con una delecin del gen
codificante de la FSH- son azoosprmicos y infrtil ( Maroulis et
al 1977. ;Lindstedt et al . 1998 ).
Una impresionante cantidad de trabajo se ha hecho para definir la contribucin
especfica de la FSH y andrgenos en el control del desarrollo de las clulas
germinales en diversas especies. En lo que se refiere a los andrgenos, una variedad
de datos indican que, en la rata, etapas VII y VIII de la espermatognica ciclo son
particularmente sensibles a la accin de andrgenos. La retirada de andrgenos
intratesticular por la hipofisectoma ( Russell y Clermont 1977 ), por la interferencia
qumica con la produccin de gonadotropina o accin ( Russell et al . 1981 ), o
mediante la administracin de la Leydig-especfica de la clula
dimethanesulphonate etano citotoxina (EDS) ( Bartlett et al . 1986 ; Cameron et
al 1993. ; Kerr et al . 1993 ) resulta en un rpido aumento en espermatocitos
mediados de paquiteno en degeneracin y el paso 7 y 19 espermtidas
caractersticos para las etapas VII y VIII.Todos estos cambios pueden prevenirse o
invertirse mediante la administracin de LH o T ( Russell y Clermont 1977 ; Kerr et
al . 1993 ). Por otra parte, las concentraciones de T endgenos han demostrado ser
ms alta en la etapa VIII que en cualquier otra etapa del ciclo ( Parvinen 1982 ) y los
estudios inmunohistoqumicos tambin revelar cambios cclicos en la
concentracin del receptor de andrgenos (AR) en SC culminando en la etapa VII
( Bremner et al 1994. ; Vornberger et al . 1994 ). Entre parntesis, una dependencia
etapa similar de expresin de AR tambin se ha observado en el ser humano
( Surez-Quian et al . 1999 ). Finalmente, los ms notables efectos de la T sobre la
sntesis de protenas y secrecin tubular se observan tambin en las etapas VI-VIII
( Sharpe et al . 1992 ).
Por lo menos cuatro pasos en pantalla desarrollo de clulas germinales de control
clara por accin de los andrgenos: adhesin espermtide y desarrollo,
espermiacin, la progresin a travs de la meiosis y diferenciacin
espermatogonias. Para los primeros tres pasos, hay una relacin obvia con etapas
VII y VIII del ciclo de la espermatognesis.

(A) la adhesin y el desarrollo en espermtidas

Un paradigma experimental ampliamente utilizado para estudiar los efectos de los


andrgenos sobre la adhesin espermtide y desarrollo son las ratas tratadas con
los implantes de silastic la liberacin de dosis bajas de T y estradiol (implantes
TE). El efecto principal de estos implantes es que suprimen la secrecin de LH y
reducen los niveles de T testiculares a aproximadamente 3 por ciento de la de
control sin o con slo menores efectos sobre la FSH ( McLachlan et al .
2002 ). Como los receptores de estrgeno se han descrito en las clulas somticas
testiculares, as como en las clulas germinales, la posibilidad de efectos directos
adicionales de la estradiol en clulas testiculares puede tener que ser considerado
( O'Donnell et al . 2001 ). Uno de los efectos ms notables observados despus del
tratamiento con implantes TE es un bloque completo en la conversin de
espermtidas redondas (RST) en espermtidas alargadas (EST) ( O'Donnell et al .
1994 ). Este bloque se puede revertir mediante la administracin de altas dosis de
andrgenos. Anlisis estreo detallado revela que la conversin de RST entre etapas
VII y VIII es el punto de actuacin T directora. La desaparicin de RST y etapas
posteriores de desarrollo de clulas germinales est acompaada por la
acumulacin de un gran nmero de RST en la cola del epiddimo, lo que indica que
el desprendimiento prematuro de RST es una causa subyacente importante
( O'Donnell et al . 1996 ). Los intentos para dilucidar el mecanismo (s) por el cual
los resultados de T de abstinencia en el desprendimiento prematuro de RST se han
centrado en gran medida en el papel potencial de ES apicales, un tipo basado en la
prueba especfica de-actina-de unin de adhesin que juega un papel importante en
la adhesin de RST y EST para SC. En la rata, ES apicales ya se pueden notar en la
fase de la meiosis en pachytene etapa VIII ( de Frana et al . 1993 ). Un marcado
aumento en ES apicales enfrenta RST se observ a finales de la etapa VII y
principios del VIII etapa y persisten hasta el paso 19 espermtidas ( O'Donnell et
al . 2000 ). En la rata tratado con TE, en un momento en el paso 8 RST se separe de
SC, ES son aparentemente presente y cualitativamente normal, lo que indica que el
desprendimiento prematuro no es debido a la ausencia de formacin de apical ES
(O'Donnell et al . 2000 ) . Como consecuencia de ello la hiptesis ha adelantado que
el desprendimiento de RST puede ser debido a un defecto en la funcin de adhesin
de las uniones ES pertinentes. Se han encontrado al menos tres complejos de
protenas que se asocia con el ES apicales y se involucren en sus interacciones
dinmicas con las clulas germinales: el complejo N-cadherin/-catenin, el nectin /
afadin complejo y la 61-integrin/laminin- 3 complejo ( Lee & Cheng 2004 ).
N-cadherina se ha sugerido como uno de los mediadores de la adhesin
dependiente de andrgenos de espermtidas. En la presencia de la FSH, T aumenta
tanto la expresin de la cadherina N y la adhesin de espermtidas aisladas a
cultivaron rata inmadura SC ( Cameron y Muffly 1991 ; Perryman et al . 1996 ). Esta
adhesin se inhibe en gran medida por un antisuero N-cadherina ( Perryman et al .

1996 ). Sorprendentemente, no se observaron efectos similares de andrgenos


cuando madura en lugar de SC inmaduros se co-cultivaron con espermtidas
( Lampa et al . 1999 ). Por otra parte, en el ratn, el estradiol en lugar de T parece
ser necesaria para la induccin de N-cadherina en presencia de la FSH
( MacCalman et al . 1997 ). Adems de los cambios mencionados en la expresin de
N-cadherina, la privacin de andrgenos tambin se traduce en una prdida de la
asociacin N-cadherin/-catenin acompaado de un aumento de la fosforilacin de
la Tyr -catenina. Los mecanismos exactos involucrados siguen siendo
desconocidos, pero un papel se ha sugerido para el c-Src y protena relacionada
miotubularina-2. Curiosamente, como N-cadherina, protena relacionada con la
miotubularina-2 y c-Src son inducidos por andrgenos en SC-germinales de clulas
co-cultivos y esta induccin se bloquea por el antiandrgeno acetato de ciproterona
( Zhang et al . 2005 ).
En una manera similar, T inducida por la retirada de prdida de espermtide se
acompaa de cambios marcados en la dinmica del complejo 61integrin/laminin-3. En condiciones fisiolgicas, la adhesin entre SC y
espermtidas est mediada al menos en parte por el complejo 61integrin/laminin-3 que, a su vez, interacta con la quinasa de adhesin focal
activado (pFAK) / complejo de c-Src en la SC para formar clula-matriz focales
estructuras de adhesin similares. Prdida espermtide inducida-TE causa la
disociacin del complejo pFAK / c-Src desde la 61-integrina, la activacin de la
seal extracelular-quinasa regulada (ERK) va de sealizacin y la desestabilizacin
de la funcin de adhesin de los ES apicales ( Wong et al . 2005 ).
(B) espermiacin

Liberacin en espermtidas o espermiacin se produce en las etapas VII-VIII del


ciclo de rata y es muy sensible a T y / o la retirada de FSH ( Russell
1993 ; McLachlan et al . 2002 ). Tambin en los monos y los hombres tratados con
regmenes anticonceptivos basados Camiseta, insuficiencia espermiacin seguido
por la retencin espermtide con la subsiguiente fagocitosis por Carolina del Sur
contribuye considerablemente a la supresin aguda y crnica de los recuentos de
espermatozoides. Fracaso espermiacin se puede inducir tanto por la retirada
selectiva de andrgenos y por la supresin selectiva de la FSH, pero marcado
efectos sinrgicos entre ambas hormonas son evidentes ( Saito et
al 2000. ; Matthiesson et al . 2006 ). Los mecanismos por los que la retirada de la
hormona provoca un deterioro en la liberacin espermtide siguen siendo poco
conocidos. Varios aspectos del proceso de espermiacin, incluyendo la formacin y
la degradacin de los complejos de tubulobulbar y la eliminacin de algunos ES 30
h antes de la retirada espermtide final, aparentemente no son afectadas por la
retirada de la hormona. Slo la separacin final entre espermtidas y SC parece
estar alterada ( Beardsley y O'Donnell 2003 ). Varias lneas de investigacin

sugieren un papel de 61 integrina y el asociado fosforila-FAK en el proceso de


separacin, pero los mecanismos exactos involucrados y su control hormonal
siguen siendo motivo de investigacin ( Beardsley et al . 2006 ).
(C) La progresin a travs de la meiosis

En una variedad de modelos experimentales, se ha demostrado que la supresin de


la produccin endgena de andrgenos o accin en los resultados de los testculos
en un bloque temprana en la meiosis y que la administracin concomitante de T o
uno de sus metabolitos activos 5-reducido permite la finalizacin de la meiosis y la
formacin de espermtidas ( Steinberger 1971 ). Los modelos experimentales
utilizados para apoyar esta afirmacin incluyen ratas hipofisectomizadas tratadas o
no con antisueros dirigidos contra LH ( Lostroh et al . 1963 ) o con antiandrgenos
( de Frana et al . 1998 b ) para reducir an ms la produccin endgena de
andrgenos o accin, ratas neonatales o adultos recibir dosis de estrgenos capaces
de suprimir la secrecin de gonadotropinas ( Chowdhury y Steinberger
1975 ; Chemes et al . 1976 ) y ratas inmaduras tratadas con antisueros dirigidos
contra LH ( Chemes et al 1979. ). Los estudios en tratados-T hpg ratones
( Handelsman et al . 1999 ) y modelos transgnicos recientes confirman el papel
fundamental de los andrgenos en el control de la meiosis (vase 5 b , d ).
(D) la proliferacin y diferenciacin en espermatogonias

Es ampliamente aceptado que la FSH juega un papel importante en el control de la


proliferacin de espermatogonias ( Coeficiente de 1994 ; McLachlan et al .
2002 ). Bajo algunas condiciones, sin embargo, altas concentraciones
intratesticulares de T pueden interferir con estas primeras etapas de desarrollo de
clulas germinales. Despus de la irradiacin, o la administracin de la
dibromocloropropano nematocida txico, por ejemplo, la espermatognesis en
ratas no se recupera debido a la incapacidad del tipo temprano Un espermatogonias
para sobrevivir y diferenciar ( Shuttlesworth et al2000. ; Meistrich et al .
2003 ). Un defecto similar se observa en una cepa de ratn que muestra una
detencin de la espermatognesis despus de la primera ola de la espermatognesis
(agotamiento juvenil espermatognesis o jsd ratones; Shetty et al . 2006 ). En todos
estos modelos, la supresin de los niveles intratesticulares T mediante la
administracin de un anlogo de GnRH o por otros medios resulta en la
recuperacin gradual de la diferenciacin de espermatogonias, a veces con una
recuperacin completa de la espermatognesis. Este efecto se ve reforzada por la
administracin concordantes del antiandrgeno flutamida, indicando la
participacin de un proceso mediado por el AR que afecta testicular o clulas
extratesticulares (Shetty et al . 2006 ). La naturaleza de este efecto inesperado de T
sigue siendo difcil de alcanzar pero los estudios en jsd ratones sugieren que T
puede afectar indirectamente a la temperatura testicular y que los factores
dependientes de la temperatura puede ser que se trate ( Shetty et al . 2006 ). Vale la

pena mencionar que los altos niveles intratesticulares T tambin pueden impedir el
desarrollo de las clulas madre de espermatogonias trasplantados. De hecho, la
supresin de intratesticular T por el tratamiento previo de los ratones receptores
con un agonista de GnRH aumenta notablemente la colonizacin por clulas del
donante ( Ogawa et al . 1998 ).
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3. MECANISMOS DE ACCIN DE LOS ANDRGENOS Y EL


CONTROL DE LA ESPERMATOGNESIS
La gran mayora de los efectos de los andrgenos estn mediados por el AR, una
protena modular de aproximadamente 110 kDa, codificada por un nico gen
localizado en el brazo largo del cromosoma X. La AR es un miembro de la gran
familia de receptores nucleares activados por ligando. La inactivacin de
mutaciones de el resultado de AR en formas parciales o completas de insensibilidad
a los andrgenos que se caracterizan por perturbaciones en el desarrollo del
fenotipo masculino normal y trastornos de la fertilidad ( Quigley et al . 1995 ). Para
una discusin ms detallada de los mecanismos moleculares implicados en la
accin de los andrgenos, nos referimos a panoramas recientes ( Gao et
al 2005. ; Heemers y Tindall 2007 ; Claessens et al . 2008 ). Aqu slo presentamos
un esbozo esquemtico, con especial atencin a los elementos que pueden ser
relevantes para los mecanismos por los que los andrgenos controlan la
espermatognesis.
La va clsica genmico se considera generalmente la va principal por el cual los
andrgenos ejercen sus actividades. En esta va la AR se activa por la interaccin
con los andrgenos naturales o sintticos. El receptor activado se transloca al
ncleo, se somete a aumento de la fosforilacin y se une como un dmero a
secuencias de reconocimiento conocidas como elementos de respuesta a
andrgenos (ARE), ubicadas en las regiones reguladoras de los genes sensibles a los
andrgenos ( Blok et al 1996. ;Tyagi et al . 2000 ; Gao et al 2005. ; Heemers y
Tindall 2007 ). La estructura de estos ARE muestra una variabilidad
considerable. 'AREs Clsica' se invierten repeticiones parciales de las secuencias 5'TGTTCT-3'-como separadas por tres nucletidos. No distinguen entre la AR, el
receptor de glucocorticoides o el receptor de mineralocorticoides. Aparte de estos
AREs clsicos, sin embargo, "ARE selectivo 'se han identificado que se unen la AR
de forma ms selectiva. Estos AREs selectivas se organizan como directa en lugar
de repeticiones invertidas de las secuencias 5'-TGTTCT-3'-como y exhiben una
alternativa modo de unin a la AR ( Verrijdt et al . 2003 ). La unin de la AR para el
ADN en ltima instancia resulta en el reclutamiento de una amplia variedad de
molculas co-reguladores o complejos que a su vez inducen cambios en la
conformacin de la cromatina y / o facilitar la interaccin con la maquinaria de
iniciacin de la transcripcin ( McKenna et al . 1999 ; Heemers y Tindall

2007 ). Como resultado, la expresin de los genes diana se modula y protenas


especficas son inducidos o reprimidos. Los mecanismos por los que los diferentes
genes se ven afectados en las clulas diana distintas se conocen por completo, pero
las diferencias en la estructura de la cromatina, la naturaleza y el nmero de AREs
disponibles, la disponibilidad de la AR y la co-reguladores especficos sin duda
juegan un papel. Cabe sealar que no todos los efectos genmicos de los
andrgenos son el resultado de interacciones directas de la AR con ARE en el gen
relevante. Muchos de los efectos de los andrgenos son indirecta o secundaria a los
cambios inducidos por andrgenos-en la produccin de factores de transcripcin,
mediadores paracrinos o hormonas ( Verhoeven y Swinnen 1999 ).
Una caracterstica importante en la cascada de sealizacin de andrgenos es el
papel que desempean los metabolitos activos. En muchos tejidos diana T, el
andrgeno circulante principal, se convierte en 5-dihidrotestosterona (DHT), un
metabolito con una mayor afinidad por el AR y una mayor actividad intrnseca
( Wilson 1975 ). Dos 5-reductasas (tipo 1 y tipo 2) se han descrito que son
responsables de la conversin de T en DHT ( Russell & Wilson 1994 ). El papel vital
de DHT para algunos de los efectos de los andrgenos se ilustra por una forma
tpica de pseudohermafroditismo (virilizacin interna normal, virilizacin externo
defectuoso) observada en pacientes con deficiencia congnita de la 5-reductasa
tipo 2 ( Wilson et al . 1993 ). Teniendo en cuenta que la concentracin
intratesticular de T, con mucho, superior a la concentracin necesaria para saturar
la AR, la conversin de T en DHT puede ser menos crucial en el testculo, excepto
bajo condiciones en las que la concentracin intratesticular de T se redujo
( McLachlan et al . 2002 ) . Del mismo modo, otros efectos de T dependen de su
conversin en 17-estradiol por la aromatasa citocromo P450 y la posterior
activacin de los receptores de estrgeno afines ER y ER (Wilson 1975 ; Nilsson y
Gustafsson 2002 ). Una vez ms, la incapacidad de catalizar esta conversin o para
activar los resultados de ER en perturbaciones en algunos de los efectos de
andrgenos esperados ( O'Donnell et al . 2001 ). El papel potencial de la
aromatizacin de T en el control de la espermatognesis ser discutido en este
nmero en otro lugar.
Vas de sealizacin alternativas han sido sugeridas por el que los andrgenos
pueden afectar la funcin de las clulas diana sin la necesidad de efectos directos en
la expresin gnica ( Silva et al 2002. ; Walker 2003 ). Estas vas 'no genmicos'
puede dar cuenta de algunos efectos de los andrgenos que se producen tan
rpidamente que no pueden depender de ADN mediada por AR-activacin de
genes. Tambin podra proporcionar una posible explicacin para la observacin
intrigante que algunos efectos de los andrgenos en los testculos parecen requerir
concentraciones de andrgenos que exceden la capacidad de unin de la AR
clsica. La naturaleza de estas vas de sealizacin y su papel potencial en el
testculo ser discutido por separado en este tema.

Cuando tratamos de aplicar este conocimiento general sobre la sealizacin de


andrgenos al problema de los andrgenos y el control de la espermatognesis, es
evidente que hay una serie de preguntas que necesitan una atencin especfica: (i)
la clula diana (s) por el con andrgenos actan para controlar el germen necesita el
desarrollo de clulas a ser identificado, (ii) las vas moleculares que vinculan la
sealizacin de andrgenos mediada por el control del desarrollo de las clulas
germinales deben ser desentraado; (iii) que queda por explicar por qu la
espermatognesis normal, al parecer, requiere concentraciones de andrgenos que
claramente exceden los necesarios para saturar la AR clsica; (iv) el papel de los
metabolitos activos como el DHT y estradiol-17 en el control de la
espermatognesis queda por definir. En este panorama, nos centraremos
principalmente en las dos primeras preguntas.
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4. LOS DEFECTOS EN LA SEALIZACIN DE ANDRGENOS Y LA


FERTILIDAD EN LOS HOMBRES PERTURBADO
La produccin de andrgenos deficiente, ya sea debido a un defecto primario en el
nivel de los testculos (sndrome de Klinefelter, aplasia de las clulas de Leydig,
defectos genticos o inducida por frmacos en la biosntesis de andrgenos y as
sucesivamente) o a una disfuncin en el nivel-hypophyseo hipotalmico (sndrome
de Kallmann , hipopituitarismo, defectos genticos o inducida por drogas en la
secrecin de LH y as sucesivamente), es una causa bien conocida de la infertilidad
masculina. Accin de los andrgenos Disturbed, sin embargo, tambin puede
resultar en la infertilidad masculina como se ilustra claramente en los pacientes con
sndrome de insensibilidad andrognica completa y parcial (CAIS y PAIS). Por otra
parte, existe una creciente evidencia de que los defectos ms limitadas en la accin
de andrgenos pueden ser responsables de algunas formas no explicadas de la
infertilidad masculina (para informacin general, ver Hiort y Holterhus
2003 ; Ochsenkuhn & de Kretser 2003 ).
Ms de 500 mutaciones de la AR que resulta en CAIS o PAIS se han descrito hasta
la fecha. Estos pacientes se presentan con grados variables de feminizacin, mal
descendidos testculos y la espermatognesis gravemente perturbado no proceder
ms all del gonocyte o etapas de espermatogonias ( Rutgers y Scully 1991 ). La
localizacin aberrante de los testculos se opone a conclusiones inequvocas sobre la
funcin exacta de insensibilidad a los andrgenos en el defecto de la
espermatognesis.Sin embargo, la maduracin de los tbulos seminferos y SC
tiende a ser ms avanzada en pacientes con PAIS que en pacientes con CAIS
( Muller 1984 ; Cassio et al . 1990 ). Por otra parte, incluso en pacientes con CAIS, a
veces hay indicaciones de efectos residuales de los andrgenos sobre la maduracin
de los tbulos seminferos.De hecho, ciertos pacientes CAIS muestran un cierto
desarrollo del epiddimo o conductos deferentes, aparentemente debido a una

actividad residual de la AR en presencia de altas concentraciones de andrgenos


durante el desarrollo. Curiosamente, los mismos pacientes tambin muestran un
mayor grado de maduracin de los tbulos seminferos en la pubertad que aquellos
sin epiddimos o conductos deferentes ( Hannema et al . 2006 ).
El argumento ms convincente para la accin de andrgenos menoscabada a causa
de la infertilidad masculina idioptica es la identificacin de una serie de
mutaciones de la AR que resulta en pacientes que presentan oligozoospermia o
azoospermia a pesar de un fenotipo masculino por lo dems normal (para
informacin general, ver Hiort y Holterhus 2003 ; Ochsenkuhn & de Kretser
2003 ). Algunas de estas mutaciones son acompaados por una disminucin de la
capacidad de la AR mutado para causar transactivacin del reportero construye in
vitro o por un aumento combinado de T y LH in vivo reflejar el deterioro de
respuesta de andrgenos a nivel hypophyseo hipotalmico. El hecho de que slo la
espermatognesis se ve afectado en estos pacientes puede indicar que este proceso
requiere un mayor nivel de capacidad de respuesta de andrgenos o que las vas
especficas de sealizacin de AR son necesarios para sostener el desarrollo de
clulas germinales. Por ejemplo, en un paciente, el alelo-AR mutado impide la
interaccin de la AR con un co-activador especfico, de TIF2, se sabe que
desempea un papel en la accin de los andrgenos en SC ( Ghadessy et al . 1999 ).
No slo las mutaciones sino tambin polimorfismos de la AR pueden afectar a la
capacidad de respuesta de andrgenos y la fertilidad. El polimorfismo ms
ampliamente estudiado es, sin duda, la longitud de la repeticin de CAG en el exn
1, que codifica un tramo de poliglutamina en el dominio aminoterminal de la
AR.Extensin de esta repeticin ms all de su rango normal (9-36 repeticiones)
resulta en una enfermedad neurodegenerativa recesiva ligada a X (atrofia muscular
espinobulbar o enfermedad de Kennedy), que se caracteriza por una parlisis
progresiva flcida proximal y atrofia muscular, as como trastornos endocrinos
incluyendo ginecomastia y progresiva infertilidad ( La Spada et al . 1991 ). Alelos
largos del CAG se han asociado con baja actividad intrnseca AR en ensayos de gen
reportero, sino tambin con la acumulacin de agregados txicos en las clulas
diana de andrgenos. Curiosamente, incluso dentro de la gama normal de variacin
de las repeticiones de CAG, longitudes de repeticin ms cortas parecen estar
asociados con la accin de andrgenos ms fuerte y ms grandes longitudes de
repeticin con la accin de andrgenos dbiles y perturbado la
espermatognesis. Una correlacin inversa entre la longitud de la repeticin y de la
concentracin de espermatozoides ha sido reportado en los hombres normales
( von Eckardstein et al . 2001 ) y un meta-anlisis apoya una asociacin entre el
aumento de la longitud de repeticin CAG y la infertilidad masculina idioptica
( Davis-Dao et al . 2007 ) . Sin embargo, estas correlaciones no pudieron ser
confirmados por todos los autores y en todas las poblaciones estudiadas, y los
mecanismos implicados siguen siendo motivo de debate. Adems de la capacidad

de transactivacin disminucin de alelos AR con ms repeticiones de CAG, y la


acumulacin de los complejos txicos, aument repeticiones de CAG parecen
correlacionar con el aumento de los niveles sricos de T (reflejando tal vez un
intento de compensar la disminucin de la capacidad de respuesta de andrgenos)
y el aumento de los niveles de estradiol, que abre la posibilidad de que algunas de
las consecuencias fenotpicas pueden estar relacionados con la activacin de
aumento de los receptores de estrgenos ( Crabbe et al 2007. ; Huhtaniemi et al .
2009 ). Se han descrito las relaciones ms complejas entre las longitudes de
repeticin CAG y la fertilidad masculina. Por ejemplo, en los estudios de la
anticoncepcin hormonal, ya se repite se han demostrado para aumentar las
posibilidades de azoospermia en los hombres con supresin de gonadotropina
incompleta ( von Eckardstein et al . 2002 ).Del mismo modo, la longitud de
repeticin de CAG se ha demostrado que modificar la susceptibilidad a los efectos
adversos sobre la calidad del semen vinculados a la exposicin a los contaminantes
orgnicos halogenados ( Bonde et al . 2008 ). El papel potencial de una repeticin
GGN, tambin ubicado en el primer exn del AR, se ha investigado menos
intensidad, pero breves repeticiones GGN se han relacionado con la disminucin
del volumen de semen, posiblemente debido a la actividad de AR subptima
( Erenpreiss et al . 2008 ).
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. 5 NOCAUTS CONDICIONAL DE LA AR: IDENTIFICACIN DE LA SC


COMO EL PRINCIPAL MEDIADOR DE LOS EFECTOS DE LOS
ANDRGENOS SOBRE EL CONTROL DE LA ESPERMATOGNESIS
Al igual que en el ser humano, un golpe de gracia general de la AR en ratones
resulta en una falla de los testculos para descender en el escroto, confundiendo a
los estudios sobre la funcin de sealizacin de andrgenos en el control de la
espermatognesis. El desarrollo de la tecnologa knockout celular selectiva ha
creado posibilidades de eludir este problema y ha contribuido considerablemente a
nuestra actual comprensin de la funcin de las clulas somticas y las clulas
germinales en los efectos de los andrgenos sobre la espermatognesis.
(A) los destinatarios de andrgenos Candidato clulas en los testculos

Tericamente, los andrgenos pueden actuar ya sea directamente sobre las clulas
germinales o pueden afectar el desarrollo de clulas germinales indirectamente al
actuar sobre las clulas somticas testiculares tales como el SC y las clulas mioides
peritubulares. Una accin directa sobre las clulas germinales a travs de la AR
clsica parece poco probable ya que la mayora de la evidencia sugiere que, al
menos en roedores, las clulas germinales postnatales no expresan la AR
( Grootegoed et al 1977.; Bremner et al . 1994 ). Por otra parte, tanto en ratones
quimricos que llevan una lnea de clulas-AR deficiente ( Lyon et al . 1975 ) y de

los ratones que recibieron un trasplante testicular de clulas madre de


espermatogonias AR-defectuosos ( Johnstonet al . 2001 ) son aparentemente
capaces de producir espermatozoides frtiles de la AR- clulas germinales
deficiente. Estos experimentos indican que la presencia de un AR funcional en
clulas somticas es suficiente para permitir el desarrollo normal de clulas
germinales. Una posibilidad que no se puede descartar es que los andrgenos
pueden afectar el desarrollo de las clulas germinales por un camino que no
implique la AR.
Si los andrgenos actan indirectamente a travs de las clulas somticas, Carolina
del Sur son los principales candidatos, dada su ntima relacin morfolgica y
funcional con las clulas germinales en desarrollo ( Jegou 1993 ; Sharpe
2006 ). Adultos SC inequvocamente expresa la AR. Curiosamente, sin embargo, la
expresin de AR en SC empieza bastante tarde (da postnatal 3-5 en ratas y ratones,
y desde los 4 aos de edad, con un aumento progresivo de 8 aos en los hombres) y
esto podra ser la razn por la que no responden a la alta concentracin de
andrgenos intratesticular existente en la vida prenatal y post-natal ( Bremner et
al 1994. ; Chemes et al . 2008 ; Willemset al . 2009 ). Una vez que la
espermatognesis se ha iniciado, se observan cambios cclicos en la expresin de
AR tanto en los roedores y en los hombres que sugieren que el complemento de
clulas germinales afecta la concentracin de AR y capacidad de respuesta de
andrgenos en SC ( Bremner et al 1994. ; Surez-Quian et al . 1999 ).
Un candidato de un tercer andrgenos clula diana es la clula mioide
peritubular.Estas clulas ya expresan la AR durante el desarrollo fetal ( Chemes et
al 1976. ; Merletet al . 2007 ). Clulas peritubulares tienen relativamente estrechos
contactos con las espermatogonias, por otra parte, muestran importantes
interacciones bilaterales con SC que afectan notablemente tanto basal-y SC
inducida por andrgenos funcionamiento ( Skinner & Fritz 1985 ; Verhoeven y
Cailleau 1988 ; Skinner 1991 ). Al menos una parte de estas interacciones puede ser
mediada por una o ms agonista paracrina inducida por andrgenos (s) producido
por las clulas peritubulares y convenientemente referido como P-mod-S
( Skinner et al 1988. ; Verhoeven et al . 2000 ). La naturaleza de estos agonista (s),
sin embargo, sigue siendo enigmtica.
(B) la ablacin selectiva de la AR en SC

El desarrollo de la tecnologa knockout condicional ha permitido explorar de


manera ms directa el papel de la AR en las clulas diana testiculares
putativos. Uno de los primeros golpes de gracia condicional con xito en clulas
testiculares fue el golpe de gracia-SC selectiva de la AR (SCARKO) generado en
nuestro laboratorio.

SCARKO ratones fueron generados por Cre / loxP tecnologa. En esta tecnologa, un
papel clave est desempeado por la recombinasa Cre, una enzima derivada del
bacterifago P1 que media eficaz la recombinacin especfica de sitio entre
secuencias de reconocimiento de 34 pb conocida como loxP sitios. Si los
pertinentes loxP sitios estn orientados en la misma direccin, resultados de
recombinacin en la eliminacin del ADN que interviene ('floxed'). Si los loxP sitios
estn orientados en direcciones opuestas, la recombinacin causa la inversin
reversible ( Nagy 2000 ). Para producir un golpe de gracia-celular selectiva de la
AR, dos cepas de ratones transgnicos que tienen que cruzar. La primera cepa debe
llevar un alelo mutado-AR en el que se floxed una regin crtica de la AR. Es
importante destacar que este floxing no debe perturbar la produccin o la actividad
de la AR en ratones portadores del alelo. La segunda cepa de ratn debe expresar la
recombinasa Cre en una manera selectiva de clulas. Cruce de las dos cepas
resultados en la eliminacin de clulas selectiva de la regin crtica, y en
consecuencia en la inactivacin de la AR.
Para la generacin de ratones SCARKO, hemos desarrollado una cepa de ratones en
los que el exn 2 de la AR se floxed (AR flox ). Este exn codifica el primer dedo de
zinc del dominio de unin a ADN de la AR que es crucial para el reconocimiento de
la ARE ( Quigley et al 1995. ; Claessens et al . 2008 ). Por otra parte, la eliminacin
del exn 2 interrumpe el marco de lectura de la AR. La parte aminoterminal de la
AR todava se puede producir, pero es aparentemente inestables y se degradan
rpidamente (Hellwinkel et al . 1999 ). La segunda cepa de ratn que expresan la
recombinasa Cre especficamente en SC fue desarrollado por el Dr. F. Guillou
(Tours, Francia; Lecureuilet al 2002. ). Esta cepa expresa la recombinasa Cre bajo
el control de un promotor derivado del gen de la hormona anti-Mlleriana
( AMH ). Los ratones machos que llevan este AMH - Cre expresan la recombinasa
Cre selectivamente y de manera uniforme en toda la SC y la expresin comienza ya
en el da 15 postcoital. Esto implica que los espacios en el modelo gen AR SCARKO
se inactiva en SC ms de una semana antes del inicio de su expresin fisiolgica
esperada. Ratones SCARKO fueron producidos por el cruce de las hembras
heterocigticas para el mutante AR flox alelo con machos expresar AMH - Cre ( figura
1 ). Como un control adicional, los ratones con un nocaut AR general (ARKO)
tambin fueron generados por el cruce AR floxratones con PGK - Cre ratones que
expresan la recombinasa Cre de manera ubicua bajo el control del promotor de
fosfoglicerato quinasa ( Lallemand et al 1998. ).

Figura 1.
Generacin y el fenotipo de los ratones con un general (ARKO) o de clulas de
Sertoli-selectivo (SCARKO) knockout del receptor de andrgenos. ( a ) Los ratones
hembra, heterocigotos para un alelo AR con un exn floxed 2 (AR flox / + ; loxP sitios
se indican como puntas de flechas rojas) fueron ...
Ratones SCARKO mostrar un fenotipo nico y novedoso ( De Gendt et al .
2004 ). En contraste con los machos ARKO o ratones con inactivacin un AR en
general espontnea ( Tfm ), su fenotipo externa es de sexo masculino y su curva de
crecimiento sigue el de compaeros de camada de sexo masculino ( tabla 1 ). Por
otra parte, los tpicos masculinos rganos sexuales accesorios (prstata, epiddimo,
conducto deferente, vesculas seminales) que estn ausentes en ARKO
y Tfm ratones se desarrollaron normalmente en el SCARKO. Es importante
destacar que, a diferencia de ARKO y Tfm ratones que muestran la criptorquidia,
los ratones SCARKO han descendido normalmente testculos. Sin embargo, a pesar
de su localizacin escrotal, estos testculos se reducen al 28 por ciento del tamao
de la camada se observa en adultos normales, lo que sugiere un grave deterioro de
la espermatognesis.

Tabla 1.
Seleccionado modelos de ratn con la accin de andrgenos defectuosos. Los
valores cuantitativos se expresan como un porcentaje del control. Los valores que
difieren significativamente ( p <0.05) se indican con un asterisco. ND, no
determinado.
La inmunohistoqumica se confirma la ausencia total de AR expresin en el SC de
los ratones SCARKO y la preservacin de esta tincin en las clulas peritubulares
mioides y clulas intersticiales. La inactivacin funcional de la AR se confirma por
la prdida de la expresin de Rhox5 , un gen prototpico conocido ser regulada
directamente por el AR en SC. Curiosamente, el nmero de SC (tal como se mide
por la evaluacin estereolgicos del volumen nuclear) no se ve afectada en el
SCARKO pero drsticamente reducida en el ARKO ( Tan et al . 2005 ). A pesar del
hecho de que algunos parmetros bioqumicos (que desaparecen expresin de AMH
y el aumento de p27 Kip1 , GATA-1, sulfatadas expresin glicoprotena-2) sugieren
maduracin normal de SC, tambin hay signos de maduracin incompleta
(migracin defectuosa de ncleos SC a la periferia de la tbulos; formacin

perturbado de SC barrera apretado y as sucesivamente; vase 7 d ). Del mismo


modo, los niveles de transcripcin de genes funcionalmente importantes en
SCARKO SC se ven afectados de forma variable ( Tan et al 2005. ; Denolet et al .
2006 a ). La deficiencia funcional de la SCARKO SC est ms claramente ilustrado
por su incapacidad para soportar la espermatognesis normal. De hecho, la drstica
reduccin de tamao de los testculos est acompaado por una clara disminucin
en el dimetro tubular y en la formacin del lumen tubular, observaciones que
sugieren que la secrecin testicular disminuido de fluido, un proceso conocido para
ser controlado por los andrgenos ( Jegou et al 1983. ; Au et al .
1986 ;Coeficiente et al . 1994 ). Estereolgico anlisis muestra que la ablacin de la
AR no afecta de manera significativa el nmero de espermatogonias, pero reduce el
nmero de espermatocitos, RST y EST a 64 por ciento, 3 por ciento y 0 por ciento
de la de control, respectivamente, apuntando a un bloque en la meiosis ( De
Gendt et al . 2004). Este bloque se confirm por una clara reduccin en la
expresin de varios genes relacionados con la meiosis y la ausencia de expresin de
marcadores de post-meiticas tales como protenas de transicin y protaminas
( Verhoeven et al . 2007 ).Sorprendentemente, aunque basal, as como los niveles
de gonadotropina corinica humana (hCG) estimuladas con de andrgenos en
ratones SCARKO son indistinguibles de los de los controles normales (como
tambin se refleja en el peso normal de los tejidos sexuales accesorios masculinos) y
aunque los niveles de LH no se incrementan significativamente , los ratones
SCARKO muestran una alteracin clara en el desarrollo de clulas de Leydig ( De
Gendt et al . 2005 ). De da 20 en adelante, el nmero de clulas de Leydig se
reduce en aproximadamente un 40 por ciento. Las clulas de Leydig restantes
muestran un aumento en el tamao que contribuye probablemente a los niveles
normales de andrgenos en ltima instancia. El mecanismo (s) por el cual la
ablacin AR en SC afect (s) desarrollo de las clulas de Leydig permanecen (s)
difcil de alcanzar. Factores de crecimiento derivado de SC-conocidos tales como el
factor alfa de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-A) (disminucin de la
produccin en SCARKO), as como factores desconocidos probablemente
contribuyen ( Tan et al . 2005 ).
Se han descrito otros dos modelos con una ablacin-SC selectiva de la AR. El
primero (el S-AR - / y ratn) se parece mucho al modelo SCARKO ( Chang et
al 2004. ).Tambin en este caso, el exn 2 est destinada a la escisin y-SC
selectiva Creexpresin se obtiene utilizando el mismo AMH - Cre cepa descrita
anteriormente. Slo se observan pequeas diferencias en el fenotipo. El S-AR - /
y
muestra hypotestosteronaemia y un aumento de 4,5 veces en los niveles de LH que
sugiere un deterioro ms pronunciado de la funcin de las clulas de Leydig. No
obstante, el peso de la vescula seminal no se ve afectada ( Wang et al .
2006 ). Pequeas diferencias tcnicas o la diversidad en los antecedentes genticos
pueden contribuir a esta ligera variacin en el fenotipo. En el segundo modelo, el

exn 1 es el exn seleccionado y loxPsitios estn orientados en direcciones opuestas


( Holdcraft y Braun 2004 ). Una caracterstica importante de este modelo es que un
fenotipo hypomorphic ya se observ en los hombres que llevan el receptor de
floxed, ms probablemente como resultado de la presencia de un casete de
neomicina, que se utiliza en la generacin de estos animales, que no fue
eliminado. Como resultado de ello, los machos floxed (ArFlox (ex1-neo) / Y ) han reducido
fuertemente la expresin de la AR, una reduccin del 19 por ciento en el peso
testicular y las alteraciones en las ltimas etapas de la espermatognesis casi la
hora de la espermiacin ( tabla 1 ). El nmero de espermatozoides del epiddimo
son slo el 3,9 por ciento de lo normal. Los niveles de LH y T son aumentaron 23
veces y 40 veces, respectivamente. Cuando las hembras que llevan este alelo AR son
criados para machos de un AMH - Cre cepa de ratn (diferente de la descrita
anteriormente), la inversin del exn 1 se observa con la ablacin selectiva de la AR
en SC. Sorprendentemente, sin embargo, la reduccin en el peso de los testculos es
menos pronunciada que en el SCARKO o S-AR - / a (60% del control frente a 28% y
29%), el bloque en la espermatognesis se observa a nivel de la transicin de RST
en EST, y la reduccin en la expresin Rhox5 es menos pronunciada que en el
SCARKO. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que en este modelo la
eliminatoria de la AR en SC es menos completo, posiblemente debido al hecho de
queCre inversin mediada es, en principio, reversible.
(C) la ablacin selectiva de la AR en las clulas germinales, mioide peritubular o
clulas de Leydig

Knockouts condicionales ablacin la AR en las clulas testiculares no sean SC


tambin se han generado. A--selectiva de clulas de germen de nocaut (G-AR - / y ) se
produjo usando una cepa de ratn que expresa Cre bajo el control del complejo de
la protena 1 (sinaptonmico SYCP1 ) promotor del gen ( Tsai et al 2006. ). Este
promotor se activa en la etapa de leptoteno-zygotene de desarrollo meitica. No se
observaron efectos sobre la espermatognesis o la fertilidad. La ablacin completa
de AR se observ en los ratones 15 semanas de edad. Sorprendentemente, la
eficiencia de la ablacin disminuy rpidamente, a partir de entonces llegar a 0 por
ciento a la edad de 20 semanas. Los mecanismos responsables de esta disminucin
en la inactivacin AR siendo difcil de alcanzar. Disminucin Cre expresin o
metilacin de loxP sitios podran estar involucrados.
Los ratones con una ablacin de la AR en las clulas mioides peritubulares (PMAR - / y ) se generaron utilizando una cepa de ratn que expresa Cre bajo el control
de la transgelin (protena de msculo liso 22-) promotor ( Tagln - Cre ) ( Zhang et
col . 2006 ). PM-AR - / y ratones mostraron una reduccin del 24 por ciento en el
tamao de los testculos y oligozoospermia, pero la fertilidad se ha conservado. Es
muy probable que, al menos en parte el defecto observado fue mediada por SC
deterioro que funciona como la expresin de muchos genes SC se vio afectada. Sin
embargo, comoTagln - Cre ratones fueron utilizados originalmente para

expresar Cre en las clulas musculares lisas vasculares ( Holtwick et al . 2002 ), una
contribucin de las ltimas clulas con el fenotipo testicular puede no ser excluido
por completo.
Los ratones con una ablacin de la AR en las clulas de Leydig (L-AR - / y ) se
generaron utilizando una cepa de ratones que expresan Cre bajo el control del tipo
de AMH 2 del receptor ( Amhr2 - Cre ) ( Xu et al 2007. ). L-AR / y - muestran los
ratones un 67 por ciento de reduccin en el tamao de los testculos, a una cuadra
de la espermatognesis en la fase RST en los tbulos testiculares ms e
infertilidad. L-AR - / y ratones muestran alteraciones en la expresin de varios genes
andrognica, y una marcada reduccin en la secrecin de T, lo que confirma la
necesidad de un AR activa para el desarrollo normal de las clulas de Leydig. La
disminucin en la produccin de andrgenos puede explicar en gran parte por las
perturbaciones observadas en la espermatognesis. Como Amhr2 tambin se puede
expresar en SC ( Jeyasuria et al . 2004 ), una contribucin de las ltimas clulas de
la detencin de la espermatognesis, sin embargo, no puede excluirse
completamente.
(D) Un papel clave para el SC-AR

Modelos knockout-SC selectiva como el espectculo SCARKO, por primera vez, de


forma inequvoca, que la SC es la clula objetivo principal por el cual los
andrgenos controlan la espermatognesis. De hecho, el defecto espermatognica
observada en estos animales es tan grave o incluso ms pronunciada que la
observada en modelos en los que la produccin de andrgenos en el testculo se
reduce muy drsticamente, tales como ratas que recibieron implantes TE o ratones
con una mutacin de inactivacin del receptor de LH ( Zhang et
al 2001. ; McLachlan et al . 2002 ; Lei et al . 2004 ). El papel central de la SC es
corroborado por los estudios sobre modelos knockout de clulas selectivas dirigidas
a la AR en las otras clulas diana candidatos: clulas mioides peritubulares y clulas
germinales. Adems, el modelo SCARKO demuestra que la AR clsica es el
mediador principal o nico por el que los andrgenos progresin de control a travs
de la meiosis. Ya sea que la AR acta exclusivamente a travs de la va genmica o si
AR sealizacin mediada a travs de vas no genmicos tambin participa merece
mayor investigacin. Por ltimo, el modelo SCARKO destaca que la finalizacin de
la meiosis depende crticamente de los andrgenos. En este contexto, es de inters
sealar que los estudios sobre la induccin de la espermatognesis por los
andrgenos en HPG ratones tambin sugieren que la meiosis representa la primera
y ms sensible paso en el control del desarrollo de clulas germinales por los
andrgenos ( Singh et al 1995. ; Handelsman et al . 1999 ).Conclusiones adicionales
son que la AR en SC aparentemente no se requiere para el descenso testicular
normal, que tambin no es necesaria para permitir la proliferacin normal de SC,

pero que el desarrollo normal de las clulas de Leydig y funcin dependen de un AR


activa en SC.
El modelo SCARKO no excluye que algunos efectos especficos de andrgenos
pueden estar mediados por la accin de andrgenos en clulas diferentes de SC. Un
buen ejemplo es el efecto de los andrgenos sobre la proliferacin de SC. Como ya
se ha mencionado, los animales con un KO ubicua del Ar tienen un nmero
reducido de SC mientras que el nmero de SC es normal en la SCARKO, lo que
sugiere que este efecto puede estar mediado por la accin de andrgenos en otras
clulas testiculares tales como las clulas mioides peritubulares ( Johnston et
al 2004. ; Tan et al . 2005 ). La expresin de un nmero de genes marcadores
tpicos SC funcionales (incluyendo la transferrina, N-cadherina) tambin puede ser
modulada por la accin de los andrgenos en las clulas peritubulares y esto puede
ayudar a explicar la ligera disminucin en la espermatognesis observado en
animales con un KO peritubular de la AR . Entre parntesis, los efectos inhibidores
descritos anteriormente de los andrgenos sobre la diferenciacin espermatogonias
observados en modelos como eljsd ratn parecer tambin no dependen de la accin
de los andrgenos en SC. De hecho, experimentos recientes muestran que la
eliminacin de la AR en SC de JSDratones (por la generacin deSCARKO JSD ratones) no restaura la diferenciacin espermatogonias, mientras que
el tratamiento de los mismos ratones con un antagonista de la GnRH y la flutamida
estimula la recuperacin de la espermatognesis hasta la etapa de espermatocitos
( Wang et al . 2009 ). Reemplazo de flutamida por T invierte el efecto estimulador
en la diferenciacin de espermatogonias, confirmando que los andrgenos son
responsables de la detencin observada, sino tambin lo que indica que este efecto
no est mediado por la AR en SC.
Una extensin interesante del modelo SCARKO ha sido la generacin de ratones
con un doble knockout del receptor de FSH (FSHRKO) y la AR en SC
(SCARKO). Estos ratones (FSHRKO-SCARKO) proporcionar un control de lnea de
base nica desde la cual las acciones directas y especficas y las interacciones de
FSH y andrgenos sobre la funcin SC y el control de la espermatognesis se
pueden evaluar ( Abel et al . 2008 ).Comparacin de desarrollo de clulas
germinales en el FSHRKO-SCARKO, la FSHRKO, la SCARKO y el control PESO
confirma que la FSH aumenta especficamente el nmero de SC y el nmero de
espermatogonias. La aparicin inicial de la meiosis es aparentemente
independiente de la regulacin hormonal directa. De acuerdo con los datos
anteriores ( de Frana et al . 1994 ), sin embargo, tanto FSH y andrgenos han
marcado efectos sobre el mantenimiento de la poblacin de clulas germinales
meitica y en este nivel sus efectos parecen aditivo. La finalizacin de la meiosis y la
entrada en la espermiognesis son absolutamente dependientes de
andrgenos. Espermiognesis aparentemente puede continuar sin un requisito para

la FSH como la relacin de RST para madurar los espermatozoides en el FSHRKO


es similar a la que en el control.
Ir a:

6. OTROS MODELOS DE RATONES CON ALELOS MUTANTES QUE


AFECTAN EL DESARROLLO DE AR SC Y FUNCIN
Se han desarrollado algunas otras modelos de ratn que arrojar algo de luz sobre
los mecanismos que median la accin de los andrgenos en los testculos y en las
formas masculinas de la infertilidad relacionados con la accin de los andrgenos
perturbado (tabla 1 ).
Como se mencion antes, el Ar flox (ex1-neo) / Y del ratn representa un modelo nico de
un defecto parcial en la sensibilidad a los andrgenos ( Holdcraft y Braun
2004 ).Este ratn lleva un alelo AR con un exn floxed 1 y una casete de seleccin
de neomicina en el intrn 1. Fue producido en realidad para generar un nocaut-SC
selectiva de la AR por un enfoque ligeramente diferente de la utilizada para la
SCARKO (vase 5 b ). La presencia de la casete de neomicina en el alelo floxed, sin
embargo, resulta en un fenotipo hypomorphic en ratones portadores de este alelo y
causa una marcada reduccin en los niveles de protena de AR en diferentes tejidos
diana incluyendo el testculo. Por examen externo, los varones afectados son
indistinguibles de sus compaeros de camada WT y tambin muestran el
comportamiento sexual masculino. T, as como los niveles de LH se incrementaron
notablemente, sin embargo, lo que sugiere disminucin de la funcin de AR en el
nivel-hypophyseo hipotalmica. Por otra parte, el peso testicular y de epiddimo
conteo de espermatozoides se reducen en un 19 por ciento y 96 por ciento del
control, respectivamente, y la evaluacin microscpica revela alteraciones marcadas
en las ltimas etapas de la diferenciacin espermtide casi la hora de la
espermiacin. Este modelo se parece mucho al parecer antes mencionadas formas
mnimas de insensibilidad a los andrgenos en los hombres y confirma que la
espermatognesis cuantitativamente normal requiere un nivel ms alto de la
funcin de AR de la diferenciacin sexual masculina. Adems, se muestra que una
reduccin limitada de la capacidad de respuesta de andrgenos puede perturbar de
manera ms selectiva etapas posteriores del desarrollo de las clulas germinales.
Un fenotipo caracterstico que refleja insensibilidad a los andrgenos, tanto parcial
y selectiva se observa en el Sparki (AR Knockin especificidad que afectan) Ratn
(Schauwaers et al . 2007 ). En este modelo, el segundo dedo de zinc del dominio de
unin a ADN-AR-ha sido reemplazada por la del receptor de glucocorticoides,
dando como resultado un AR quimrico que todava se une ARE clsicos, pero es
incapaz de reconocer ARE selectivos. El ratn Sparki muestra de desarrollo y
diferenciacin normales y los niveles masculinos normales de T y LH (a diferencia
de la Ar flox (ex1-neo) / Y ), lo que implica que AREs selectivos no son esenciales para el

desarrollo de los machos y la retroalimentacin-hypophyseo hipotalmico. Peso de


los testculos, as como de prstata y vescula seminal peso, sin embargo, se reducen
a 67 por ciento, 54 por ciento y 55 por ciento, respectivamente, lo que sugiere un
papel para ARE selectivos en estos rganos diana. La reduccin en el peso de los
testculos se puede explicar por una reduccin del nmero de SC (68% del control),
pero tambin parece ser una disminucin en el nmero de RST y EST por
SC. Ratones Sparki muestran un comportamiento normal de montaje y siguen
siendo frtiles pero tanto el nmero y tamao de sus camadas se reducen en un 50
por ciento. La participacin de ARE selectivos en el fenotipo testicular es apoyada
por la observacin de que en el da 10, la expresin testicular de Rhox5 , un gen
tpico bajo el control de un selectivo SE, se reduce notablemente, mientras que la
expresin de dos genes controlados por ARE clsica ( Eppin , PCI ) es normal. La
caracterstica interesante de este modelo es que se confirma, en un in vivo del
sistema, que clsica selectivos son impulsar procesos biolgicos distintos y en
consecuencia que puede ser posible interferir con algunos de estos procesos
(funcin reproductiva) sin afectar a los dems (diferenciacin son y , el
comportamiento, el crecimiento).
Otros dos modelos de ratones transgnicos han explorado los efectos de las
repeticiones de CAG largos en la funcin testicular. En ambos modelos, se usaron
longitudes de repeticin muy largos. En el primer modelo, una longitud AR humana
completa llevando 120 repeticiones CAG se sobreexpresa en todos los tejidos
( McManamny et al. 2002 ). Una disminucin progresiva de la produccin diaria de
esperma se observ a pesar de los niveles normales de T y LH, lo que sugiere la
accin normal de andrgenos a nivel hypophyseo hipotalmico. El defecto se
sugiere que es debido a una ganancia de funcin txica de la protena mutada en
lugar de a una disminucin en la capacidad de respuesta de andrgenos. En el
segundo modelo, una repeticin de CAG 113 se inserta en la AR ratn ( Yu et al .
2006 ). Al igual que en los seres humanos con la enfermedad de Kennedy, una
alteracin progresiva de la maduracin de las clulas germinales que resulta en una
disminucin del peso de los testculos y la infertilidad (a partir de la edad de 10
semanas en) se observ ( tabla 1 ). No se observaron alteraciones en el citoesqueleto
SC coincidiendo o anterior al defecto en el desarrollo de las clulas germinales. En
contraste con el primer modelo, T normales, pero aumentaron se observaron los
niveles de LH, lo que sugiere la respuesta disminuida de
andrgenos. Rhox5 expresin en el testculo fue normal, sin embargo, lo que indica
que tambin en este caso las alteraciones en la espermatognesis son
probablemente debido a los efectos txicos relacionados con la ampliacin de
repetir en lugar de a la accin de andrgenos disminuida.
Ir a:

7. MEDIADORES MOLECULARES DE LA ACCIN DE LOS


ANDRGENOS EN LA SC QUE AFECTAN AL DESARROLLO DE LAS
CLULAS GERMINALES
Los datos anteriores se resumen claramente apuntan a la SC como el objetivo
principal de la accin de los andrgenos, an as, los mecanismos moleculares por
los que los andrgenos en ltima instancia, afectan la espermatognesis a travs de
la SC siguen siendo mal entendido.
(A) Estudios sobre aisladas SC o SC lneas

Los estudios en busca de genes andrgenos reguladas en aislados SC o SC lneas


han dado resultados ms bien decepcionantes. La interrupcin de la ambiente
normal SC aparentemente provoca una prdida de la expresin de los genes SC
caractersticos tales como Rhox5 y una marcada disminucin en la capacidad de
respuesta de andrgenos ( Denolet et al . 2006 b ). Para un nmero de genes, la
regulacin positiva inducida por andrgenos-(N-cadherina, cMyc, claudina 11,
testin y as sucesivamente) o regulacin a la baja (activador del plasmingeno, el
TGF-1) puede an ser demostrada, pero la amplitud de los efectos observados es
limitado ( para su revisin, vase Verhoeven et al . 2008 ).
(B) Rhox5 , un gen principal en la bsqueda de mediadores moleculares de la accin
de los andrgenos en SC

El gen ms intrigante y fuertemente regulada por andrgenos identificado en SC


sigue siendo un gen homeobox originalmente llamado PEM y actualmente conocido
comoRhox5 . Rhox5 fue descubierto por un cribado de los genes regulados por el
desarrollo y posteriormente se encontr que se expresa en varios tejidos
reproductivos incluyendo testicular y SC las clulas principales del epiddimo cpita
( Lindsey y Wilkinson 1996 ).En el testculo de ratn, se observ un aumento
masivo andrgeno-dependiente en la expresin entre el da 8 y la edad adulta. Los
ortlogos de Rhox5 que tambin estn controlados por los andrgenos en el
testculo se han descrito en la rata y en el ser humano ( Sutton et
al 1998. ; Wayne et al . 2002 ).
En ratones, Rhox5 pertenece a un gran grupo de genes de los genes homeobox
reproductivos en el cromosoma X ( Rhox ) dedicado para regular la reproduccin
(MacLean et al . 2005 ). El gen tiene dos promotores, un promotor proximal
expresado en testculo y el epiddimo y un promotor distal transcrito en los tejidos
extra-embrionario y en las clulas de la granulosa del ovario ( Shanker et al .
2008 ). El promotor proximal alberga cuatro ARE ( Hu et al . 2007 ) que reconocen
selectivamente la AR ( Barbulescu et al . 2001 ). Focalizada interrupcin
de Rhox5resultados en el aumento de la apoptosis de las clulas germinales, una
reduccin en el conteo de espermatozoides y su motilidad y subfertilidad
( MacLean et al . 2005 ).Varios Rhox5 genes diana han sido recientemente

identificados por el anlisis de microarrays. Marcados efectos se han observado en


los genes que codifican protenas implicadas en el metabolismo, incluyendo la
PGC1 factor de transcripcin y las protenas secretadas INS2, la adiponectina y la
resistina. Unc5c, un receptor netrina conocido para activar la apoptosis de una
manera dependiente de ligando, ha demostrado ser regulada negativamente
por Rhox5 . Este hallazgo es concordante con el hecho de que Rhox5 resultados de
ablacin en aumento de la apoptosis de clulas germinales ( Hu et al . 2007 ).
(C) los estudios de microarrays en los testculos intactos utilizando modelos ARKO

Como interrupcin del ambiente celular normal impide la expresin de genes y


capacidad de respuesta de andrgenos en aislado SC, la identificacin de dianas
moleculares de la accin de andrgenos slo puede ser posible en los testculos
intactos.Tres estudios han utilizado modelos con ablaciones SC selectivos o
generales de la AR a buscar esos genes. Dos estudios adicionales han investigado los
efectos de los andrgenos exgenos en los testculos hipogonadismo o ratones
prepberes.
Niveles de transcripcin Un primer estudio AR-knockout en comparacin en los
testculos derivados de 10 das de edad SCARKO y ratones de control ( Denolet et
al . 2006 a ). Tericamente, los ratones SCARKO representan un paradigma
experimental ideal para buscar genes que dependen de la AR en SC para su
expresin. La edad de los 10 das fue seleccionado como hasta ese momento, en el
inicio de la meiosis, la composicin de los testculos en SCARKO y ratones de
control no se puede distinguir y como efectos de los andrgenos
sobre Rhox5 expresin se observ anteriormente desde el da 9 en. Microarray
anlisis revel que un nmero sorprendentemente alto de los genes (al menos 692)
ya fueron expresados diferencialmente en el da 10. Cuarenta de ellos (referido en
adelante como "fuertemente regulado") muestran una diferencia de por lo menos el
doble (28 y 12 downregulated upregulated en el SCARKO). La relevancia fisiolgica
de la conjunto identificado de los genes fue apoyada por la observacin de
que Rhox5 muestra el ms alto grado de expresin diferencial, y que el subconjunto
de los genes fuertemente regulados incluye al menos tres genes ( Galgt1(-1 ,4acetilgalactosaminiltransferasa), PCI (inhibidor de protena C) y Eppin (un
inhibidor de la proteasa serina)) que ya se sabe que causan la infertilidad masculina
cuando inactivada, y al menos seis genes ( Rhox5 , Eppin , GPD1 (deshidrogenasa
de glicerol-3-fosfato 1), TUBB3 (tubulina- 3), Tpd52l1 (protena tumoral D52-like
1) yPCI ) para el que no haba evidencia previa para la regulacin de andrgenos en
los testculos o en otros tejidos. Nueve de los genes fuertemente regulados
( Rhox5 , Eppin, Galgt1 , Drd4 (D4 receptor de la dopamina), Tsx (gen ligado al
cromosoma X prueba especfica), gpd1 , TUBB3 , PCI , Tpd52l1 ) fueron estudiados
con ms detalle.Disminucin de la expresin en el SCARKO desde el da 8 hasta el
da 20 ( figura 2 ) y la expresin preferencial en el compartimiento tubular pudo ser

confirmada por RT-PCR cuantitativa (qPCR). Regulacin de andrgenos tambin se


pudo confirmar en sistemas independientes, como ratones prepberes tratados con
antiandrgenos y cultivos organotpicos de testculos 8 das de edad ( De Gendt et
al . 2009 ). Un anlisis funcional de los 692 genes expresados diferencialmente se
refiri a una sobre-representacin de los genes implicados en la transduccin de la
seal, activada por mitgenos protena quinasa (MAPK) la actividad, la adhesin
celular, la unin, el factor de crecimiento similar a la insulina de calcio (IGF) de
unin y, tal vez lo ms llamativo, la inhibicin de la proteasa de serina. De hecho,
cinco de estos SERPINS se downregulated en ms del doble en el SCARKO. Un
estudio de tiempo de microarrays (das 8-20) indic que, adems de los inhibidores
de la proteasa de serina, tambin serina proteasas, molculas de adhesin celular,
elementos del citoesqueleto y componentes de matriz extracelular muestra
temprano y diferencias importantes en la expresin, apoyando la hiptesis de que la
reestructuracin tubular y cambios en la dinmica de unin de clulas pueden ser
los procesos dirigidos por los andrgenos en la pubertad temprana. A medida que la
AR en el ratn SC aparece desde el da 5 en un estudio de microarrays
complementaria se realiz el da 6 para buscar genes que podran mostrar un muy
temprano (quizs transitorio) primera respuesta a los andrgenos y que podran
posteriormente activar cascadas secundarias de efectos andrognicos ( Willems et
al . 2009 ). Desafortunadamente, no hay tales genes podran ser identificados, pero
el estudio confirmaron que varios de los genes identificados en el estudio el da 10
ya se muestran las respuestas a ms tardar el da 6.

Figura 2.
Patrn de expresin (de 8 a 20 das) para un subconjunto de los genes
originalmente identificado como diferencialmente expresado en SCARKO y de
control de los ratones en el da 10. Los genes estudiados
son Rhox5 ( Pem ), Eppin , Galgt1 (-1 ,4-acetilgalactosaminiltransferasa), Drd4 ...
Un enfoque de microarrays similar se aplic a otro modelo ARKO-SC selectivo, el
ArFlox (EX1-neo) / Y ; AMH - Cre ratn y para el Ar hypomorphic floxed Flox (EX1-neo) / Y ratones
utilizados para la generacin de este golpe de gracia (vase 5 b ) ( Eackeret al .
2007 ). Como hemos comentado, Ar flox (ex1-neo) / Y ; AMH - Cre combinan una forma
ubicua de insensibilidad parcial a los andrgenos con un nocaut-SC selectiva de la
AR que se ve menos completa que en el SCARKO. En este caso, la expresin
diferencial de genes se estudi a una edad (8 semanas), donde es evidente que hay
diferencias en la composicin de clulas de testculo entre los controles y los
mutantes que pueden complicar la interpretacin de los datos. Por otra parte, el
aumento marcadamente los niveles de LH observaron en estos mutantes Ar puede

ser responsable de algunos de los efectos observados en la expresin gnica. Se


encontr que la expresin de 62 transcripciones en los mutantes AR (hypomorphs y
knockouts selectivos) para diferir en ms del doble en comparacin con la de tipo
salvaje. Se encontraron doce transcripciones de verse afectados de forma nica en
el golpe de gracia-SC selectivo y 16 transcripciones adicionales fueron ms
afectados en el golpe de gracia selectiva que en el hypomorph. Aparte de Rhox5 ,
ninguno de los genes identificados regulada por andrgenos como supuestamente,
correspondi a los genes afectados en ms del doble en los 10 das de edad
SCARKO. Anlisis funcional sugiere una sobre-representacin de los genes
implicados en los procesos metablicos y la transduccin de seales. La molcula
de adhesin celular claudin 3 tambin fue identificado como un gen con un papel
potencialmente importante ( Meng et al . 2005).
Un ltimo estudio utilizando modelos ARKO niveles de transcripcin en
comparacin en Tfm (knockout ubicua) y el control de ratones en el da 20. En
total, se identificaron 4.700 genes expresados diferencialmente ( O'Shaughnessy et
al . 2007 ). Adems in silico anlisis y la comparacin con los ratones que carecen
de clulas germinales identificados 20 genes de origen tubular somtica
(incluyendo Rhox5 y Drd4 ) que fueron regulados a la baja de manera significativa
en Tfm testculos y seis que se upregulated. Los genes regulados negativamente en
la Tfm testculo se confirmaron para ser controlado por los andrgenos por estudios
que muestran la regulacin positiva en tratados-T HPG ratones. Del nmero total
de genes expresados diferencialmente en los Tfm testculos, 50 por ciento fueron
asociados con el metabolismo de la vitamina A, el transporte de soluto o de la
funcin del citoesqueleto, que conduce a los autores a sugerir que los andrgenos
pueden afectar la espermatognesis mediante la modulacin de la entorno tubular y
por el control de cido retinoico metabolismo.
Dos estudios adicionales han utilizado hpg ratones o ratones de tipo salvaje 8 das
de edad, tratados o no con T o DHT para buscar explcitamente los efectos
tempranos (4-24 h) de los andrgenos ( Sadate-Ngatchou et al 2004. ; Zhou et al .
2005 ). No se tratarn estos estudios debido a las grandes diferencias en el diseo
experimental. Para una discusin ms detallada, ver un panorama anterior
( Verhoeven et al . 2008 ).Puede que sea vale la pena mencionar, sin embargo,
que Rhox5 fue el nico gen identificado en comn con los estudios anteriormente
discutidos en ARKO ratones.
Debera ser obvio a partir de los datos resumidos anteriormente que existe un
solapamiento muy limitado entre los conjuntos de genes regulada por andrgenos
identificadas en los estudios disponibles. Esta falta de consenso se debe, sin duda,
en gran parte a las diferencias en la puesta en marcha experimental.
Estudios difieren ampliamente con respecto a la edad de los animales investigados,
hora y duracin de la exposicin a andrgenos, selectividad hacia los efectos

mediados por el AR en SC (en comparacin con la AR en las otras clulas


testiculares), sensibilidad a factores de confusin tales como cambios secundarios
en la secrecin de gonadotropina que afecta a la expresin de genes de
testculo. Diferencias Tratamiento / relacionados knockout en la composicin
celular testicular tambin representan un factor de confusin subestimado ( figura
2 ). En consecuencia, los datos disponibles deben ser interpretados con precaucin
y probablemente deben ser consideradas como complementarias y no
contradictorias.
(d) Vas involucradas en el control de andrgenos mediada: temas de la
investigacin impulsada por hiptesis sobre

A pesar de la heterogeneidad de los datos disponibles y la falta de consenso, algunas


conclusiones provisionales parecen apropiadas:

- Todos los estudios de microarrays, incluso los que se centran en los


efectos muy tempranos, identificar relativamente grandes conjuntos de
transcripciones que estn sujetas a la regulacin de andrgenos. Esto sugiere
que los andrgenos pueden afectar la expresin de un amplio espectro de
genes en lugar de unos pocos genes clave. Ms estudios son necesarios,
evidentemente, para confirmar que todos estos genes putativo objetivo son
de hecho regulados por los andrgenos, para averiguar cul de ellos se
expresan en SC, y para distinguir las acciones primarias y secundarias de los
andrgenos. Adems, sin embargo, y como se ilustra en la figura 2 , hay que
sealar que los microarrays que comparan la expresin gnica en los
testculos con la mutacin diferencias / inducidos por el tratamiento en la
composicin de clulas pueden fallar para identificar varios genes regulada
por andrgenos expresadas en SC.

- Rhox5 sigue siendo el gen principal en la bsqueda de genes-SC especfica


directamente afectadas por la accin de los andrgenos. Es el nico gen
invariablemente identificado en todos los estudios resumidos. Por otra
parte, es uno de los muy pocos factores de transcripcin regulada por
andrgenos identificados. El descubrimiento de que este gen es un miembro
de una gran familia de los genes homeobox, varios de los cuales tambin se
expresa en SC, puede explicar por qu, a pesar de su papel esencial sugerido,
un golpe de gracia slo tiene efectos sobre la fertilidad limitada. Otras
investigaciones que abordan la regulacin de andrgenos y la funcin
de Rhox5 ortlogos en otras especies, incluyendo la humana son muy
necesarios.

- Algunas familias funcionales de las transcripciones parecen ser


prominentemente presente en las listas de genes andrgenos reguladas

candidatos ( figura 3 ). Las proteasas e inhibidores de la proteasa, molculas


de adhesin celular y elementos del citoesqueleto se han encontrado para ser
sobre-representados en los datos de microarrays ( Denolet et
al 2006. un ;Eacker et al . 2007 ; O'Shaughnessy et al . 2007 ), lo que
sugiere que la reestructuracin tubular (en relacin con el desarrollo puberal
y / o migracin de clulas germinales) y los cambios concomitantes en la
dinmica de unin de clulas pueden ser importantes objetivos para la
accin de andrgenos.Estos cambios, junto con modificaciones en el
metabolismo celular y en la expresin de varios portadores implicados en el
transporte de soluto ( Eackeret al 2007. ; O'Shaughnessy et al . 2007 )
apuntan a un probable papel de los andrgenos en la creacin del entorno
especfico y nico necesaria para el desarrollo de las clulas
germinales. Entre parntesis, una bsqueda ms dirigida de genes conocidos
por ser importante en la funcin SC tambin revel cambios marcados en la
expresin de las transcripciones que codifican las protenas de unin
(claudin 11, ocludina, gelsolina) y elementos del citoesqueleto (vimentina)
( Wang et al . 2006 ). Por otra parte, uno de los rasgos ms caractersticos
del proceso de reestructuracin tubular, la formacin de la barrera de SC, se
ha demostrado que ser molestado en Tfmratones ( Fritz et al . 1983 ), as
como en Ar Flox (EX1-neo) / Y ; AMH - Creratones ( Meng et al 2005. ). Este
trastorno se ha relacionado con una disminucin en la expresin de la
protena de unin estrecha claudin 3 en el SC del Ar flox (ex1-neo) /
Y
; AMH - Cre ratones. Datos recientes indican, sin embargo, que los cambios
en otras dos protenas de unin apretados-relacionados-, Claudn 11 y JAM3,
preceden a los observados en claudin 3 (Willems et al . 2009 ). Adems,
aparte de sus efectos sobre la expresin gnica, los andrgenos pueden
tambin afectar la dinmica de unin al acelerar tanto la endocitosis y el
reciclaje de las protenas de unin (incluyendo ocludina, Jam-A y Ncadherina) a travs de una va mediada por clatrina ( Yan et al . 2008 ) .

Figura 3.
Mediadores moleculares de la accin de los andrgenos sobre la
espermatognesis. ( b ) Indica las principales fases de la espermatognesis
afectadas por los andrgenos. En ( una ), un nmero de procesos y dianas
moleculares se ha resumido que se identifican como posibles objetivos de
mediado-SC ...

- Una observacin interesante es que dos estudios identificaron varios


genes implicados en el metabolismo de la vitamina A, lo que sugiere un
posible vnculo entre la accin de los andrgenos y el metabolismo del cido
retinoico y / o accin ( Eacker et al 2007. ; O'Shaughnessy et
al 2007. ). Dada la creciente cantidad de evidencia de que el cido retinoico
puede jugar un papel en el control de la meiosis, la posibilidad de tal
relacin, sin duda merece una mayor investigacin ( Wolgemuth
2006 ). Curiosamente, estos genes no fueron identificados en el modelo
SCARKO y los estudios mencionados se basan ambos en animales con una
forma ubicua (completa o incompleta) de insensibilidad a los andrgenos, lo
que sugiere que SC no puede ser las principales o nicas clulas diana
implicados en estos efectos especficos de andrgenos.
Ir a:

8. CONCLUSIONES GENERALES
El desarrollo de modelos de ratones transgnicos que presentan varios defectos en
la sealizacin de andrgenos y la aplicacin de potentes tcnicas de generacin de
perfiles de transcripcin han contribuido sustancialmente a la comprensin de los
mecanismos celulares y moleculares por los que los andrgenos controlan la
espermatognesis.
Una comparacin de desarrollo de clulas germinales en agujeros ciegos de clulas
selectiva de la AR en las clulas somticas (SC, clulas mioides peritubulares,
clulas de Leydig), as como las clulas germinales de los testculos sin ambigedad
apunta a la SC como el principal mediador de la accin de los andrgenos en el
control de la espermatognesis. Sin embargo, es obvio que SC son las clulas diana
de andrgenos muy peculiares. Los cambios cclicos en la expresin SC-AR durante
el ciclo de la espermatognesis y la constatacin de que SC aisladas muestran una
prdida en la expresin de los genes diana de andrgenos prototpicos
como Rhox5 y una prdida de la capacidad de respuesta de andrgenos subrayan
que la capacidad de respuesta de andrgenos de SC depende fundamentalmente de
una especfica microambiente incluyendo las interacciones de SC con clulas
germinales. Los mecanismos por los que este entorno controla la respuesta de SC a
los andrgenos, sin duda merecen una mayor investigacin. La accin de
andrgenos en las clulas peritubulares mioides puede contribuir a algunos efectos
especficos, como la proliferacin perinatal del SC y puede modular la expresin de
algunos genes SC, pero estos efectos, aparentemente, no son cruciales para la
fertilidad masculina.
El hallazgo de que la ablacin selectiva y total de la AR en SC hace que un bloque
completo en la meiosis confirma el papel clave de los andrgenos en la culminacin
de la progresin meitica y se presta ms apoyo a la afirmacin de que la meiosis

puede requerir concentraciones ms bajas de andrgenos que los pasos posteriores


en germen desarrollo de las clulas. En consecuencia, la identificacin de los genes
andrgenos reguladas que juegan un papel decisivo en el control de la meiosis es un
tema central en nuestra comprensin de la accin de los andrgenos en la
espermatognesis. Los ratones con una ablacin selectiva de la AR en SC como el
SCARKO representan una de las herramientas ms poderosas para buscar esos
genes. Si los genes y las vas implicadas en el control de andrgenos mediada de la
meiosis son los mismos que los implicados en los pasos posteriores de la
espermatognesis queda por investigar. El bloque completo en la meiosis
desarrollado por animales SCARKO implica que no pueden ser adecuados para
identificar todos los genes implicados en los efectos post-meiticas de los
andrgenos. Generacin de modelos knockout inducibles que permiten-especfica
de la clula as como el control temporal de la AR inactivacin puede crear nuevos
paradigmas experimentales para superar este posible limitacin.
Defectos selectivos en accin de los andrgenos en SC no se han descrito en el ser
humano, pero dos modelos de ratn recientemente desarrollados, el ratn
hypomorphic con expresin disminuida de andrgenos (AR Flox (EX1-neo) / Y ) y el ratn
con un aumento de la longitud de la CAG repeticin de la AR, imitan las
enfermedades humanas en las que la espermatognesis est afectada
especficamente sin alteraciones evidentes en el desarrollo sexual masculino. Un
tercer modelo, el ratn Sparki, sugiere que puede ser posible para interferir
selectivamente con los efectos de los andrgenos en las funciones reproductivas, sin
obstaculizar sus acciones anablicas sobre el crecimiento y el desarrollo esqueltico
( tabla 1 ).
Es obvio que la bsqueda de mediadores moleculares cerrar la brecha entre la
activacin de la AR en SC y el control del desarrollo de clulas germinales no ha
dado lugar a respuestas definitivas y sin ambigedades. La expectativa o esperanza
de identificar una o unas pocas principales mediadores de la accin de los
andrgenos no se ha cumplido. De hecho, los estudios de perfiles de transcripcin
en los modelos de ratones con diferentes defectos en la sealizacin de andrgenos
o en ratones tratados o no con los andrgenos han resultado invariablemente en
relativamente grandes conjuntos de genes que estn regulados por los andrgenos
supuestamente. Si existen genes claves que muestran una respuesta temprana y
directa a los andrgenos y que inician cascadas subsiguientes de los efectos del
andrgeno es una pregunta que todava merece mayor investigacin. Los conjuntos
actualmente identificados de genes andrgenos reguladas muestran
sorprendentemente poca superposicin. Como se discuti anteriormente, esto
puede ser debido en gran parte a las diferencias en experimental o en los
paradigmas experimentales seleccionados. Adems, a pesar del hecho de que
muchos genes parecen responder a la accin de andrgenos, el nmero de genes
que muestra un cambio doble o superior en la expresin es limitada, y para muchos

genes de confirmacin de la regulacin de andrgenos por tcnicas independientes


y en otros sistemas experimentales parece estar garantizado. Adems, a menudo no
est claro si los genes identificados son preferentemente o exclusivamente
expresados en SC y si la regulacin de andrgenos es directa o indirecta. A pesar de
todas estas limitaciones, una comparacin de las listas de genes identificados como
regulados de andrgenos con los datos de los estudios fisiolgicos sobre los pasos
de la espermatognesis que son ms sensibles a la accin de los andrgenos sugiere
que una serie de funciones y procesos pertinentes son prominentemente presente
( figura 3 ).Los ejemplos incluyen genes implicados en la reestructuracin tubular,
la adhesin celular y la dinmica de unin, la organizacin del citoesqueleto, el
metabolismo, el transporte de solutos y la vitamina A metabolismo. El papel de los
andrgenos en estos procesos es actualmente objeto de intensa investigacin en
varios laboratorios. Se puede razonablemente esperar que estos estudios pronto en
las listas de las genes que reflejan la accin de andrgenos en SC y en una mejor
comprensin de los mecanismos moleculares por los que los andrgenos controlan
la espermatognesis.Una pregunta crucial es si estos genes, identificados con base
en modelos de ratn, sern tambin demuestran ser mediadores importantes de la
accin de andrgenos en los testculos de otras especies como los hombres. Los
parmetros bioqumicos de accin de los andrgenos en SC humana sera
extremadamente valiosas herramientas de diagnstico para explorar los defectos en
la accin de andrgenos en pacientes con infertilidad idioptica. Por otra parte,
algunos de estos genes regulada por andrgenos podra representar objetivos
interesantes para modular los efectos de los andrgenos selectivamente en el
testculo y / o para desarrollar nuevos anticonceptivos masculinos.
Ir a:

NOTA AADIDO EN LA PRUEBA


Si bien esta revisin fue en la prueba un documento apareci mostrando que-en
contraste con las observaciones previas ( Zhang et al. 2006 )-ms inactivacin
adecuada de la AR en las clulas peritubulares mioides causa importantes
alteraciones en la espermatognesis, comparables a los observados en los golpes de
gracia-SC selectiva ( Welsh et al. 2009 ). Tambin en este modelo, sin embargo, los
efectos sobre la espermatognesis en gran medida pueden estar mediados por
cambios secundarios en funcin de SC.

Acciones no clsicas de la testosterona y la


espermatognesis
1.

William H. Walker 1 , 2 , *
+Afiliaciones

1.
2.
1.

de los autores

1 Departamento de Biologa Celular y Fisiologa, Instituto de la Mujer Magee de


Investigacin de la Universidad de Pittsburgh, 204 Craft Avenue, Room B305, Pittsburgh, PA
15261 , EE.UU.
2 Centro de Investigacin en Fisiologa Reproductiva, Instituto de Mujeres Magee
Investigacin de la Universidad de Pittsburgh, 204 Craft Avenue, Room B305, Pittsburgh, PA
15261 , EE.UU.
* Autor para la correspondencia ( walkerw@pitt.edu ).

Siguiente seccin

Abstracto
La testosterona es esencial para mantener la espermatognesis y la fertilidad masculina. En
ausencia de estimulacin de la testosterona, la espermatognesis no avanza ms all de la
etapa de la meiosis. Despus de la retirada de la testosterona, las clulas germinales que
han progresado ms all de la meiosis se desprenden de apoyo a las clulas de Sertoli y
mueren, mientras que los espermatozoides maduros no puede ser liberado de las clulas de
Sertoli como resultado la infertilidad. El mecanismo clsico de accin de la testosterona en la
que la testosterona activa la transcripcin de genes haciendo que el receptor de andrgenos
a trasladar y se unen a elementos reguladores especficos de ADN no parece explicar por
completo la regulacin de testosterona de la espermatognesis. Esta revisin describe dos
vas de sealizacin de la testosterona no clsicos en las clulas de Sertoli y sus posibles
efectos sobre la espermatognesis.Especficamente, se describe la activacin de testosterona
mediada por la fosfolipasa C y la entrada de calcio en las clulas de Sertoli. Adems, se
revisa la activacin de Src testosterona, receptor de EGF y ERK quinasas, as como la
activacin del factor de transcripcin CREB y la transcripcin de CREB mediada. Se discute el
Reglamento de la adhesin de clulas germinales de las clulas de Sertoli y la liberacin de
los espermatozoides maduros a partir de clulas de Sertoli por las quinasas reguladas por la
va de la testosterona no-clsica. La evidencia acumulada sugiere que la sealizacin de la
testosterona clsica y no clsica contribuir al mantenimiento de la espermatognesis y la
fertilidad masculina.

vas de sealizacin

testculo

Sertoli

no genmica

fertilidad

Seccin anteriorSeccin siguiente

1. La espermatognesis
La espermatognesis es un proceso de mltiples pasos de la expansin de clulas germinales
y el desarrollo que se produce dentro de los tbulos seminferos de los testculos que
determina la fertilidad masculina. La espermatognesis se compone de tres fases: tallo la
renovacin celular y la proliferacin de las clulas germinales, la meiosis y diferenciacin, y la
espermatognesis ( figura 1 una ). Las clulas madre localizadas a lo largo de la membrana
basal de los tbulos seminferos se dividen, lo que resulta en otra clula madre y una clula
comprometida llamado un espermatogonia. Las espermatogonias se someten a un nmero
especfico de la especie de divisiones mitticas, con la divisin final resultante en
diferenciada espermatogonias tipo B. El espermatogonias tipo B a continuacin, se dividen
para formar espermatocitos preleptotene que se desprenden de la membrana basal que sean
sometidos a la meiosis para formar ronda espermtidas. Despus de someterse a una amplia
diferenciacin (espermiognesis) las espermtidas alargadas diferenciados (ahora
espermatozoides) son liberados en el lumen de los tbulos (espermiacin; crtica de Sharpe
1994 ).

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Figura 1.

( a ) El proceso de la espermatognesis. A espermatogonias tipo sufre divisiones mitticas


para convertirse B espermatogonias que luego dividirse y diferenciarse en espermatocitos
prelepotene (PL), que luego se convierten en leptotene (L), zygotene (Z), y luego a principios
de mediados y finales de los aos spematocytes pachytene (EP, MP, LP). Despus de la
primera divisin meitica, se forman espermatocitos secundarios (II) que a continuacin,
dividir de nuevo resulta en spematids redondas haploides. Las espermtidas alargadas,
derram gran parte de su citoplasma como cuerpos residuales (RB) y diferenciar hasta que
se forman los espermatozoides maduros. ( b ) La anatoma del testculo. El esquema de tres
tbulos seminferos se muestra que rodea el rea intersticial que contiene vasos sanguneos,
tejido linftico y colonias de clulas de Leydig. Los tbulos seminferos estn rodeados por la
membrana basal y las clulas peritubullalr mioides. Espermatogonias se encuentran en la
membrana basal. Espermatocitos y espermtidas y espermatozoides maduros se encuentran

apical a las uniones estrechas entre las clulas de Sertoli que componen la barrera de sangre
testculo. Clulas de Sertoli se extienden desde la membrana basal al lumen del tbulo.
Dentro de una regin de la rata de los tbulos seminferos, las espermatogonias divisiones
mitticas iniciales ocurren una vez cada 12,9 das. Las divisiones se producen
progresivamente ms temprano o ms tarde en las posiciones aguas arriba y aguas abajo,
dando como resultado una ola de desarrollo de clulas germinales por el tbulo
seminfero. Como resultado, no son regulares, asociaciones morfolgicamente definidas de
clulas germinales que se desarrollan y se reponen juntos en cualquier regin del
tbulo. Cada paso del desarrollo de las clulas germinales asociados se puede dividir en
etapas que han definido las caractersticas fisiolgicas y asociaciones de clulas (asociacin
de clulas estadios I-XIV en ratas). Las etapas se producen en ciclos repetitivos con ciclos de
cuatro y una media de 12,9 das se requieren para producir esperma maduro en la rata
( Oakberg 1956 ; Clermont y Trott 1969 ).
El desarrollo de clulas germinales estn rodeadas por las clulas de Sertoli somticas que se
extienden desde la membrana basal del tbulo seminfero a la luz abierta. Clulas de Sertoli
adyacentes forman uniones estrechas entre s de tal manera que nada ms grande que 1.000
Da puede pasar desde el exterior hacia el interior del tbulo. Juntos, las uniones estrechas
entre todas las clulas de Sertoli dentro del tbulo forman la barrera sangre-testculo (BTB). A
principios de los espermatocitos preleptoteno meiosis 'atravesar' la BTB. Una vez que las
clulas germinales se mueven ms all de la BTB y las reformas CEL detrs de ellos, las
clulas germinales ya no tienen acceso a los factores de suero y se vuelven totalmente
dependientes de las clulas de Sertoli para suministrar nutrientes y factores de crecimiento
( figura 1 b ).
Las clulas de Sertoli apoyo del desarrollo de las clulas germinales depende de una
compleja interaccin de insumos endocrinos y paracrinos.La hormona folculo-estimulante
(FSH) y la testosterona son los dos principales seales endocrinas que actan en los
testculos para regular la eficiencia de la espermatognesis. La FSH acta por la unin al
receptor de FSH (FSHR), un receptor transmembrana acoplado a G en la superficie de las
clulas de Sertoli que es capaz de activar numerosas vas de sealizacin (revisado
en Walker & Cheng 2005 ). La FSH acta de forma sinrgica con la testosterona para
aumentar la eficiencia de la espermatognesis y la fertilidad ( Coeficiente de
1994 ; McLachlan et al . 1996 ). La testosterona es esencial para mantener spermatogenensis
en numerosos niveles. En la ausencia de testosterona o el receptor de andrgenos (AR), la
formacin de la BTB se ve comprometida, clulas germinales no son capaces de progresar
ms all de la meiosis, las clulas germinales inmaduras son desplazadas prematuramente a
partir de clulas de Sertoli y esperma maduro no pueden ser liberados a partir de clulas de
Sertoli. La interrupcin de cualquiera de estos pasos de testosterona dependiente resulta en
el fracaso de la espermatognesis y la infertilidad.
La testosterona se produce por las clulas de Leydig presentes en el espacio intersticial del
testculo entre los tbulos seminferos y luego se difunde en los tbulos. Debido a que la
testosterona es producida localmente por las clulas de Leydig, los niveles de testosterona
en los hombres son 25 a 125 veces ms alta en el testculo (340 a 2000 nM) en comparacin
con el suero (8,7 a 35 nM). Los niveles de testosterona son elevados de manera similar en el
testculo de rata. Numerosos ensayos de fluido de testculo de rata detectan la testosterona a
niveles que oscilan de 200 a 300 nM ( Comhaire y Vermeulen 1976 ; Turner et al .
1984 ; Awoniyi et al . 1989 ; Maddocks et al . 1993 ; Jarow et al . 2001 ). Dos tercios de la
testosterona intratesticular es biodisponible en que se encuentra libre o ligado a la
albmina. El resto de la testosterona testicular est ms estrechamente ligada a la hormona
esteroide andrgeno protena o protena de unin vinculante y no est fcilmente disponible
( Hammond et al 1977. ; Jarow et al . 2005 ). Hasta ahora, la necesidad fisiolgica para altos
niveles de testosterona en los testculos no se entiende bien. Se sabe que la
espermatognesis no procede en ausencia de niveles relativamente altos de testosterona
(ms de 70 nM en el roedor; Zirkin et al 1989. ).Adems, los niveles de testosterona

necesarios para mantener la espermatognesis son mucho mayores que el 1-10 nM que se
requiere para la regulacin de la expresin gnica a travs de la unin a AR promotores de
genes ( Tsai y O'Malley 1994 ), lo que sugiere que mecanismos de accin alternativos
testosterona son posible.
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2. La regulacin de la espermatognesis por la testosterona


La reduccin de los niveles de testosterona testicular despus hipofisectoma,
inmunoneutralizacin de LH, la administracin de antiandrgenos o destruccin de las clulas
de Leydig resultados en el destacamento de desarrollar espermtidas (paso 8-19
espermtidas) a partir de las clulas de Sertoli y la detencin de la espermatognesis
durante el proceso de la meiosis ( revisado en Sharpe 1994 ). Los estudios previos de
modelos de ratn que carecen de expresin de AR en todos los tejidos (ARKO ratones), o en
el que tipos especficos de clulas testiculares carecen de AR, han confirmado que se
requiere testosterona para mantener la espermatognesis. En la ausencia de AR, se detiene
la espermatognesis durante la meiosis de tal manera que las clulas germinales en
desarrollo ms all de la etapa de espermatocitos son raros ( Yeh et al . 2002 ). En los ratones
en los que AR es eliminado de forma selectiva en las clulas de Sertoli (ratones SCARKO), la
espermatognesis rara vez progresa ms all del estadio espermatocito diplotene ( De
Gendt et al 2004. ; Tsai et al . 2006). Adems, los estudios de ratones SCARKO han revelado
que la AR se requiere para mantener la integridad de los complejos de unin que forman el
BTB ( Meng et al 2005. ; Wang et al . 2006 una ). Reemplazo de la AR en las clulas de Sertoli
con un gen hypomorph que tiene actividad de AR parcial revel que la progresin de
espermtidas redondas para el alargamiento de espermtidas es sensible a la prdida de AR
en las clulas de Sertoli y que la liberacin de espermtidas maduras del epitelio seminfero
se requiere AR ( Holdcraft y Braun 2004 ).
(A) las clsicas acciones de testosterona en las clulas de Sertoli

En el testculo, AR se expresa en clulas mioides peritubulares que rodean los tbulos


seminferos y en las clulas de Leydig entre los tbulos seminferos. Dentro de los tbulos
seminferos, slo las clulas de Sertoli tienen receptores para la testosterona. Las clulas
germinales no expresan AR ( Sar et al . 1990 ). Por lo tanto, las clulas de Sertoli son la
principal transductor de seales de testosterona que se requieren para apoyar la
supervivencia de las clulas germinales y el desarrollo. El mecanismo clsico de accin de la
testosterona comienza con la difusin de la testosterona a travs de la membrana
plasmtica, y la unin a AR que est secuestrado en el citoplasma por las protenas de
choque trmico ( figura 2 ). Cuando se une por ligando, AR se somete a un cambio en la
conformacin estructural que le permite ser liberado desde el complejo de protena de
choque trmico. AR se transloca al ncleo, donde se une a secuencias especficas de ADN
llamados elementos de respuesta de andrgenos (Ares), lo que resulta en el reclutamiento de
coactivadores y la regulacin de la expresin gnica.Esta va clsica de la accin de la
testosterona requiere por lo menos 30-45 minutos para alterar la expresin de genes y la
hora de producir protenas nacientes ( Shang et al . 2002 ).

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Figura 2.

La va de sealizacin de testosterona clsica. La testosterona se difunde a travs de la


membrana plasmtica y se une con la AR. La AR se somete a una alteracin en la
conformacin que le permite ser liberada de las protenas de choque de calor en el
citoplasma. AR continuacin, es capaz de trasladar al ncleo donde se une a secuencias
especficas de ADN denominadas elementos de respuesta a andrgenos (ARE). AR unin a un
ARE permite el reclutamiento de protenas co-activador y co-represores que alteran la
expresin de genes a alterar la funcin celular.
Numerosos genes y protenas estn regulados por incremento en respuesta a la testosterona,
pero con la excepcin de la Rhox5 gen homeobox (PEM), pocos son conocidos por ser
inducida en las clulas de Sertoli por los andrgenos a travs de AR unin a elementos de
promotor del gen (Lindsey y Wilkinson 1996 ). Recientemente, ensayos de microarrays han
identificado testosterona adicional y genes regulados-AR expresado en el testculo mediante
la comparacin de los ratones normales con ratones que han de sealizacin de testosterona
interrumpido. En los ratones 8 das de edad, en la que los niveles de testosterona testicular
se redujo por el tratamiento propionato de testosterona para 4, 8 16 horas, se encontraron
cerca de 220 genes testculo que regular por lo menos dos veces en cada punto de tiempo,
con el 67, el 55 y el 50 por ciento de los genes que se downregulated por la testosterona,
respectivamente. En ratones SCARKO 10 das de edad, 40 genes testiculares fueron
regulados por lo menos dos veces a diferencia de los ratones de tipo salvaje, pero 28 genes
se upregulated y 12 fueron regulados a la baja por la testosterona (Denolet et al . 2006 ). Los
estudios que compararon adultos de tipo salvaje ratones con ratones hypomorph AR y
hypomorphs AR tienen AR expresin ms ablacin en las clulas de Sertoli identificados 46 y
57 genes testculo-expresado, respectivamente, que estn regulados por lo menos dos veces
a diferencia de los ratones de tipo salvaje. Curiosamente, en estos modelos de ratn sobre el
doble de genes de testculo se downregulated en presencia de AR como se upregulated
( Eacker et al . 2007 ). Aunque los distintos modelos de la sealizacin de la testosterona
interrumpido proporcionan resultados variables e identificar diferentes genes de testosterona
regulada, un tema comn inesperado es relativamente alto porcentaje de genes que se
downregulated por la testosterona. Este hallazgo sugiere que la testosterona no acta
nicamente a travs de AR vinculante para ESTN motivos regular al alza la expresin
gnica.
Al menos una conservadas se fue identificado dentro de los 6 kb del sitio de inicio de
transcripcin en el 65 por ciento de los genes que se encuentran regulados por AR en ratones
hypomorph AR. Uno de los genes AR-regulada, Kallikrein 27, una proteasa expresada en las
clulas de Leydig, se encontr que ser regulados por AR a travs de un ARE en el promotor
del gen kallekrein 27 ( Eacker et al . 2007 ). Sin embargo, en la actualidad no existen reportes
de genes de testosterona regulada recientemente identificados en las clulas de Sertoli se
est evaluando para determinar si estn regulados a travs de Ares.
Muchos ARE pueden unirse y responder a los receptores de glucocorticoides o de
progesterona (Ares no especficos). Otros AU son capaces de interactuar slo con AR (Ares
especficos). Un modelo de ratn en el que el segundo dedo de zinc de AR se sustituye por la
de GR se ha utilizado para evaluar la expresin gnica regulada por ARE. Estos Sparki (AR
especificidad que afectan golpe en) ratones expresan un AR que slo es capaz de reconocer
AREs no especficos. Anlisis de los ratones Sparki revel que los niveles de expresin de
los Rhox5 , Tsx y Drd4 genes fueron severamente reducidos. En contraste, la expresin
de Eppin , PCI y TUBB3 ARNm no se altera en gran medida en los ratones Sparki
( Schauwaers et al . 2007 ).Estos resultados sugieren que algunos genes de clulas de Sertoli

estn regulados directamente a travs de Ares-AR especfica, mientras que otros genes estn
regulados a travs de Ares-AR no especfica o por otro mecanismo.
(B) las vas de testosterona no clsicos en las clulas de Sertoli

Una serie de hallazgos sostienen que la testosterona puede actuar a travs de mecanismos
distintos de la va clsica para apoyar la espermatognesis.Estos resultados incluyen: (i) la
testosterona est presente en el testculo en niveles mucho mayor que la necesaria para
regular la transcripcin a travs de Ares, (ii) relativamente pocos genes en las clulas de
Sertoli estn regulados por la testosterona y menos an se sabe que estn regulados a
travs de Ares y , (iii) un gran porcentaje de los genes regulados de testosterona son
inhibidas en presencia de AR. Los estudios realizados en clulas de Sertoli y en otros tipos de
clulas han confirmado que la testosterona puede actuar a travs de mecanismos no clsicos
para activar rpidamente quinasa vas de sealizacin y modificar eventualmente la
expresin de genes que no tienen conocidos AREs o no son dependientes de AR-promotor
interacciones (revisado en Walker 2003 ; Rahman & Christian 2007 ). Hasta el momento, la
testosterona se ha encontrado para actuar a travs de dos vas no clsicas en clulas de
Sertoli. Estimulacin de testosterona puede despolarizar las clulas de Sertoli y provocar la
entrada de calcio ([Ca 2 + ]) i en las clulas de Sertoli. La testosterona tambin puede activar
una serie de quinasas que resulta en la activacin de la cascada de la MAP quinasa y la
fosforilacin del factor de transcripcin CREB.En la actualidad, todava no se sabe en qu
medida estn relacionadas entre s las dos vas.
(I) La testosterona mediada por Ca 2 + afluencia

La afluencia de [Ca 2 +] en las clulas de Sertoli recin aisladas se observa dentro de 20 a 40


s en respuesta a la testosterona ( Gorczynska y Handelsman 1995 ). Por otra parte, en los
estudios de las clulas de Sertoli primarias cultivadas durante 1-4 das, la testosterona o el
agonista de andrgeno sinttico, R1881 (methytrienolone), a nivel de 13:00 a 1 nM,
inducidas aumentos transitorios (2-3 min) intracelular de Ca 2 + ([Ca 2 + ] i ) dentro de los 20
s de la suma, mientras que las concentraciones ms elevadas de testosterona o R1881 (ms
de 10 nM) caus rpidos y sostenidos aumentos (ms de 15 min) en la [Ca 2 + ] i ( Lyng et al .
2000 ). Aumenta la testosterona mediada en [Ca 2 +] i desaparezcan el tipo L EGTA y Ca 2
+ canalizar inhibidores de la corriente, lo que indica que Ca 2 + niveles aumentan debido a la
afluencia de extracelular Ca 2 + a travs de tipo L de Ca 2 + canales ( Gorczynska y
Handelsman 1995 ; Lyng et al 2000. ).
Wassermann y colegas demostraron que la testosterona, incluso a menores que las
concentraciones fisiolgicas (0,1-10 nM) induce la despolarizacin de la membrana de la
clula de Sertoli dentro de 30 s y para un mximo de 5 min. El K + ATP canal diazxido
agonista se anul el efecto de despolarizacin de la testosterona y el K + ATP canal de
glibenclamida inhibidor imitaba las acciones de testosterona, lo que indica que la
testosterona afecta K + ATP actividad del canal ( Von Ledebur et al . 2002 ).Los estudios de
seguimiento mostraron que el inhibidor de la fosfolipasa C U73 122 y las protenas G
pertussis inhibidor bloque toxina aumenta la testosterona mediada en el potencial de
membrana y Ca 2 + ( Prdida et al . 2004 ). Estos hallazgos sugieren un modelo en el que la
estimulacin de testosterona provoca la activacin de una T no identificado q receptor
acoplado a la protena G tipo y la activacin de la fosfolipasa C que a continuacin se
hidroliza PIP2 en la membrana de plasma para producir IP 3y diacilglicerol (DAG). La
disminucin en los niveles de PIP2, un inhibidor de la activacin mediada por ATP de
K + ATP canales, promueve el cierre de los canales, provocando un aumento de resistencia de
la membrana y la despolarizacin de la clula. Como resultado, el voltaje dependientes de
tipo L de Ca 2 + canales abiertos y permitir la entrada de Ca 2 + ( Von Ledebur et
al 2002. ; figura 3 , derecha). Vas similares de testosterona mediada por Ca 2 + se han
reportado para los osteoblastos, macrfagos, clulas de la prstata y miotbulos ( Lieberherr

y Grosse 1994 ; Benten et al. 1999 ; Estrada et al . 2003 ; dom et al . 2006 ). Curiosamente,
el estradiol se ha encontrado para trabajar a travs de una membrana no identificado todava
como receptor asociado que tiene las caractersticas de un G Q del receptor. El estradiol
tambin provoca la activacin de la fosfolipasa C (PLC) y elevada [Ca 2 + ] i ( Kelly &
Ronnekleiv 2008 ). Por lo tanto, el estradiol y la testosterona pueden actuar a travs de los
mismos o similares de membrana receptores asociados para provocar Ca 2 + afluencia. En las
clulas de Sertoli in vivo , la regulacin de testosterona mediada por PLC, PIP2, IP3, DAG y
Ca 2 + niveles pueden tener efectos importantes en la transcripcin de genes, la secrecin de
productos requeridos por las clulas germinales y la estabilidad del citoesqueleto, incluyendo
la reestructuracin de uniones adherentes entre las clulas de Sertoli y las clulas
germinales, as como permitiendo la movilidad y el desarrollo de las clulas germinales
(Prdida et al . 2004 ).

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Figura 3.

Las vas de sealizacin de la testosterona no clsicos.Lado izquierdo: testosterona


interacta con el AR clsica que entonces es capaz de reclutar y activar de Src, lo que
provoca la activacin del receptor de EGF a travs de una ruta intracelular. El receptor de
EGF activa la cascada de MAP quinasa ms probablemente a travs de Ras, lo que resulta en
la activacin secuencial de RAF y MEK y ERK entonces que activa p90-quinasa, que se sabe
que fosforila CREB en la serina 133. Como resultado, los genes CREB reguladas tales como
lactato deshidrogenasa A (LDH-A) y respuesta de crecimiento temprano 1 (EGR1) y CREB
pueden ser inducidos por la testosterona. Lado derecho: testosterona interacta con un
receptor en la membrana plasmtica que tiene caractersticas de un G Q junto receptor
acoplado a la protena G (GPCR). La fosfolipasa C (PLC) se activa para escindir PIP 2 en IP 3 y
DAG.Concentraciones ms bajas de PIP 2 de inhibicin K + canales ATP causando la
despolarizacin de la membrana y Ca 2 + entrada a travs de tipo L de Ca 2 + canales.
(Ii) la activacin de testosterona mediada de Src, EGFR, la cascada de la MAP
quinasa y de CREB

La estimulacin de las clulas de Sertoli de cultivos primarios aislados a partir de testculos


de ratas con niveles de testosterona similares o inferiores a la que se encuentra en el
testculo (10-250 nM) dio como resultado la fosforilacin del factor de transcripcin CREB en
Ser 133 y ERK1 / 2 MAP quinasas en Thr202 / Tyr204 y Thr185/Tyr187 dentro de 15 min. La
fosforilacin en estas posiciones induce la transcripcin CREB mediada y la actividad quinasa
ERK. Esta activacin rpida inicial sugiere que la testosterona activa ERK y CREB a travs de
un mecanismo no-clsico. Inhibidores de la sntesis de ARN y protenas no afectaron la

testosterona mediada por CREB fosforilacin, apoyando adems un mecanismo de no clsica


de accin. Ni estradiol ni el agonista de progestina R5020 fueron capaces de inducir la
fosforilacin de CREB en las clulas de Sertoli, que confirma que la testosterona es el
principal mediador de esteroides para las clulas de Sertoli. El MAP kinasa inhibidor de la va
PD98 059 bloque la fosforilacin de CREB, lo que indica que la activacin de ERK fue aguas
arriba de la activacin de CREB. El CREB inducida y la fosforilacin de ERK se encontr que
era rpido y sostenido (1 min a ms de 12 h; Fix et al 2004. ). La activacin sostenida de
CREB es importante para la regulacin de la transcripcin de CREB mediada por CREB porque
debe estar activado durante al menos 20 min para inducir cambios en la transcripcin de
genes (Shaywitz y Greengerg 1999 ). La activacin de CREB en las clulas de Sertoli es
particularmente significativo porque CREB activado ha demostrado ser esencial para el
mantenimiento de la espermatognesis. En concreto, la infeccin de las clulas de Sertoli de
rata in vivo con un adenovirus que expresa un mutante de CREB que no puede ser fosforilada
en Ser 133 dio como resultado la apoptosis de los espermatocitos y al menos un 75 por
ciento de reduccin en el nmero de espermtides haploides ( Scobey et al . 2001 ) .
Estudios anteriores de afluencia de testosterona mediada por Ca 2 + haban planteado la
posibilidad de que nuevos receptores para la testosterona estaban presentes en la
membrana plasmtica o en la superficie de las clulas de Sertoli. El soporte para esta idea
incluye los hallazgos de que los conjugados de la testosterona-BSA, que no pueden pasar a
travs de la membrana de plasma, aumento de Ca 2 + afluencia en las clulas de Sertoli de
una manera similar a la estimulacin con testosterona libre ( Lyng et al . 2000 ). Los estudios
del grupo de Wasserman que muestra que la testosterona provoca Ca 2 + afluencia a travs
de la fosfolipasa C, y el cierre de K + ATP canales implicados tambin un receptor acoplado a
protena G para la testosterona ( Von Ledebur et al 2002. ; Prdida et al . 2004 ). Aunque
estos resultados son consistentes con la presencia de receptores de testosterona sobre o en
la membrana plasmtica de Sertoli, hasta ahora un receptor de membrana especfico no ha
sido identificado en clulas de Sertoli.
Considerando que es posible que un receptor de membrana novedoso podra ser responsable
de la transduccin de seales de la testosterona en la activacin de factores necesarios para
el Ca 2 + afluencia, la AR clsica se encontr que se requiere para la activacin de
testosterona mediada por ERK y CREB. En concreto, los estudios de interferencia de ARN en
la que la expresin del RA fue derribado mostraron que la testosterona ya no poda inducir la
fosforilacin de CREB. Adems, la testosterona no pudo aumentar la fosforilacin de CREB en
las clulas de Sertoli derivadas de ratas tfm AR-defectuosos excepto despus de la
sobreexpresin de tipo salvaje AR ( Fixet al . 2004 ).
Los estudios de localizacin determinaron que la mayora de AR de clulas de Sertoli est
presente en el citoplasma y el ncleo. Sin embargo, estudios de microscopa confocal y
anlisis de Western de extractos de membrana identificaron una poblacin de AR que se
encuentra cerca de o asociado con la membrana. Adems, los estudios de
inmunofluorescencia, as como anlisis de inmunotransferencia de Western de extractos de
membrana de clulas de Sertoli mostraron que los niveles de AR en la membrana aument
transitoriamente durante 5-15 min despus de la estimulacin de testosterona antes de
regresar a los niveles basales. Se realizaron ensayos adicionales usando microscopa de
fluorescencia de reflexin interna total en la que los antgenos slo pueden ser detectados
dentro de 70-100 nm de la membrana plasmtica. Estos estudios identificaron marcan AR
inmunoreactividad que, por definicin, debe estar cerca de la membrana plasmtica, aunque
no hay evidencia en este momento que la AR est presente en la membrana ( Cheng et al .
2007 ).
La localizacin de una poblacin de AR cerca de la membrana plasmtica tiene importantes
ramificaciones para la sealizacin de la testosterona rpida debido a factores tales como la
va de sealizacin de la protena G y receptores acoplados quinasas se encuentran a
menudo en racimos en la membrana plasmtica. Src quinasa es uno de los factores de
sealizacin que se encuentra anclada a la membrana plasmtica ( Resh 1996 ).Estudios

coinmunoprecipitacin determinaron que Src y AR interacciones aumentaron por lo menos


durante 15 minutos despus de la estimulacin de las clulas de Sertoli con la
testosterona. Anlisis de la activacin de Src tal como se mide por la fosforilacin de Tyr 418
revel que la testosterona activa Src quinasa en un rpido (dentro de 1 min) y de manera
sostenida (por lo menos 2 h; Cheng et al . 2007 ). Los estudios realizados porMigliaccio et
al . (2000) determinaron que la estimulacin andrognica desencadena asociacin directa de
la regin rica en prolina de AR y el dominio SH3 de Src. La preincubacin de las clulas de
Sertoli con el inhibidor de la quinasa Src PP2 o sobre-expresin de una quinasa Src negativo
dominante bloquea la fosforilacin de ERK quinasa, lo que indica que Src actu aguas arriba
de ERK. Estudios adicionales demostraron que la activacin mediada por la testosterona de
Src caus la fosforilacin y la estimulacin del receptor de EGF (EGFR) a travs de una va
intracelular y que el EGFR actuaron aguas abajo de Src para activar la ruta de la quinasa MAP
incluyendo ERK ( Cheng et al . 2007 ).
Aguas abajo de la EGFR, la va de sealizacin no clsica se completa con la activacin de la
cascada de MAP quinasa, incluyendo la activacin secuencial de Raf, MEK y ERK
quinasas. ERK continuacin, puede estimular p90 Rskquinasa, que se sabe que fosforila CREB
en Ser 133 ( Xing et al . 1996 ).Cuando fosforilados, CREB se convierte en un factor de
transcripcin activado y media la transcripcin de genes de respuesta CREB. La estimulacin
de testosterona de las clulas de Sertoli para inducir al menos tres genes CREB-regulado
( LDH-A , EGR1 y CREB ) que no contienen ARE conocidos ( Fix et al . 2004 ). Queda por
determinar si la testosterona activa otros factores de transcripcin y otros programas
genticos. Sin embargo, la testosterona activa numerosas quinasas en las clulas de Sertoli
para un perodo prolongado, por lo que sera de esperar que muchas clases de factores de
transcripcin se veran afectados. Debido a la estimulacin de testosterona acta a nivel
genmico para activar la transcripcin de CREB mediada por, el trmino no genmico no es
el descriptor ms preciso de la accin de la testosterona y es la razn por la que esta va de
testosterona se describe como no clsica. Alternativamente, el grupo rpido FASEB
sealizacin de esteroides de trabajo se ha adaptado los trminos membrana iniciado la
sealizacin de esteroides y la sealizacin de esteroides nucleares iniciado (NISS) para
describir los mecanismos conocidos de la sealizacin por hormonas esteroides.
(Iii) los efectos de la FSH sobre la sealizacin de la testosterona no-clsica

La FSH acta de forma sinrgica con la testosterona para aumentar la eficiencia de la


espermatognesis y la fertilidad en el hombre ( Coeficiente de 1994 ; McLachlan et al .
1996 ). Sin embargo, la FSH se ha demostrado que inhibe la fosforilacin de ERK, un objetivo
de la va no clsica de sealizacin, en las clulas de Sertoli maduros ( Crepieux et al .
2001 ). El anlisis de Western de clulas de Sertoli co-tratados con testosterona y FSH
demostr que la FSH bloqueado fosforilacin testosterona mediada de ERK. El tratamiento
con forskolina, un potente inductor de la produccin de cAMP, ms inhibido la fosforilacin de
ERK. La adicin del inhibidor de la fosfodiesterasa IBMX amplifica los efectos de FSH y la
forskolina. En contraste, el pretratamiento con el inhibidor de PKA H89 restaura la
fosforilacin de ERK mediada por la testosterona (WH Walker 2009, observaciones no
publicadas). Juntos, estos estudios indican que la FSH acta a travs de cAMP y la PKA para
bloquear la fosforilacin de ERK.Tratamiento con FSH no dio lugar a la inhibicin aguas abajo
de CREB porque la FSH se sabe que inducen fuertemente la fosforilacin de CREB a travs de
aumento de los niveles de cAMP y la activacin de la PKA fosforila CREB en Ser 133
( Walker et al . 1995 ). De acuerdo con las propiedades conocidas de la FSH, la estimulacin
de las clulas de Sertoli con FSH + testosterona aumento de la fosforilacin de CREB por
encima de la de la testosterona solo y co-estimulacin con FSH + T + H89 reduce la
fosforilacin de CREB a los niveles alcanzados con testosterona sola (WH Walker 2009, no
publicado observaciones). Juntos, estos resultados indicaron que la FSH acta a travs de
cAMP y la PKA para inhibir ERK durante el uso de los mismos efectores para activar
CREB. Adems, la inhibicin de la va de FSH testosterona no clsico slo es relevante para
los procesos que dependen de factores que actan aguas arriba de CREB. Este resultado

tambin es consistente con el hallazgo de que la fosforilacin de CREB se debe mantener en


las clulas de Sertoli para soportar la supervivencia de espermatocitos ( Scobey et al .
2001 ).
Los estudios realizados para identificar el sitio en el que la FSH bloquea la va de sealizacin
no clsica determinaron que la FSH acta aguas arriba de MEK quinasa y aguas abajo de Src
y EGFR. Otros estudios determinaron que la actividad de la quinasa Raf-testosterona
inducible se redujo por la FSH y que Raf-1 quinasa fosforilacin se redujo en presencia de la
FSH (WH Walker 2009, observaciones no publicadas; figura 4 , la regin 1). Estos datos
indican que la FSH aumenta los niveles de cAMP, lo que resulta en la activacin de la PKA que
entonces bloquea la activacin de Ras de la Raf-1 o Raf-1 actividad directamente. Inhibicin
de la FSH de la sealizacin de la testosterona no clsica en Raf-1 es apoyado por el trabajo
anterior que demuestra que hay al menos cuatro vas por las que el AMPc y PKA son capaces
de regular a la baja Raf ( Wu et al 1993. ; Mischak et al . 1996 ;Schmitt & Stork
2001 ; Dhillon et al . 2002 ; Enserink et al . 2002 ; Chong y Guan 2003 ; Dumaz y Marais
2003 ; Wang et al . 2006 b ).

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Figura 4.

La regulacin de los procesos de espermatognesis por la sealizacin de la testosterona noclsica. La va de sealizacin no clsica que resulta en Src, ERK y la activacin de CREB se
muestra un corte transversal de los tbulos seminferos VII-VIII etapa.(1) aumento de FSH
mediadas por cAMP y PKA actividad resultado en el bloqueo de la va de sealizacin de la
testosterona no clsico en el paso de la quinasa Raf para que los niveles de p-ERK se limitara
a excepcin de las etapas VII-VIII, cuando los niveles son ms bajos y FSHR AR expresin es
mayor en las clulas de Sertoli.(2) la activacin de ERK contribuye a la testosterona mediada
por la adhesin de clulas de Sertoli-germen y la activacin de ERK puede ser
particularmente importante durante las etapas VII-VIII para remodelar las conexiones entre
las clulas de Sertoli y espermtidas a medida que comienzan a alargarse. (3) La
testosterona entrar en la clula de Sertoli desde el espacio intersticial o la luz del tbulo
acta a travs de Src quinasa para promover la liberacin de espermatozoides maduros de la
ES de Sertoli, muy probablemente por Src fosforilacin de protenas adaptadoras (crculos
redondos lleno) que ancla la clula- protenas de adhesin celular (representadas por lneas
que se extienden a partir de clulas de Sertoli para madurar los espermatozoides) a los
filamentos de actina.
Aunque los niveles de FSH en suero constantemente aumentan y disminuyen con una
periodicidad de 1-3 h, los niveles de FSH presente en el testculo durante el 12,9 das, 14

etapa (I-XIV) ciclo del epitelio seminfero en la rata son relativamente constantes. Por lo
tanto, se podra esperar que la estimulacin de FSH sera bloquear continuamente la
activacin de ERK.Sin embargo, la sealizacin iniciada por la FSH en las clulas de Sertoli
vara en gran medida durante el ciclo del epitelio seminfero porque la expresin del receptor
de la FSH en la superficie de las clulas de Sertoli es cclico (revisado en Walker & Cheng
2005 ). FSH picos de expresin de receptores durante las fases III-IV y es ms bajo durante
las fases VII-X del ciclo del epitelio seminfero ( Kangasniemi et al . 1990 ). Los niveles de
testosterona en suero tambin se elevan y caen en un patrn similar a la FSH, pero los
niveles de testosterona en los testculos permanecen uniformemente alta. En contraste, los
niveles de AR en las clulas de Sertoli son extremadamente bajos y acciones de testosterona
dependiente son mnimas durante la mayor parte del ciclo de 12,9 das, excepto cuando los
niveles pico de AR durante las etapas VII-VIII ( Bremner et al . 1994 ). Por lo tanto, durante las
etapas VII-VIII, cuando los niveles FSHR y eficiencia sealizacin FSH es ms bajo y los
niveles de AR son ms altas, un aumento transitorio de la fosforilacin de la testosterona
mediada por ERK es posible.De acuerdo con esta hiptesis, los niveles de ERK fosforiladas en
las clulas de Sertoli in vivo slo estn elevados en la etapa VIII tbulos adyacentes a las
cabezas de espermatozoides en el proceso de ser liberado y en las regiones adluminal
adyacentes a las clulas germinales en desarrollo. El aumento de la tincin para ERK
fosforilada est ausente por portaobjetos de las X ( Chapin et al . 2001 ). Debido a que la FSH
y testosterona actan sinrgicamente, es posible que la inhibicin de la actividad de ERK en
clulas de Sertoli durante gran parte del ciclo del epitelio seminfero y aumento transitorio de
la activacin de ERK durante las etapas VI-VIII FSH-mediada puede ser necesaria para apoyar
los procesos de clulas germinales en etapas de desarrollo especficas.
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3. La regulacin de la espermatognesis mediante sealizacin testosterona no clsica


La combinacin de las observaciones de in vivo en estudios en los que los niveles de
testosterona o bien se reducen, Ar es eliminado o un alelo AR hypomorph menos funcional se
expresa en el testculo, se ha aprendido que la testosterona y se requieren acciones de AR en
las clulas de Sertoli para al menos tres principales procesos de adhesin celular que afectan
la fertilidad ( Chang et al 2004. ; De Gendt et al . 2004 ; Holdcraft y Braun 2004; Wang et al .
2006 una ). Especficamente, se requiere testosterona para (i) la formacin de conexiones
entre las clulas de Sertoli que componen el BTB, (ii) el mantenimiento de las conexiones
entre las clulas de Sertoli y las clulas germinales haploides spermatid y (iii) la liberacin de
esperma maduro a partir de clulas de Sertoli. Slo recientemente se han iniciado
investigaciones sobre las funciones especficas de la clsica y no clsica de sealizacin de la
testosterona en la regulacin de los procesos crticos para el mantenimiento de la
espermatognesis. Sin embargo, los resultados iniciales sugieren que la va no clsica
contribuye a mantener la espermatognesis mediante la regulacin de la adhesin celular de
Sertoli-germen.
Un estudio reciente ha argumentado que la va no clsica no es necesaria para el
mantenimiento de la espermatognesis. El grupo Handelsman ha estudiado los efectos de un
mutante que carece del exn AR III codificacin 50 aminocidos incluyendo el segundo dedo
de zinc (ZF2) dominio de unin al ADN. Se encontr que los ratones machos en la que el
dominio ZF2 fue removido de AR especficamente en las clulas de Sertoli de tener testculos
ms pequeos debido a la prdida de clulas germinales y los ratones se encontr que eran
infrtiles. Estos resultados se ofrecen como prueba de que se requiere la actividad de unin
al ADN y la va de sealizacin clsica de AR para la fertilidad y que la va no clsica no es
necesaria ( Lim et al . 2009 ). Sin embargo, es posible que la eliminacin de 50 aminocidos
de la protena de AR puede tener otros efectos, adems de la supresin de la actividad de
unin al ADN. La relativamente gran delecin (6% de la protena) puede alterar la estructura
de la protena de AR y perturbar la unin de andrgenos, AR interacciones con Src o otras
actividades necesarias para la sealizacin no clsica. Desafortunadamente, las actividades

no clsicos de la ZF2 eliminan AR an no se han reportado y que queda por determinar si el


ZF2 elimina AR es un monitor especfico de la va clsica.
(A) mantenimiento testosterona mediada de la barrera hemato-testicular

La BTB es una serie de uniones estrechas y adherentes entre las clulas de Sertoli
adyacentes en que se divide la basal y compartimentos adluminal del epitelio seminfero y
separa las clulas germinales post-meiticas desde el ambiente exterior y el suministro de
sangre ( Dym y Fawcett 1970 ). Las clulas de Sertoli deben suministrar las clulas
germinales ms all de la barrera con los nutrientes necesarios, minerales y factores de
crecimiento (revisado en Mruk y Cheng 2004 ; Skinner 2005 ). Durante las etapas VII y VIII de
la BTB se interrumpe y reform como espermatocitos preleptotene pasan a travs de la
barrera ( Dym y Fawcett 1970 ; Bremner et al . 1994 ).Los hallazgos de que la testosterona
hasta regula tres componentes ajustados unin (occludin, Claudn 11 y Claudn 3; Meng et
al . 2005 ; Wanget al 2006. una ) es compatible con el requisito de AR para reformar las
uniones estrechas en la etapa VIII despus de la pre- clulas meiticas pasan a travs de la
BTB. Actualmente, no se sabe si los mecanismos clsicos o no clsicos se utilizan para
regular la produccin de protenas de unin estrecha. Queda por determinar si la activacin
de testosterona mediada por quinasas de regula la estabilidad o la localizacin de las
protenas en el BTB.
(B) La testosterona es necesaria para la adhesin de Sertoli-espermtide

Espermatocitos y espermtidas redondas estn conectados a las clulas de Sertoli a travs


de desmosomas que utilizan filamentos intermedios como sus sitios de unin. Durante la
etapa VIII del ciclo del epitelio seminfero cuando espermtidas primero comienzan a
alargarse, desmosomas de clulas de Sertoli-germen de protenas de anclaje se sustituyen
con nuevas uniones adherentes especializadas llamadas especializaciones ectoplsmicas
(ES). El ES, que tiene conexiones ms fuertes que los desmosomas, est vinculada al
citoesqueleto de actina a travs de protenas adaptadoras y se mantiene hasta que la
liberacin de espermatozoides maduros. El ES se compone de (i) retculo endoplsmico
situado cerca de la periferia de la clula, (ii) el citoesqueleto de actina situado ms cerca de
la membrana plasmtica, y (iii) las protenas que comprenden la uniones adherentes.
Al menos tres tipos de interacciones protena-protena cooperan en las uniones adherentes
para asegurar espermtidas a las clulas de Sertoli: (i) Cadherina-cadherina: protenas
cadherina transmembrana expresadas por espermtidas alargadas y las clulas de Sertoli
interactan en el espacio intracelular para unir las dos clulas. En las clulas de Sertoli,
cadherina est obligado por o protenas adaptadoras catenina que estn a su vez ligados
indirectamente al citoesqueleto de actina a travs de catenina. La fosforilacin
de o catenina resultados en la prdida de la adhesin celular. (Ii)-Nectin afadin-Ponsin: La
regin extracelular de la protena transmembrana Nectin que se produce tanto por las clulas
contribuye a las conexiones de clula-clula. Nectin se enlaza por afadin y Ponsin en el
citoplasma. Los -catenina enlaces de protenas alfadin al citoesqueleto de actina. (Iii) la
integrina 6 1-laminina 3: integrina 6 1 que se expresa por la clula de Sertoli y
laminina 3 que se produce por el espermtide interactan para formar un enlace. El
transmembrana de la integrina 6 1 protena se sabe que est asociado con numerosos
quinasas incluyendo Src y ERK. La quinasa de adhesin focal (FAK) Enlaces integrina 6 1 a
paxilina que se une vinculina para anclar el complejo al citoesqueleto de actina (revisado
en Lui et al 2003. ; Mruk y Cheng 2004 ; Wong y Cheng 2005 ).
En un estudio de Sertoli ratones knockout AR especficos de clulas, slo uno de los ocho
protenas ES que se ensay (gelsolina) se encontr ser regulado (reprimido) en el nivel de
ARN en ausencia de AR ( Wang et al . 2006 una ) , sin embargo, estas protenas son inducidas
de forma cclica durante la etapa VIII para formar nuevas conexiones entre las clulas de

Sertoli y las clulas germinales ms maduras (espermtidas alargadas).Estos datos sugieren


que la testosterona mediada a travs de la regulacin transcripcional de AR no es un factor
importante en la regulacin de la ES, que es consistente con la idea de que la integridad ES
est regulada principalmente por eventos de sealizacin no clsicos.
Los co-cultivos de clulas de Sertoli con las clulas germinales de las ratas adultas fueron
utilizados para analizar los efectos de la sealizacin de la testosterona no-clsica en la unin
de clulas de Sertoli-germen. La estimulacin con testosterona aumenta la unin de clulas
germinales de las clulas de Sertoli en casi un 50 por ciento, pero la adicin de la
testosterona con la Src PP2 inhibidor de la cinasa, la quinasa ERK inhibidor PD98 059 o
flutamida redujo la unin de clulas germinales por debajo de los niveles basales (WH Walker
2009, indito observaciones). Estos resultados indican que la testosterona aumenta la
eficiencia de la unin de clulas germinales a clulas de Sertoli y que se requieren tanto las
quinasas Src y ERK que se activan por la va no clsica para facilitar la unin de clulas de
Sertoli-germen. Actualmente, no se sabe si se requieren acciones directas Src o si se trata de
la activacin de ERK por Src que se requiere para apoyar de Sertoli-germen de la adhesin
celular ( figura 4 , zona 2).
Se realizaron ms estudios utilizando clulas de Sertoli aisladas de ratas TFM-AR defectuoso
en el que las clulas de Sertoli fueron infectadas con construcciones de adenovirus que
expresan ya sea de tipo salvaje AR, un mutante de AR que slo se puede activar la va
clsica, o un mutante de AR que slo puede activar la va no clsica. Co-cultivo de las clulas
de Sertoli de adenovirus infectados con clulas germinales revel que la testosterona slo
puede aumentar la unin de las clulas germinales en la presencia de un AR que es capaz de
activar la va no clsica (WH Walker 2009, observaciones no publicadas). Estos resultados
indican que la va no clsica de la accin de la testosterona contribuye a la adhesin de
clulas de Sertoli-germen y que la actividad de unin a ADN de AR y la va clsica no es
suficiente para permitir que los aumentos inducidos por la testosterona en las clulas
germinales de unin.
(i) in vivo modelos para la regulacin de ERK de la adhesin de clulas de Sertoligermen

La importancia de la sealizacin de ERK en el mantenimiento de ES conexiones entre las


clulas de Sertoli y las clulas germinales de maduracin ha sido demostrado por dos in
vivo modelos que imitan ES interrupcin durante la espermatognesis. El primer modelo se
basa en el uso de (TE) implantes de testosterona y estradiol subdrmica en ratas adultas,
que reducen el nivel intratesticular T e inducen la prdida de la etapa VIII y posteriores
espermtidas desde el epitelio ( McLachlan et al1996. ; Beardsley & O O'Donnell
2003 ). Durante esta prdida inducida-TE de las clulas germinales, de ERK se activa
significativamente ( Wong et al . 2005 ). Esta activacin est precedida por una activacin
inicial de la quinasa de adhesin focal (FAK) y c-Src. Tambin asociaciones N-cadherina y catenina se rompen, acompaado por un aumento de -catenina fosforilacin de tirosina,
mientras que la reasociacin despus de N-cadherina y -catenina se asoci con una prdida
de fosforilacin de la tirosina ( Zhang et al . 2005 ). Un segundo modelo utilizando Adjudin,
una sustancia qumica que provoca interrupciones de la ES, result en la activacin de ERK
en el momento cuando las clulas germinales se agotan a partir del epitelio ( Siu et
al 2005. ; Xia y Cheng 2005 ). El pretratamiento con U0126, un inhibidor que bloquea
especficamente MEK (quinasa aguas arriba de ERK) actividad, bloquearon parcialmente la
prdida de clulas germinales inducida Adjudin-, lo que confirma la necesidad de ERK en la
regulacin de la dinmica de ES ( Xia y Cheng 2005 ).
A primera vista, los in vivo modelos de ES interrupcin no parecen estar de acuerdo con los
resultados de los estudios de co-cultivo en que ERK se activa cuando el ES se interrumpe en
vivo , pero se requiere ERK activada para aumentar la adhesin de clulas de Sertoli-germen

en co- estudios de la cultura. Una hiptesis para unificar los resultados dispares es que se
requiere la actividad quinasa ERK para iniciar el proceso de formacin de ES y de Sertolialargndose conexiones spermatid, sino que se extendi resultados de la activacin de ERK
en la formacin de ES interrumpido o no permite que el proceso de adhesin para ser
completado. Esta hiptesis es consistente con la idea de que la FSH acta para limitar la
actividad de ERK excepto durante las etapas VII-VIII cuando el ES se est formando. Otra
posibilidad es que Src quinasa se activa de forma inapropiada en los in vivomodelos y actos
para interrumpir el ES como se describe en el 3 c abajo.Claramente, se necesitan estudios
adicionales para determinar cmo ERK y / o Src regulan la creacin y el desmantelamiento de
la ES en vivo .
(C) La testosterona es necesaria regulada quinasa Src para liberar los espermatozoides
maduros

En la rata, los espermatozoides maduros se liberan de las clulas de Sertoli durante la etapa
VIII. Ante la falta de testosterona, el esperma no se liberan, pero en cambio son fagocitados
por las clulas de Sertoli ( Holdcraft y Braun 2004 ). Para determinar si la va no clsica puede
contribuir a la interrupcin de testosterona mediada de la ES y la liberacin de
espermatozoides, secciones de los tbulos seminferos de ratas que contienen esperma
maduro justo antes de su liberacin se cultivaron.Tratamiento de las secciones de los tbulos
seminferos cultivadas con testosterona o testosterona + diversos inhibidores de la va de
sealizacin revel que la co-estimulacin con PP2 disminuy la liberacin de esperma en un
42 por ciento. La inhibicin de la liberacin de espermatozoides por PP2 super que por la
flutamida antagonista de AR en ausencia de estimulacin de testosterona (30% por debajo
de los niveles de control; WH Walker 2009, observaciones no publicadas). Estos resultados
sugieren que la quinasa Src, que es inducida por la va de sealizacin de testosterona no
clsico, es un importante regulador de la liberacin de espermatozoides y la fertilidad ( figura
4 , zona 3).
El hallazgo de que se requiere la actividad de Src para la liberacin de esperma no es
inesperado, porque se ha demostrado que la fosforilacin de Src se transitoriamente indujo
inmediatamente antes de la liberacin de los espermatozoides durante la etapas VII-VIII de la
ciclo seminfero. Src est asociado estructuralmente con la adhesin celular de protenas
reguladoras de la ES que une las clulas de Sertoli con espermtidas alargadas y maduracin
de espermatozoides ( Lee & Cheng 2005 ), los niveles de fosforilados Src y Erk aumento
dramticamente y la activacin de Src es necesaria para la liberacin de los espermatozoides
( Wang et al 2000. ;Chapin et al 2001. ; Zhang et al . 2005 ). Src se ha mostrado para
fosforilar protenas -catenina y N-cadherina que contribuyen al puente extracelular a la
espermtide maduracin. Como resultado de la fosforilacin dependiente de Src, N-cadherina
se difunde lejos de -catenina y la vinculacin con el citoesqueleto de actina se rompe de
manera que el esperma maduro puede ser liberado ( Kinch et al 1995. ; Roura et al .
1999 ; Xia y Cheng 2005 ). En conjunto, estas observaciones sugieren que, la activacin de
testosterona mediada por la etapa especfica de Src situado en el ES puede ser responsable
de la desmontaje de uniones adherentes en la ES y la liberacin de espermatozoides
maduros.
(I) Src y la adhesin de clulas de Sertoli-germen

Ratones knockout Src normalmente slo sobreviven tres a cinco semanas despus del
nacimiento, pero pueden sobrevivir por 1 ao ( Soriano et al 1991. ; Lowell y Soriano
1996 ). No existen estudios detallados de los efectos sobre la espermatognesis Src en los
ratones knock-out, excepto para el informe que "en raras ocasiones ratones knockout Src
pueden reproducirse" (Lowell y Soriano 1996 ). Estudios de los efectos sobre la inhibicin de
la actividad de Src in vivo sugieren que Src tiene diferentes efectos sobre las conexiones de

Sertoli con clulas germinales menos maduras frente a espermtidas alargadas ms


maduros. Tres das despus de la inyeccin del inhibidor de Src PP1 en el testculo o en la
vena yugular, espermatocitos y espermtidas redondas estaban ausentes, pero espermtidas
alargndose permanecieron ( Lee & Cheng 2005 ). En la actualidad, el mecanismo de la
prdida de clulas germinales anteriores despus de la inhibicin de la actividad de Src no es
conocida. Sin embargo, la retencin de las espermtidas alargadas es consistente con la
necesidad de la actividad de Src para interrumpir la ES y permitir la liberacin de los
espermatozoides a partir de clulas de Sertoli ( Russell y Clermont 1977 ; Kerr et al .
1993 ;O'Donnell et al . 1996 ).
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4. Conclusin
A pesar de que se conoce desde hace ms de 50 aos que no se requiere la testosterona
para mantener la espermatognesis y la fertilidad, los mecanismos por los que acta la
testosterona son slo ahora estn siendo caracterizados. La escasez de los genes de la
espermatognesis de mejora conocidos por ser regulados por la testosterona a travs de la
va no clsica y la necesidad de altos niveles de testosterona en los tbulos seminferos ha
sido una paradoja que ahora puede ser explicado por la caracterizacin de la va no
clsica. La evidencia disponible sugiere que las vas clsica y no clsica de testosterona
ambas contribuyen al mantenimiento de la espermatognesis y la fertilidad. La nueva
informacin que muestra que las acciones de testosterona no clsicos aumentan germen de
la unin celular a las clulas de Sertoli y permiten la liberacin de espermatozoides maduros
sugiere que la va no clsica puede apoyar estos procesos y tal vez otros que se requieren
para la fertilidad. Adems in vivo estudios sern necesarios para confirmar la importancia de
la va no clsica. Los ratones transgnicos en los que las clulas de Sertoli carecen de tipo
salvaje AR pero slo expresan mutantes AR que son capaces de activar una de las vas
proporcionara informacin importante con respecto a los genes y las protenas que son
regulados por cada va, as como los procesos que se apoyan en cada va. El conocimiento de
los mecanismos de regulacin especficos y factores utilizados por la testosterona para
mantener la espermatognesis permitir el diseo de nuevos enfoques para limitar o
aumentar la fertilidad masculina.

Efectos de los andrgenos prenatales en monos rhesus: Un sistema modelo


para explorar la hiptesis organizacional en primates
Ene Thornton , 1, 2 Julia L. Zehr , 3 y Michael D. flojo 1
Informacin Autor Informacin de copyright y licencia
Versin editada definitiva del editor de este artculo est disponible en Horm comportamiento
Ver otros artculos en PMC que citan el artculo publicado.

Abstracto
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Contexto histrico
Durante la dcada de 1950, Phoenix, Goy, y Gerall de trabajo en el laboratorio de
WC joven en la Universidad de Kansas testosterona administrada, un andrgeno
testicular, a cobayas embarazadas. Descendencia femenina de la presa tena ovarios
y genitales masculinizados y por lo tanto fueron llamados hermafroditas ( Phoenix
et al., 1959 ).En la edad adulta, las mujeres tratadas con testosterona antes del
nacimiento se comportaron ms como los hombres y las mujeres como menos
control. Se les dice que tienen un comportamiento "masculinizado" porque
mostraron comportamientos de montaje ms masculinos, como en respuesta a la
testosterona, y mostraron un comportamiento menos lordosis en respuesta al
estradiol hormonas ovricas y la progesterona. Los "hermafroditas" tambin
mostraron un comportamiento de montaje con una latencia ms corta y en
respuesta a los niveles ms bajos de testosterona que la requerida para ver los
efectos en las mujeres de control. Adems, pareca que el sustrato neural
subyacente "masculinizacin" de comportamiento era incluso ms sensibles a la
testosterona prenatal que era los genitales externos (por ejemplo, algunas mujeres
todava mostraron masculinizacin de comportamiento cuando la dosis de la
testosterona era baja y no suficiente para modificar los genitales de la
hembra) . Ms importante an, estos datos indican que las diferencias sexuales en
el comportamiento no se deban slo a la masculinizacin de los genitales. En su
artculo, Young y sus colegas ( Phoenix et al., 1959 ) tambin presentaron evidencia
de que este efecto de la testosterona era a la vez especfica para el perodo prenatal y
permanente.
A partir de estos datos de Phoenix et al. (1959) la hiptesis de que durante el
perodo prenatal, andrgeno es una sustancia morfogentica que tiene "la
organizacin" o diferenciar las acciones que afectan permanentemente los tejidos
neurales que median la conducta de apareamiento. Estos efectos "de organizacin"

se suman a lo transitorio conocido y efectos reversibles "activacional" de las


hormonas en los comportamientos en la edad adulta. Tambin la hiptesis de que
los andrgenos prenatal cambia permanentemente la capacidad de respuesta a
hormonas activacional. Adems, sugirieron que este efecto de la organizacin de los
andrgenos podra extenderse a los comportamientos ms all de los que son
principalmente sexual. Usaron sus datos de cobaya para proponer una importante
hiptesis que abarca; naci la hiptesis organizacional.
Conscientes de la importancia de sus estudios, el laboratorio de Young estaba
interesado en extender esta investigacin a un modelo ms estrechamente
relacionado biolgicamente al ser humano. En ese momento, el modelo de la
sexualidad humana ha destacado el papel del medio ambiente y el sexo de la cra en
lugar de cualquier predisposicin biolgica. Muchos autores de la poca afirman
que el cerebro humano naci "neutral" con respecto a la sexualidad y la sexualidad
(por ejemplo, la identidad de gnero, rol de gnero, la orientacin sexual y el
comportamiento sexual) era completamente maleable en los seres humanos por lo
menos hasta los 18 meses de edad ( Money 1963 ; Hampson 1964a ; Hampson
1964b ). Segn Goy (1988) , el "dogma respecto a los seres humanos fue en el
sentido de que desde prenatal factores hormonales eran irrelevantes a los
resultados psicosexuales, y que los principales determinantes de la sexualidad
humana fueron experiencial." Claramente, los datos de la cobaya sugiri que el
ambiente hormonal prenatal tambin jug un papel importante, y que queran
poner a prueba su hiptesis en un modelo de primates.
Young y sus colegas recurrieron al mono rhesus como un sistema modelo
atractivo.Los primates no humanos son ms complejos, ms social y ms
fisiolgicamente similares a los seres humanos que son los roedores. WC joven dijo
Charles Phoenix (Phoenix, 2008 ) que a pesar de que sera capaz de obtener fondos
para construir un centro de mono en Kansas que la Universidad de Kansas, no
estara de acuerdo en mantener el edificio una vez construido. Otro enfoque tuvo
que ser llevado. As, en agosto de 1961 Phoenix fue al laboratorio de Leon Schmidt
en Cincinnati, Ohio.Aunque el laboratorio de investigacin de la malaria hizo
principalmente con los primates, Phoenix se le permiti producir algunos
embarazos cronometrados, tratados con testosterona ( Phoenix, 2008 ). Al mismo
tiempo, Goy fue al laboratorio de Harry Harlow en Madison Wisconsin y aprendi
acerca de infantiles y juveniles mono comportamientos ( Goy, 1988 ).
A principios del verano de 1962, Phoenix tena 8 monos rhesus hembras
embarazadas que haban sido tratados con propionato de testosterona. En lugar de
enviar los animales preciosos por avin de carga, Phoenix obtuvo un camin y pas
un "viaje odorfera", como l "llev a los mos a Madison". En septiembre de 1961,
Phoenix regres a Kansas y ayud a gestionar la remodelacin de una parte del rea

de conejillo de indias en una "sala de juegos" mono y un rea para albergar a cerca
de 16 monos rhesus. Cuando las mujeres embarazadas daban a luz, las mujeres
(llamada seudohermafroditas) y sus homlogos masculinos fueron enviados a
Lawrence, Kansas para el estudio ( Phoenix, 2008 ).
En 1963 William Montagna convirti en director del Centro de Primates de Oregon
y ofreci Phoenix, Goy, y los nombramientos jvenes para el personal
cientfico. Young fue establecer y dirigir la Divisin de Biologa de la Reproduccin
y Goy y Phoenix fueron contratados como cientficos. Esto fue visto como "una
oportunidad para los tres de nosotros que haba conceptualizado este esfuerzo de
investigacin para permanecer juntos y continuar como un equipo hasta que el
trabajo se llev a trmino" ( Goy, 1988 ). Los seudohermafroditas fueron enviados a
Oregon, y Young tambin insistieron en tomar cobayas de tres cepas alojadas en el
laboratorio de Kansas: dos eran cepas puras y uno, llamado Topeka, era una cepa
no consangunea que Young encontr en una granja cerca de Topeka Kansas. Para
agosto de 1963, Phoenix, Goy, y Young se traslad a Oregon a trabajar juntos para
explorar las acciones organizativas de los andrgenos en los monos rhesus
( Phoenix, 2008 ).
Con una longitud de gestacin de 6 meses y 3 aos para llegar a la pubertad en los
monos rhesus, los estudios sobre los efectos de los andrgenos prenatales en los
comportamientos juveniles y adultos requieren una gran inversin de tiempo y
recursos. Pero en 1964, Young et al. inform sobre los primeros comportamientos
juveniles de 2 monos rhesus hembra tratadas prenatalmente con testosterona. De
acuerdo con su hiptesis de la organizacin, los monos rhesus hembra
androgenizada mostraron masculinizacin de los comportamientos sociales de
dimorfismo sexual en 2-5mo de edad. Curiosamente, Young et al., (1964) seal
que era una poca voltil estar estudiando el sexo y que se haba recomendado que
muestren moderacin en el uso de la palabra, incluso en los registros
institucionales y propuestas de investigacin.
Aunque el trabajo en probar la hiptesis de la organizacin en los monos fue bien
iniciado, el "equipo" de la joven, Phoenix, y Goy no pudo completar su trabajo
juntos.Como dijo Goy, "el destino impidi cualquier tipo de celebracin conjunta de
la final" (Goy, 1988 ), ya que poco tiempo despus, en abril de 1966, WCYoung
muri.
Obviamente, trabajar con monos prenatal androgenized continuos despus de la
muerte prematura de Young, y ahora se ha incluido cinco cohortes de monos rhesus
con manipulaciones prenatales. El primer conjunto completo de
seudohermafroditas tratados con testosterona antes del nacimiento fue reportado
por Phoenix et al. (1968)y Goy (1968) . En 1971 Goy traslado al Centro de
Investigacin de Primates de Wisconsin Regional, sucediendo a Harlow como

director. Hay, otro conjunto de hembras prenatal androgenized, que fueron


tratados ya sea con la testosterona aromatizable de andrgenos (es decir, uno que
se puede hacer en estrgenos) o la dihidrotestosterona andrgenos
nonaromatizable, fue desarrollado (por primera vez por Goy et al., 1977 ). Un tercer
grupo de hembras prenatal androgenized, por primera vez por Goy et al., 1988b ,
recibi la testosterona, ya sea temprano o tarde en la gestacin. Un cuarto conjunto
fue desarrollado por Kim Wallen (que haba sido un estudiante graduado con Goy)
en el Centro de Investigacin de Primates Yerkes Nacional. Los animales recibieron
la flutamida bloqueador del receptor de andrgenos o una dosis baja de
testosterona, ya sea temprano o tarde en la gestacin (primer informe por Herman
et al., 2000 ). Finalmente, Dave Abbott y sus colegas informaron sobre la funcin
neuroendocrina fetal e infantil en una cohorte reciente de monos rhesus hembra
prenatal androgenized ( Abbott et al., 2008a ). Numerosos artculos han sido
publicados en cada uno de los conjuntos ms antiguos de las hembras prenatal
androgenized, describiendo su fisiologa y / o comportamiento. Tabla 1 se
presentan los detalles de los tratamientos bsicos para las cinco cohortes junto con
los artculos que informan sobre cada cohorte.

Tabla 1
Mltiples estudios y experimentos se han realizado con los cinco cohortes
principales de animales con manipulaciones de andrgenos prenatales. Esta tabla
muestra el primer informe para cada cohorte experimental y vincula las
publicaciones posteriores a esa cohorte. Enlaces determinado ...
En lo que sigue vamos a mirar ms de cerca lo que se ha descubierto acerca de los
efectos de los andrgenos prenatales en monos rhesus. El original de Phoenix et al.
(1959) de papel utiliz el trmino 'masculinizacin' para todos los efectos de
organizacin observados en respuesta a los andrgenos prenatales. La investigacin
posterior ha indicado que la diferenciacin procede en una direccin
inherentemente hembra a menos que los andrgenos estn presentes durante el
desarrollo y se ha propuesto que estos andrgenos actan para tanto masculinize y
defeminize ( Whalen, 1974 ). Masculinizacin refiere a un aumento en las
estructuras-masculinos como y comportamientos, y desfeminizacin refiere a una
disminucin en las estructuras y comportamientos-hembra similares. Nos
centraremos en los puntos finales de los genitales externos, los comportamientos

juveniles y conductas sexuales de adultos, con miras a dilucidar lo que se conoce


acerca de algunas de ncleo, transversal, las cuestiones conceptuales relacionadas
con la hiptesis de la organizacin.
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Andrgenos prenatales y los genitales externos


La diferenciacin de los genitales externos en los monos rhesus se produce en
respuesta a los andrgenos secretados prenatalmente. Al igual que en los machos
de otras especies, los machos rhesus tienen niveles ms altos de testosterona que en
mujeres durante gran parte de la gestacin ( Resko y Ellinwood, 1981 ). Tras poco
despus de la diferenciacin testicular, los niveles de andrgenos primero suben
alrededor del da 40, caen brevemente alrededor del da 75, y luego vuelven a subir
alrededor del da 140 de la gestacin hasta el parto en aproximadamente 185 das
( Resko, 1985 ). Tambin hay un aumento postnatal de testosterona durante los
primeros 2-3 meses despus del nacimiento en el macho rhesus ( Mann et al.,
1984 ). Los niveles de testosterona son bajos a indetectables durante gran parte del
perodo juvenil de monos rhesus machos, incluidos los de 6 meses a
aproximadamente 1,5 aos de edad (infantil y Resko, 1967 ).En ambos sexos, las
hormonas gonadales actividad neuroendocrina y permanecen bajos hasta que el
inicio de la pubertad a la edad de 2,5 a 4 aos, cuando los niveles de testosterona
aumentan en los hombres y de los ciclos ovricos comienzan en las mujeres ( Plant,
1994 ; Terasawa y Fernndez, 2001 ) .
La exposicin prenatal a la testosterona result en la masculinizacin de los
genitales externos de los monos rhesus hembra (por ejemplo, Young et al., 1964 ),
similar a lo que se haba visto en el conejillo de indias y otras especies (por
ejemplo Phoenix et al., 1959 ). Los primeros informes sobre monos rhesus hembra
tratadas prenatalmente con testosterona (para 25-50d a partir del D39 para un
total de 610 a 750 mg de testosterona propionato) informaron de que las
estructuras genitales externos de la descendencia resultante se caracterizan por la
formacin de un bien desarrollado pero escroto vaco (que an tenan los ovarios),
la falta total de un orificio vaginal, y una pequea, pero al parecer completa, el pene
( Young et al, 1964. ; Goy, 1968 ; . Eaton et al, 1973 ). Posteriormente, se inform de
que si las mujeres fueron expuestas a 15 mg / da de testosterona durante 55 o ms
das, comenzando entre d40-45 de la gestacin, el desarrollo del pene y el escroto
en las hembras eran indistinguibles de la de los hombres ( Goy y Robinson,
1982 ). Por otra parte, testosterona o dihidrotestosterona causados masculinizacin
genital ( Goy, 1981 ; Goy y Robinson, 1982 ).
Los genitales externos del mono rhesus parecen ser ms sensibles a los efectos
masculinizantes de andrgenos durante el segundo trimestre de la gestacin 168d

(aproximadamente 42 a 84 das despus de la concepcin). Los primeros informes


de la segunda cohorte de hembras androgenized indicado que tan slo 15 das de
tratamiento con testosterona que se iniciaron el da 40 al 60 de la gestacin
tuvieron efectos masculinizantes significativas ( Goy, 1981 ). Por otra parte, aunque
la exposicin a andrgenos en el segundo trimestre de la gestacin (das 40 a 64
despus de la concepcin) genitales femeninos masculinizados plenamente, los
andrgenos ms tarde en la gestacin (durante el tercer y cuarto trimestre, das 115139 y 140-168 das despus de la concepcin ) no tuvo ningn efecto ( Goy et al.,
1988a ).
Los datos ms recientes con la administracin prenatal del antiandrgeno
flutamida son consistentes con estos estudios de andrgenos prenatales. Es decir,
aunque los efectos son variados, numerosos hombres que fueron expuestos
prenatalmente a la flutamida durante el segundo trimestre de la gestacin haban
alterado radicalmente los genitales, incluyendo el pene y el escroto transpuesto
( Herman et al., 2000 ).Tratamiento Flutamida adelante en la gestacin disminuye
el tamao del pene masculino, pero no alter el patrn bsico de la organizacin
genital masculino. Esto sugiere que la flutamida, al menos parcialmente bloqueada
la accin de andrgenos endgenos en los machos y que el bloqueo de los
receptores de andrgenos en el segundo trimestre de la gestacin disminuye la
masculinizacin genital. La variable, efecto incompleto de la flutamida puede ser
debido a que tiene una afinidad relativamente baja para el receptor de andrgenos
( Eil y Edelson, 1984 ; . Simard et al, 1986 ) que resulta en aumento de los niveles
de testosterona en las madres, y un bloque incompleto de andrgenos accin
( Herman et al., 2000 ).
Aunque la mayor parte de la literatura citada se ha utilizado el trmino
"masculinizacin" de los efectos de los andrgenos en los genitales externos, tal vez
sera ms exacto decir que los andrgenos tanto masculinize y defeminize los
genitales externos. Embriolgicamente, los genitales externos surgen en los machos
y hembras de un conjunto de estructuras no diferenciadas (por ejemplo, Hadley y
Levine, 2007 ), de modo que un aumento en estructuras de tipo macho conduce a
una disminucin en las estructuras de tipo hembra. Por consiguiente, cualquier
incremento en la masculinizacin es tambin desfeminizacin. Sin embargo, la
convencin es usar el trmino masculinizacin.
En resumen, los andrgenos masculinize (y defeminize) los rganos genitales
externos de monos rhesus y el perodo de mxima sensibilidad se produce durante
el segundo trimestre de gestacin. Sea o no esta masculinizacin genital desempe
un papel en la masculinizacin de la conducta fue una cuestin relevante en los
primeros aos despus de que se propuso la hiptesis de la organizacin. Sin
embargo, tal como se describe ms adelante, esta masculinizacin de los genitales

externos, sin duda no es obligatorio para los efectos de los andrgenos prenatales
sobre diferencias sexuales en el comportamiento.
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Andrgenos prenatales y comportamientos juveniles


Hay una serie de comportamientos de dimorfismo sexual (es decir,
comportamientos que difieren entre hombres y mujeres) en monos Rhesus
juveniles ( Harlow, 1965 ,Phoenix et al, 1968. ; Goy y McEwen, 1980 ). Estos
incluyen los comportamientos de juego como juego brusco y juegan
comportamientos de iniciacin, comportamientos protosexual tales como
monturas, y ciertos tipos de vocalizaciones. Los hombres muestran niveles ms
altos de estos comportamientos en comparacin con las hembras. Por otro lado,
ciertos otros tipos de vocalizaciones y de inters en los lactantes se puede mostrar
en los niveles superiores por las hembras ( Lovejoy y Wallen, 1988 ; Tomaszycki et
al, 2001. , 2005 ; Herman et al, 2003. ). En el caso de los monos rhesus, los machos
y las hembras muestran clara cuantitativos en lugar de diferencias cualitativas en
estos comportamientos. No es sorprendente que los primeros datos sobre el
comportamiento de provenir de los monos rhesus hembra prenatal androgenized
eran comparaciones de sus comportamientos juveniles de dimorfismo sexual.
Juega y comportamientos protosexual

Incluso desde las primeras manipulaciones experimentales de andrgenos


prenatales en los primates, los efectos de la organizacin de los andrgenos
prenatales en menores comportamientos sexualmente dimrficos fueron
evidentes. Young et al. (1964)inform sobre dos mujeres lactantes prenatal
androgenized cuyas madres fueron tratadas con propionato de testosterona al da,
desde los das de gestacin de aproximadamente 40 a 90. Estas mujeres haban
masculinizado comportamiento juvenil como a las 6 semanas de edad, y una serie
de comportamientos sociales fueron afectados por los tratamientos de andrgenos
prenatales. Entre 2 y 5 meses de edad, los seudohermafroditas fueron similares a
los hombres en que amenazaban y participan en rudo y violento patrones de juego
con ms frecuencia que lo hicieron las mujeres de control. Tambin se retiraron con
menos frecuencia a partir de los planteamientos de otros animales, de forma similar
a los varones, y mostraron ms comportamientos protosexual tpicamente
masculinos, como los intentos de montaje.
Este informe temprano se verific con ms animales y el anlisis ms extenso
dePhoenix et al., 1968 y Goy, 1968 . La descendencia femenina fueron comparados
con los machos y las hembras se desarrollan con normalidad y se muestran los
niveles intermedios de comportamiento dimorfismo sexual. Seudohermafroditas

participan en el juego brusco ms que las mujeres y menos hombres como


lactantes, aales, y dos aos de edad ( Phoenix et al, 1968. ; Goy y Phoenix,
1972 ; Goy y Resko, 1972 ).Curiosamente, los estudios posteriores ( Goy, 1981 )
indican que no todos los componentes de las conductas de juego de menores de
dimorfismo sexual se vieron afectados por los andrgenos prenatales. Aunque el
inicio de juego presenta dimorfismo sexual, siendo los machos inician ms juego
que las hembras, las hembras androgenized no difieren de las hembras de control
en el inicio del juego. Esto sugiere que los componentes especficos de
comportamientos sociales complejos pueden variar en el grado en que las
hormonas prenatales sesgan expresin de comportamiento ms tarde. El
tratamiento con andrgenos prenatal tambin afect a los comportamientos de
montaje. Por lo general, las hembras en desarrollo casi nunca montan sus
compaeros, pero la frecuencia de la conducta por seudohermafroditas de montaje
durante el primer ao de vida fue similar para todos excepto para las frecuencias
ms extremas observadas entre los hombres normales ( Phoenix et al.,
1968 ). Adems, la frecuencia media de montaje en el primer y segundo ao de vida
no difiri significativamente de la de los varones normales ( Goy, 1970a ; Goy y
Phoenix, 1972 ).
La investigacin posterior ha demostrado que los dimorfismos en juego juvenil y el
comportamiento de montaje se deben a los andrgenos prenatales y no dependen
ya sea en el breve aumento postnatal en la testosterona o en efectos activacional /
concurrentes de andrgenos durante el periodo juvenil temprana. En particular, las
diferencias entre sexos no se deben a la testosterona despus del parto, porque el
bloqueo de la subida temprana postnatal con un antagonista de la GnRH no tiene
efectos sobre los comportamientos de dimorfismo sexual de juego brusco o montaje
(Mann et al., 1984 , Wallen et al., 1995 ). Las diferencias de sexo son tambin poco
probable que el resultado de los efectos activacional de andrgenos circulantes, ya
que la actividad neuroendocrina y los niveles de hormonas gonadales son muy
bajos en machos juveniles y hembras ( Terasawa y Fernndez, 2001 ). Por otra
parte, la castracin neonatal no tuvo efectos sobre estos comportamientos ( Goy,
1968 , 1970b ,1978 ).
Tanto la duracin y el momento de la exposicin a andrgenos prenatales afectan a
la organizacin de los comportamientos juveniles de dimorfismo
sexual. Aunque Phoenix y sus colegas (1968) vari la duracin de la administracin
de testosterona, pero no llegaron a si hubo o no una relacin entre la variacin de
los andrgenos y los comportamientos juveniles. Sin embargo, en un segundo
estudio, Goy (1981) compar 15, 25 y 35 tratamientos diarios en un pequeo
nmero de mujeres y encontr que el montaje de los compaeros y el juego brusco
se incrementaron de manera dependiente de la dosis con el aumento de la
exposicin a la testosterona durante la gestacin.

La variabilidad observada en estos primeros estudios condujo a una cohorte


experimental que recibi tratamientos cortos de andrgenos, ya sea temprano o
tarde en la gestacin ( Goy et al., 1988a ). En este estudio, los andrgenos temprano
en la gestacin masculinizadas genitales sin aumentar los niveles de juego brusco
en las mujeres menores de edad, mientras que los andrgenos ms tarde en la
gestacin (por ejemplo, das 115-139, 10mg/da) no afect los rganos genitales
externos, pero s aumentaron el juego brusco ( Goy et al., 1988a ). Por lo tanto, en
consonancia con los resultados en el conejillo de indias ( Phoenix et al., 1959 ), la
masculinizacin de los genitales externos no tuvo en cuenta los efectos de la
administracin de andrgenos prenatales sobre diferencias sexuales en el
comportamiento rhesus. Adems, ambos perodos de tratamiento prenatales
aumentaron de montaje de pares por jvenes hembras androgenized relacin con el
control hembras, lo que sugiere que diferentes comportamientos (es decir, de juego
y de montaje) pueden tener diferentes perodos de desarrollo en los que son
mximamente sensibles a los efectos de organizacin de hormonas andrognicas.
Una amplia investigacin indica que los andrgenos tanto no aromatizable y
aromatizable masculinize comportamientos tpicamente
masculinos. Administracin prenatal de cualquiera de los andrgenos aromatizable,
propionato de testosterona, o un andrgeno no aromatizable, propionato de
dihidrotestosterona, masculinizado rudo y violento conductas de juego en las
mujeres ( Goy, 1981 ). Al igual que el comportamiento de juego, el montaje de los
compaeros fue masculinizados en las mujeres expuestas a los andrgenos, ya sea
aromatizable o no aromatizable durante la gestacin. Hembras prenatal
androgenized montados pares ms frecuencia que las mujeres de control, pero
significativamente menos que los hombres de control ( Goy, 1981 ). Tanto la
testosterona y la dihidrotestosterona se observaron a ser igualmente eficaz ( Goy,
1981 ).
Una limitacin importante de los primeros estudios de los andrgenos prenatales
sobre el desarrollo de la conducta fue que los sujetos experimentales fueron criados
con un entorno social limitado. Por ejemplo, los dos primeros seudohermafroditas
fueron separados de sus madres al nacer y criados en un vivero de tcnicos de
laboratorio (Young et al., 1964 segn lo informado por Phoenix et al.,
1968 ). Comportamientos se observaron 5 veces a la semana cuando las hembras
experimentales fueron apareados con hembras de control durante 20 minutos en
un juego Arena neutro ( Young et al., 1964 ). Las hembras prenatal androgenized en
la cohorte descrita por Phoenix y sus colegas (1968) fueron separados de sus
madres a los 3 meses de edad y viva sola excepcin de las sesiones de juego de
lunes a viernes con sus compaeros. El siguiente grupo de mujeres manipuladas
experimentalmente (descritos por Goy, 1981 ) vivi con su madre hasta los 11 meses
de edad en los grupos sociales de 5 parejas madre-hijo.Aunque cada cohorte de

mujeres que se describen en estos primeros estudios vivi en un ambiente


socialmente ms compleja y rica que la cohorte anterior, estos ambientes
tempranos no permitan muchas conductas socialmente complejos que se observan
en grandes grupos de macacos rhesus (por ejemplo Altmann, 1962 ) . Condiciones
de cra y el entorno social influyen claramente en el desarrollo de conductas sociales
( Wallen, 1996 ) y como resultado pueden haber confundido a la interpretacin de
algunos de los resultados anteriores. Por ejemplo, como se ha sealado por Wallen
(1996) , algunos comportamientos como la amenaza pueden ser mejorados en los
hombres ms que las mujeres cuando ambos se criaron en entornos sociales menos
complejas que hacen al comportamiento dimorfismo sexual en algunas pero no
todas las condiciones de cra.Esto puede explicar por qu un estudio anterior
inform que los andrgenos prenatales aumentaron comportamientos de amenaza
en las mujeres prenatal androgenized (Young et al., 1964 ), pero estudios
posteriores no han visto las diferencias de sexo o efectos andrgenos prenatales
sobre el comportamiento de amenaza ( Wallen, 1996 ).
Ms recientemente, Wallen y sus colegas administraron andrgenos prenatalmente
a monas incrustados en,, grupos de ambos sexos por edades grandes que viven al
aire libre en el Centro de Investigacin de Primates Yerkes Nacional. En este
conjunto de hembras experimentalmente manipulados, se utiliz una dosis ms
pequea de andrgenos, que no masculinize los genitales de las hembras, incluso
cuando se administra temprano en la gestacin ( Herman et al., 2000 ). Adems,
los tratamientos de andrgenos no masculinize conductas de juego, ya que las
mujeres tratadas con andrgenos, ya sea antes o despus de la gestacin no difiri
estadsticamente de las hembras de control de la frecuencia de juego brusco
( Wallen, 2005 ). Aunque no es estadsticamente significativa, las hembras de
control aal nunca mostraron un comportamiento de montaje hacia los
compaeros, pero los primeros y finales de andrgenos hembras tratadas
mostraron algunos ( Wallen, 2005). As, aunque los bajos niveles de andrgenos
prenatales fueron capaces de alterar la funcin neuroendocrina ( Herman et al.,
2000 ), no fueron suficientes para producir cambios estadsticamente
cuantificables en el juego brusco y de montaje como los observados en los informes
anteriores ( Goy et al., 1988a ).
Comportamientos vocales

En ambientes naturales, hombres y mujeres difieren en sus comportamientos


vocales.Trabajar con animales alojados en grupos sociales complejos, por edades,
Tomaszcyki y sus colegas fueron capaces de observar los efectos de las
manipulaciones prenatales en las trayectorias de desarrollo de la comunicacin
vocal. Los bebs vocalizan con mayor frecuencia en respuesta a la separacin o el
rechazo de su madre y lo hacen con los patrones de dimorfismo sexual del
comportamiento vocal. Vocalizaciones Separacin-rechazo se producen en los

combates, con varios tipos de llamadas se producen en rpida sucesin. Las


hembras tienen episodios ms largos, con ms llamadas por pelea y ms tipos de
llamadas al combate que en los hombres (Tomaszycki et al., 2001 ). Adems, las
mujeres utilizan ms los arrullos y gritos ms arqueadas en sus vocalizaciones de
separacin-rechazo, y los hombres utilizan ms geckers y gritos
ruidosos. Tratamiento de andrgenos temprana masculiniz y defeminized estas
vocalizaciones de separacin-rechazo por desplazamiento de cada una de estas
caractersticas hacia el patrn tpica masculina (es decir, aumenta en por ciento de
geckers y por ciento de gritos ruidosos) y lejos de la pauta tpica femenina (es decir,
disminuye en la duracin del combate , llamadas por combate, los tipos de llamadas
al combate, por ciento de los arrullos y el porcentaje de los gritos de arco; .
Tomaszycki et al, 2001 ). Por el contrario, el tratamiento con andrgenos tarde
alterada slo unas pocas caractersticas de los episodios de vocalizacin separacinrechazo, masculinizacin y defeminizing el porcentaje de geckers, duracin pelea y
tipos de llamadas al combate ( Tomaszycki et al., 2001 ).
Andrgenos prenatales tambin masculinize y defeminize el patrn dimrfico de
vocalizaciones grito agonstica. Como los jvenes, tanto hombres como mujeres
usan gritos en encuentros agonsticos, pero los gritos de los machos jvenes son
menos igual que las de las hembras adultas que son los gritos de las mujeres
menores de edad (Tomaszycki et al., 2005 ). Las hembras adultas, pero no
hombres, utilizan una variedad de tipos de grito para reclutar a otros miembros de
su grupo social en las interacciones agonsticas. Tipos grito agonsticas varan no
slo en los parmetros acsticos generales (por ejemplo ruidosa vs tonal vs
pulsada), sino tambin en el contexto social en el que se utilizan ( Tomaszycki et al.,
2005 ). Los andrgenos administrados finales de la gestacin defeminized los gritos
agonistas de monas, hacindolos menos como la hembra adulta grita ( Tomaszycki
et al., 2005 ). Por el contrario, los gritos agonstica de las hembras tratadas
temprano en la gestacin no difieren de las hembras de control en su parecido con
gritos de mujeres adultas (Tomaszycki et al., 2005 ). No se observaron diferencias
entre sexos en el uso contextual de gritos agonstica ( Tomaszycki et al.,
2005 ). Tomados en conjunto con los datos sobre las vocalizaciones de separacinrechazo, estos estudios demuestran que los andrgenos prenatales que actan
temprana o tarda durante la gestacin masculinize y defeminize varios aspectos de
comportamiento vocal. Mujeres que han sido tratadas prenatalmente con
dihidrotestosterona an no han sido probados para estos comportamientos por lo
que an no se sabe si la aromatizacin juega un papel en la organizacin de
comportamiento vocal.
El inters en los bebs

En contraste con las conductas hombres sesgada de juego brusco y el montaje, el


inters en los nios es una conducta sexualmente dimrfico sesgadas de hembras

en monos rhesus ( Lindburg, 1971 ; Lovejoy y Wallen, 1988 ). Cuando las


adolescentes tratadas prenatalmente con andrgenos (propionato
dihidrotestosterona) se emparejaron con los bebs no familiares en un ambiente
nuevo, las seudohermafroditas acercaron, cuidados, y lipsmacked hacia los infantes
( gibber y Goy, 1985 ). Estas respuestas no difieren de los observados en las mujeres
control y sugieren que los andrgenos prenatales no defeminize inters en los
lactantes ( gibber y Goy, 1985 ). La falta de efectos defeminizing de andrgenos
tambin fueron reportados en una cohorte ms reciente de los animales del entorno
social menos restringido; andrgeno prenatal (enantato de testosterona) a dosis
bajas no tuvo efectos sobre el inters en los nios por las hembras prepberes
tratadas ya sea temprano o tarde en la gestacin ( Herman et al., 2003 ). Queda por
ver si las hembras ms completa androgenized que se cran en grandes grupos
sociales mostraran menos inters en los bebs.
En estudios recientes, Wallen y sus colegas tambin administran flutamida, un
bloqueador del receptor de andrgenos, en un intento de interferir con la
masculinizacin prenatal y desfeminizacin en los hombres. Como se ha descrito
anteriormente, la flutamida se administra temprano en la gestacin interfiri en
algn grado con la diferenciacin genital del feto masculino ( Herman et al.,
2000 ).Sorprendentemente, la flutamida no bloque la masculinizacin de los
comportamientos en los hombres y, paradjicamente masculinizada algunos
comportamientos de dimorfismo sexual en hombres y mujeres ( Wallen,
2005 ). Como los bebs y los primales, los hombres bajo tratamiento con flutamida
no difirieron significativamente de los machos de control en su juego rudo
comportamiento (Wallen, 2005 ). Sin embargo, los bebs de sexo masculino y los
primales que recibieron tratamientos de flutamida finales de la gestacin participan
en un comportamiento ms montaje que hicieron los hombres de control ( Wallen,
2005 ). Por otra parte, las mujeres tratadas con flutamida tarde en la gestacin
haba disminuido el inters en los nios (Herman et al, 2005.) Y masculinizada y
defeminized comportamiento vocal (Tomaszycki et al, 2001. ; 2005 ). Una posible
explicacin para la masculinizacin y efectos defeminizing de flutamida es que la
flutamida aument los niveles circulantes de testosterona en las madres ( Herman
et al., 2000 ). Esta y otras alternativas se describen con ms detalle en otro lugar
( Wallen, 2005 ).
Resumen

Andrgenos prenatales pueden tanto masculinize y defeminize comportamientos


juveniles en los monos rhesus. El juego brusco, comportamiento de montaje, y la
separacin-rechazo vocalizaciones fueron masculinizados por la exposicin a los
andrgenos durante la gestacin. Aunque el inters en los nios no se defeminized,
los andrgenos prenatales en la gestacin tarda defeminized la produccin de
gritos agonstica y aspectos de las vocalizaciones de separacin-rechazo. Adems,

los diferentes comportamientos varan en el tiempo de su sensibilidad a los efectos


organizativos de andrgenos, lo que sugiere que la variacin en el tiempo de
exposicin a andrgenos altera diferencialmente patrones de comportamiento
juvenil. Para los criterios de valoracin del comportamiento que han sido probados,
los andrgenos prenatales tanto aromatizable y nonaromatizable han sido eficaces.
Ir a:

Andrgenos prenatales y comportamientos sexuales adultos


Varn adulto y los primates no humanos femeninos difieren considerablemente en
su comportamiento, pero, al igual que con los comportamientos juveniles,
comportamientos adultos normalmente no son exclusivas de un sexo. Ambos
monos rhesus macho y hembra pueden y display y comportamientos sexuales "por
mujeres tpica '' tpicamente masculinos", sino que simplemente los muestran a
diferentes frecuencias. Por otra parte, los monos rhesus son una especie social con
un repertorio flexible de la conducta, y algunas conductas sexuales estereotipados,
tales como montaje y el presente (vase ms abajo) son usados tanto por hombres y
mujeres en contextos no sexuales.
Tipos de conductas sexuales entre hombres tpica

Comportamientos sexuales 'Male-tpicos "incluyen tanto el cortejo y los


componentes de copulacin (por ejemplo, Playa, 1956 ; Dixson,
1998 ). Comportamientos de cortejo varan por especie y por lo general se producen
antes de la cpula. Machos rhesus pueden mostrar relamerse los labios ( Dixson,
1977 ), los gestos purselip ( Pomerantz y Goy, 1983 ), el enfoque dirigido ( Thornton
y Goy, 1986 ), y el arreglo de la hembra (Michael et al., 1966 ). Comportamientos
copulatorios consisten en comportamientos importantes para el xito de
apareamiento. Debido a que la cpula se produce generalmente en una posicin
dorso-ventral en los monos rhesus, los comportamientos copuladores pueden
incluir "contactos sexuales '(el macho toca las caderas de la mujer con las manos),
el contacto sexual a un presente ( Wallen y Goy, 1977 ), dobles montajes pies
corchete, intromisiones y eyaculaciones ( Beach, 1956 ;Dixson, 1998 ).
El adulto montaje doble pies broche es un comportamiento complejo que se
desarrolla durante el periodo juvenil y est fuertemente afectada por la experiencia
social (Mason, 1960 ; Harlow, 1965 , Goy, 1970a , Wallen, 1996 ). La edad en que el
monte maduro se muestra por primera vez por los hombres vara segn las
condiciones de cra y puede variar desde 3 meses a 3 aos ( Goy, 1970a ; Wallen,
1996 ). Los hombres jvenes que son criados en los grupos sociales con sus dos
madres y importante, sus compaeros, muestran el patrn adulto (un soporte de
doble cierre pies) en edades tempranas. Por el contrario, los animales criados en

condiciones sociales ms restringidas tienden a mostrar una mayor agresividad y


menos conducta sexual tpica masculina como adultos ( Goy y Wallen,
1979 ). Aunque la cantidad de experiencia social durante el desarrollo afecta a la
magnitud de la diferencia sexual en el montaje en la edad adulta, las diferencias
sexuales en el montaje se ven en la mayora de las condiciones de cra ( Wallen,
1996 ).
Tipos de comportamientos sexuales femeninos tpicos

Comportamientos sexuales 'por mujeres tpica' Rhesus han sido conceptualizados


como cayendo en una serie de categoras. Beach (1976) propone un esquema
general para la sexualidad femenina que inclua conductas receptivas y proceptive y
caractersticas atractivas. En los mamferos no primates hembras, la receptividad es
generalmente determinada por la frecuencia de la lordosis y la calidad. La lordosis
es una conducta rgida, reflexiva que depende de las hormonas ovricas para su
expresin (ver Pfaff 1980 ). En la hembra de rhesus, la receptividad ha sido medido
por la frecuencia de la actual ( Carpenter, 1942 ) o-presente a contacto o puntaje de
aceptacin ( Baum et al, 1977. ; Wallen y Goy, 1977 ). A diferencia de los roedores, el
presente de las monas no es una postura reflexiva y no est bajo control hormonal
rgido. La receptividad es ni obligatorio ni pasiva. Adems, la presente puede ser
usado para iniciar la copulacin o por razones sociosexuales, y tambin puede
desempear un papel en los comportamientos de afiliacin y el dominio o
relacionados Rank-(Dixson, 1998 ). De hecho, dependiendo del contexto social para
el desarrollo y adulto, la frecuencia de presentacin puede ser sexualmente
dimrfico o no ( Thornton y Goy, 1986 ; Wallen, 1996 ).
Comportamientos Proceptive sirven para atraer la atencin de los hombres y para
promover la interaccin sexual. Comportamientos Proceptive tienden a ser
especficos de cada especie y se han definido de diversas formas en los monos
rhesus por diferentes laboratorios. En los estudios de monos rhesus hembra, la
categora de comportamientos proceptive ha incluido a) comportamientos de
proximidad como enfoque dirigido, se sientan cerca y el contacto; b)
comportamientos de solicitacin sexual como la handslaps, hombro flex, sacudidas
de cabeza y patos, sidle y amenazar -away, yc) otras conductas comunicativas tales
como el contacto visual y el estro vocalizaciones ( Ball y Hartman, 1935 ; Carpenter,
1942 ; Altmann, 1962 ; Loy, 1971 ;Czaja y Bielert, 1975 ; Pomerantz y Goy,
1983 ; Dixson, 1998 ). En los estudios en cautividad grupo de rhesus, ms de 90%
de todas las interacciones sexuales fueron iniciados por las hembras ( Wallen et al.,
1984 ).
Aunque el trmino atractivo se ha utilizado para caracterizar la sexualidad
femenina (Beach 1976 ), podra aplicarse fcilmente a los varones y las
hembras. Cada sexo tiene caractersticas que fomentan el enfoque del otro sexo: las

mujeres son atractivas para los hombres y viceversa. En los monos rhesus, la
identidad precisa de las caractersticas atractivas es desconocida, aunque las
seales olfativas, coloracin de la piel del sexo, y otros se han implicado
fuertemente (ver Czaja et al., 1977 , Goldfoot, 1981 ). A menudo, el atractivo de un
individuo se ha medido indirectamente por la cantidad de noviazgo o
comportamiento proceptive dirigido hacia el individuo.
Efectos de las hormonas activacional Gondal en la edad adulta

Incluso teniendo en cuenta la flexibilidad del comportamiento sexual de los


primates no humanos, las hormonas gonadales adultos tienen efectos activacional
claras sobre el comportamiento sexual de los monos rhesus. Las hembras muestran
aumentos en el comportamiento sexual y los comportamientos de iniciacin sexual
en la poca de la ovulacin ( Michael y Bonsall, 1979 ; Wallen, 1982 ; . Wilson et al,
1982 ; . Wallen et al, 1984 ; . Zehr et al, 2000 ). La gonadectoma de hembras
disminuye y estradiol aumenta tanto comportamientos receptivos y proceptive
( Michael y Welegalla, 1968 ;Thornton y Goy 1986 ; . Zehr et al, 1998 ). Estradiol
aumenta de iniciacin sexual en las hembras gonadectomizados
independientemente de inters sexual masculina y el comportamiento ( Zehr et al.,
1998 ). El estradiol tambin aumenta el atractivo de las hembras a los machos
( Thornton, 1983 ; . Pomerantz et al, 1985 ; Thornton y Goy 1986 ). El efecto de las
hormonas ovricas en las presentaciones es menos clara. En las pruebas de par, el
tratamiento con estradiol no aument el nmero de presentes mostradas por las
hembras adultas gonadectomizados ( Thornton, 1983 ; Thornton y Goy 1986 ). Sin
embargo, la frecuencia de los presentes fue alta en las mujeres gonadectomizados y
se asoci con las amenazas ms masculinas hacia ellos. En un estudio de mujeres
gonadectomizados que viven en un grupo social, estradiol aument
significativamente el nmero de presentes ( Zehr et al., 1998 ). Las diferencias
observadas en estos estudios demuestran la labilidad y la flexibilidad de
comportamiento de presentacin mono rhesus y pueden ser explicados por el uso
de la presentacin en tanto agonstica / apaciguamiento y contextos sexuales.
Gonadectoma del varn adulto lleva a una disminucin en la frecuencia de cortejo
y copulacin comportamientos tpicamente masculinos, que luego se 'reactivaron'
de testosterona o dihidrotestosterona ( Phoenix et al, 1973. ; Michael y Wilson,
1974 ;Phoenix, 1974b ; Phoenix , 1978 ) pero no por el estradiol ( Michael y Bonsall,
1979 ;Pomerantz et al, 1986. ). Estos andrgenos activacional adultos tambin
aumentan el atractivo de los machos a las hembras ( Phoenix et al, 1973. ; Michael y
Bonsall, 1979).
Gonadectoma y administracin de hormonas heterlogos (por ejemplo estradiol
para hombres o andrgenos a las mujeres) no da lugar a un cambio completo del
comportamiento sexual en los adultos rhesus. La administracin de incluso grandes

cantidades de testosterona a gonadectomizados monos rhesus hembras adultas no


aument la actividad, ya sea de montaje u otros comportamientos tpicamente
masculinos ( Phoenix et al, 1968. ; Goy y Resko, 1972 ; . Eaton et al, 1973 ; Joslyn,
1973 ) . Del mismo modo, la inyeccin de la hormona estradiol ovrico no aument
la frecuencia de la mayora de los comportamientos receptivos o proceptive-hembra
tpica ( Thornton y Goy, 1986 ) o la mayora de las medidas de la capacidad de
atraccin de los machos adultos gonadectomized ( Thornton, 1983 ; Pomerantz et
al, 1985. ; Thornton y Goy, 1986 ). Estradiol hizo aumentar el nmero de presentes
mostrados por los machos gonadectomizados, pero esto puede haber sido en
respuesta a las amenazas de los hombres de estmulo ( Thornton y Goy,
1986 ; Wallen, 1996 ).
Estos resultados indican que, al igual que otras especies de mamferos, los efectos
activacional de los niveles de hormonas gonadales adultos no pueden dar cuenta de
todas las diferencias sexuales en el comportamiento reproductivo mostradas por
rhesus macho y hembra. En consonancia con esto, los andrgenos prenatales tienen
claramente efectos organizativos sobre el comportamiento sexual de los adultos
rhesus.
Efectos de organizacin de las hormonas gonadales: masculinizacin

Los primeros experimentos sobre la masculinizacin de la conducta sexual rhesus


adultos por andrgenos prenatales eran algo concluyente. Cuando Eaton y sus
colegas (1973) probaron prenatalmente hembras tratadas con testosterona para el
comportamiento masculino en la edad adulta, encontraron que aunque las mujeres
prenatal androgenized mostraron ms comportamientos de montaje en respuesta al
tratamiento con testosterona que las hembras adultas de control, las diferencias no
fueron estadsticamente significativas. Seudohermafroditas tambin mostraron
aumentos no significativos en el comportamiento intromissive con un compaero,
aunque tres seudohermafroditas eyaculado en respuesta a la
masturbacin. CuandoPhoenix y Chambers (1982) volvieron a ensayar estas
mismas mujeres prenatal androgenized (a la edad de 15 a 17 aos), vieron muy poco
montaje y ningn comportamiento intromissive. Eaton et al. (1973) sugirieron que
la falta de un comportamiento completa-macho tpico podra ser debido a factores
sociales y vivenciales. Estas hembras particulares fueron criados bajo restringidas
condiciones sociales que producen un aumento de la agresin y bloquean el
desarrollo de la conducta masculina en los hombres ( Goy y Wallen, 1979 ).
Cuando se probaron socialmente ms adeptos animales, los efectos de la
organizacin de los andrgenos sobre la masculinizacin de la conducta sexual de
los adultos se hicieron ms evidentes. Pomerantz et al. (1986 ; 1988) dio
testosterona durante la edad adulta a gonadectomizados hembras prenatal
androgenized y los puso a prueba con parejas femeninas de estradiol-priming en

pareja y tros. Los animales haban sido alojados en grupos de madres e hijos
durante el primer ao de vida, destetados a aproximadamente 1 ao de edad y luego
alojados con grupos de pares para la mayor parte de los prximos 3 aos (ver Goy y
Wallen, 1979 ). Ellos compararon su comportamiento adulto a la de los varones y
las hembras gonadectomizados que tambin fueron tratados con testosterona en la
edad adulta y emparejados con parejas femeninas de estradiol-priming. Ellos
encontraron que los machos adultos gonadectomized y pseudohermafroditas
mostraron tanto ms el comportamiento de montaje que en las mujeres antes de la
administracin de testosterona en la edad adulta, y mostraron una mayor
sensibilidad a los efectos de la testosterona sobre activacional comportamientos de
montaje ( Pomerantz et al., 1986 ). Aunque la administracin de testosterona adulta
tena relativamente poco efecto en las mujeres de control, aumento de una serie de
comportamientos tpicamente masculinos en las hembras prenatal androgenized,
incluyendo purselip, acercamiento, contacto sexual, y la velocidad de montaje. Para
la mayora de los criterios de valoracin del comportamiento, los
seudohermafroditas tratados con testosterona parecan a los hombres tratados con
testosterona (aunque ambos tendan a mostrar menos conductas sexuales
tpicamente masculinos que en los hombres gonadally intactas).Andrgenos
prenatales tambin parece aumentar el atractivo de los animales tratados antes de
nacer para las mujeres. Hembras de estmulo mostraron respuestas ms proceptive
y receptiva hacia las hembras prenatal androgenized que a las mujeres que no
recibieron los andrgenos antes de nacer, aunque el atractivo de los
seudohermafroditas a las hembras no alcanz el nivel de inters demostrado para
hombres ( Pomerantz et al, 1986. ; 1988) .
Efectos de organizacin de las hormonas gonadales: desfeminizacin

Los primeros experimentos que investigaron los efectos de la organizacin de los


andrgenos prenatales sobre el comportamiento sexual de mujeres adultas no
fueron concluyentes ( Phoenix et al, 1983. ; . Phoenix et al, 1984 ). Phoenix y sus
colegas (1983) gonadectomizados prenatal androgenized y hembras de control, los
trataron con estradiol en la edad adulta, y los combina con los varones adultos
gonadectomizados (los seudohermafroditas haban mostrado un comportamiento
agresivo en las pruebas anteriores, de modo que los machos fueron
gonadectomizados para disminuir las interacciones agresivas). En este estudio,
seudohermafroditas y controles mostraron comportamientos proceptive
equivalentes (medida por la tasa de invitacin y tasa de proximidad) y
comportamientos receptivos (medida por un presente en contactar ratio), lo que
sugiere que los andrgenos prenatales no defeminize comportamientos femeninos
tpica para adultos ( Phoenix et . al, 1983 ).Sin embargo, dos aspectos de este
estudio sugieren que los resultados pueden estar abiertas a la interpretacin
alternativa. En primer lugar, las mujeres no se acercan a los varones

gonadectomizados tanto como los machos enteros ( Phoenix et al., 1973 ).Hembras
control no mostrar ningn solicita sexuales y tuvo pocas respuestas de proximidad
( Phoenix et al., 1983 ), lo que sugiere que los machos utilizados no eran lo
suficientemente atractiva para provocar niveles tpicos de la conducta sexual
femenina. En segundo lugar, las hembras de control producen comportamientos
"amenazar-away" a un ritmo mucho ms alto que los seudohermafroditas. Este es
un comportamiento que ha sido considerado por otros como una incitacin sexual
(por ejemplo, Ball y Hartman, 1935 ; Michael y Zumpe, 1970 ; . Wallen y otros,
1984 ). Si estas amenazas eran, de hecho, los comportamientos de solicitacin a
continuacin, este experimento podra interpretarse como que muestra
desfeminizacin de la conducta sexual de los adultos. Labor futura de Phoenix et
al., (1984) hizo hincapi en que la testosterona prenatal puede masculinize
conductualmente, sin eliminar por completo la capacidad de responder como una
mujer en determinadas condiciones.Construyeron quirrgicamente una vagina en
una mujer prenatalmente androgenizada que haban mostrado previamente
comportamiento eyaculatorio con una pareja femenina (la seudohermafrodita haba
gonadectomizados y tratado con propionato de testosterona). Cuando se trata con
el estradiol, el seudohermafrodita permite la intromisin del pene de su pareja
masculina. Aunque esto demuestra que los andrgenos prenatales en los monos
rhesus no eliminan la capacidad de mostrar comportamientos femeninos tpico,
todava es posible que los andrgenos prenatales defeminize al disminuir
la probabilidad de que se mostrarn los comportamientos femeninos tpico.
Estudios posteriores mostraron ms claramente que los andrgenos prenatales
defeminize comportamiento sexual adulto rhesus ( Thornton 1983 ; Thornton y
Goy, 1986 ). Prenatal androgenized y hembras nonadrogenized se
gonadectomizados, tratado con estradiol en la edad adulta, y se prueban con los
varones gonadally intactas en las pruebas de par. Todos los animales haban sido
criados en ambientes sociales ms complejas y eran menos agresivos que los
seudohermafroditas utilizados por Phoenix et al. (1983) , lo que permiti las
pruebas con machos normales (en lugar de gonadectomizados). Andrgenos
prenatales tenan efectos organizativos sobre la proceptividad, ilustrada por una
disminucin en solicitaciones sexuales por pseudohermafroditas comparacin con
el control hembras. Aunque otros comportamientos femeninos tpica tambin
tendan a ser menores en las hembras prenatal androgenized, no hubo diferencias
estadsticamente significativas en los comportamientos como sentarse cerca o el
novio. No claro efecto de los andrgenos prenatales en la receptividad fueron vistos
como medidas tales como la frecuencia de la memoria o de la proporcin de los
contactos sexuales que se presentan para no difiri significativamente entre las
mujeres prenatal androgenized y nonadrogenized.Aunque no hubo diferencias en la
receptividad, los andrgenos prenatales pueden haber disminuido ligeramente
atractividad. Los machos adultos montados los seudohermafroditas menos, y

comportamientos intromissive y eyaculatorios se redujo significativamente, aunque


los hombres mostraron niveles comparables de enfoque dirigido, el contacto sexual,
y la proporcin de presentes contactados hacia seudohermafroditas y hembras
control ( Thornton 1983 ; Thornton y Goy, 1986 ).Pareca que los andrgenos
prenatales disminuyeron principalmente la sensibilidad de los
pseudohermafroditas y los machos a los efectos activacional de estradiol en la edad
adulta. No hubo diferencias claras entre los machos y las hembras
gonadectomizados en comportamientos femeninos tpica en la edad adulta en
condiciones de no-hormonales. Todos los comportamientos, se mostr con poca
frecuencia por ambos sexos. En este caso, el estradiol mejorado comportamientoshembra tpica en las mujeres gonadectomized pero no en seudohermafroditas o
machos ( Thornton y Goy 1986 ).
No se encontraron efectos similares de los andrgenos prenatales en
desfeminizacin cuando seudohermafroditas fueron probados en una situacin que
permiti a los animales de experimentacin ms control sobre las interacciones
sociosexuales.Seudohermafroditas adultos, hembras y machos fueron
gonadectomizados, tratadas con estradiol, y se prueban en una sala relativamente
grande con un perno cautivo estmulo masculino ( Pomerantz et al., 1985 ). Usando
ligeramente diferentes criterios de valoracin del comportamiento, desfeminizacin
de comportamientos proceptive ms fue visto. Los seudohermafroditas mostraron
tasas significativamente ms bajas de aproximacin, las tasas de solicitud y las
puntuaciones de proximidad que en las mujeres control. Sus tasas de solicitud no
fueron significativamente diferentes a los bajos niveles mostrados por los machos
gonadectomizados. Estas diferencias fueron evidentes tanto antes de la primera
aproximacin y para toda la prueba ( Pomerantz et al., 1985 ). Tratamiento
andrgeno prenatal tambin defeminized el atractivo de las hembras un
poco. Atados de estmulo-varones mostraron una tasa significativamente menor de
contacto y montar a las hembras prenatal androgenized comparacin con el control
hembras. Por otro lado, la receptividad fue medida utilizando un "puntaje de
aceptacin '(proporcin de presentaciones que dieron lugar a un contacto) y no
vari significativamente con el tratamiento prenatal.
Papel de aromatizacin en la organizacin de la conducta adulta

La aromatizacin de andrgenos a estrgenos no es crtica para la diferenciacin de


la conducta sexual que se produzca en el mono rhesus. Ambos andrgenos
aromatizable y nonaromatizable masculinize y defeminize el comportamiento
sexual de los adultos de monos rhesus ( Goy, 1981 ; Thornton, 1983 ; . Pomerantz et
al, 1985 , 1986 , 1988 ;Thornton y Goy, 1986 ). Pomerantz y sus colegas
(1986 , 1988) pseudohermafroditas probados que haban sido tratados con
cualquiera de dihidrotestosterona o testosterona prenatal y encontraron que ambos
grupos mostraron niveles equivalentes de masculinizacin. Es decir, no hubo

diferencias entre ellos cuando fueron inyectados con testosterona en la edad adulta
y se probaron con una hembra para comportamientos de tipo
macho. Anlogamente, cuando las hembras se prenatal androgenized con
testosterona o dihidrotestosterona, dado estradiol en la edad adulta, y probado con
un macho de estmulo para las conductas sexuales de tipo femenino (Thornton,
1983 ; Pomerantz et al, 1985. ; Thornton y Goy, 1986 ), el dos grupos de hembras
prenatal androgenized fueron tanto defeminized en una medida comparable.
Resumen

Administracin de andrgenos prenatales comportamientos sexuales adultos tanto


masculinizados y defeminized. El cortejo y copulacin comportamientos fueron
masculinizados y comportamientos proceptive se defeminized. Atractivo tambin
fue algo masculinizada y defeminized. Andrgenos aromatizable y nonaromatizable
fueron igualmente efectivos.
Ir a:

Andrgenos prenatales y monos rhesus: cuestiones conceptuales y


conclusiones
Andrgenos prenatales Claramente tienen efectos organizativos en los
comportamientos de dimorfismo sexual en el mono rhesus ( Tabla 2 ). El
documento de 1959 por Young y sus colegas ( Phoenix et al., 1959 ) fue
extraordinariamente proftico. Ellos anticiparon muchas de las investigaciones que
siguieron, tanto en especies de primates y no primates. En ese papel, Phoenix y sus
colegas incluyeron una serie de cuestiones relacionadas conceptuales que han
seguido siendo importante en el estudio de los andrgenos prenatales y monos
rhesus. Contina la exploracin de estos temas en la investigacin descrita
anteriormente lleva a las siguientes conclusiones:
1. Los efectos de los andrgenos prenatales son permanentes. Si los monos
rhesus que estn expuestas a andrgenos prenatales se prueban a los 2
meses o 15 aos de edad, efectos de comportamiento siguen expresando.
2. Los andrgenos actan prenatalmente. Al igual que en el conejillo de indias,
el momento ms delicado en monos rhesus para la exposicin a estos
andrgenos morfognicas es durante el perodo prenatal del desarrollo. Esto
no es cierto para muchas otras especies, por lo que el perodo perinatal es
importante y las diferencias entre especies puede estar relacionado con
cmo se ha desarrollado la especie es al nacer ( Wallen y Baum, 2002 ). Los
primeros trabajos se utiliza el trmino "perodo crtico" para describir el
tiempo durante el desarrollo en el que los andrgenos organizar el sustrato

neural que subyace a la conducta dimorfismo sexual. El trabajo posterior ha


sugerido que el trmino "perodo mximo sensibles 'es ms apropiado para
los efectos de las hormonas en el desarrollo neurolgico (por ejemplo Goy y
McEwen, 1980 ), debido a que el cerebro retiene cierta sensibilidad a las
hormonas a travs del desarrollo posterior. Ms recientemente se ha
sugerido que puede haber ocasiones adicionales despus del perodo
perinatal, que son perodos de "organizacin" como la exposicin de la
hormona esteroide durante la adolescencia puede dar forma an ms la
expresin de una variedad de comportamientos adultos (para una
revisin, Romeo et al., 2002 ; Sisk y Zehr, 2005 ; Sisk, 2009 en este
volumen).
3. Las diferencias sexuales de comportamiento no resultan nicamente de los
genitales masculinizados. En teora, hay dos formas en que los genitales
masculinizados podran causar un comportamiento masculinizado. Una es
que otros monos ven de tipo macho genitales externos y tratan la
seudohermafrodita como varn. Consistente con esto, los andrgenos
prenatales parecen disminuir la atractividad. Dos es que el pene aumenta el
comportamiento masculino (como el montaje y la intromisin) a travs de la
retroalimentacin sensorial. Consistente con esto, las neuronas motoras
para la eyaculacin son sexualmente dimrfico en roedores y los seres
humanos y requieren andrgenos durante el desarrollo temprano para evitar
la apoptosis (vase Morris et al., 2004 ). Ninguna de estas formas que los
genitales podran afectar el comportamiento parece ser determinista:
incluso las hembras tratadas prenatalmente andrgenos que no mostraron
ninguna masculinizacin de los genitales externos mostraron
masculinizacin de la conducta juvenil. Sin embargo, todava es posible que
la estructura y la organizacin de los genitales externos pueden desempear
un papel pequeo en la expresin de la conducta sexual tpica masculina
adulta. Pertinente a esto, la playa era conocido por decir "No se puede ser un
carpintero sin un martillo". Por lo menos, un martillo puede hacer que sea
ms fcil.
4. Andrgenos prenatales organizan los mecanismos neurales que subyacen a
los comportamientos de dimorfismo sexual. Aunque los efectos neuronales
precisos de andrgenos prenatales no se han probado directamente en los
monos rhesus, hay una gran cantidad de evidencia convincente en otras
especies que estas hormonas actan sobre el cerebro para afectar el
comportamiento (por ejemplo, Gorski, 1991 ; . Morris et al,
2004 ; McCarthy, 2008 ).

5. Andrgenos prenatales afectan no slo a las conductas sexuales, sino


tambin no-sexuales. Al igual que otras especies, los monos rhesus muestran
dimorfismos en muchos comportamientos que no estn directamente
relacionados con la reproduccin. De hecho, los primeros comportamientos
examinados en seudohermafroditas masculinizadas eran conductas de juego
no sexuales. Desde entonces, la investigacin indica que muchos, pero no
todos, los comportamientos de dimorfismo sexual en los monos rhesus se
ven afectados por los andrgenos prenatales.
6. Andrgenos prenatales no slo afectan a la sensibilidad a las hormonas
activacional adultos. Evidentemente, las diferencias en el juego brusco y
otros comportamientos juveniles no pueden ser debido a un cambio en la
sensibilidad a las hormonas activacional como no se necesitan hormonas
activacional para la visualizacin de los comportamientos. Para las
conductas sexuales entre hombres y tpica del adulto, los andrgenos
prenatales pueden afectar tanto a los comportamientos que se muestran sin
hormonas y la capacidad de respuesta a las hormonas activacional. Por otro
lado, para los comportamientos femeninos tpica para adultos, los
andrgenos prenatales pueden slo afectar a la sensibilidad de las conductas
a las hormonas activacional adultos.
7. Andrgenos prenatales masculinize y defeminize monos
rhesus. AunquePhoenix et al. (1959) utilizaron el trmino "masculinizacin",
tanto para el aumento de tipo macho y la disminucin de las conductas de
tipo femenino en los conejillos de indias, se propuso despus de que estos
andrgenos actan sobre primordios neural independiente para mejorar
(masculinizacin) comportamientos tpicamente masculinos y suprimir
(defeminize) comportamientos femeninos tpicos ( Whalen, 1974 ). Se
sugiri que, si bien por lo general un sistema neural se desarrolla y el otro
retrocede, pueden verse afectados de forma independiente por el tipo, la
cantidad y / o el momento de la administracin de hormonas andrognicas
perinatales ( Goldfoot et al, 1969. ; G y van der Werff diez Bosch,
1975 ; Davis et al, 1979. ). Al igual que en otras especies, la exposicin
prenatal de andrgenos puede tanto masculinize y defeminize monos
rhesus. Sin embargo, algunos comportamientos son ms, y otros son menos
dependientes de andrgenos prenatales.
8. El momento de la sensibilidad a los andrgenos prenatales vara para los
diferentes criterios de valoracin del comportamiento. Durante la gestacin,
las conexiones bsicas de los circuitos neuronales que contribuyen a la
expresin de comportamientos juveniles y adultos se forman en un proceso
complejo que se produce con el tiempo. Perodos sensibles para el desarrollo

de las diferentes conductas pueden considerarse en trminos del desarrollo


de los circuitos neuronales subyacentes ( Knudsen, 2004 ). Tal vez en lugar
de dos "primordios neural '(uno de los comportamientos tpicamente
masculinos y uno para los comportamientos femeninos tpico), hay muchos
circuitos neuronales, cada uno de los cuales subyace una conducta
individual y se desarrolla en un tiempo diferente durante la gestacin. La
presencia o ausencia de andrgenos pueden actuar para organizar cada uno
de esos circuitos en una direccin tpica masculina o femenina tpica
independientemente de los otros. Alternativamente, o quiz adems de esta
posibilidad, la exposicin a andrgenos prenatal puede actuar en reas
neurales responsables de las funciones ms generales del cerebro tales como
circuitos de motivacin o de refuerzo que influyen en una variedad de
comportamientos especficos. Estos luego pueden influir tanto en el tipo de
comportamiento se muestra y en qu circunstancias se muestra. Aunque el
mecanismo preciso para la organizacin neuronal de comportamientos de
primates es actualmente desconocido, es probable que los andrgenos
modifican los procesos de desarrollo bsicas tales como la migracin de las
neuronas, la diferenciacin celular, la apoptosis, y / o la proliferacin
sinptica en esta especie como en especies de roedores.
9. El entorno social es muy importante. Las hormonas no actan en el vaco. El
entorno social de ambos crianza y las pruebas de comportamiento se
relaciona con la expresin de la conducta, y por tanto, si se observan las
diferencias sexuales en el comportamiento en monos rhesus. Cuando hay
una falta de oportunidades para amplias interacciones sociales durante el
desarrollo, los comportamientos sociales y de afiliacin tienden a disminuir
y las conductas agresivas / amenazas aumentan. Limitaciones sociales como
el rango o el nmero de interlocutores sociales disponibles tambin afectan
a la expresin de la conducta durante las pruebas de comportamiento y
observacin. Se supone que los efectos de estos factores sociales en el
comportamiento estn mediadas por el cerebro. Una interesante mecanismo
posible para algunos de los efectos de la crianza social de principios sobre las
conductas despus de dimorfismo sexual es la programacin
epigentica. Trabajos recientes en roedores indica que los mecanismos
epigenticos pueden jugar un papel en un conjunto diverso de funciones
incluyendo el aprendizaje y los procesos de memoria, el efecto de las
conductas maternas en la capacidad de respuesta de estrs infantil, y los
ritmos circadianos ( Weaver et al, 2004. ; . Jiang et al, 2008 ).
10. Aromatizacin no es esencial en el mono rhesus. Un andrgeno
nonaromatizable tales como dihidrotestosterona es tan eficaz como el
andrgeno testosterona aromatizable. Esto contrasta con muchas especies

no primates para los que la aromatizacin de los andrgenos testiculares a


estrgenos se considera crtica para desfeminizacin y / o masculinizacin
de ocurrir (por ejemplo, Wallen y Baum 2002 ; McCarthy
2008 ). Curiosamente, el conejillo de indias es similar a la de mono rhesus
en que la aromatizacin puede no ser esencial. Por ejemplo, la
administracin prenatal del andrgeno dihidrotestosterona
nonaromatizable masculiniza comportamiento montaje adulto ( G y van der
Werff ten Bosch (1975) .

Tabla 2
Resumen de los efectos de los andrgenos prenatales en los puntos finales de
comportamiento y estructurales seleccionados que incorporan el papel de
aromatizacin y el momento del tratamiento prenatal.
El mono rhesus ha demostrado de hecho ser un modelo atractivo, informativo que
se ha proporcionado una gran cantidad de informacin. Aunque el mono rhesus es
un buen modelo de primate no humano, se debe enfatizar que es slo un
modelo. Los monos rhesus son parte de una superfamilia que tiene una amplia
variabilidad. Hay seis superfamilias de primates que comprende aproximadamente
58 gneros con unas 250 especies (vase Dixson 1998 ). Entre estas especies, los
sistemas de apareamiento y las conductas son diversas y complejas. Los sistemas de
apareamiento incluyen la monogamia, la poligamia, la poliandria y la
promiscuidad. En muchas especies, los machos y las hembras de una especie han
apareamiento temporadas. A menudo, las mujeres pueden ser sexualmente
receptivas slo durante un breve perodo. Aunque las diferencias de sexo en los
comportamientos se han observado ampliamente ( Dixson, 1998 ), muy poco se ha
hecho mirando a los efectos de los andrgenos prenatales en los comportamientos
de dimorfismo sexual de los primates no humanos que no sean el mono rhesus. Sin
embargo, la pequea cantidad que se ha hecho es consistente con el modelo rhesus
(por ejemplo, efectos de los andrgenos prenatales en los patrones de juego de
dimorfismo sexual en el macaco japons, Eaton et al., 1990 ).
Ir a:

Comentarios finales

Pertinencia con respecto a los seres humanos

Young y sus estudiantes de primer extendieron sus estudios sobre los efectos de los
andrgenos prenatales a los monos rhesus, porque estaban interesados en una
especie que es ms similar a los seres humanos que son los roedores. Los resultados
de su trabajo temprano primate fueron consistentes con su hiptesis de la
organizacin.Cuando Young et al. publicaron sus primeros resultados en el
comportamiento juvenil en monos rhesus prenatal androgenized (1964), sugirieron
que una de las implicaciones de sus estudios fue que las acciones hormonales en el
cerebro en desarrollo podran "servir de modelo a la que podemos buscar un nuevo
examen de las incongruencias psicosexuales" que se informa sobre los ltimos
veinte aos en los seres humanos ( Ellis, 1945 ; Money et al, 1955. , 1957 ). Aunque
reconoce la importancia de la experiencia, argumentaron que esto "no tiene por qu
conducir a un rechazo de un psicosexualidad predeterminado para el concepto de la
neutralidad sexual psicolgica al nacer."
Desde entonces, la evidencia acumulada ha argumentado a favor de un papel
importante para efectos de organizacin, tanto en menores y la conducta de los
adultos en los seres humanos (vase Hines, 2004 para una revisin). Por ejemplo,
hay numerosos comportamientos de dimorfismo sexual en los nios humanos, que
son similares a las conductas organizadas por los andrgenos en los monos rhesus
jvenes, incluyendo el juego brusco ( Harlow, 1965 ; DiPietro, 1981 ; Humphreys y
Smith, 1984), la eleccin de compaero de juegos ( Hines, 2004 ), y el inters en los
nios pequeos ( Herman et al, 2003. ; Leveroni y Berenbaum, 1998 ). Y varios de
estos tipos de comportamientos se han notificado a ser alterado en la direccin de
los patrones masculinos en las hembras humanas expuestas a altos niveles de
andrgenos prenatalmente (Ehrhart y Mayer-Bahlburg, 1981, Dittman et al.,
1990 , Hines, 2004 ,Pasterski et al., 2008 ).
Direcciones futuras

Todava hay muchos caminos interesantes para explorar relacionados con el papel
de la organizacin de los andrgenos prenatales en el comportamiento. No es
sorprendente que la investigacin en las especies no primates como los roedores ha
progresado mucho ms all de la investigacin en monos rhesus. Para roedores,
sabemos mucho ms sobre las reas del cerebro, as como los neurotransmisores y
vas neurales implicados en la diferenciacin sexual de lo que sabemos de los
monos rhesus.Estamos empezando a entender el papel de los factores de
crecimiento, la apoptosis, el crecimiento de axones y patrones sinptica. La
capacidad de utilizar tcnicas de roedores tales como la tecnologa antisentido,
knockouts condicionales, y otras tcnicas de gentica molecular ha ayudado a
avanzar en este conocimiento. Todava hay mucho que aprender. Los cientficos
continan para obtener informacin importante de roedores y otras especies no

primates acerca de los mecanismos celulares y moleculares a travs de los cuales las
hormonas perinatales inducen la diferenciacin sexual del cerebro en desarrollo.
Y, sin embargo, a pesar de las limitaciones en lo que se puede hacer, el primate no
humano sigue siendo un modelo importante para la traduccin de la investigacin
bsica en los roedores a una comprensin de los procesos de desarrollo normales y
atpicos en los seres humanos. Al igual que en los seres humanos, en los monos
rhesus machos y hembras pueden y mostrar el panorama completo de las conductas
sexuales y sociales. Aun as, hay diferencias entre los sexos en la frecuencia con que
muestran comportamientos particulares. Hay preguntas potencialmente
interesantes por responder: Qu reas del cerebro y de los sistemas de
neurotransmisores son sensibles a las acciones de los andrgenos prenatales en los
primates? Los andrgenos prenatales alterar la plasticidad cerebral ms tarde en
la vida, y si es as cmo? A travs de qu mecanismos hacen las hormonas
prenatales sesgan las opciones hacia la que muestra un conjunto de
comportamientos ms que otro? Afectan las diferencias sexuales en los procesos
cognitivos y / o afectivos? Se puede utilizar los estudios de imagen para identificar
una estructura anatmica o respuesta funcional que rastrea la aparicin evolutiva
de las diferencias sexuales en el comportamiento? Durante el desarrollo, no alteran
las hormonas gonadales metilacin del ADN especfico o patrones de acetilacin de
histonas en los cerebros de los primates? Cmo podra experimentar o factores
sociales interactan con los efectos de la organizacin de las hormonas
gonadales? Las respuestas a estas preguntas nos ayudarn a comprender mejor la
base biolgica y el desarrollo de las diferencias sexuales. Una vez que
comprendemos ms plenamente la diferenciacin sexual del cerebro y el
comportamiento, esto tambin puede conducir a importantes conocimientos sobre
las reas relacionadas tales como la susceptibilidad sesgo de gnero a ciertos
trastornos mentales del desarrollo neurolgico (por ejemplo, autismo,
esquizofrenia, etc.) Por otra parte, la investigacin clnica en la etiologa de la
psicopatologa sexual sesgada puede proporcionar nuevas hiptesis de desarrollo
que deben abordarse en los roedores y los modelos de primates.
Cuando se habla de las reclamaciones en materia de ciencia, Wilson (1998) afirma
que ascienden a escala de la credibilidad de "interesante" a "sugerente" a
"persuasiva" y finalmente "convincente", y, que, dado el tiempo suficiente a partir
de entonces, las reclamaciones se hacen "evidente" . El trabajo que se pone en
movimiento por Phoenix y sus colegas en 1959 con el nacimiento de la hiptesis de
la organizacin ha tenido un impacto tremendamente grande y amplia sobre cmo
vemos la sexualidad y las conductas de dimorfismo sexual de los no humanos y
humanos. Los libros de texto ya no afirman que la sexualidad humana es
completamente maleable. Se ha convertido en estndar para los libros de texto
universitarios sobre el cerebro y el comportamiento de presentar el trabajo no

primates, el mono de trabajo temprano, y los datos humanos concordantes como


evidencia de la realidad y la importancia de los efectos de la organizacin de los
andrgenos prenatales sobre el comportamiento humano y no humano (por
ejemplo, Carlson, 2007 ; Oso et al, 2007. ). Se ha convertido en "evidente". Sin
embargo, an queda por esclarecer. Casi 30 aos despus de que el papel de
vanguardia de Phoenix et al, (1959) , Goy (1988) dijo: "Creo que la historia
completa de la precisin infinita del control hormonal de psicosexualidad an no se
ha desarrollado. Pero sigo siendo optimista de que la historia es que vale la pena.
"Creemos que este sigue manteniendo cierto hoy en da.

Programacin hormonal durante toda la vida


Bridget M Nugent , Stuart A Tobet , Hernn Lara E , Aldo B Lucion , Melinda E
Wilson , Sergio Recabarren E y H Alfonso Paredes
Informacin Autor Informacin de copyright y licencia
Versin editada definitiva del editor de este artculo est disponible en Horm Metab Res
Ver otros artculos en PMC que citan el artculo publicado.

Abstracto
Hormonas esteroides gonadales actan como factores trficos crticos necesarios
para el normal desarrollo de muchos sistemas biolgicos. Esta revisin resume los
datos presentados durante la programacin hormonal en sesin de Desarrollo en el
Taller de Estados Unidos y Amrica del Sur en Neuroendocrinologa que ilustran la
necesidad de hormonas, y los plazos crticos para la exposicin hormonal en el
desarrollo del cerebro y gnadas. Se describen los mecanismos por los cuales las
hormonas, neurotransmisores y otros factores influyen en la sealizacin de la
diferenciacin sexual del cerebro, as como un desarrollo anormal del sistema
reproductivo masculino y ovario. Tambin describe cmo las alteraciones en la
actividad de los nervios simpticos son fundamentales en el desarrollo del
sndrome de ovario poliqustico (SOP), y cmo la sealizacin del factor de
crecimiento contribuye a la senescencia reproductiva.
Ir a:

Programacin hormonal en el cerebro durante el desarrollo: Un paseo a


travs de mltiples etapas y procesos
Aunque la mayora de dimorfismos sexuales se caracterizan en animales maduros,
los mecanismos para su generacin a menudo operan durante periodos perinatales
crticos. Ambos factores genticos y hormonales probablemente contribuyen
sinrgicamente a los mecanismos fisiolgicos subyacentes a la ontogenia de
dimorfismos sexuales en el cerebro. Mecanismos pertinentes pueden incluir la
neurognesis, la migracin celular, la diferenciacin celular, la muerte celular, gua
de axones y la sinaptognesis. Adems, un nuevo mecanismo para la consideracin
implica el desarrollo neurovascular. Cada uno de estos mecanismos puede ser atado
para seleccionar las etapas de desarrollo, aunque tambin pueden estar presentes
en diferentes grados en todas las etapas de la vida ( Figura 1 ). Las diferencias
sexuales en el cerebro suelen ser ms prominente en las regiones del cerebro
asociadas con las funciones reproductivas, aunque las diferencias en las regiones
asociadas con la cognicin, el aprendizaje y la memoria son tambin crticos para

las diferencias sexuales en el comportamiento [ 1 ]. El valor de la comprensin de la


diferenciacin sexual del desarrollo radica en la presencia de diferencias sexuales
en una serie de trastornos de alto impacto que van desde enfermedades
cardiovasculares a obesidad y trastornos del estado de nimo.

Figura 1
Representacin esquemtica de eventos de desarrollo que se producen durante la
programacin hormonal del cerebro. Los procesos de neurognesis, la migracin, la
muerte celular, y seleccin fenotpica se producen durante todo el desarrollo
gestacional y, la mayora de estos procesos continan ...
La mayora de las diferencias sexuales que se presentan en el desarrollo son la
consecuencia directa de las acciones de la hormona. La mayor parte de nuestro
conocimiento de cmo se diferencia sexual del cerebro ha sido el resultado de un
trabajo en los roedores. Desde unos das antes del nacimiento (~ da embrionario
18 (E18)) a unos pocos das despus del nacimiento (~ da postnatal 10 (PN10)) el
cerebro de la rata es vulnerable a ambos desfeminizacin y masculinizacin de las
hormonas esteroides gonadales [ 2 , 3 ] . Esta ventana temporal corto coincide con
elegancia con la liberacin de altos niveles circulantes de testosterona de los
testculos en desarrollo, que defeminizes permanente y masculiniza el cerebro
masculino. El cerebro femenino, a menudo referido como el "default" fenotipo
sexual, est protegido de desfeminizacin y masculinizacin mediante la circulacin
de estrgenos de origen materno por la hormona vinculante protena alfafetoprotena [ 4 ]. La testosterona, que circula en niveles ms altos en los hombres,
es aromatizada a estradiol dentro de las neuronas en varias regiones especficas del
cerebro en desarrollo [ 5 ]. El estradiol es un factor trfico esencial en ambos sexos,
pero en niveles ms altos masculiniza el sustrato neural a travs de las dos rpidas
acciones no genmicas genmicas y clsicos que alteran neuronal y glial, los
patrones de la estructura, la funcin, la expresin de genes, entre otros parmetros
anatmicos y fisiolgicos crticos (revisado en [ 6 ]). Aunque los estrgenos son los
principales organizadores del cerebro de roedores, los andrgenos juegan un papel
clave en la diferenciacin sexual del cerebro de los primates y son importantes en
otras especies [ 7 , 8 ]. El rpido establecimiento de las diferencias sexuales en el
cerebro permite que los niveles circulantes de hormonas adultas para activar la
expresin de la fisiologa y conductas propias de cada sexo.
Los efectos fisiolgicos de estradiol en los tejidos diana estn mediadas en gran
parte por los receptores intracelulares y receptores de membrana. Los dos

receptores intracelulares, ER y ER [ 9 - 13 ] se expresaron tanto en todo el


cerebro con patrones distintos en diferentes regiones del cerebro y con diferentes
niveles de expresin durante el desarrollo [ 14 - 18 ]. La comprensin de la
expresin y regulacin de estos receptores dinmico permite comprender los
procesos moleculares esenciales para el desarrollo cerebral normal, as como
hormonalmente mediada por la diferenciacin sexual del cerebro.
ER protena y los niveles de mRNA cambian dramticamente durante el
desarrollo postnatal del cerebro [ 14 , 19 , 20 ]. Los altos niveles de unin de
estradiol se observaron en las regiones no hipotalmicos del cerebro tales como la
corteza y el hipocampo durante las dos primeras semanas de vida [ 21 - 23 ]. Esta
expresin disminuye a medida que los animales se acercan a la pubertad. En
estudios en ratas y ratones, ER la expresin de ARNm fue mostrado correlacin
con los cambios en la unin del estrgeno en el hipocampo y la corteza [ 18 , 24 ]. El
laboratorio de Wilson examin ER mRNA expresin en el isocortex ratn durante
el desarrollo postnatal por cuantitativa en tiempo real RT-PCR y se determin que
la disminucin de la expresin del ARNm ER comienza durante la segunda
semana de vida [ 18 ]. ER tambin se expresa en la corteza prefrontal, un rea que
puede ser responsable de los procesos cognitivos, y es potencialmente modificado
por el estradiol. El laboratorio de Wilson se produjo un descenso similar en ER
mRNA expresin en la corteza prefrontal, pero con una diferencia sexual
significativa en PND10. La importancia de esta diferencia de sexo a esta edad es
desconocida en roedores, pero puede desempear un papel en las diferencias de
sexo y las influencias hormonales observados en los comportamientos cognitivos
asociados con la corteza prefrontal [ 25 - 27 ]. De acuerdo con otros estudios
[ 23 , 24 ], el laboratorio de Wilson tambin encontr que el ARNm ER en todo el
hipocampo disminuye durante el desarrollo.
Los mecanismos de cmo se regula el gen ER durante el desarrollo apenas estn
siendo descubiertos [ 28 - 30 ]. La comprensin de estos mecanismos ser
fundamental para la comprensin de cmo se regula la expresin de genes en
cualquier punto del tiempo de desarrollo. Despus de una lesin cerebral las
neuronas supervivientes parecen revertir a un perfil de la expresin gnica de
desarrollo de la primera [ 31 , 32 ]. El laboratorio de Wilson ha observado esto en
ratas hembra despus de la isquemia [ 33 ]. Los factores moleculares que controlan
la expresin del ARNm ER en los niveles de transcripcin no son bien
conocidos. Se ha demostrado que algunos factores de transcripcin tales como
STAT5 en la va de transduccin de seales Jak-Stat para regular la expresin de
ER [ 30 ]. La inhibicin de la unin Stat5 suprime la capacidad de la prolactina
para aumentar la expresin de genes ER que indica su papel en el hipotlamo. Es
posible que esta va de transduccin de seal juega un papel importante en la
regulacin de ER ARNm en la corteza, como la expresin de Stat1 y STAT5

realmente aumentar durante el desarrollo postnatal [ 34 ].Es probable que se


encuentren mecanismos adicionales de regulacin ER ARNm en el cerebro.
Aunque es bien sabido que la activacin de ER y beta del receptor de estrgeno
(ER) contribuyen a la masculinizacin y desfeminizacin del cerebro neonatal
[ 35 , 36 ], sigue habiendo grandes diferencias en el conocimiento colectivo de cmo
se logra la diferenciacin sexual del cerebro. Para complicar nuestra comprensin
de los mecanismos estrognicos en el nivel celular, los receptores de estrgeno
puede estar en ncleos de clulas o en las membranas (retculo endoplsmico o la
membrana plasmtica). Adems, la comprensin de los mecanismos moleculares
de la accin de esteroides se ha vuelto cada vez ms complejo debido al nmero
creciente de protenas de unin a estrgenos que han sido identificados en varios
sistemas modelo. Adems, algunas diferencias sexuales pueden surgir debido a
factores directos genticos [ 37 , 38], y otros pueden ser mejor revelado despus de
la interrupcin gentica o ambiental [39 , 40 ].
El desarrollo de algunas diferencias de sexo en el cerebro puede estar relacionada
con el origen neuronal. El siguiente paso en el desarrollo neuronal despus de la
neurognesis es la migracin y aqu tambin hay diferencias sexuales aparentes que
probablemente son controlados tanto por la hormona factores dependientes e
independientes. El laboratorio Tobet ha estado examinando el potencial sexual de
la dependencia de la migracin celular desde el descubrimiento de una diferencia
sexual en inmunoreactividad en fibras gliales radiales en la dcada de 1980
[ 41 ]. Estos esfuerzos se trasladaron a vivir video microscopa in vitro en la dcada
de 1990 [ 42 ] para las clulas visualizados mediante la unin [tinte 43 ] y luego a
las clulas se visualizaron mediante fluorforos transgnicos (verde o protenas
fluorescentes amarillas; [ 44 ]). Mientras tanto, los efectos de estos procesos
podran realizarse en las diferencias de sexo en las posiciones de clulas en el
hipotlamo en desarrollo. Estas diferencias surgieron en varios laboratorios
[ 45 - 48 ]. Por lo tanto las influencias de estradiol sobre los movimientos celulares
in vitro pueden sugerir que la migracin celular es un objetivo para las acciones
moleculares tempranos que afecta el desarrollo de las regiones del cerebro que
controlan funciones neuroendocrinas.
Algunas diferencias de sexo en la posicin de clulas pueden surgir despus de las
interrupciones en el desarrollo. Si bien la investigacin de las posiciones de ER
contiene neuronas en y alrededor del ncleo paraventricular del hipotlamo (PVN)
el laboratorio Tobet descubri que la interrupcin de GABA B sealizacin de
receptores de clulas posiciones afectadas slo en las hembras. Esto fue cierto si
GABA Bsealizacin del receptor se perdi debido a la subunidad del receptor
knockout [ 39 ] o la exposicin del feto a una GABA B antagonista del receptor [ 49 ].

Mientras que la vista de las neuronas cntrica del desarrollo del cerebro se expande
para abrazar el papel (s) de la gla, las interacciones con vasculatura del cerebro
pueden ser igualmente importantes para la comprensin de la diferenciacin final
de la capacidad funcional. En el curso de los estudios de la PVN en desarrollo, se
hizo evidente que la vasculatura era, ante todo, ms denso varias veces dentro del
PVN que fuera de ella. Si bien esto se conoce desde hace ms de 70 aos [ 50 ],
existen pocos estudios sobre su desarrollo y ninguno en su regulacin
potencial. Uso de la GABA Bdel receptor de subunidad ratn knockout se seal
anteriormente, es evidente que la sealizacin de GABA puede alterar PVN
vascularizacin [ 51 ] y es probable que varios otros factores pueden tambin. En
general, la densidad vascular parece ms a menudo ser mayor en las mujeres,
aunque hay variabilidad significativa.
El resultado de estos estudios es la capacidad de ver mltiples tejidos in
vitro. Mientras que el trabajo comenz en ex vivo cortes de tejido que buscan en el
rea preptica de ratas embrionarias [ 42 ], y luego se traslad a ratones [ 43 ],
tambin se traslad a otras regiones del cerebro, como el ncleo ventromedial [ 52 ]
y ms recientemente a la PVN ( Stratton y Tobet, sin publicar). Al mismo tiempo,
visualizacin de eventos en directo en ubicaciones fuera del cerebro se hicieron
cada vez ms factible comenzar con liberadora de gonadotropina neuronas que
contienen hormonas migrar desde el sistema olfativo en el cerebro [ 53 ], a los
movimientos celulares ex vivo en rebanadas de pituitarias murinos adultos [ 54 ] y
los ovarios prepuberales [ 55 ]. La gama de tejidos para un examen ex vivo ahora
est proporcionando una plataforma para examinar las interacciones clave del
tejido a lo largo de la vida ya travs de los tejidos diana clave, como todo el eje
hipotlamo-hipfisis-gonadal. El aumento de los avances en la ingeniera
biomdica hacen que la visualizacin de eventos de sealizacin qumica en el
tejido vivo ms accesible [ 54 , 56 , 57 ]. Poner estos nuevos dispositivos para
trabajar en contextos biolgicos promete desbloquear los aspectos de las
comunicaciones celulares que conducen a los tejidos para organizar en el desarrollo
o funcin en la edad adulta.
Programacin epigentica en el desarrollo del cerebro

El concepto de que la breve exposicin hormonal durante el perodo crtico para la


diferenciacin sexual del cerebro da como resultado cambios fenotpicos de toda la
vida ha planteado preguntas acerca de como los resultados de la programacin
hormonales en los cambios neuroanatmicos permanentes. El examen de los
posibles factores epigenticos que regulan la expresin gnica durante la
organizacin neural es otro nuevo enfoque para el estudio de las diferencias
sexuales que est ganando terreno en este campo [ 58 ]. Hormonas esteroides
gonadales se ha demostrado para alterar los patrones de metilacin del ADN y
acetilacin de histonas en el cerebro en desarrollo y la periferia, lo que sugiere que

la exposicin hormonal perinatal puede organizar el sustrato neural a travs de los


mecanismos epigenticos, impartiendo control a largo plazo sobre la expresin
gnica.
Modificacin epigentica de la cromatina implica cambios en las bases de ADN y
protenas asociadas en la ausencia de cambios en la secuencia de ADN (para una
revisin ver [ 59 , 60 ]). Algunas de estas modificaciones epigenticas incluyen
modificaciones de las histonas y la metilacin del ADN [ 61 , 62 ], que son
esenciales para los eventos que se producen durante el desarrollo embrionario
normal, tales como la impresin, la inactivacin X, y los tejidos especficos de
silenciamiento gnico. Estos mismos procesos tambin han sido el foco de la
investigacin la investigacin de cmo las experiencias tempranas de la vida y otros
estmulos externos, tales como el comportamiento de la madre, la exposicin al
frmaco, y el impacto de aprendizaje fenotipo de un animal a travs de la expresin
alterada de genes [ 63 - 65 ]. Las modificaciones epigenticas han sido bien
documentados en el control neuronal expresin de genes [ 66 , 67 ], y por lo tanto
pueden ser jugadores importantes que subyacen a las diferencias sexuales en el
desarrollo y el control de la expresin gnica, como la de ER.
La metilacin del ADN es una modificacin convencionalmente asociado con
disminuciones a largo plazo en la expresin gnica. El primer paso en el ADN
resultados de metilacin en la transferencia enzimtica de un grupo metilo a la
posicin 5 'del anillo de pirimidina de un residuo de citosina seguido por una
guanina (referido como dinucletidos CpG). Esta modificacin de las citosinas en
los dinucletidos CpG se realiza inicialmente por la 3A enzima ADN
metiltransferasa (DNMT3A) y mantenida por DNMT1 [ 60 ]. Sitios CpG se
encuentran a menudo aguas arriba o aguas abajo del sitio de inicio de la
transcripcin y la metilacin conduce a la regulacin a la baja de la transcripcin de
los genes diana por 1) las protenas de unin a metil-reclutamiento, que a su vez
reclutan remodelacin de la cromatina protenas, o 2) mediante el bloqueo de inicio
de la transcripcin sitios en el promotor de un gen [ 68 ]. El estado de metilacin
del ADN es dependiente de la actividad de las enzimas DNMT, as como los
complejos correpresor / coactivtor que se unen a las citosinas metiladas. Estos
complejos de protenas a menudo contienen enzimas modificadoras de histonas que
se unen directamente al ADN metilado histonas modificadas, de manera que la
inhibicin de una marca epigentica puede alterar los otros [ 60 , 69 ].
Para investigar los posibles mecanismos epigenticos que regulan la disminucin de
la expresin del ARNm de ER dentro de la corteza a travs de el desarrollo
postnatal temprano, el laboratorio de Wilson examin el estado de metilacin del
promotor de ER durante las tres primeras semanas de vida [ 28 ]. ADN genmico
se aisl a partir de tejido cortical y el estado de metilacin de promotores ER se

analiz por reaccin de metilacin especfico cadena de la polimerasa (MSP)


seguido de pirosecuenciacin del producto de PCR. El laboratorio de Wilson
observ que varios de los promotores del gen ER ratn convertido metilado
progresivamente comenzando en el da postnatal 10. Esta edad corresponde con el
inicio de la disminucin de la expresin del ARNm de ER en la corteza. Adems,
los ensayos de precipitacin de la cromatina determinaron que la protena de unin
a ADN-metilo, MeCP2, se asocia con el promotor, al mismo tiempo se convierte en
metilado. Estas observaciones sugieren que la metilacin puede jugar un papel en la
supresin de ER ARNm en el cerebro en desarrollo y que el promotor ER es un
objetivo de la actividad de MeCP2. Adaptacin del modelo de expresin mRNA
ER, no se observ ninguna diferencia entre hombres y mujeres en la
corteza. Adems, el laboratorio de Wilson examin la expresin de la de
novoDNMT, DNMT3A, en el isocrtex, corteza prefrontal, y el hipocampo. Se
observ un aumento gradual con la edad en la expresin del ARNm DNMT3A y no
hay diferencia de sexo se observ [ 70 ]. Sin embargo, DNMT1 mRNA fue
significativamente menor en la corteza prefrontal y el hipocampo adulto de sexo
masculino que sugiere posibles diferencias de sexo en la modulacin de los genes
por metilacin en el adulto.
Adems del laboratorio de Wilson, otros grupos han estudiado los patrones de
metilacin en el promotor ER dentro de las reas organizadas por la exposicin
temprana de estradiol, a saber, el rea preptica (POA) y el hipotlamo, ya que la
activacin de ER se sabe que es esencial para la masculinizacin de estas regiones
[35 ]. El trabajo del laboratorio McCarthy ha demostrado que la metilacin del gen
ER se ve alterada por la exposicin de estradiol durante el perodo crtico para la
diferenciacin sexual del cerebro [ 71 ]. Es importante destacar que, a la luz del
hecho de que el cerebro puede sufrir cambios importantes durante toda la vida en
respuesta a diferentes ambientes hormonal [ 72 - 74 ], este grupo mostr que los
patrones de metilacin en el perodo perinatal establecidos son dinmicos a travs
de la vida del animal. Este hallazgo se suma un mayor apoyo al argumento de que la
metilacin del ADN no es exclusivamente una marca permanente, pero puede ir y
venir sobre la base de las alteraciones en la sealizacin celular [ 75 , 76 ].
Programacin del desarrollo por las hormonas esteroides gonadales tambin parece
estar involucrada en el establecimiento de las diferencias de sexo en la expresin de
las protenas de unin de metilo como MeCP2 y protenas co-represores, as como
alteraciones en las modificaciones de histonas [ 1 , 77 , 78 ]. Las protenas histonas
son la base de la estructura de la cromatina. ADN se envuelve alrededor de estas
protenas para formar el bloque de construccin bsico de la cromatina, la
nulceosome [ 79 ]. La cola N-terminal de cada protena histona se extiende desde el
nucleosoma lo que permite modificaciones postraduccionales, que alteran la rigidez
de la cromatina y la actividad transcripcional [ 80 - 82 ]. Las modificaciones post-

traduccionales hechas a las histonas, incluyendo acetilacin, metilacin,


fosforilacin, ubiquitinacin, y la sumoilacin, pueden aumentar o disminuir la
expresin gnica dependiendo de qu residuo de aminocido especfico en una
protena histona dado se modifica [ 83 ].Acetilacin de histonas es una
modificacin dinmica ejecutada por la histona acetiltransferasa (HAT) enzimas y
eliminado por la histona desacetilasa (HDAC) enzimas, que se asocia generalmente
con el aflojamiento de la estructura de la cromatina y la mejora de la expresin
gnica [ 84 ]. Un estudio reciente utilizando inmunoprecipitacin de cromatina
(CHIP) encontraron diferencias de sexo en acetilado histonas H3 y H4 en ER y
regiones promotoras de la aromatasa [ 85 ].Curiosamente, estas diferencias
sexuales eran dependientes de la edad. Los varones tenan niveles ms altos de H4
acetilada en el promotor ER en el da embrionario 21, pero los niveles ms bajos
por da posnatal 3 en comparacin con las hembras.Acetilacin H3 fue mayor en el
promotor 1f aromatasa en los hombres embrionarias, pero menor en los hombres
despus del parto en comparacin con las hembras.Adems, desmontables de
HDAC 2 y 4 isoformas durante el perodo crtico para la diferenciacin sexual del
cerebro result en el deterioro en el comportamiento sexual masculino en la edad
adulta, lo que implica la importancia de estas enzimas en la organizacin del
cerebro masculino [ 85 ].
Los estudios antes mencionados claramente implican procesos epigenticos en el
desarrollo cerebral neonatal. Aunque se necesita mucho ms trabajo para
interpretar el papel de estos procesos en la programacin hormonal, datos de
numerosos laboratorios han demostrado que muchas regiones del cerebro
muestran el sexo y las diferencias de desarrollo en los procesos epigenticos. Estos
datos se aaden al creciente cuerpo de evidencia de que la epigentica juega un
papel en la regulacin de expresin de genes neuronales. Estos procesos no son
especficos para el cerebro en desarrollo, pero parece importante en el
envejecimiento del cerebro, as como otras regiones del cuerpo.
Ir a:

Hormonal y la programacin del sistema nervioso simptico y la actividad en


el ovario durante el desarrollo y el envejecimiento
El ovario de los mamferos es no slo bajo control neuroendocrino apretado, sino
tambin bajo el control autnomo ejercida por las neuronas que inervan los
diferentes componentes celulares de ovario, tales como vasos sanguneos, tejido
conectivo, y los folculos en diferentes etapas de desarrollo. Nervios ovricos estn
presentes desde el desarrollo temprano y estn conectados a los folculos hasta la
ovulacin, entonces continan su asociacin con clulas de la teca de la glndula
intersticial y estn acoplados a la biosntesis de andrgenos [ 86 ]. Nervios de

ovario presentan un alto grado de plasticidad. El ovario se reinervado rpidamente


despus del trasplante y los nervios aumento tanto en su nmero de fibras y la
actividad alrededor de la poca de la pubertad [ 87 ]. Aunque la mayor parte de la
informacin conocida sobre el control nervioso del ovario se ha obtenido a partir de
modelos animales, el ovario humano tambin presenta una red bien desarrollada de
los nervios simpticos alrededor de los folculos ovricos y la actividad de estos
nervios est acoplado fisiolgicamente a una -adrenrgicos mediada por la
estimulacin de la secrecin de progesterona y andrgenos que aumenta en la
menopausia [ 88 , 89 ].
Es importante destacar que la evidencia sugiere que los cambios en la actividad
simptica ovario est involucrado en muchos estados simpatizantes de actividad
derivada de los nervios patolgicos como el sndrome de ovario poliqustico (SOP),
la patologa de ovario ms comn en las mujeres durante sus aos reproductivos
[ 90 ].La evidencia de la activacin de los nervios durante el desarrollo de este
sndrome se apoya en ambos estudios animales y humanos [ 90 - 93 ]. Lara y sus
colegas fueron los primeros en demostrar que la hiperactivacin de los nervios
simpticos que llegan a los ovarios participa en el desarrollo y mantenimiento de
ovario poliqustico (PCO) en la rata. Este grupo encontr que la PCO, inducida por
la administracin de una dosis nica de valerato de estradiol a ratas, dio lugar a
cambios profundos en la homeostasis de la catecolamina de ovario, que se iniciaron
antes de que el desarrollo de quistes y persisten despus de quistes se forman
[ 94 , 95 ]. El aumento de la actividad del nervio simptico durante el desarrollo de
la OCP en ratas es acompaado por una mejora notable en la capacidad de
respuesta ovrica a la esteroideo tanto -adrenrgicos y estimulacin de
gonadotropina, y esta respuesta anormal se puede prevenir mediante la ablacin
selectivamente la entrada de los nervios a las clulas endocrinas del ovario
[ 94 , 95 ]. La restauracin de la ciclicidad del estro y la ovulacin resultante de la
ablacin del nervio ovrico superior implica una anormalidad neural en el
mantenimiento de la OCP. El hecho de que un insulto hormonal es capaz de activar
los nervios simpticos y que esta activacin est causalmente relacionada con un
estado patolgico PCO revela un nuevo enlace a travs del cual los sistemas
endocrino y nervioso se relacionan con el sistema reproductivo: alterando la
actividad nerviosa que podemos regular la funcin endocrina .
Programacin Neonatal en el control neural del ovario por el estrs

El estrs y la regulacin neuroendocrina interactan para formar un punto final


crtico, que afecta a procesos fisiolgicos reproductivos y otros a travs de cambios
en la homeostasis del cuerpo. Los estudios han demostrado que un paradigma de
estrs por fro puede activar especficamente los nervios simpticos, sin activar
catecolaminas suprarrenales o el eje hipotalmico-pituitario-adrenal [ 96 ]. Este
factor de estrs induce un estado hiperandrognico que tambin est relacionada

con la condicin poliqustico en el ovario [ 97 , 98 ]. Despus de 4 semanas de estrs


por fro crnica el ovario se desarrolla una nueva clase de folculos antrales
caracterizadas por hipertecosis, una condicin similar a la que se encuentra en el
SOP humanos [ 98 ].Sin embargo, si el estrs se prolonga durante 8 semanas, tanto
una condicin hiperandrogenismo y morfologa de ovario poliqustico es
claramente encontr [ 97 ].Lo ms importante, ambas lesiones locus coeruleus y la
denervacin del nervio ovrico superior revertir los cambios hormonales y
morfolgicos. Lara y colegas encontraron que el origen de la va nerviosa simptica
llegar a el ovario comienza con hormona liberadora de tirotropina (TRH), las
neuronas localizadas en la regin magnocelular de la PVN [ 99 ]. Adems, el
glutamato parece ser el neurotransmisor implicado en la activacin inicial de la va
neural [ 100 ]. Una relacin funcional entre los nervios centrales y perifricos se
demostr despus de una disminucin en la tasa de rotacin de los nervios
noradrenrgicos que llegan al ovario cuando MK-801, un bloqueador especfico de
los receptores del subtipo NMDA de glutamato, se aplic localmente en la regin
magnocelular de la PVN [ 100 ]. Estas observaciones proporcionan una perspectiva
diferente de la de control hipotalmico-gonadotropina bien conocido de la funcin
del ovario y por lo tanto condujeron a la prediccin de que una va neural
complementario puede controlar el ovario. Adems, se abri la posibilidad de que
los cambios en la actividad nerviosa simptica, ya sea fisiolgica o patolgica de
origen, podran participar en el origen, desarrollo y mantenimiento de la SOP en los
seres humanos. Una pieza de evidencia que apoya esta posibilidad es el
descubrimiento de que los nervios simpticos en el ovario humano se acoplan a los
receptores fisiolgicamente 2-adrenrgicos cuya activacin induce la secrecin de
andrgenos y la progesterona del folculo ovrico [ 88 ], y la estrecha relacin entre
los altos niveles de estrs y la incidencia del SOP en los pacientes [ 90 , 92 ].
Es claro que hiperandrogenismo es una caracterstica fundamental en el SOP
durante la edad adulta. Adems, tambin es claro que la actividad del nervio
simptico estimula la secrecin de andrgenos por el ovario, y que el estrs, como
un estmulo crnica a overactivate neuronas simpticas, podra ser un factor
desencadenante en el hiperandrogenismo involucrados en el ovario poliqustico
inducida por estrs [ 97 ] . Es importante tener en cuenta las ventanas crticos en el
desarrollo durante el cual hormonal o estmulos neurognicos, tales como
disruptores ambientales, programa de influencias de larga duracin sobre
neuroendocrino y la funcin reproductiva. Cuando se estudia el ovario de rata como
un modelo, el momento en el desarrollo ovrico se debe considerar para entender
correctamente que los pasos de desarrollo folicular estn sujetos a la
intervencin. Al nacer no hay folculos primordiales en el ovario de ratas, pero la
formacin de folculos primordiales comienza poco despus del nacimiento y se
termina el da postnatal 4 (PN4). Por lo tanto, los efectos de las hormonas o la
actividad del sistema nervioso despus de acto de nacimiento de folculos

primordiales en transicin a los folculos primarios programacin. Slo una sesin


de un procedimiento de estrs manejo neonatal, que afecta tanto a la actividad
nerviosa simptica y los niveles de glucocorticoides, se ha demostrado que afectan a
la funcin reproductiva en la edad adulta. Esto implica que el estrs emocional es
capaz de modificar de forma permanente tanto endocrino y control de los nervios
en el nivel hipotalmico [ 101 , 102 ]. Aunque el procedimiento de manejo no
reproduce una intervencin del medio ambiente natural, la amplia gama de de larga
duracin de comportamiento, neuroendocrino, y los cambios morfolgicos
inducidos por este procedimiento puede indicar que las vas biolgicamente
relevantes se activan por las separaciones maternas breves repetidas combinados
con el manejo de [ 103 , 104 ]. En los seres humanos, primates no humanos, ovejas
y este periodo de desarrollo se produce durante la gestacin y ha sido difcil de
estudiar debido a problemas con las dosis utilizadas para inducir cambios
postnatales en el desarrollo folicular y por la barrera placentaria controlar la
cantidad de andrgenos de origen materno alcanzan el feto [ 105 ]. En este caso, la
placenta es un tejido que contiene un alto nivel de los transportadores de
catecolaminas que ayudan a aislar el feto de los cambios en los neurotransmisores
maternas. As, es posible que el estrs que implica la actividad de los nervios
simpticos podra afectar el desarrollo si se produce durante el embarazo, como se
ha sugerido anteriormente [ 106 , 107 ]. El estrs por fro durante el embarazo da
lugar a grandes cambios en la poblacin de folculos primordiales en la progenie
femenina, se asemeja a un retraso en el desarrollo. Esto sugiere fuertemente que el
estrs simptico durante el desarrollo produce un aumento en la apoptosis de los
ovocitos. Si esta es la activacin simptica crnica correcta durante el embarazo
podra disminuir la piscina folicular. Tambin puede haber una ventana sensible
especfica para el estrs simptico durante el desarrollo de ovario que se encuentra
entre la transicin de los nidos de ovocitos a los folculos primordiales porque
neonatal estimulacin -adrenrgicos tambin produce un retraso en el desarrollo
de folculo primordial. Por lo tanto, la sobreactivacin simptica por el estrs
durante el embarazo podra modificar permanentemente la funcin
reproductiva. En contraste, el estrs emocional neonatal (manipulacin y
separacin de la madre) puede tener un efecto ms complicado, que afecta
preferentemente sistemas neuroendocrinos centrales a travs del control
hipotalmico de la secrecin de gonadotropina.
La participacin de la actividad nerviosa simptica y el factor de crecimiento nervioso
durante el envejecimiento ovrico

Senescencia reproductiva en mamferos es un proceso poco comprendido que es


fundamental para comprender debido a la aumento de la edad de las poblaciones
humanas. Adems, en las ltimas dcadas las mujeres han pospuesto el embarazo
hasta los 30 aos. El incremento en la educacin de las mujeres ha llevado a la
estabilidad econmica, la independencia social y una maternidad retrasada

[ 108 ]. La disminucin del ndice de natalidad con un retraso concomitante en los


resultados de la maternidad en la disminucin de la fertilidad [ 109 ] y los
programas de fertilizacin in vitro sin xito en. Debido a estos problemas, es
necesario para comprender los mecanismos del desarrollo folicular durante el
perodo de la subfertilidad y en el envejecimiento de ovario. Uno de los factores que
regulan la funcin del ovario es la actividad del nervio simptico y el factor de
crecimiento nervioso (NGF), que acta como un factor neurotrfico. Paredes y
colegas han descrito que el envejecimiento reproductiva es seguida por una
condicin de ovario poliqustico asociado con aumento de la actividad del nervio
simptico [ 110 ].
El factor de crecimiento nervioso (NGF) es esencial para la supervivencia de
neuronas simpticas perifricas. El ovario es un tejido diana para la accin del NGF
y es dependiente de la alimentacin continua del pptido [ 111 ]. El bloqueo de la
accin de NGF produce una disminucin en el nmero de folculos antrales. Si
inervacin est presente en el ovario durante el perodo perinatal, y la actividad
nerviosa aumenta al llegar a la pubertad, a continuacin, acoplar la actividad
nerviosa a la secrecin de esteroides, ya sea de la teca o de clulas de la granulosa
del ovario, podra ser de relevancia fisiopatolgica no slo en animales modelos,
pero tambin para el ser humano [ 86 , 87 , 112 , 113 ].
Aunque una piscina folicular disminuido representa el envejecimiento fisiolgico
del ovario, una mayor tasa de prdida folicular es una patologa que afecta a la
piscina reserva folicular y por lo tanto el perodo de la fertilidad ptima
[ 114 ]. Envejecimiento reproductivo en mujeres comienza con ciclos menstruales
ms cortos y pequeos aumentos de FSH y disminuye en los niveles de inhibina
[ 115 ], que resultan en el crecimiento folicular acelerado y agotamiento, por lo tanto
prematuro de la piscina folicular. Otro factor implicado en la infertilidad femenina
es el SOP, que es una condicin que se mantiene durante el envejecimiento. Las
mujeres perimenopusicas presentan el sndrome con la misma frecuencia que las
de la edad de la fertilidad, sin embargo, el ovario no funciona en absoluto [ 116 ]. Se
ha descrito que los ovarios de las mujeres con sndrome de ovario poliqustico (1844 aos de edad) y despus de la menopausia (51-up aos) las mujeres tienen una
mayor densidad de fibras nerviosas en comparacin con el control de las mujeres de
la misma edad [ 89 ]. El laboratorio Paredes ha demostrado aumento de la
actividad del nervio simptico, que est causalmente relacionada con un aumento
previo en el NGF y su receptor de baja afinidad p75 en un modelo de roedor de SOP
[ 95 , 117 ]. NGF entregado localmente en el ovario de rata de envejecimiento para
inducir un aumento neurotropina-dependiente de la actividad del nervio simptico
de ovario provoca un aumento-envejecimiento como en la concentracin de NE y el
nmero de folculos precystic.Adems, el NGF disminuye el nmero de cuerpos
lteos y la tasa de ovulacin. Estos resultados sugieren que el exceso de intra-ovario

de NGF acelera transicin folicular, probablemente por el aumento de la actividad


nerviosa simptica (laboratorio Paredes, datos no publicados). Estos resultados
tienen una aplicacin clnica directa a travs de la utilizacin con xito de los
procedimientos de acupuntura electro (diseados para disminuir los niveles de
NGF intra-ovricos) tanto en ratas y los pacientes con sndrome de ovario
poliqustico en la recuperacin de los ciclos ovulatorios en las mujeres [ 118 ]. La
alta inervacin simptica del ovario en el SOP y mujeres posmenopusicas sugieren
que pueden desarrollar a travs de un mecanismo similar y por lo tanto puede
haber una correlacin entre la infertilidad relacionada con la edad y sobre la
activacin del nervio simptico ( . Fig. 2 ). Los modelos animales han demostrado
que adems de la disminucin de la fertilidad en ratas de edad avanzada, hay un
aumento progresivo en los niveles intraovrarian de NGF y en tanto la actividad de la
concentracin de NE y el nervio de ovario, que alcanzan sus niveles ms altos
cuando las ratas son completamente infrtil [ 110 ]. Esto est fuertemente
correlacionada con una disminucin del nmero de folculos preovulatorios y la
disminucin de la ovulacin, ambos de los cuales paralelo un aumento de la
frecuencia de la formacin de quistes por mecanismos dependientes de NGF[ 119 , 120 ]. El bloqueo de la accin de la NE mediante la exposicin de ratas viejas
al antagonista propranolol--adrenrgicos recuperaron la funcin ovrica (ver
artculo en esta edicin). Esto sugiere que el bloqueo -adrenrgico produce una
expansin de la ventana de la subfertilidad y puede promover la fertilidad exitosa
en la mujer de envejecimiento. Todava no conocemos los mecanismos que
subyacen a estos hallazgos, sin embargo se propone que los cambios en la actividad
nerviosa simptica en el ovario regulan la funcin ovrica al final del perodo
reproductivo.

Figura 2
Proponemos que el aumento normal de la actividad del nervio simptico de ovario
que se produce con la edad, principalmente en el perodo de subfertilidad, antes de
cese de las funciones ovricas participa en la formacin de folculos qusticos,
alterar el desarrollo del folculo ...
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Programacin de testosterona de las funciones metablicas y reproductivas


en los hombres

Como se describi anteriormente, la exposicin a un exceso de hormonas esteroides


gonadales durante la vida fetal temprana es un disruptor conocida de varios
metablica, de los nervios, y los parmetros reproductivos en hembras. La
exposicin del feto al exceso de andrgenos puede ocurrir en mujeres embarazadas
con SOP que muestran niveles elevados de testosterona [ 121 ]. Bajo esta hiptesis,
el fenotipo de este sndrome se perpeta debido a que las hijas de madres PCO
tambin presentan anomalas metablicas y reproductivas como la de su madre,
incluida la resistencia a la insulina, un IMC elevado y colesterol alto
[ 122 - 124 ]. Los modelos animales se han utilizado para evaluar la hiptesis de que
el exceso de andrgenos en las mujeres durante el embarazo PCO podra ser un
factor de la programacin (o re-programacin) que afectan a la homeostasis
metablica y la funcin reproductiva en mujeres PCO [ 125 - 127 ]. En los estudios
que utilizaron ovejas, monos y ratas, muchas caractersticas exhibidas por las
mujeres con SOP son observados en hembras inmaduras y maduras, lo que sugiere
que el exceso de andrgenos son el principal factor que interviene en el desarrollo
de los cambios en el control neuroendocrino de la funcin ovrica y en la
desregulacin de la insulina -homeostasis de la glucosa [ 128 -131 ].
El impacto del exceso de testosterona (T) durante el embarazo en los varones
nacidos de madres PCOS se ha evaluado recientemente. Se cree que el exceso de T
durante el desarrollo fetal puede no tener consecuencias postnatales para la funcin
reproductiva, porque T es liberado por la gnada fetal a participar en conjuncin
con otras hormonas en el desarrollo sexual masculino. Sin embargo, esta hiptesis
no puede ser cierto, considerando las observaciones hechas en los hombres que
nacen con hiperplasia suprarrenal congnita (CAH). En el sndrome de CAH, el
exceso de testosterona de origen fetal se produce durante el desarrollo fetal
[ 132 ]. Los estudios han demostrado que los hombres con CAH exhiben pobres
parmetros del semen [ 133] y que la altura final alcanzada es menor de lo previsto
sobre la base de la de los padres [ 134 ]. En los seres humanos, el grupo de
Recabarren ha demostrado que los hijos nacidos de madres con SOP tienen
profundas alteraciones en el peso, perfil lipdico y resistencia a la insulina con la
edad en comparacin con los hijos nacidos de madres controlar [ 135 ]. Evaluacin
de las funciones neuroendocrinas y esteroidognicas del eje gonadal por una prueba
de anlogo de GnRH no mostr diferencias en la gonadotropina basal y los niveles
de esteroides. Tampoco hubo diferencias siguientes GnRH estimulacin, durante la
primera infancia, la niez o la edad adulta. Sin embargo, el volumen testicular fue
menor en los varones adultos que nacen de madres con SOP [ 136 ]. Por otro lado,
los niveles de hormona anti-Mllarian suero fueron mayores en los lactantes y los
nios nacidos de madres con SOP en comparacin con los varones de la misma
edad nacido para controlar las madres.

Por el contrario, las alteraciones dramticas en el eje gonadal se han demostrado en


un modelo animal, en ovejas macho expuestos a exceso de T o DHT durante una
etapa crucial del desarrollo fetal muestran reducciones significativas en el recuento
de espermatozoides, la circunferencia escrotal, y la movilidad de los
espermatozoides [137 , 138 ] . Estas anormalidades fueron acompaados por un
alto nmero de clulas de Sertoli, y una reduccin en espermatogonias y
espermtidas. Adems, la expresin del ARNm de los receptores de FSH fue mayor,
mientras que los receptores de LH expresin mRNA fue menor en T-varones en
comparacin con los sujetos control [139 ]. Pulsatilidad de LH en T y DHT-machos
expuestos a edades que representan la infancia, prepuberal y etapas pospberes de
desarrollo sexual mostr que los machos de DHT-expuestos mostraron niveles ms
altos de media de LH (ng/ml/6h) y pulsos de amplitud ms altos (ng / ml) en
comparacin para controlar los machos. Niveles de LH y amplitudes de pulso en los
hombres T-expuestos estaban a medio camino entre machos DHT y control. La
frecuencia de los pulsos de LH no fue diferente entre los grupos lo que sugiere que
la glndula pituitaria sensibilidad a los pulsos de la GnRH endgena fue mayor en
DHT-y machos expuestos-T que en los machos de control [140 ]. Esta sugerencia se
evalu mediante una prueba de anlogo de GnRH que mostr que la secrecin de
LH fue mayor en machos expuestos-T de 20 semanas de edad en comparacin con
los machos expuestos-T de 30 semanas de edad. Por otra parte, T respuesta a la LH
fue similar en ambos grupos [ 141 ]. Estos resultados sugieren una profunda
desregulacin del eje gonadal provocados por exceso de andrgenos en los hombres
durante el desarrollo fetal.
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Conclusiones
Los datos presentados durante la programacin hormonal en sesin de Desarrollo
en el Taller de Estados Unidos y Amrica del Sur en Neuroendocrinologa revisado
anteriormente proporciona slo un pequeo resumen de las vastas acciones de las
hormonas durante la organizacin neural y gonadal y durante toda la vida. El hilo
conductor entre estas presentaciones es que la exposicin hormonal durante varios
perodos crticos puede tener profundas consecuencias para toda la vida. Estos
estudios muestran claramente que la exposicin hormonal durante perodos
crticos en el desarrollo es importante para los procesos de desarrollo normales,
tales como la masculinizacin y desfeminizacin del cerebro. Organizacin
hormonal del cerebro se ha demostrado que se producen en numerosos niveles de
anlisis: desde el nivel genmico / epigenmico, a diferencias en los factores de
sealizacin celular, a alteraciones en la morfologa celular y la migracin, y
finalmente las diferencias cualitativas en la estructura y la vasculatura dentro de los
ncleos cerebrales . Al mismo tiempo, la exposicin a la hormona en exceso y la

actividad nerviosa simptica durante los perodos crticos del desarrollo pueden
tener consecuencias negativas a largo plazo para el desarrollo gonadal, lo que
resulta en la desregulacin de los neurotransmisores y factores trficos sealizacin
y fenotipos de SOP en mujeres y reduccin de la fertilidad en los hombres.

Uso Ilcito de andrgenos y otras hormonas: Avances recientes


Gen Kanayama , MD, Ph.D. y Harrison G. Pope, Jr. , MD, MPH
Informacin Autor Informacin de copyright y licencia
Versin editada definitiva del editor de este artculo est disponible en Curr Opin Endocrinol Diabetes
Obes

Abstracto
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Introduccin
Los andrgenos son una familia de hormonas que incluye la testosterona, el
andrgeno natural de prototipo, junto con sus parientes de origen natural, adems
de numerosos derivados sintticos de la testosterona, creadas en los ltimos 70
aos [ 1 ].Estas hormonas tambin son a menudo llamados "esteroides anablicoandrognicos", pero en esta revisin se utilizar el trmino ms adecuado
"andrgenos" [ 2 ]. Los andrgenos son ampliamente utilizados en condiciones no
mdicas por las personas que quieren ganar msculo o perder grasa corporal. Esta
prctica es ilegal en gran parte del mundo industrializado, aunque en algunos
pases los andrgenos estn disponibles en el mostrador sin receta mdica. Por
simplicidad aqu, nos referiremos a la utilizacin de andrgenos no mdico como
"el uso de andrgenos ilcito", aunque reconoce que en algunas localidades esta
prctica no es realmente ilcito.
En dcadas anteriores, la utilizacin de andrgenos se limitaba en gran medida a
los deportistas de lite, pero desde la dcada de 1980, esta forma de consumo de
sustancias se ha extendido fuera de la comunidad atltica de elite y en la poblacin
general [ 3 ].Hoy en da, los usuarios de la mayora de andrgenos no son atletas
competitivos en absoluto, sino simplemente personas que quieren verse ms
delgado y ms musculoso [ 4 - 7 ]. La gran mayora de los usuarios son hombres, ya
que las mujeres rara vez aspiran a ser muy musculoso, y tambin son vulnerables a
los efectos masculinizantes de los andrgenos, como el crecimiento de la barba y la
masculinizacin de las caractersticas sexuales secundarias. Aunque algunas
encuestas estudiantiles annimos han informado aparentemente altas tasas de uso
de andrgenos entre las nias, estas estimaciones son probablemente exageraron
mucho por las respuestas positivas falsas debido a la mala interpretacin de las
preguntas "esteroides", como hemos explicado anteriormente [ 8 ]. Un reciente
estudio epidemiolgico en Suecia [ 9 ] ha reforzado la conclusin de que la
utilizacin de andrgenos es muy poco frecuente entre las mujeres, incluso cuando
se mira especficamente a las mujeres que acuden a los gimnasios [ 10 ]. Del mismo

modo, una gran encuesta basada en la web americana reciente [ 11 ] identificaron


518 usuarios de andrgenos, que comprende 506 hombres y 12 mujeres - una razn
hombre / mujer de 42 a 1. En este trabajo, por lo tanto, vamos a hablar
constantemente de la utilizacin de andrgenos en hombres, pero reconocemos que
las mujeres ocasionales tambin pueden usar estas drogas [ 12 - 15 ].
La presente revisin se limita principalmente a los trabajos de los ltimos 2-3 aos
en el uso ilcito de andrgenos, la literatura antes de este intervalo ya est bien
resumido en los comentarios anteriores [ 1 , 3 , 16 ]. Se realiz Nuestra bsqueda de
documentos recientes de la Biblioteca Nacional de Medicina de motores de
bsqueda en PubMed de Estados Unidos, utilizando los trminos de bsqueda
"esteroides anablico-andrognicos", "esteroides anablicos" y "abuso de
andrgenos." Tambin obtuvimos recientes referencias adicionales a travs de los
artculos citados en los documentos actuales ya travs de discusiones con colegas
que participan actualmente en la investigacin sobre el uso de andrgenos,
ilcito. En los ltimos aos, tres grandes temas surgen: 1) el aumento de la
documentacin de la polifarmacia los usuarios de andrgenos; 2) el aumento de
informes sobre los efectos mdicos y psiquitricos adversos de la exposicin de
andrgenos a largo plazo, y 3) el aumento de reconocimiento de un sndrome de
dependencia a los andrgenos. Observamos de pasada que los ltimos 2-3 aos han
visto importantes estudios sobre otros aspectos de los andrgenos que se han
generado por nuestros trminos de bsqueda anteriores.Estos estudios incluyen,
por ejemplo, las investigaciones de los efectos de andrgenos en modelos animales,
incluyendo varios nuevos estudios de los mecanismos para la agresin inducida por
andrgenos-[ 17 - 20 ] y la posible relacionados con andrgenos-la depresin
[ 21 ]. Estudios recientes en animales tambin han buscado mecanismos de los
efectos que mejoran el rendimiento de los andrgenos (para revisin ver [ 22 ]), as
como andrgenos inducida por efectos adversos, incluyendo cardaco [ 23 ],
neuronal [ 24 ], y los posibles efectos cancergenos [ 25 ]. No vamos a intentar una
revisin completa de estos estudios en animales aqu, ya que esta revisin se centra
principalmente en el uso de andrgenos, ilcito, pero se mencionan los estudios en
animales importantes de relevancia inmediata para el abuso de andrgenos, en el
texto que sigue. Tambin queremos sealar de paso que muchos estudios recientes
tambin han examinado temas como el uso y / o deteccin de andrgenos
veterinarios [ 26 - 29], y la deteccin bioqumica de andrgenos para el control de
dopaje en los atletas humanos. Por ejemplo trabajos recientes han descrito mtodos
para la deteccin de los andrgenos en recortes de uas [ 30 ], y el pelo [ 31 ], as
como los avances en los mtodos de control de dopaje en general (para revisiones
vase [ 32 , 33 ]). Una vez ms, sin embargo, no vamos a intentar una plena
cobertura de estos temas aqu, y vamos a centrar principalmente en el uso de
andrgenos, ilcito.

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La polifarmacia
Estudios recientes han demostrado consistentemente que los usuarios de
andrgenos ingieren tpicamente una amplia variedad de frmacos
adicionales. Estos incluyen otros o de desempeo-frmacos que mejoran la
apariencia y tambin medicamentos "clsicos" de los abusos. Por ejemplo, en una
serie de trabajos recientes [ 34 - 37 ], Hildebrandt y sus colegas han sugerido que
los usuarios de andrgenos pueden ser mejor caracterizados de manera ms general
como usuarios de apariencia-y drogas para mejorar el rendimiento (APED), donde
los andrgenos se complementan con el uso de no esteroideo hormonas anablicas
(por ejemplo, la hormona del crecimiento humano e insulina) y por ergo / frmacos
termognicos (hormonas por ejemplo, la cafena, la efedrina, clenbuterol, y de la
tiroides). El consumo de drogas auxiliares tpicamente influenciado por el
desempeo y la imagen corporal preocupaciones particulares de los usuarios
individuales. En concreto, en una encuesta en Internet de 1000 los usuarios de
Internet Aped masculinos, estos autores clasifican los encuestados en cuatro
grupos, centrado, respectivamente, sobre "hypermuscularity magra, sobre todo la
delgadez, basndose sobre todo en masa, o una musculatura especfica comn"
[ 35 ]. La primera clase, compuesta principalmente por los culturistas, exhibe los
ms altos niveles de uso general APED y probables el mayor riesgo de efectos
adversos, la segunda clase apareci principalmente centrado en la delgadez, y el
tercero pareca estar compuesto principalmente por los levantadores de pesas, con
menos nfasis en la delgadez; y el cuarto exhibi la patologa menos general de la
imagen corporal. En una revisin posterior [ 36 ], los autores construyeron en estos
hallazgos a postular tres elementos bsicos para el uso APED: polifarmacia, la
imagen corporal perturbaciones y alteraciones en la dieta y el ejercicio.
Varios otros estudios recientes han descrito el uso de otras APEDs entre los
usuarios de andrgenos. Por ejemplo, nuestro grupo [ 38 ] examin 100 usuarios de
andrgenos americano 18-40 aos y encontr que 27 (27%) informaron de un cierto
uso de la hormona de crecimiento humano (HGH), dentro del subgrupo de 31
usuarios de andrgenos con diagnstico de dependencia a los andrgenos [ 39 ] , 22
(70%) haba usado HGH y / o su compuesto hija, similar a la insulina factor de
crecimiento 1 (IGF-1). Hemos tomado nota de que la prevalencia de uso de HGH
entre los usuarios de andrgenos estadounidenses ha aumentado de manera
constante durante las ltimas dos dcadas en los sucesivos estudios de nuestro
laboratorio - una tendencia que probablemente debido en parte a la drstica
disminucin de los precios de la calle para HGH ilcito. De hecho, en constantes de
2011 dlares de los Estados Unidos, el precio de venta de HGH se ha reducido de
alrededor de $ 50 por unidad internacional en 1980 [ 40 ] a slo unos 3 dlares por

unidad de hoy. Polifarmacia generalizada que implica HGH y otros frmacos


tambin ha sido recientemente documentado entre los usuarios de andrgenos en
otros pases [ 41 - 43 ]. Este es un motivo de preocupacin, ya que ambos
andrgenos [ 44 , 45 ] y hGH [ 46 - 49 ] Prueba de toxicidad cardiaca, aumentando
el espectro de efectos cardiotxicos sinrgicos en individuos que combinan estas
hormonas. Los efectos sinrgicos podran influir en otros sistemas de rganos, as,
un nuevo informe sugiere que los andrgenos podran interactuar con IGF-1 para
mejorar la proliferacin de las clulas de Leydig, con un posible aumento del riesgo
de cncer testicular [ 25 ].
Tambin debe tenerse en cuenta que los usuarios de andrgenos con frecuencia
ingieren una variedad de "suplementos dietticos" o "nutracuticos" adems de las
drogas enumeradas anteriormente. Aunque estos suplementos suelen ser vendidos
en el mostrador sin regulacin, numerosos estudios recientes han demostrado que
algunos suplementos contienen realmente potentes andrgenos [ 50 - 53 ] u otros
APEDs como clenbuterol [ 54 ]. Por el contrario, una proporcin considerable de
los medicamentos que se venden en la calle oa travs de Internet como andrgenos
supuestamente genuinas puede mal etiquetados, impuro, o simplemente
falsificados [55 - 57 ]. Por lo tanto la carga total real de un individuo de la
exposicin APED puede diferir sustancialmente de lo que l cree que ha ingerido.
Estudios recientes tambin siguen mostrando que los usuarios de andrgenos
ingieren numerosos frmacos clsicos de abuso, adems de APEDs. Nuestro grupo
ha observado sobre todo los altos niveles de consumo de opiceos entre los usuarios
estadounidenses de andrgenos [ 7 , 58 ]. En un anlisis de 134 pesistas de Amrica,
se diagnostic el abuso de opiceos vida o la dependencia en 5 (7%) de los 72 no
usuarios de andrgenos, 8 (19%) de 42 usuarios de andrgenos que no cumplan con
los criterios para la dependencia de andrgenos vida, y un notable 10 (50% ) de 20
usuarios que muestran la dependencia de andrgenos curso de la vida. Estos
resultados son consistentes con los papeles anteriores que sugiere un solapamiento
en particular entre andrgenos y el uso de opioides [ 59 - 61 ], y con estudios en
animales sugieren mecanismos similares en andrgenos y la dependencia de
opiceos [ 62 - 67 ], aumentando as la posibilidad de que los usuarios de
andrgenos humanos pueden estar particularmente vulnerables a los problemas
con el abuso de opiceos [ 68 ]. De hecho, en documentos anteriores, nuestro grupo
haba conjeturado que el uso de andrgenos podra representar una puerta de
entrada al consumo de opiceos [ 59 , 60], pero los estudios posteriores, tanto de
nuestro centro [ 58 ] y de Suecia [ 69 ] han sugerido que el inicio de los opioides y
otros consumo de drogas ilcitas es al menos tan probable que preceder el uso de
andrgenos como para seguirla.

Usuarios de andrgenos ilcitas abusan numerosos frmacos clsicos distintas de


los opiceos. Por ejemplo, una encuesta reciente de Internet encontr que 11,3% de
los 506 usuarios de andrgenos masculinos auto-reporte inform el consumo de
cocana en el ltimo mes, en comparacin con el 4,7% de los no usuarios 771
[ 4 ]. En estudios recientes realizados en Suecia [ 69 ] y el Reino Unido [ 70 ], una
historia de consumo de cocana era ms comn que la historia de consumo de
opiceos entre los usuarios de andrgenos. Una encuesta australiana de estudiantes
de las escuelas secundarias encontrado los usuarios de andrgenos seis veces ms
probabilidades que los no usuarios a reportar el uso en el ao anterior de la
cannabis y 30 veces ms probabilidades de presentar la cocana o la herona [en el
ao anterior 71 ]. Una revisin de 2011 analiz 18 estudios en idioma Ingls
revisadas por pares 1995-2010 la evaluacin tanto de andrgenos y otras drogas en
diferentes poblaciones [ 72 ]. En general, los estudios encontraron una fuerte
relacin entre el uso de andrgenos y el uso de ambas drogas ilcitas clsicos y el
alcohol, pero una relacin ms mezclado entre el uso de andrgenos y el uso de
tabaco y de cannabis.
Para concluir, cabe sealar que sin duda hay algunas personas que perciben su uso
ilcito de andrgenos, como parte de un programa de "salud" de una dieta
adecuada, levantamiento de pesas, y otra actividad atltica [ 73 ]. Estas personas
pueden evitar otras formas de consumo de drogas ilcitas y considerarse a s
mismos como muy diferentes a los consumidores de drogas comunes. Aunque nos
hemos encontrado peridicamente tales individuos en entornos tales como los
programas de intercambio de agujas (por ejemplo, ver [ 70 ]), el peso de la
evidencia sugiere que en la mayora de los ajustes, estos casos representan una
minora de la poblacin de consumidores de drogas ilegales de andrgenos.
Ir a:

Efectos adversos de los andrgenos Uso


Aunque algunos cientficos [ 73 , 74 ] y populares [ 75 - 77 ] escritores todava
cuestionan los peligros del uso de andrgenos, la evidencia de los efectos mdicos y
psiquitricos adversos ha dejado de aumentar en los ltimos 2-3 aos [ 78 ].
Efectos cardiovasculares

Tal vez lo ms preocupante son los ltimos estudios de la funcin cardiovascular en


los usuarios de andrgenos a largo plazo. Durante aos, los informes de casos
individuales y pequeas series de casos han reportado cardiomiopata, arritmias,
infarto de miocardio, los accidentes cerebrovasculares y las alteraciones de la
coagulacin en los usuarios de andrgenos conocidos o sospechosos - y estos son
resumido en varios estudios recientes [ 3 , 45 , 79 - 82 ]. Ahora, los estudios

controlados ms grandes han comenzado a reforzar estas impresiones


anecdticas. Lejos y colegas [ 83 ] han informado de hallazgos patolgicos slo en
87 hombres fallecidos consecutivos dar positivo por andrgenos ilcitos contra 173
hombres de control de fallecidos ajustadas por edad, los usuarios de andrgenos
mostraron notablemente mayor masa cardaca, incluso despus de ajustar por la
masa corporal y otras variables. D'Andrea et al. [ 84 ], la comparacin de 20andrgenos usando y 25 no utilizando los atletas, encontraron que los usuarios
mostraron significativamente menor velocidades de tejido diastlica temprana y
tarda, junto con la reduccin de la tensin sistlica pico. Evidencia similar de
disfuncin miocrdica sistlica y diastlica se ha convertido posteriormente en otro
grupo italiano comparando 11 usuarios de andrgenos, 17 no utilizan los
levantadores de pesas, y 20 hombres sedentarios de control [ 85 ]. Estos autores
especularon que sus hallazgos reflejan aumento del contenido de colgeno de
miocardio resultante de un proceso de reparacin contra lesin celular directa
inducida por andrgenos - una impresin apoyado por observaciones patolgicas
recientes por el mismo grupo en cuatro usuarios de andrgenos fallecidos
[ 86 ]. Hassan y sus colegas informaron de la funcin diastlica alterada en 15
levantadores de pesas de andrgenos mediante comparacin con 5 no andrgenoutilizando los levantadores de pesas y 5 hombres sedentarios [ 87 ], y Kasikcioglu et
al. han demostrado deterioro de la funcin ventricular derecha en 12 levantadores
de pesas de andrgenos usando frente a 14 no utilizan los levantadores de pesas y 15
controles sin pesas [ 88 ]. En una comparacin de 12 usuarios de andrgenos a
largo plazo y siete de la misma edad que no usan los levantadores de pesas [ 44 ],
nuestro grupo encontr mostr sorprendentemente baja fraccin de eyeccin
ventricular izquierda y las medidas de deformacin. De hecho 10 (83%) de los
usuarios de andrgenos, pero slo uno no usuario, muestran fracciones de eyeccin
por debajo de 55%, el lmite habitual de lo normal ( p = 0,003 por la prueba exacta
de Fisher, 2 colas). Los usuarios de andrgenos tambin mostraron alteracin
diastlica, ilustrada especialmente por marcadamente inferior E 'velocidad y
cocientes E / A.
La literatura tambin sigue mostrando que los andrgenos, las preparaciones de
andrgenos especialmente activos por va oral, aumentan el colesterol de
lipoprotenas de baja densidad y disminuyen el colesterol de lipoprotenas de alta
densidad en los seres humanos [ 45 , 89 ] y modelos animales [ 90 ]. Este perfil de
lpidos se reconoce como un factor de riesgo importante para la enfermedad
cardaca coronaria [ 91 ], dando lugar a la especulacin de que los andrgenos
promueven la enfermedad aterosclertica prematura [ 45 , 92 , 93 ] - a pesar de la
evidencia directa de este fenmeno sigue siendo limitada. Sin embargo, un estudio
de imagen reciente de 14 culturistas profesionales ha encontrado una aparente
asociacin entre el calcio arterial coronario temprano y el uso de andrgenos a largo
plazo [ 94 ].

Cabe sealar que los estudios anteriores, como la mayora de los estudios revisados
este trabajo, se centraron principalmente en los usuarios de andrgenos ilcitas tpicamente los individuos ms jvenes que toman dosis suprafisiolgicas de
andrgenos para mejorar el rendimiento o la imagen corporal. Sin embargo, incluso
cuando los andrgenos se administran en dosis fisiolgicas para hombres con
hipogonadismo bajo supervisin mdica, se pueden producir efectos adversos
cardiovasculares. En particular, un estudio reciente de reemplazo de testosterona
fisiolgica, en 209 hombres con hipogonadismo ms de 65 aos con limitaciones de
movilidad, se dio por terminada antes de tiempo debido a una tasa
significativamente elevado de eventos cardiovasculares adversos en el grupo tratado
con testosterona en comparacin con el grupo placebo [ 95 ]. Sin embargo, un
reciente estudio similar de testosterona en 274 hombres frgiles o casi frgiles
mayores de 65 aos no encontr tal asociacin [ 96 ]. En cualquier caso, hay que ser
cautos al extrapolar estos resultados a los efectos cardiovasculares de los usuarios
de andrgenos ilcitas ms jvenes, ya que estos hombres pueden ingerir
combinaciones de andrgenos equivalentes a 10 a 50 veces las dosis de reemplazo
fisiolgicas normales [ 1 ] - y se puede superponer varios otros drogas, as, como se
describe anteriormente.
Efectos neuroendocrinos

Los ltimos aos han sido testigos de un creciente reconocimiento del problema de
hipogonadismo inducido por andrgenos. Este fenmeno aparece principalmente
atribuible a inducida por andrgenos de retroalimentacin negativa en el eje
[hipotlamo-hipfisis-testicular (HPT) 97 , 98 ], pero tambin puede reflejar
efectos directos en el testculo [ 99 ]. Aunque los cursos cortos de andrgenos
(digamos, de 6-10 semanas de duracin) no suelen causar una supresin
prolongada de HPT actividad [ 100 , 101 ], los cursos ms largos pueden suprimir la
funcin HPT durante meses [89 ], y, a veces ms de un ao despus de que los
andrgenos son descontinuados [ 102, 103 ]. Adems, incluso cuando la funcin
hipotlamo-pituitaria se ha normalizado, hipogonadismo primario puede persistir
como un resultado de los efectos directos de andrgenos aparentes en el testculo
[ 104 ]. Aunque hipogonadismo inducido por andrgenos veces se puede tratar con
xito con gonadotropina corinica humana [ 103], el clomifeno [ 105 , 106 ], o
combinaciones de estos agentes [ 98 ], estas medidas no siempre tienen xito
[ 104 , 107 ]. El hipogonadismo se asocia frecuentemente con la infertilidad
[ 99 , 108 ], prdida de la libido y disfuncin sexual [ 109 ], y la depresin
[109 , 110 ]. Curiosamente, hipogonadismo inducida por la privacin de andrgenos
[ 1, 111 ] o por otros medios farmacolgicos [ 109 , 110 ] parece producir pocos
sntomas depresivos en la mayora de los hombres, pero la depresin severa en los
hombres ocasionales. Las razones de este patrn idiosincrsico siguen siendo poco
conocidos.

Efectos sobre otros sistemas de rganos

La tasa de filtracin glomerular elevada de creatinina y disminucin puede ocurrir


como resultado de rabdomilisis en los usuarios de andrgenos altamente
musculares que participan en la formacin de una fuerte resistencia [ 112 , 113 ],
pero el grado en que esto puede progresar a enfermedad renal franca es menos
clara [ 114 ]. Sin embargo, un informe reciente siniestro ha descrito 10 casos de
glomerulonefritis focal y segmentaria en los usuarios de andrgenos a largo plazo
[ 115 ].
Otro hallazgo reciente ominoso es que los niveles de testosterona pueden
suprafisiolgicas inducir la apoptosis en las clulas neuronales humanas in vitro
[ 116], que plantea la posibilidad de que el uso de altas dosis de andrgenos a largo
plazo puede conducir a un dao neuronal en usuarios humanos. Hallazgos similares
han surgido ahora slo de otro estudio in vitro utilizando la nandrolona andrgenos
y metandrostenolona (methandienone) [ 24 ]. Aunque no nos damos cuenta de las
observaciones de la demencia y otras enfermedades neurodegenerativas en las
usuarias de andrgenos a largo plazo, puede ser importante estar atento a este
posible fenmeno.
Finalmente, se debe recordar que una literatura sustancial ha documentado los
efectos de andrgenos en otros sistemas de rganos, incluyendo el hgado [ 117 ], el
sistema inmunolgico [ 118 ], y sistema musculoesqueltico [ 119 ], entre otros
[ 1 , 120 ]. Sin embargo, hemos encontrado pocos estudios importantes en estas
reas dentro de la ventana de tiempo de 2 a 3 aos de la actual revisin. En uno de
estos pocos estudios, Swingel et al. [ 121 ] reportaron evidencia de aumento de la
enfermedad de hgado graso txico asociado en 95 usuarios de andrgenos en
comparacin con 85 levantadores de pesas de control. Sin embargo, esta conclusin
se basa en parte en los niveles de transaminasas elevadas entre los usuarios de
andrgenos - y transaminasas tambin estn presentes en el msculo, por lo que la
rabdomilisis de entrenamientos pesados puede elevar considerablemente las
transaminasas en individuos musculosos sin enfermedad heptica en todos los
[ 122 , 123 ]. En particular, Schwingel et al.encontrado prcticamente ninguna
diferencia entre los usuarios y los no usuarios en gamma glutamil transpeptidasa
(GGT) - una enzima presente exclusivamente en el hgado y no en el msculo. Esta
observacin sugiere cautela al atribuir tales incrementos de los usuarios para la
enfermedad heptica.
Efectos psiquitricos

A la literatura del pasado sustancial ha documentado que los andrgenos pueden


causar hipomana, la agresin o la violencia en los usuarios ocasionales
[ 1 , 124 ].Estos efectos se han demostrado en varias investigaciones de doble ciego

[controlados con placebo de 125 - 127 ], lo que indica que no se pueden atribuir
puramente a factores psicosociales, y por lo tanto probablemente reflejan un efecto
biolgico de andrgenos a s mismos. Aunque hemos encontrado ningn nuevo
estudio de este tema especfico dentro de nuestra ventana de tiempo de 2-3 aos,
varios estudios epidemiolgicos suecos recientes han explorado las asociaciones
entre el uso de andrgenos y la conducta violenta o criminal. Tres estudios de
prisioneros encontraron diversas asociaciones entre el uso de andrgenos y el
crimen violento, probablemente atribuible a mltiples trayectorias de causalidad,
ya que los andrgenos no eran necesariamente un disparador proximal a la
violencia [ 128 - 130 ]. Por ejemplo, como se observ en otro estudio sueco reciente,
algunos usuarios reportan andrgenos uso deliberado de estos frmacos en la
preparacin para la comisin de un delito [ 131 ].Un ejemplo reciente de esta ltima
prctica es el terrorista Anders Breivik, acusado de matar a 77 civiles en Oslo y
Utoya, Noruega, el 22 de julio de 2011. En su 1500 pginas manifiesto [ 132 ],
Breivik detalla su uso de Winstrol (stanozolol) y Dbol (presumiblemente
metandrostenolona) en la preparacin sistemtica de sus ataques terroristas.
Los posibles mecanismos de efectos en el comportamiento inducido por
andrgenos continan siendo exploradas en modelos animales. Aunque los detalles
de esta investigacin estn ms all del alcance de la presente revisin, la evidencia
acumulada muestra que la administracin de andrgenos crnica influye en una
gran variedad de monoaminrgica y sistemas neurotransmisores peptidrgicas que
probablemente estn implicados en la modulacin de la conducta [ 20 , 133 - 135 ].
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La dependencia de andrgenos
Se ha reconocido desde hace ms de dos dcadas que el uso de andrgenos puede
dar lugar a un sndrome de dependencia en quizs el 30% de los usuarios [ 68 ], y la
posible psiquitrica [ 136 , 137 ] y neuroendocrino [ 138 ] se han propuesto
mecanismos de este sndrome. En los ltimos 2-3 aos, la investigacin ha arrojado
nueva luz sobre este problema, que probablemente afecta a millones de personas en
todo el mundo, y podra decirse que sigue siendo la menos estudiada de todas las
formas principales de la dependencia de sustancias ilcitas [ 68 ].
Un estmulo para este creciente inters se est acumulando evidencia de
dependencia a los andrgenos en animales de laboratorio [ 66 ]. Por ejemplo, los
hmsteres masculinos tendrn la libre administracin de testosterona a punto de
morir, y desarrollar un sndrome de intoxicacin con caractersticas tipo opioide
[ 139 ].Curiosamente, el pretratamiento con el antagonista opioide naltrexona
evitar que la testosterona auto-administracin en este modelo [ 65 ]. Adems, una
variedad de estudios en animales sugieren que los andrgenos puede modificar los

sistemas opioides cerebrales, as como otros sistemas de neurotransmisores como


se mencion anteriormente [ 133 - 135 , 140 ].
Estos estudios en animales sugieren que los andrgenos poseen algunas
propiedades hednicas, tal vez mediadas por la unin a receptores de membrana de
plasma en lugar de efectos genmicos de andrgenos [ 66 , 140 ]. Sin embargo, los
seres humanos tpicamente informan pocos efectos hednicos o intoxicantes de
andrgenos [ 39 , 68 ] - lo que sugiere que los mecanismos humanos de la
dependencia de andrgenos son ms complejos. Reconociendo estos problemas,
nuestro grupo ha propuesto criterios diagnsticos formales para la dependencia a
los andrgenos [ 39 ], a partir de los nueve criterios estndar para la dependencia
de sustancias de la Asociacin Americana de Psiquiatra Manual Diagnstico y
Estadstico de los Trastornos Mentales , cuarta edicin (DSM-IV), adaptado
adecuadamente para disminuir nfasis en la intoxicacin por s y para reconocer
otros aspectos de la sndrome de dependencia de andrgenos. En un estudio
psicomtrico posterior [ 70 ], hemos desarrollado un mdulo de entrevista basada
en estos criterios, y demostramos que este mdulo dio muy buena fiabilidad entre
(kappa = 0,76) y una fuerte consistencia interna (alfa de Cronbach = 0,77 hasta
0,87).
Por el contrario Hildebrandt y sus colegas, como se explic anteriormente, han
sugerido que puede ser demasiado simplista para diagnosticar la dependencia de
andrgenos con criterios tradicionales de uso de la sustancia, ya que el uso de
andrgenos se produce en un contexto ms amplio de la polifarmacia, alteraciones
de la imagen corporal y alteraciones en la dieta y el ejercicio [ 36 ]. En
consecuencia, estos autores proponen una estructura de diagnstico ms complejo
que un "aspecto y el rendimiento mejora el trastorno por consumo de drogas" se
diagnostica sobre la base de 3 de 8 posibles "A" criterios cubren policonsumo
recurrente, junto con cualquiera de 3 de 6 "B" criterios para la alteracin de la
imagen corporal, o 2 de 6 criterios "C" para la dieta patolgica o comportamiento de
ejercicio. Los autores han complementado recientemente esta propuesta con una
apariencia psicomtricamente validados y para mejorar el rendimiento de Drogas
Usar programacin (APEDUS) [ 37 ], que incluye 10 mdulos que comprenden
alrededor de 200 artculos individuales tapping los diversos dominios de la
patologa que acabamos de discutir.
Ambos de los dos grupos de investigacin anteriores han especulado ms sobre los
posibles mecanismos de la dependencia de andrgenos. Basndose en un estudio
reciente sobre los factores de riesgo para el uso de andrgenos entre 233 pesistas de
Amrica [ 7 ], hemos explorado los factores que pueden potenciar la posterior
progresin desde el uso inicial de andrgenos a la dependencia andrognica de
plano.Sugerimos que esta progresin puede desarrollar a travs de cualquiera o

todos los tres mecanismos etiolgicos [ 111 ]. En primer lugar, las personas con
trastornos de la imagen corporal puede llegar a ser "adicto" a los andrgenos por
sus efectos anablicos, en que estos individuos se vuelven patolgicamente
preocupados de que van a perder msculo y ganar grasa corporal si se detienen los
medicamentos. En segundo lugar, como se mencion anteriormente, los
andrgenos inhiben la funcin HPT a travs de sus efectos andrognicos, su
potencial de causar hipogonadismo andrgenos retirada.Los hombres que
experimentan efectos disfricos de hipogonadismo se pueden reanudar los
andrgenos para aliviar esta disforia, contribuyendo nuevamente a la
dependencia. En tercer lugar, los andrgenos poseen al menos algunos efectos
hednicos, segn lo sugerido por los estudios en animales por encima, y estos
efectos pueden contribuir a la dependencia de andrgenos a travs de mecanismos
compartidos con drogas adictivas clsicos, especialmente los opioides. Las
contribuciones relativas de estos tres mecanismos varan entre los individuos, y
tambin varan con la etapa de dependencia a los andrgenos, con aspectos
psicolgicos que domina en las primeras etapas y los aspectos ms fisiolgicos en
las etapas posteriores. Le sugerimos que se debe ser consciente de las tres vas para
abordar plenamente la dependencia de andrgenos, y proponer una serie de
opciones de tratamiento consiguientes [ 111 ].
Hildebrandt et al [ 141 ] proponen un modelo alosttico de andrgenos "adiccin"
que comparte muchas caractersticas con el modelo anterior. En particular, estos
autores estn de acuerdo en que los modelos clsicos de la dependencia de las
drogas, que hacen hincapi en los efectos hednicos, representan mal para la
dependencia de los andrgenos, y que es necesario un enfoque ms amplio. Al igual
que nuestro grupo, destacan que las caractersticas psicolgicas como la alteracin
de la imagen corporal, adems de factores neuroendocrinos tales como la
regulacin de la HPT y ejes hipotlamo-pituitario-adrenal deben incorporarse a
cualquier modelo de dependencia a los andrgenos. A continuacin, proponen un
modelo en el que el ejercicio y el uso de andrgenos inicialmente producen
ganancias secundarias deseables, pero ejercer presin sobre el sistema
homeosttico, como resultado del aumento de la carga / alosttico
musculoesqueltico metablico. Esto se combina con el aumento de la carga
alosttica hormonal para contribuir a la adiccin fisiolgica, marcado por el uso de
sustancias auxiliares para reducir los efectos secundarios de allostatic
carga. Utilizando este modelo, los autores discuten los factores que pueden modular
el riesgo individual de dependencia y sus consecuencias.
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Conclusin

Abuso de andrgenos primera se extendi desde el atletismo de lite y en la


poblacin general en la dcada de 1980, y por lo tanto los usuarios ms antiguos los que comenzaron los andrgenos como jvenes en la dcada de 1980 - slo ahora
estn llegando a la edad media, con el consiguiente aumento del riesgo de largo
plazo efectos negativos del estos frmacos [ 3 ]. Por analoga, imagine que el
tabaquismo generalizado comenz hasta la dcada de 1980 y que los fumadores
ms antiguas fueron slo ahora llegan a los 50 aos. En ese escenario, podramos
estar vislumbrando primero los peligros potenciales de los cigarrillos, pero los
estudios a gran escala todava estaramos a aos de distancia. Una situacin
anloga podra ahora existen para los andrgenos. La creciente evidencia en los
ltimos aos sugiere que el consumo de andrgenos a largo plazo, junto con la
polifarmacia asociada, puede provocar una mayor toxicidad - especialmente para
los sistemas cardiovascular, neuroendocrino y el sistema nervioso central - que se
inform anteriormente, aunque todava se requieren estudios ms extensos
controlados. En particular, con el creciente reconocimiento de los sndromes de
dependencia de andrgenos, se est convirtiendo cada vez ms importante para
comprender los orgenes y consecuencias de la dependencia a los andrgenos como
un asunto potencialmente importante para la salud pblica.

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Vietas

La utilizacin de andrgenos Ilcito frecuencia se acompaa de uso de otros


y de apariencia-sustancias dopantes, como la hormona de crecimiento
humano, insulina y agentes termognicos / estimulante, junto con frmacos
clsicos de abuso, como el cannabis, opiceos y cocana.

Una creciente literatura ha documentado a largo plazo efectos negativos


considerables de la utilizacin de andrgenos, incluyendo sobre todo la
cardiomiopata, la dislipemia con enfermedad aterosclertica potencial,
supresin prolongada del eje hipotlamo-hipfisis-testicular, y los
trastornos del estado de nimo.

Se reconoce cada vez ms que los usuarios ilegales de andrgenos pueden


desarrollar un sndrome de dependencia, lo que parece estar mediado por
una combinacin de factores psicolgicos, neuroendocrinos y hedonistas.

Expandiendo el uso teraputico de los andrgenos a travs de moduladores de


receptores de andrgenos selectivos (SARM)
Wenqing Gao 1 y James T. Dalton 2
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Abstracto
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Ligandos del receptor de andrgenos


Los andrgenos son importantes en la fisiologa masculina, debido a sus funciones
esenciales en la diferenciacin sexual masculina, cambios de la pubertad masculina,
el mantenimiento de la masa muscular y sea, el crecimiento de la prstata, y la
espermatognesis en los adultos. El receptor de andrgenos (AR) es un miembro
del esteroide y superfamilia de receptores nucleares, y un objetivo importante de
drogas.Varios ligandos AR se han descubierto y desarrollado para el tratamiento de,
por ejemplo, hipogonadismo masculino, prdida de masa muscular, la anemia, la
hiperplasia de prstata benigna (BPH) y el cncer de
prstata. Farmacolgicamente, los ligandos de AR se clasifican como agonistas
(andrgenos) y antagonistas (anti-andrgenos), basado en su capacidad para
activar o inhibir la transcripcin de genes diana AR. Estructuralmente, hay ligandos
esteroideos y no esteroideos. Los andrgenos endgenos, testosterona (T) y
dihidrotestosterona (DHT), son ambos agonistas de AR esteroideos.
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Esteroides
En los primeros aos (1950) de desarrollo de ligandos AR, los esfuerzos de
investigacin se dedicaron exclusivamente a la modificacin estructural de los
esteroides endgenos y llevaron al descubrimiento de varios esteroides sintticos,
incluyendo los agonistas y antagonistas [ 1 - 3 ]. T y DHT no estn disponibles por
va oral, por lo que la mayor parte de la dcada de modificaciones estructurales se
hicieron ya sea para mejorar la biodisponibilidad oral de los ligandos esteroideos o
separar las actividades andrognicas y anablicas de los andrgenos. steres T y
esteroides 17 alquilados a menudo se utilizan para mejorar ya sea la duracin de la
accin o de la biodisponibilidad de los andrgenos esteroideos. steres T funcionan

como formas de liberacin retardada de T, pero producen perfiles farmacocinticos


incoherentes que obstaculizan gravemente su uso clnico. Andrgenos 17alquilados poseen mucha biodisponibilidad oral mejorada y la vida media, pero su
uso crnico a menudo se asocia con hepatotoxicidad grave. Un mayor desarrollo de
ligandos esteroideos se ha visto limitado por las caractersticas estructurales rgidos
del plano esteroideos y su percibida, pero recientemente refutada, importancia para
la unin a AR [ 4 - 6 ].
La indicacin teraputica ms clara de los andrgenos es el hipogonadismo en los
hombres. Varias preparaciones de T y andrgenos esteroideos sintticos (por
ejemplo, metiltestosterona y fluoximesterona) se han utilizado para tratar tanto
primaria (testicular) y secundaria (falta de gonadotropinas)
hipogonadismo. Aunque el tratamiento con T es eficaz en general, la eficacia de los
niveles de T y de tratamiento de suero deben ser supervisados estrechamente,
debido al perfil farmacocintico inconsistente de la mayora de las
preparaciones. Tambin se utilizan los andrgenos esteroideos sintticos por va
oral disponibles (por ejemplo, nandrolona y oxandrolona), pero la aplicacin de
estos ligandos est limitado por su hepatotoxicidad y la reactividad cruzada con
otros receptores de esteroides. En general, la suplementacin directa con T parece
ser relativamente seguro, con las preocupaciones relacionadas con el aumento de la
incidencia de la HBP y cncer de prstata en los hombres mayores que representan
la mayor barrera para el uso clnico ampliado de los andrgenos. En un intento de
separar las actividades andrognicas y anablicas de los andrgenos, 19norandrogens (por ejemplo la nandrolona) han sido diseados.Separacin de las
actividades andrognicas y anablicas de los andrgenos en diferentes tejidos (por
ejemplo, tejidos andrognicos tales como la prstata y la piel frente a los tejidos
anablicos tales como msculo y hueso) podra superar muchas de estas
limitaciones y preocupaciones. Sin embargo, la mayora de los 19-norandrogens
conservan la farmacocintica desfavorable y propiedades toxicolgicas de sus
familiares esteroideos. Por lo tanto, las aplicaciones clnicas de los andrgenos
estn limitados por la mala selectividad del tejido, la farmacocintica y la toxicidad.
Ligandos no esteroideos permiten ms flexibilidad en la eleccin de los diversos
farmacforos y ms modificacin estructural, y se han propuesto y desarrollado
para superar las limitaciones de ligandos esteroideos por lograr una mayor
especificidad para la AR, y una biodisponibilidad oral mejorada, in
vivo farmacocintica y la selectividad de tejido. El ms antiguo de estos
compuestos, que fueron descubiertos en la dcada de 1970, actan como
antagonistas y todava se utilizan en el tratamiento del cncer de prstata ( Tabla
1 ). Aunque estos antiandrgenos no esteroideos poseen dos de las propiedades
deseables, que no tienen selectividad del tejido significativa. El inters en el
desarrollo de los andrgenos no esteroideos ha sido encendido por el exitoso

desarrollo y comercializacin de los moduladores selectivos de receptores


estrognicos (SERM) en los aos 1980 y 1990. El objetivo principal en el desarrollo,
moduladores selectivos del receptor de andrgenos no esteroideos (SARM) es
lograr la modulacin selectiva de tejido de la accin AR, minimizando as los efectos
secundarios indeseables que normalmente se asocian con los andrgenos
esteroideos y capitalizando los efectos anablicos ms potentes de explotar
previamente aplicaciones teraputicas insostenibles de ligandos AR.

CUADRO 1
Antiandrgenos no esteroideos
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SARMs
En general, SARM se definen como ligandos de AR selectivos de tejidos [ 7 ]. Un
SARM ideales tambin debe tener (i) una alta especificidad para la AR, (ii) la
mejora de la biodisponibilidad oral y un perfil farmacocintico que permite la
administracin una vez al da y, lo ms importante, (iii), actividades farmacolgicas
selectivos de tejidos deseables. El criterio discriminatorio importante es la
selectividad de tejido del ligando in vivo , por lo tanto agonistas como antagonistas,
y esteroides y ligandos no esteroideos podra ser clasificado como MSRA. El
objetivo principal en el desarrollo de SARM es para evitar los efectos secundarios
indeseables del tratamiento mediante la mejora de la selectividad tisular de los
ligandos. Esto se extendera en gran medida las aplicaciones clnicas de estos
ligandos ms all de hipogonadismo primario y secundario. Otras aplicaciones
potenciales para SARM incluyen la terapia de reemplazo hormonal, la osteoporosis,
prdida de masa muscular, la anticoncepcin masculina, la HPB y el cncer de
prstata [ 8 ].
Los efectos duales de SARM en el msculo y el hueso pueden ser particularmente
ventajosa para el tratamiento de la osteoporosis, ya que un aumento de la masa
muscular y la fuerza podra ayudar a reconstruir la masa sea y tambin reducir el
riesgo de fractura debido a una disminucin de la probabilidad de cadas. Aunque
los efectos protectores de T endgena sobre el hueso estn mediados parcialmente

por una accin indirecta a travs del receptor de estrgeno (ER) despus de la
conversin de T en estradiol por la aromatasa ( Figura 1 ), la activacin directa de la
AR tambin tiene fuerte anablicos y anti-resorcin efectos sobre el hueso [ 9 ]. Con
la excepcin de la hormona paratiroidea, que requiere la inyeccin y es limitado al
tratamiento de la osteoporosis severa debido a sus efectos secundarios y el riesgo de
osteosarcoma, todos los tratamientos para la osteoporosis que estn disponibles
actualmente son agentes anti-resorcin. Un SARM biodisponible por va oral con
fuertes efectos anablicos en el hueso sera, por lo tanto, ser una alternativa nica
para el tratamiento de la osteoporosis, incluyendo (es decir, prdida de estrgenos y
/ o andrgenos endgenos) y la osteoporosis inducida por glucocorticoides (uso
crnico de corticosteroides) relacionado con el envejecimiento la
osteoporosis. Tales SARM con poco o nada de las actividades andrognicas seran
opciones ms seguras teniendo en cuenta el aumento del riesgo de enfermedades
prostticas en los hombres y las preocupaciones relacionadas con el uso de T. De
manera similar ancianos, las acciones anablicas de SARM en el msculo
esqueltico tambin se pueden utilizar para tratar la prdida muscular condiciones
tales como la fragilidad y las causadas por lesiones graves quemaduras, cncer,
enfermedad renal en fase terminal y el SIDA. El aumento en el balance proteico
neto proporcionado por un SARM anablico proporcionara un enfoque innovador,
ms seguro para ayudar a reconstruir la masa muscular y la fuerza.

FIGURA 1
Tres modos de accin de T. T podran actuar directamente a travs de ARS, se
convierte a DHT por 5-reductasa antes de unirse al ARS, y ser aromatizados a
estrgenos y actuar a travs de la sala de emergencias.
Una de las mayores ventajas posibles de SARMs anablicos es que estos ligandos
pueden estar seguros de usar en mujeres. Con la mejora de la selectividad tisular,
SARMs que mantienen las acciones anablicas de los andrgenos, sin causar los
efectos virilizantes no deseados asociados con las terapias tradicionales de
andrgenos podran ampliar en gran medida las opciones teraputicas para el uso
de andrgenos en las mujeres, abriendo la puerta a potenciales aplicaciones en la
terapia de reemplazo hormonal (TRH) en las mujeres posmenopusicas, la funcin
sexual, osteoporosis y enfermedades-y-condiciones relacionadas con el
envejecimiento atrofia muscular en las mujeres.
Adems de sus actividades andrognicos y anablicos, los andrgenos tambin
regulan la funcin del eje hipotlamo-hipfisis-testculo, incluyendo la regulacin

de la retroalimentacin de la liberacin de la hormona liberadora de gonadotropina


(GnRH) del hipotlamo y de la hormona luteinizante (LH) de la pituitaria, y la
produccin aguas abajo de T (clulas de Leydig) y la espermatognesis (clulas de
Sertoli).Concentraciones suprafisiolgicas de T tienen efectos supresores sobre la
liberacin de GnRH y la espermatognesis, y se pueden utilizar para la
contracepcin masculina.Sin embargo, gran variabilidad se ha observado en la
respuesta a la terapia espermatognica T, y las concentraciones suprafisiolgicas de
T a menudo causan efectos secundarios indeseables, tales como acn, cambios en
lipoprotenas del suero y el potencial de exacerbacin de la HBP. La terapia de
combinacin con progestinas, que suprimen la liberacin de gonadotropina, y las
concentraciones fisiolgicas de T exgena es una estrategia ms eficaz, ms seguro
para la anticoncepcin masculina [10 ], pero la aplicacin de este mtodo se ve
obstaculizada por los regmenes de dosificacin no prcticas de los andrgenos
esteroideos. Agonistas de AR no esteroideos con una mejor disponibilidad oral
podra proporcionar la oportunidad de desarrollar una 'pldora
masculina'. Farmacolgicamente, la supresin eficiente de la GnRH y las
gonadotropinas en los niveles hipotalmicos y pituitarios requiere un fuerte
agonista de AR que tiene una buena distribucin y / o la selectividad del
SNC. Adems, una fuerte actividad agonista en los tejidos perifricos es necesario
para mantener las funciones normales de andrgenos en el cuerpo.
El cerebro es tambin un importante tejido andrgeno-objetivo por el papel de T en
el estado de nimo, la libido y la cognicin. Se reconoce que la administracin de
andrgenos ayuda a mejorar la libido y el estado de nimo, tanto en hombres como
en mujeres. Por lo tanto, los efectos positivos de SARM en la libido seran cruciales
cuando se usa como un anticonceptivo masculino, y beneficioso cuando se usa para
HRT. Adems, la distribucin suficiente de SARM en el SNC es importante para
mantener la libido durante el tratamiento.
Como se discuti previamente, hepatotoxicidad y cambios en el perfil de lpidos en
suero son efectos adversos comunes de la terapia de andrgenos tradicional. La
hepatotoxicidad causada por los andrgenos esteroides sintticos se relaciona ms
con la estructura qumica y el metabolismo de estos ligandos [ 11 ], mientras que los
cambios en el perfil lipdico se relacionan ms con la accin AR [ 12 , 13 ]. El cambio
ms constante causada por la terapia con andrgenos es una disminucin en los
niveles sricos de colesterol de alta densidad de la lipoprotena (HDL-C), que a
veces se considera como un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular
[ 14 ]. Sin embargo, las dosis fisiolgicas de T causa nicas bajadas menores (1020%) en los niveles de HDL-C en suero, en lugar de los descensos significativos
inducidos por dosis suprafisiolgicas de T. Adems, es fundamental sealar que las
reducciones menores en el HDL-C podra reflejar el transporte inverso de colesterol
acelerado y, en ltima instancia, proporcionar un beneficio cardiovascular

[ 14 ]. Aunque SARMs que no tienen efectos sobre el perfil de HDL-C podra


considerarse ptima, pequeas disminuciones en el HDL-C deben ser bien
toleradas. Una posible excepcin a esto podra ser el uso de un solo agente de
SARM en la anticoncepcin masculina, donde es probable que se requiera para la
supresin eficaz de GnRH y gonadotropinas supraphysiological dosis. Como tal,
ser necesaria la ausencia de efectos adversos sobre el perfil lipdico considerando
la seguridad de la administracin a largo plazo necesaria para la anticoncepcin.
El riesgo de la enfermedad prosttica en los hombres, principalmente la HPB y el
cncer de prstata, aumenta con la edad. La obstruccin urinaria es el sntoma
principal de la HBP, y parece ser causada tanto por obstruccin fsica (componente
esttico o mecnico) y / o contracciones de los msculos lisos bajo estimulacin adrenrgica mediada por receptor simptico (componente dinmico) [ 15 ]. La
estimulacin por ambos andrgenos y estrgenos se cree que es responsable de la
ampliacin del tejido. Como tal, la supresin de AR y ER acciones con un inhibidor
de aromatasa ( Figura 1 ) [ 16 - 18 ] se ha utilizado como teraputicamente en la
BPH. La supresin de andrgenos provoca principalmente la regresin de los
elementos epiteliales de la prstata, mientras que los inhibidores de la aromatasa se
cree que suprimir el tamao del componente estromal y las interacciones estroma
epitelial en la prstata. Los frmacos ms comnmente utilizados para la supresin
andrognica incluyen antiandrgenos (por ejemplo flutamida) e inhibidores de la
5-reductasa (por ejemplo finasterida). Tratamiento anti-andrgenos provoca
graves efectos secundarios debido a la inhibicin completa, no selectivo de accin
AR; inhibidores de la 5-reductasa se consideran ms "tejido selectiva", debido a la
expresin especfica de tejido de 5-reductasa. Sin embargo, la inhibicin de la 5reductasa aumenta la produccin de estrgenos en el tejido adiposo, de mama
(ginecomastia) y de prstata (proliferacin de los componentes del
estroma). SARM, ya sea con agonista parcial o acciones anti-andrgenos en la
prstata pueden proporcionar un nuevo enfoque para la supresin de andrgenos
en el tratamiento de la HBP, sin causar efectos secundarios en el tejido anablico y
el eje hipotlamo-pituitaria-testculo. SARM con actividad parcial agonista en la
prstata y la actividad agonista completo en el msculo y otros tejidos perifricos
seran reducir el tamao de la prstata (debido a su capacidad de trabajar como
antagonistas en presencia de endgeno DHT) evitando al mismo tiempo los efectos
secundarios causados por la inhibicin no selectiva por los anti-andrgenos.Tejido
anti-andrgenos selectivos son un enfoque novedoso para el tratamiento de la HPB
y el cncer de prstata, y pueden ser considerados como una nueva clase de
SARM. Estos ligandos deben comportarse como antagonistas en la prstata, ya sea
con ninguna actividad o actividad agonista en otros tejidos diana. Sin embargo, el
descubrimiento de esta nueva clase de ligandos puede ser un reto debido a que el
mecanismo molecular de accin de AR no es bien entendido.

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Accin AR
AR se expresa principalmente en tejidos diana de andrgenos tales como la
prstata, msculo esqueltico, hgado, piel y sistema nervioso central, con la ms
alta expresin observada en la prstata, glndula adrenal y el epiddimo,
determinado por PCR en tiempo real [ 19 ]. A diferencia de ER, que tiene dos
isoformas, ER y ER, como distintos productos de genes [ 20 ], slo un gen AR ha
sido identificado en los seres humanos. Tanto T y su metabolito activo, la DHT, son
los andrgenos endgenos que activan la AR.
Aunque T es la principal forma de andrgeno circulante, ms se convierte en DHT
por 5-reductasa (tipo 1 y tipo 2) en la prstata, la piel y el hgado [ 21 ]; una
pequea cantidad de T (0,2%) tambin se convierte en estradiol por la aromatasa
( Figura 1 ).Tanto DHT y estradiol son "metabolitos" activas, por lo que T se cree
que tiene tres modos de accin. Se podra actuar directamente a travs de la AR en
tejidos diana en los que 5-reductasa no est presente o presente en niveles muy
bajos, puede ser convertida a DHT (5-10% en sangre,> 90% en la prstata) [ 22 ]
por 5-reductasa antes de la unin a AR, y podra ser aromatizados a estrgenos
que acta a travs de la sala de emergencia [ 1 ]. Debido a que la DHT es un
andrgeno potente que se une a la AR con una afinidad mayor que T [ 23 ], la
conversin de T en DHT se considera un proceso natural 'de amplificacin' en los
tejidos de DHT 'dependiente' porque 5-reductasa no se expresa en todos los
tejidos andrgenos-diana. Tipo 2 5-reductasa est presente principalmente en la
prstata mientras que el tipo 1 5-reductasa se encuentra principalmente en el
hgado y la piel [ 24 ]. Ambas isoenzimas se expresan a un nivel mucho menor en
otros tejidos perifricos, incluyendo el msculo esqueltico, y el SNC. Por el
contrario, el estrgeno tiene un papel importante en la regulacin de procesos
metablicos [ 25 , 26 ], del estado de nimo y la cognicin [ 27 ], la enfermedad
cardiovascular [ 28 , 29 ], la funcin sexual, incluyendo la libido [ 30 ], y el
recambio seo en hombres [ 31 , 32 ].
En el nivel celular, AR no unido se encuentra principalmente en el citoplasma
donde se asocia con un complejo de protenas de choque trmico (HSPs),
principalmente a travs de las interacciones con el dominio de unin a ligando
(LBD) [ 33 ]. En la unin agonista, AR pasa a travs de una serie de cambios
conformacionales, las HSP se disocian de la AR, y el AR transformado sufre
dimerizacin, modificacin post-traduccional y la translocacin al ncleo. El
receptor translocado a continuacin, se une a varios elementos de respuesta a
andrgenos (ARE), y recluta a otros reguladores de la transcripcin (incluyendo coactivadores y co-represores) [ 34 ] y la maquinaria transcripcional [ 35 ], lo que

asegura la transactivacin de la expresin gnica regulada por el AR. Este proceso


es la funcin genmico clsico de la AR.
Adems de la va genmico, una va de AR no genmico ha sido reportado en
ovocitos [ 36 ], clulas del msculo esqueltico [ 37 ], los osteoblastos [ 38 , 39 ] y
las clulas de cncer de prstata [ 40 , 41 ]. En comparacin con la va genmico, las
acciones no genmicos de los receptores de esteroides se caracterizan por la rapidez
de accin (segundo a ~ 1 hora) y la interaccin con el plasma vas de sealizacin
asociadas a la membrana [ 42 ]. No obstante, la base estructural para la actividad
no-genmica es la interaccin directa entre las protenas de AR y citoslicas de
diferentes vas de sealizacin [ 43 ]. Sin embargo, el papel fisiolgico de los efectos
no genmicos de la AR an no se han definido.
Independientemente de la va, la actividad de AR implica cambio conformacional
ligando-modulada del receptor, que afecta an ms las interacciones entre AR y
otras protenas, ya sea co-reguladores y factores de transcripcin (va genmico) o
las protenas de la cascada de sealizacin de la va (no genmico). Aunque las
interacciones entre AR y otras protenas son cruciales para las funciones de AR, no
todas las interacciones protena-protena se caracterizan. Se entienden mejor las
interacciones entre la AR y la co-reguladores, y estn mediadas por diferentes
dominios funcionales del receptor [ 1 ], principalmente a travs del dominio Nterminal (NTD) y LBD, y, en ocasiones, el dominio de unin al ADN [ 34 ]. Estudios
de biologa estructural [ 44 ] * indican que la unin del ligando podra regular las
interacciones mediadas por LBD directamente al afectar la conformacin y / o
topologa de la superficie de la LBD. Adems, AR podra someterse a N / C
interaccin (N-terminal y C-terminal) de unin del agonista, por lo que la unin del
ligando tambin podra regular la conformacin de la DTN y su interaccin con coreguladores indirectamente.
La mayor parte de las interacciones entre el LBD y los co-reguladores identificado
hasta el momento se han asignado a una regin de la superficie especfica,
denominada funcin de activacin 2 (AF2), del LBD. Ambas firmas motivos
coactivadoras, incluyendo LxxLL y FxxLF, y los motivos de NTD (F 23 XXLF 27 y
W433 XXLF 437 ) interactan especficamente con el AF2 y regular AR activacin
transcripcional. Varias regiones del NTD [ 45 ], incluyendo AF1, tambin han
demostrado ser importantes para la contratacin de co-reguladores, pero la interfaz
an no est definida debido a la falta de informacin estructural detallada sobre la
NTD. Unin agonista-AR parece reclutar preferentemente co-activadores, mientras
que la unin antagonista parece reclutar preferentemente corepressors [ 46 ]. Se ha
demostrado que los motivos de unin co-represor (caja NCoR) tambin interactuar
especficamente con la regin AF2, ya sea en la AR AR o antagonista enlazado no
unido [ 46 ]. Es evidente que la unin del ligando regula la conformacin del LBD y

posteriores interacciones protena-protena, lo que hace posible regular la accin


mediante la introduccin de AR-ligando especfico cambios conformacionales en el
receptor.
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Las estrategias para lograr la selectividad del tejido


Como se mencion anteriormente, diferentes aplicaciones clnicas prefieren
diferentes perfiles de tejido de selectividad para el ligando de AR. Como mltiples
mecanismos de accin pueden contribuir a la selectividad de tejido de ligandos de
AR, varias estrategias pueden ser utilizadas para lograr actividad farmacolgica
selectiva de tejidoin vivo .
Una tendencia temprana de pensamiento fue que los ligandos de AR de alta
afinidad distribuyen preferentemente a los tejidos con altas concentraciones de AR,
como la prstata, que limitaran las actividades de estos ligandos en otros tejidos y
reducir los efectos secundarios de la terapia. Los estudios en animales [ 47 ]
muestran mayor absorcin de andrgenos de radio-marcado en la prstata, y la
eficiencia de la recaptacin de tejido y la selectividad de diferentes ligandos parecen
estar relacionadas con su afinidad de unin para la AR y su resistencia al
metabolismo. Esto plantea la posibilidad de desarrollar los antiandrgenos con alta
afinidad de unin como de tejido anti-andrgenos selectivos. Sin embargo, estudios
recientes [ 48 ] disipar esta nocin e indicar que la distribucin de tejido
preferencial tiene ya sea poco o ningn papel en la selectividad de tejidos,
especialmente para los ligandos no esteroideos.
De los mecanismos que se han propuesto para lograr la selectividad tisular de
ligandos AR, existe la evidencia ms definitiva para el papel de la 5-reductasa. La
expresin 5-reductasa especfica de tejido hace que sea un contribuyente nica a la
selectividad de tejido. La inhibicin especfica de la enzima de tipo 2 por la
finasterida bloquea la conversin de T en DHT en la prstata, y T presenta actividad
agonista parcial en el nuevo crecimiento de este tejido en ratas castradas ( Figura
2a ) [ 22 ]. Por lo tanto, para SARM, tales como T, que tiene una actividad
relativamente baja y / o potencia intrnseca ( Figura 2b ) y no interactan con 5reductasa [ 49 ], la selectividad de tejido ( Figura 2c ) podra ser causada
simplemente por su actividad agonista parcial en la prstata. La mayora de SARM
( Tabla 2 ) con selectividad tisular verificada parecen ser agonistas parciales en la
prstata, lo que indica que su selectividad tisular est relacionada, al menos
parcialmente, a la expresin especfica de tejido de 5-reductasa.

FIGURA 2
Expresin especfica de tejido de 5-reductasa contribuye a la selectividad de tejido
de SARM. (a) la actividad agonista parcial de T en la prstata cuando se coadministra con finasterida, un inhibidor de tipo 2 5-reductasa. Reproducido con
permiso ...

CUADRO 2
Agonistas de AR no esteroideos
Si la selectividad de tejido se puede lograr por la falta de interaccin con 5reductasa, tambin se podra lograr por el metabolismo especfica de tejido de los
ligandos por 5-reductasa. Varios enfoques pueden hacer uso de la posibilidad de
conversin especfica de tejido para desarrollar SARM, incluyendo (i) compuestos
parentales inactivos que se activan segn el tipo de 2 5-reductasa en la prstata
para formar anti-andrgenos, (ii) agonistas de AR que son inactivados por los
escriba 2 5-reductasa en la prstata, y (iii) agonistas de AR que se convierten en
anti-andrgenos slo por tipo 2 5-reductasa en la prstata. La viabilidad de estos
enfoques podra estar limitada por las estructuras qumicas de los sustratos 5reductasa. Sin embargo, la interaccin comn de T como sustrato y ligando de 5reductasa y AR, respectivamente, indican que este podra ser explotado como otra
aplicacin teraputica nica de SARM.
A medida que el mecanismo de accin de AR se caracteriza mejor y se aprende ms
sobre la selectividad tisular de los SERM, ms esfuerzos de investigacin se han
dedicado al desarrollo de SARM que se dirigen a la accin de AR en el nivel
molecular.Se ha propuesto que, o bien ligando especfico o regulacin de la
expresin gnica especfica de tejido tambin podra servir como mecanismo
novedoso para la selectividad de tejido [ 1 ]. Ms especficamente, la unin del
ligando podra iniciar cambios conformacionales especficos en el LBD, para
modular adicionalmente el reclutamiento de co-regulador y causar la regulacin
diferencial de la expresin del gen diana. Por el contrario, la contratacin coregulador tambin puede verse afectada por la expresin especfica de tejido de los
co-reguladores, por lo que las interacciones ligando-especfica entre AR y coreguladores podra tener lugar en algunos tejidos pero no los otros. En este caso, la

caracterizacin detallada del perfil de la interaccin protena-protena en presencia


de diferentes ligandos de AR es crucial para la identificacin de SARM. Por otra
parte, la selectividad tisular de estos ligandos se debe verificar in vivo . Aunque hay
inters intensa investigacin en este campo, no se ha demostrado que la regulacinligando especfico de la expresin gnica contribuye directamente a la in vivo la
selectividad tisular de SARM.
La va no genmico de accin AR ha sido identificada, pero no se entiende bien. No
est claro cmo los efectos no genmicos contribuyen a la funcin de AR en general,
y hay poca informacin estructural sobre la forma en la unin del ligando afecta a la
interaccin entre la AR y de las protenas en las cascadas de sealizacin. Sin
embargo, al aprender de los ltimos avances en la investigacin SERM [ 50 ], es
razonable especular que la selectividad tisular y aplicaciones teraputicas nicas de
ligandos AR podran lograrse por cualquiera de separacin de las funciones
genmicas y no genmicas del receptor mediante ligandos especficos [ 42 , 51 ], o
la separacin de diferentes vas, no genmicos de AR. Sin embargo, las
caractersticas estructurales que son esenciales para el logro de esta separacin an
no se han identificado.
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El desarrollo actual de SARMs


El descubrimiento y desarrollo de SARM es en una etapa temprana. Agonistas de
AR no esteroideos fueron reportados por primera vez por Dalton et
al. (propionamida aril) [ 52 ] y Edwards et al. (quinolina) [ 53 ] en 1998. Varios
diferentes clases estructurales de los agonistas de AR no esteroides ya que se han
descubierto y desarrollado ( Tabla 2), la mayora de los cuales adoptan los
farmacforos de los antiandrgenos no esteroideos ( Tabla 1 ) que se desarrollaron
en los aos 1970 y 1980. El concepto de un AR modulador selectivo de los tejidos se
document por primera vez en 1999, y los SARMs propionamida arilo fueron los
primeros en demostrar la selectividad tisular in vivo en el ao 2003 [ 54 ], seguido
ms tarde ese ao por un tetrahidroquinolina (THQ) SARM [ 55 ], y SARMs
quinolina en 2006 [ 56 ]. La mayor parte de los esfuerzos actuales de investigacin
se han centrado en el desarrollo de los agonistas de AR no esteroides como agentes
selectivos de tejidos, pero tambin hay inters en desarrollar AR antagonista
selectivo de los tejidos, y SARMs esteroideos.
La qumica de las distintas clases de ligandos AR ha sido ampliamente revisado
recientemente [ 1 , 57 - 59 ], y los in vivo las actividades farmacolgicas de estos
ligandos tambin se han comparado con detalle de acuerdo con la informacin dada
a conocer [ 58 ]. La mayora de los agonistas de AR no esteroideos estn disponibles
por va oral, se unen a AR con alta afinidad y demostrar diferentes grados de

actividades farmacolgicas selectivos de tejidos. Muchos compuestos estn todava


en fase de desarrollo preclnico, con algunos de entrar ya sea en fase I o fase II de
ensayos clnicos, pero no SARM ha entrado en el mercado hasta la fecha [ 58 ]. Slo
los compuestos con verificadas in vivo selectividad tisular ( Tabla 2 ) se discuten en
esta revisin.
Los compuestos principales identificados a partir de las cuatro principales clases
estructurales ( Tabla 2 ), incluyendo el LGD2226 analgico quinolinona [ 56 ], los
anlogos propionamida arilo S1, S4 [ 49 , 54 , 60 ] y C6 [ 61 ], el anlogo de
hidantona bicclico BMS564929 , y el anlogo de tetrahidroquinolina S-40503
[ 55 ], comparten perfiles farmacolgicos similares, que incluyen actividad
anablica fuerte en el msculo esqueltico y el hueso, y la actividad agonista parcial
en la prstata.Debido a que cada uno de estos compuestos de plomo es por va oral
disponible [ 58 ] y el tejido selectiva en vivo , sus posibles aplicaciones en el
tratamiento han sido evaluados utilizando diversos modelos animales, incluyendo
prdida de masa muscular (LGD2226, S4 y BMS56929) [ 56 , 60 ] , osteoporosis
( LGD2226, S4 y S-40503) [ 55 , 56 , 60 ], la anticoncepcin masculina (C6) [ 61 ] y
la BPH (S1) [ 49 ].Aunque los mecanismos de accin de estos ligandos no han sido
investigadas completamente, los datos disponibles [ 22 , 49 ] indican que la
expresin especfica de tejido de contribuye 5-reductasa, al menos parcialmente, a
la selectividad tisular de estos ligandos. Estos ligandos pueden ser herramientas
valiosas para entender los mecanismos de selectividad tisular, y adems explorar e
identificar nuevas estrategias para el descubrimiento de SARM.
En comparacin con el desarrollo de agonista selectiva de tejido, ha habido menos
progreso en el desarrollo de anti-andrgenos selectivos de tejidos. A principios de
los enfoques centrados en el desarrollo de anti-andrgenos-perifricas selectiva
para reducir la elevacin de suero de T causada por el bloqueo del eje hipotlamohipfisis-testculo. Aunque los estudios en animales [ 62 ] indican que la
bicalutamida es un agente perifrica selectiva, esta selectividad no se aplica a los
seres humanos [ 63 ] debido a las diferencias entre especies en la distribucin
tisular de bicalutamida.
Agonistas de AR no esteroideos con actividad agonista parcial tambin pueden ser
considerados como anti-andrgenos selectivos de tejidos porque se comportan
como antagonista en la prstata en presencia de DHT endgena. Los estudios en
animales indican que estos SARM pueden ser utilizados para tratar la HPB [ 49 ],
pero su aplicacin en el tratamiento de cncer de prstata no ha sido reportado. La
posibilidad de desarrollar SARM con actividad anti-andrognica pura en la prstata
y ya sea con ninguna actividad o actividad agonista en otros tejidos diana para el
tratamiento de cncer de prstata, no se ha informado.

Aunque la mayora de la investigacin se ha centrado en el desarrollo de pequeas


molculas que modulan AR conformacin y la funcin, algunos grupos de
investigacin [ 64 ] estn explorando el potencial de los antagonistas de pptidos
que pueden alterar especficamente la interaccin entre AR y co-reguladores, y la
accin AR bloque en el de prstata. Se requiere ms la identificacin de las
interacciones protena-receptor que son cruciales y especfico para la expresin del
gen AR-regulada en la prstata para el futuro desarrollo de estos antagonistas
peptdicos. Asimismo, lain vivo la entrega y la estabilidad de estos ligandos
peptdicos pueden ser molculas pequeas, pero problemticos no peptdicos que
imitan de unin del pptido podra ser un enfoque ms realista [ 65 ].
Orientacin de las interacciones entre AR y co-reguladores tambin podra ser
utilizado como una estrategia para el diseo de agonistas de AR selectivos de
tejidos, como se discuti en la seccin anterior. Cambio conformacional-ligando
especfico del LBD podra alterar el perfil del receptor de la interaccin coregulador segn la evaluacin de las sondas de pptidos [ 44 ] * . Sin embargo, para
SARM actualmente identificados (ligandos con verificaron in vivo selectividad del
tejido), no est claro si la unin del ligando iniciados interacciones ligandoespecfica entre la AR y co-reguladores, o si las potenciales interacciones ligandoespecfica contribuyen a la selectividad del tejido observado de estos ligandos. Se
requieren estudios ms detallados del mecanismo de acheive el diseo racional de
nuevos SARMs en funcin del perfil de protenas de interaccin caracterizado in
vitro .
Aunque modificacin estructural de los ligandos esteroideos se ha limitado por la
estructura rgida del avin esteroideos, continuos esfuerzos de investigacin [ 44 ]
se han dedicado al desarrollo de SARM esteroideos. Preliminares in vitro estudios
[ 44 ], con algunos de los compuestos de plomo han demostrado cambios ligando
especfico en interacciones AR-coregulator. Sin embargo, la selectividad de tejido y
el perfil farmacocintico de estos ligandos in vivo no han sido reportados. Como tal,
no est claro si estos ligandos tienen actividades farmacolgicas in vivo , y si los in
vitroobservaciones estn relacionadas con estos.
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Direcciones y retos futuros


La investigacin sobre SARMs ha hecho un progreso espectacular en la ltima
dcada, y varios compuestos de plomo con diferentes estructuras qumicas y en
vivoselectividad del tejido se han identificado y desarrollado, con un poco de
proceder a los ensayos clnicos. La mayora de los esfuerzos de descubrimiento y el
desarrollo siguen siendo dedicado a los agonistas de AR no esteroides como SARMs
anablicos. Mientras tanto, hay un inters creciente en la bsqueda de antagonistas

no esteroideos AR y antagonista del pptido como antiandrgenos selectivos de


tejidos. El mecanismo de selectividad del tejido de SARM sigue siendo poco clara,
aunque la expresin especfica de tejido de 5-reductasa parece tener un papel para
muchos de los SARM que son identificados actualmente. No est claro si otros
mecanismos relacionados con la accin de SARM contribuyen a la selectividad del
tejido observado in vivo . Diseo de frmacos basado en el mecanismo futuro que
requiere nuevas investigaciones de los mecanismos de accin de SARMs conocidas,
incluida la contratacin de co-regulador durante las acciones genmicas de Ars, las
vas de sealizacin implicadas en los efectos no genmicos de Ars, y el potencial de
la distribucin especfica de tejido .
Clnicamente, SARM con mejores caractersticas farmacocinticas y selectividad del
tejido pueden ampliar las aplicaciones teraputicas de los ligandos de AR para
incluir la TRH, prdida de masa muscular, la osteoporosis, la anticoncepcin
masculina, la HPB y el cncer de prstata. SARMs anablicos son seguros para su
uso en las mujeres, por lo que la terapia de combinacin con SARM y SERM
podran introducir cambios revolucionarios en la TRH en los hombres y mujeres, y
se usa para tratar la osteoporosis, enfermedades prostticas y una amplia gama de
condiciones asociadas con la prdida de masa muscular y fragilidad.

Los adolescentes y los andrgenos, Receptores y Recompensas


Satoru Sato M. , 1 Kalynn M. Schulz , 2 Cheryl L. Sisk , 2 y Ruth I. Madera 1
Informacin Autor Informacin de copyright y licencia
Versin editada definitiva del editor de este artculo est disponible en Horm comportamiento
Ver otros artculos en PMC que citan el artculo publicado.

Abstracto
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Visin de conjunto
La adolescencia se despierta el cerebro para el placer y el riesgo. En los adolescentes
humanos, esto suele tomar la forma de experimentacin con las drogas y el sexo. En
los Estados Unidos, la edad promedio para la primera relacin sexual en los
hombres es de 16,4 aos y el 65% ha tenido relaciones sexuales por 12 grado
( Kaiser Family Foundation, 2005 ). Del mismo modo, esta poblacin tiene las tasas
ms altas de uso de drogas ilcitas en los Estados Unidos. De acuerdo con la
Encuesta Nacional 2004 sobre Uso de Drogas y la Salud, el 38% de los hombres
entre 18-25 utiliza alguna droga ilcita en el ltimo ao ( SAMHSA / OEA,
2005 ). Por otra parte, el 31% de los adolescentes varones consumi drogas o
alcohol durante su ltima relacin sexual (Kaiser Family Foundation,
2005 ). Adems, la adolescencia es un momento crucial en la etiologa de ciertas
psicopatologas, como la depresin, ansiedad, trastornos alimentarios y trastornos
de conducta. Postulamos que la secrecin puberal de hormonas gonadales, la
activacin de los receptores de esteroides en el cerebro, y la interaccin entre la
hormona y la experiencia en el desarrollo del cerebro de los adolescentes
contribuyen a los cambios de comportamiento observados durante la adolescencia.
Nuestro objetivo es revisar la evidencia de que los andrgenos gonadales mediar el
rendimiento maduracin y adolescentes de adultos de comportamientos motivados,
as como las propiedades gratificantes de estos comportamientos. Tambin
presente pruebas de que la testosterona en s es gratificante, lo que probablemente
contribuye a la maduracin cambios en los comportamientos motivados durante la
adolescencia, cuando los niveles de testosterona se disparan. El objetivo de este
trabajo es en nuestros estudios de los circuitos neuronales que subyacen a la
conducta sexual masculina, sobre todo en el hmster sirio, con especial nfasis en la
interaccin entre la testosterona y la dopamina (DA). Proponemos que los
andrgenos pberes tienen tanto transitorios y efectos a largo plazo sobre los
circuitos de recompensa y la conducta motivada. Se postula adems que la

suplementacin con andrgenos exgenos en la forma de los esteroides anablicoandrognicos (AAS) aumenta las influencias normales de andrgenos puberales, lo
que afecta negativamente el desarrollo de los adolescentes del cerebro y el
comportamiento.
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La adolescencia como un perodo sensible para el desarrollo del cerebro


En ltima instancia, el cerebro es a la vez un disparador y un objetivo para la accin
de andrgenos durante la adolescencia. En los varones jvenes (<12 aos) y
hmsters jvenes (<28 das de edad), los andrgenos y gonadotropinas circulantes
se encuentran en niveles basales. Como la secrecin de hormona luteinizante por la
glndula pituitaria anterior se eleva en respuesta a la hormona liberadora de
gonadotropina hipotalmica, las concentraciones de testosterona circulante
aumentan significativamente. Esto ocurre por Tanner estadio II / III (14 aos) en
los varones y de los 28 das de edad en los hmsters. Por el momento los nios
llegan a Tanner estadio IV / V (ca. 16 aos de edad) o cuando los hmsters son 5060 das de edad, la testosterona endgena est dentro de la gama masculina
adulta. Secrecin hormonal puberal coincide con el perodo de la adolescencia, que
tiene lugar aproximadamente entre 12 y 20 aos de edad en los seres
humanos. Hormonas puberales actan no slo en los tejidos perifricos a causar la
aparicin de las caractersticas sexuales secundarias que son los signos manifiestos
de la pubertad, sino que tambin actan centralmente para influir tanto en la
remodelacin del cerebro del adolescente y la maduracin de comportamiento. Por
otra parte, los fisiolgicos y neurolgicos cambios provocados por las hormonas de
la pubertad producen cambios significativos en la experiencia de una persona, que
puede en s profundamente alterar el curso del desarrollo del cerebro. As, el
incremento puberal en las hormonas esteroides sexuales, impulsado por la
maduracin del desarrollo programado de los ejes neuroendocrinos reproductivos,
a su vez, da forma a la evolucin del comportamiento de los adolescentes a travs
de las influencias directas e indirectas sobre el sistema nervioso.
Adolescencia humana es ahora reconocido como un perodo importante y dinmico
del desarrollo neuronal durante el cual los circuitos de comportamiento son
remodelados y refinado. Aunque el cerebro de un nio de 5 aos de edad, es ya el
90% de su tamao adulto ( Dekaban, 1978 ), la remodelacin importante est por
venir.Este concepto se encendi por la investigacin en seres humanos y animales
que documentan que muchos de los procesos de desarrollo bsicos que ocurren
durante el desarrollo cerebral perinatal se recapitulan en la adolescencia. Estos
procesos incluyen la neurognesis ( Eckenhoff y Rakic, 1988 ; l y Crews,
2007 ; Pinos, Collado, Rodrguez-Zafra, Rodrguez, Segovia, y Guillamon,

2001 ; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles y Fisher, 2003 ), celular programada


muerte ( Nez, Lauschke y Juraska, 2001; Nez, Sodhi y Juraska, 2002 ), la
elaboracin y la poda de arborizaciones dendrticas y sinapsis ( Andersen, Rutstein,
Benzo, Hostetter y Teicher, 1997 ;Huttenlocher y Dabholkar, 1997 ; Lenroot y
Giedd, 2006 ; Sowell, Thompson, Leonard, Bienvenido, Kan, y Toga, 2004 ), la
mielinizacin ( Benes, Turtle, Khan y Farol, 1994 ; Paus, Collins, Evans, Leonard,
Pike y Zijdenbos, 2001 ; Sowell , Thompson, Tessner, y Toga, 2001 ), y la
diferenciacin sexual ( Chung, De Vries, y Swaab, 2002 ; Davis, Shryne, y Gorski,
1996 ; Nez et al, 2001. ). Por lo tanto, la trayectoria de desarrollo del cerebro
postnatal no es lineal, sino que se caracteriza por una explosin de los adolescentes
de cambios rpidos e involucra a ambos eventos progresivos y regresivos. Como
cualquier bilogo de desarrollo sabe, los perodos de rpido cambio en el desarrollo
de la seal mayor sensibilidad y vulnerabilidad, tanto dependiente de la experiencia
del cambio y de las consecuencias adversas de la perturbacin y el insulto, y no hay
razn para pensar que el desarrollo del cerebro adolescente humano es ninguna
excepcin ( Andersen, 2003 ; Spear, 2000 ). Por lo tanto, las perturbaciones en el
calendario de las influencias hormonales de la pubertad en el cerebro de los
adolescentes se predice que tienen consecuencias duraderas para la conducta de los
adultos.
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Los andrgenos y los circuitos neuronales para el Comportamiento


Motivado
Debido a que la adolescencia es una fase transitoria y dinmica del desarrollo, sera
difcil evaluar el cerebro y el comportamiento de los adolescentes en el
aislamiento. En su lugar, para apreciar el carcter nico de la adolescencia, es til
contrastarlo con el cerebro y el comportamiento de los adultos maduros. As, con el
enfoque de este documento sobre la conducta sexual masculina y la recompensa, es
importante para introducir los circuitos neuronales para la cpula y la motivacin
sexual en los machos adultos, incluida la funcin de las hormonas esteroides
gonadales en la activacin conductual y la distribucin de los receptores de
andrgenos (AR) y los estrgenos (ER).
AR estn presentes en los grupos de clulas que forman los circuitos neuronales que
median comportamientos sociales gratificantes, como el sexo. Por otra parte, AR
cerebro se expresan antes de la pubertad en los hmsteres y se regula positivamente
por los andrgenos en ambos juveniles y adultos machos ( Kashon, Hayes, Shek y
Sisk, 1995 ; Meek, Romeo, Novak y Sisk, 1997 ). En el cerebro de roedores, existe un
solapamiento sustancial en la distribucin de AR y ER ( Madera y Newman, 1995 ),
y de la aromatasa ( Celotti, Negri-Cesi, y Poletti, 1997 ), incluyendo tanto y

formas del receptor de estrgeno ( Shughrue , Lane y Merchenthaler, 1997 ). Tras la


unin a ligando, AR "clsica" y la funcin ER como factores de transcripcin para
inducir la transcripcin y la sntesis de nuevas protenas. No es sorprendente que
estos efectos siguen un curso temporal relativamente lenta, con un retraso en el
inicio de la accin.Estimulacin de esteroides de hmster comportamiento sexual
masculino ( Noble y Alsum, 1975 ) es consistente con acciones a travs de las
acciones genmicas clsicas.Por ejemplo, se requiere de 2 semanas de la exposicin
de esteroides para restaurar apareamiento en machos castrados a largo
plazo. Estudios ms recientes en ratas han demostrado tambin rpidos efectos
celulares de los andrgenos en las regiones del cerebro que poseen unos receptores
clsicos ( Mermelstein, Becker, y Surmeier, 1996 ).Estas acciones de esteroides se
piensa que es mediado por los receptores no genmicos.Considerando que la
distribucin de AR clsica y ER en el cerebro de hmster est relativamente
restringido ( Madera y Swann, 1999 ), los objetivos cerebrales potenciales para la
accin de andrgenos no genmica son mucho ms amplios.
El rea preptica medial (MPOA) desempea un papel central en la cpula en los
hombres a partir de peces de colores para los seres humanos (revisado en Hull,
Wood, y McKenna, 2006 ). Por otra parte, el MPOA de hmster transduce las
hormonas esteroides gonadales a travs de abundante AR y ER, y los implantes de
testosterona en MPOA son suficientes para restaurar la actividad sexual en
animales castrados a largo plazo ( Madera y Swann, 1999 ). En las ratas macho,
esteroides gonadales actan en el MPOA para regular basal de la liberacin de DA
( Putnam, Sato, y Hull, 2003 ) y estimular el apareamiento ( Hull, Du, Lorrain, y
Matuszewich, 1995 ).Inicialmente, hay un aumento modesto en la DA cuando una
mujer se presenta detrs de una pantalla. Durante la copulacin, MPOA DA
aumenta an ms (50% de la lnea de base), y este efecto requiere andrgenos
( casco et al, 1995. ; . Putnam et al, 2003 ).No es sorprendente que en los machos
castrados que no se aparean, MPOA DA no aumenta ( Casco et al., 1995 ). Es algo
difcil de interpretar este resultado, ya que la falta de liberacin de DA es
confundida por la ausencia de actividad sexual. Sin embargo, la liberacin de DA en
MPOA se correlaciona con la prdida de apareamiento en machos castrados a corto
plazo ( casco y otros, 1995. , y con la restauracin inducida por testosterona de la
actividad sexual en los castrados a largo plazo () Du, Lorrain, y Hull,
1998 ; Putnam, Du, Sato, y Hull, 2001 ).
Dentro del MPOA roedores, los metabolitos andrognicos y estrognicos de
testosterona desempean papeles especficos en la regulacin de apareamiento
(Putnam et al, 2003. ; Putnam, Sato, Riolo y Hull, 2005 ). La latencia para iniciar la
cpula (montaje o IntroMit) es una medida de la motivacin sexual. La latencia de
la actividad sexual es sensible a los estrgenos, a travs del mantenimiento de
MPOA sintasa del xido ntrico, que a su vez, mantiene los niveles de DA

basales. Castrados tratados con estrgenos muestran los niveles de DA de alta


basales, que se correlacionan fuertemente con la capacidad de iniciar la cpula. Sin
embargo, no logran mostrar hembra-y los aumentos inducidos por copulacin-en la
liberacin de DA, lo que se correlaciona fuertemente con el rendimiento sexual. En
consecuencia, su rendimiento sexual est por debajo de los niveles intactos. Por
otro lado, castrados tratados con andrgenos no aromatizable solos no muestran
basal elevada los niveles de DA, y fallan para iniciar la cpula. Para obtener un
rendimiento sexual normal, por lo tanto, se requiere que tanto los estrgenos y
andrgenos. Rendimiento sexual se expresa generalmente como medidas de
frecuencia de monturas, intromisiones y eyaculaciones. Slo cuando se sustituyen
los dos estrgenos y andrgenos, no castran los machos exhiben niveles elevados de
DA (y las medidas de latencia ms cortos) y los aumentos por mujeres e inducidosDA (la cpula y el aumento de las medidas de frecuencia). De esta manera, los
estrgenos en MPOA contribuyen a la motivacin sexual, y tanto los estrgenos y
andrgenos a rendimiento sexual.
Aunque la testosterona es necesaria para la liberacin MPOA DA durante la cpula
hombres y para el apareamiento en s, ni testosterona ni apareamiento solo puede
provocar DA en MPOA. En lugar de ello, tambin se requieren seales
quimiosensoriales de las hembras de la misma especie para la liberacin de DA en
MPOA. En roedores, los estmulos quimiosensoriales son la modalidad sensorial
primaria para iniciar el comportamiento sexual masculino ( . Fig. 1 ). Seales
Quimiosensoriales se transmiten desde los bulbos olfatorios para MPOA travs del
ncleo amigdalino medial y el ncleo de la cama de la estra terminal, estructuras
con abundante AR y ER ( Madera y Swann, 1999 ). Para determinar la funcin de
los estmulos inducidos en quimiosensoriales apareamiento-DA, medimos MPOA
DA durante el apareamiento en hmsters machos-gnadas intactas con bulbectomy
olfativa unilateral (Ubx, Triemstra, Nagatani, y Wood, 2005 ). Aunque la
eliminacin bilateral de los bulbos olfativos elimina la actividad sexual y la
liberacin de DA MPOA, bulbectomy unilateral no interfiere con el
apareamiento. En este estudio, la copulacin inducida MPOA la liberacin de DA
cuando se mide contralateral al bulbo olfatorio lesionadas, pero no en el hemisferio
ipsilateral ( . Fig. 2 ). Resultados similares fueron observados en ratas macho con
lesiones de la amgdala medial ( Domnguez, Riolo, Xu y Hull, 2001 ). En un
estudio, la estimulacin qumica relacionada de la amgdala medial en ratas
inducidas MPOA DA liberacin equivalente a la que durante la cpula ( Domnguez
y Hull, 2001 ). Tomados en conjunto, estos datos sugieren que la testosterona crea
un ambiente permisivo que permite a los estmulos sensoriales externos para
alcanzar MPOA e inducen la liberacin de DA durante la copulacin.

La figura. 1
Representacin esquemtica de influencia andrognica en la recompensa
(izquierda) y el sexo masculino (derecha) circuiteras. Circuito de recompensa
consiste en proyecciones dopaminrgicas del VTA PFC / Acb (lnea gris), as como
las estructuras relacionadas. Los andrgenos pueden influir en el circuito ...

La figura. 2
DA mide desde dializados de MPOA durante y despus del apareamiento en
hmsters machos, expresada como un porcentaje de la liberacin de la lnea de
base. TOP: Media SEM liberacin de DA en el control (negro, n = 11) y de forma
bilateral bulbectomized (blanco, n = 6) de los hombres.ABAJO: Media SEM ...
En ltima instancia, el comportamiento sexual y otras recompensas naturales
activan las vas de recompensa neural. El circuito DA mesocorticolmbico consiste
en el rea tegmental ventral (VTA), el ncleo accumbens (Acb), y la corteza
prefrontal (PFC).Los cuerpos celulares de dopamina que residen en el proyecto de
VTA rostral a la ACB y PFC ( Koob y Nestler, 1997 ). En ratas, la DA se libera en Acb
durante las relaciones sexuales ( Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha,
Phillips y Fibiger, 1990 ).Muchas drogas de abuso tambin actan en el sistema DA
mesolmbico para aumentar la liberacin de DA (anfetaminas) o inhibir la
recaptacin de DA (cocana,Di Chiara y Imperato, 1988 ), reforzando as sus
propiedades adictivas. De esta manera, la testosterona tiene el potencial de afectar
la liberacin de DA en Acb tanto a travs de su mejora de la conducta sexual, ya
travs de sus acciones como una droga de abuso (vase ms adelante).

La evidencia actual sugiere que el sistema DA mesocorticolmbico madura durante


la adolescencia. Densidades de fibra Acb DA aumentan dramticamente durante la
adolescencia en jerbos, lo que sugiere que la maduracin significativo de
proyecciones dopaminrgicas VTA a la ACB se produce durante el perodo de la
adolescencia (Lesting, Neddens y Teuchert-Noodt, 2005 ). Adems, la entrada
dopaminrgica al GABA clulas en la rata corteza prefrontal medial (cido aminobutrico)-rgico se enriquece y modulada por los sistemas serotoninrgicos
durante el desarrollo puberal (Benes, Taylor, y Cunningham, 2000 ), y la
manipulacin de los andrgenos en ratas conduce adultos a los cambios en la
densidad de axones dopaminrgicos en la corteza prefrontal ( Kritzer, 2003 ). El
soldado, Acb y el VTA tienen pocos AR o ER, aunque ER est presente en el VTA
( Shughrue et al., 1997 ). Por lo tanto, parece probable que los andrgenos afectan el
sistema DA mesocorticolmbico travs de aferentes sensibles a los andrgenos oa
travs ER en el VTA, como en el hipotlamo (Handa et al., En este
nmero). Nuestros datos muestran que las clulas sensibles a los andrgenos en
hmsters machos proyectan a la VTA de las estructuras asociadas con
comportamientos sensibles a los esteroides. Por ejemplo, tanto el MPOA y el ncleo
lecho de la estra terminal (BST) contienen un gran nmero de clulas AR-positivos
que se proyectan hacia el VTA ( Sato y Wood, 2006 ). El plido ventral, el principal
objetivo eferente ACB ( Zahm y Heimer, 1990 ), tambin contiene muchas clulas
AR-positivos que se proyectan hacia el VTA. Estas proyecciones ofrecen una
oportunidad para que los andrgenos para modificar la actividad del sistema DA
mesocorticolmbico.
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Organizacin dependiente de esteroides de la conducta durante la


adolescencia
La visin tradicional de la accin de las hormonas en el comportamiento de los
adolescentes se basa en efectos activacional de hormonas esteroides, que se refieren
a la capacidad de los esteroides para facilitar el comportamiento en contextos
sociales especficos de la accin dentro de las clulas diana en el comportamiento
de los circuitos neuronales subyacentes. Efectos activacional son transitorios en el
sentido de que van y vienen con la presencia y ausencia de la hormona, y por lo
general se asocian con la expresin de la conducta de los adultos. En contraste, los
efectos de organizacin se refieren a la capacidad de los esteroides para esculpir
estructura del sistema nervioso durante el desarrollo. Organizacin estructural es
permanente, persiste ms all del perodo de exposicin a la hormona, y determina
neural y las respuestas de comportamiento a los esteroides en la edad
adulta. Nuestra comprensin de la relacin evolutiva entre los efectos organizativos
y activacional de hormonas esteroides se ha desarrollado durante los ltimos 50

aos. Phoenix y sus colegas propusieron por primera vez que las de adultos de
comportamiento (activacional) a las hormonas esteroides se programan
(organizado) por las hormonas esteroides durante un perodo mximo sensibles del
desarrollo perinatal ( Phoenix, Goy, Gerall, y Young, 1959 ). Ms tarde, Scott y sus
colegas pusieron la base terica para la existencia de mltiples perodos sensibles
para la organizacin progresiva del sistema nervioso, y seal que los perodos
sensibles son ms probable que ocurra durante los perodos de cambio en el
desarrollo rpido (1974). Posteriormente, Arnold y Breedlove sealaron que puede
ocurrir organizacin dependiente de esteroides del cerebro fuera de los perodos
sensibles del desarrollo ( Arnold y Breedlove, 1985 ). En los ltimos 15 aos, la
investigacin que emplea una variedad de modelos animales y sistemas de
comportamiento pone de manifiesto que el cerebro adolescente es sensible a ambos
efectos activacional y organizacin de los esteroides gonadales (revisado en Sisk y
Zehr, 2005 ). Y, al igual que otros perodos de cambios rpidos en el desarrollo, la
adolescencia representa una ventana definida de oportunidades para la
remodelacin del cerebro dependiente de esteroides.
Nuestro trabajo con el hmster como modelo animal proporciona evidencia de que
los comportamientos sociales masculinos son modificados por los esteroides
durante la adolescencia ( Schulz, Menard, Smith, Albers y Sisk, 2006 ; Schulz y
Sisk, 2006 ).Antes de la pubertad, el tratamiento con testosterona no puede activar
el comportamiento sexual en hmsteres, lo que sugiere que todava no se han
producido procesos de maduracin que hacen que los circuitos neuronales
susceptibles a la activacin o de la organizacin por las hormonas esteroides ( Meek
et al, 1997. ;Romeo, Richardson, y Sisk, 2002a ). A la inversa, mientras que la
expresin abierta de comportamiento reproductivo masculino en la edad adulta no
requiere absolutamente la presencia de esteroides gonadales durante la
adolescencia, la expresin mxima de comportamiento no. Al comparar el
comportamiento reproductivo masculino en los machos castrados antes de la
pubertad, ya sea (no @ P) o postpubertally (T @ P) y luego tratados con
testosterona en la edad adulta, no prepberes @ P castrados tienen al menos un
dficit del 50% en el comportamiento masculino en comparacin con los machos
castrados despus de la adolescencia ( . Fig. 3 , Schulz, Richardson, Zehr, Osetek,
Menard, y Sisk, 2004 ). Adems, deficiencias en el comportamiento reproductivo
son de larga duracin, y no pueden ser superados ya sea por el tratamiento con
testosterona prolongado o por la experiencia sexual en la edad adulta ( Schulz et al.,
2004 ). Del mismo modo, tras el tratamiento con estrgeno y progesterona, no @ P
machos exhiben cortos latencias lordosis y duraciones lordosis largas que los
machos castrados en la edad adulta ( Schulz et al., 2004 ), lo que sugiere que los
castrados prepberes son menos defeminized que los machos expuestos a puberal
testosterona.

La figura. 3
Nmero de intromisiones exhibido por hmsters machos gonadectomizados antes
de la pubertad (no @ P) o despus (T @ P) pubertad. Todos los hombres estaban
preparados-testosterona en la edad adulta, 7 semanas despus de la gonadectoma y
una semana antes de la primera prueba de comportamiento. T P machos @
mostrado ...
Puede ser que no @ P varones sufren de la motivacin sexual disminuido. Una
manera de abordar esta pregunta es comparar las latencias de participar tanto en la
investigacin ano-genital (AGI) y el montaje entre machos gonadectomizados antes
(no @ P) y despus (T @ P) pubertad. Si la motivacin sexual depende de la
exposicin hormonal gonadal durante la adolescencia, nos predicen latencias ms
largas de involucrarse en conducta sexual en no @ P varones. De hecho, con la
exposicin repetida a las hembras en celo, no @ P varones tardan ms en empezar a
AGI y de montaje en comparacin con los hombres T @ P ( . Fig. 4 ). Por lo tanto,
adems de la organizacin de los aspectos de la funcin sexual, parece que las
hormonas de la pubertad tambin organizan los aspectos gratificantes de la
conducta sexual. En apoyo de esta posibilidad, la administracin central de la
apomorfina agonista DA en la edad adulta restaura el comportamiento de no @ P
machos de montaje a los niveles del adulto tpico, lo que sugiere que la testosterona
durante la adolescencia normalmente organiza circuitos neuronales
dopaminrgicos (Salas-Ramrez, Montalto y Sisk, 2006 ). Sin embargo, muchas
preguntas interesantes permanecen. Un barpress no @ P masculina para una
hembra en celo o desarrollar un lugar de preferencia para un lugar de apareamiento
condicionado? La investigacin futura explorar el papel de las hormonas de la
pubertad en la organizacin de la motivacin sexual y el desempeo sexual.

La figura. 4
Investigacin anogenital (AGI) latencias y duraciones exhibidas por los hmsters
machos gonadectomizados antes de la pubertad (no @ P) o despus de la pubertad

(T @ P). Todos los hombres estaban preparados-testosterona en la edad adulta las 7


semanas despus de la gonadectoma y una semana antes de la primera conducta ...
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Respuestas conductuales prepberes a los esteroides


Uno de los enigmas perdurables de desarrollo de la conducta de los adolescentes es
la razn por la activacin de la conducta reproductiva en respuesta a la exposicin
de esteroides se atena en hmsters machos prepberes. Si los niveles bajos de
andrgenos antes de la pubertad limitan la expresin de la conducta sexual
masculina en los varones prepberes, a continuacin, que complementa los
andrgenos endgenos en los varones prepberes debe provocar el
apareamiento. Esto resulta no ser el caso ( Meek et al, 1997. ; Romeo, Cook-Wiens,
Richardson, y Sisk, 2001 ;Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich, y Sisk, 2002b ), a
pesar del hecho de que el nmero y distribucin de AR y ER en todo el circuito de
acoplamiento son similares en prepberes y adultos castrados tratados con
hormonas ( Meek et al, 1997. ; Romeo, Diedrich, y Sisk, 1999 ; . Romeo et al,
2002a ). Por lo tanto, parece que los andrgenos y Ar son necesarias pero no
suficientes para la expresin de la conducta sexual masculina.
Los esfuerzos para identificar los factores que limitan la actividad sexual antes de la
pubertad hasta el momento han sido mixtos. Fos respuestas a las seales
quimiosensoriales de hembras en celo son similares en prepberes y adultas
hmsters machos ( Romeo, Parfitt, Richardson y Sisk, 1998 ). Estos datos
demuestran que los mecanismos de transduccin sensoriales son maduros antes de
la pubertad. Por lo tanto, los machos juveniles son capaces de detectar seales
quimiosensoriales de las hembras; en lo que difieren de los adultos est en cmo
responden a esas seales. Una posible explicacin es que los varones prepberes no
estn motivados a participar en el comportamiento sexual. Hemos encontrado que
los hmsters machos prepberes no muestran aumento de las respuestas
dopaminrgicas en el MPOA en respuesta a las feromonas femeninas, mientras que
los machos adultos sexualmente-nave muestran robustas respuestas
dopaminrgicas MPOA a los mismos estmulos ( . Fig. 5 , Schulz, Richardson,
Romeo, Morris, Lookingland, y Sisk, 2003 ). Del mismo modo, los varones
prepberes no muestran el aumento del adulto tpico de testosterona circulante
despus de la exposicin a las feromonas femeninas ( Parfitt, Thompson,
Richardson, Romeo y Sisk, 1999 ). Por lo tanto, las feromonas femeninas parecen
ser un estmulo no condicionado por las respuestas neuroqumicas y
neuroendocrinas en adultos, pero no en los varones prepberes, lo que sugiere que
la relevancia de estos cambios de estmulos sensoriales socialmente relevantes
sobre el desarrollo puberal, posiblemente relacionados con la adquisicin de
propiedades de recompensa y la motivacin sexual. Adems, aunque la testosterona

s facilitar AGI de una mujer en los varones prepberes, este efecto depende de si el
hombre ha tenido una exposicin previa a una hembra en celo. Quizs
sorprendentemente, la testosterona-tratamiento disminuye la latencia y aumenta la
duracin de la AGI slo en los varones prepberes sexualmente ingenuos ( . Fig.
6 ). Por otra parte, los varones prepberes que han tenido una experiencia previa
con una pantalla mucho ms largas latencias femenino AGI y duraciones ms cortas
de AGI que hombres que interactan con hembras receptivas, por primera vez ( .
Fig. 6 ). Estos datos sugieren que las interacciones con una hembra en celo son
aversivo en lugar de recompensar antes de la pubertad, eliminando de este modo
cualquier efecto que faciliten de la testosterona sobre AGI durante las interacciones
subsiguientes con una hembra. Sera interesante saber si las consecuencias del
comportamiento negativo de la exposicin temprana a una hembra en celo
persisten en la adolescencia y la edad adulta, sobre todo teniendo en cuenta que la
exposicin repetida a las hembras en celo durante la adolescencia en general,
facilita la expresin del comportamiento reproductivo masculino ( MolendaFigueira, Salas-Ramrez , Schulz, Zehr, Montalto y Sisk, 2007 ).

La figura. 5
Prepberes y adultas respuestas rea preptica medial (MPOA) dopaminrgicas
masculinos a feromonas femeninas contenidas en las secreciones vaginales.Los
machos adultos muestran aumentos en la actividad dopaminrgica MPOA con la
exposicin a las secreciones vaginales femeninas, mientras que prepuberal ...

La figura. 6
Latencia de hmsters machos prepberes a participar en investigacin anogenital
(AGI) de una hembra en celo y la duracin total pas la investigacin de la hembra

durante una interaccin 15 minutos. A. sexualmente ingenuos varones prepberes


tratadas con testosterona muestran ms corto ...
Aunque el tratamiento de andrgenos prepuberal no puede inducir la cpula, el
trabajo reciente de nuestro laboratorio sugieren que el sistema nervioso de hmster
es sensible a las acciones de la organizacin de la testosterona sobre el
comportamiento reproductivo antes de la adolescencia ( Schulz, Zehr, SalasRamrez y Sisk, 2007 ). La castracin ms de 19 das de exposicin a la testosterona
antes o durante, pero no despus de la adolescencia facilit el comportamiento de
montaje cuando la testosterona fue reemplazado en la edad adulta. Los varones
expuestos a la testosterona antes de la pubertad tambin muestran ms
intromisiones en la edad adulta que los machos expuestos a la testosterona durante
o despus de la pubertad (Schulz et al., 2007 ). Estos datos sugieren que la
capacidad de la testosterona para organizar los circuitos neuronales del
comportamiento disminuye con la edad, y que la adolescencia marca el final de un
perodo sensible posnatal prolongada para la exposicin a la testosterona.
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Andrgenos Farmacolgicas
Los datos anteriores sugieren que los esteroides gonadales endgenos aumentan los
comportamientos motivados durante la adolescencia. Ahora, qu pasa si uno autoadministra andrgenos a niveles de hasta 100 veces las concentraciones fisiolgicas
normales? Este es el problema de los esteroides anablicos andrognicos (AAS)
Abuso (revisado en Brower, 2002 ; Clark y Henderson, 2003 ). Una breve digresin
es adecuada aqu: todos los AAS son derivados de la testosterona, todos los AAS
tienen un esqueleto de carbono con 4 anillos fusionados, la mayora tienen 19
carbonos. AAS se utilizan principalmente para su anablico efectos (construccin
muscular). Sin embargo, como su nombre lo indica, AAS tambin tiene propiedades
andrognicas. La testosterona es una opcin lgica en estudios con animales para
explorar los mecanismos fundamentales de la recompensa de andrgenos. Sigue
siendo una opcin popular para los usuarios humanos y, ms a menudo en la forma
de steres de testosterona de accin prolongada, tales como propionato de
testosterona. En 2006, la testosterona fue la nica sustancia prohibida ms comn
detectado en los anlisis de orina en los laboratorios acreditados por la AMA
( WADA, 2006 ). La testosterona represent la mayor fraccin (34%) de las pruebas
de orina AAS-positivos en los Juegos Olmpicos de Sydney 2000 ( Van Eenoo y
Delbeke, 2003 ). Asimismo, en las pruebas de orina de usuarios de AAS, el 41% dio
positivo por testosterona ( Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991 ). En
dosis altas, AAS producen cambios significativos en el comportamiento. En
particular, debido a su estrecha relacin con la testosterona, el uso de AAS en la

adolescencia parece perturbar el ambiente de esteroides normal del sistema


adolescente humano en desarrollo nervioso, incluyendo la cantidad, el momento y
el tipo de exposicin de esteroides.
Al igual que con otras drogas ilcitas, abuso de AAS humana es un problema de la
adolescencia. De acuerdo con la Encuesta Nacional de Hogares de 1994, sobre el
Consumo de Drogas ( SAMHSA / OEA, 1996 ), los picos de uso de esteroides en la
adolescencia tarda a los 18 aos de edad. Por otra parte, en el Estudio de
Observacin del Futuro ( Johnston, O'Malley y Bachman, 2003 ), la incidencia de
por vida de uso de esteroides entre los estudiantes de secundaria (2,7%) fue
comparable a la de la cocana de crack (3,5%) o la herona (1,4% ). El uso de
esteroides tambin es cada vez ms comn en edades ms jvenes: el 2,5% de los
estudiantes de octavo grado (13-14 aos) han consumido esteroides, similar a la
incidencia de la grieta (2,5%) y el consumo de herona (1,6%). Esta tendencia hacia
el uso de AAS en la adolescencia es especialmente preocupante en vista de las
preocupaciones 1) que los adolescentes pueden ser particularmente vulnerables a
los abusos AAS, y 2) que la exposicin de los adolescentes a AAS en los niveles
farmacolgicos tiene el potencial de alterar sustancialmente la maduracin normal
del cerebro y comportamiento para producir respuestas morfolgicas y de
comportamiento exagerados, aguda y crnica.
Agresin inapropiada es la respuesta de comportamiento ms a menudo asociados
con el abuso de AAS humano. En informes de casos publicados, el uso de esteroides
ha sido implicado en varios asesinatos violentos ( Conacher y Workman,
1989 ; Pope y Katz, 1990 ; Papa, Kouri, Powell, Campbell, y Katz, 1996 ; Schulte,
Hall y Boyer, 1993 ). En las encuestas de los usuarios actuales de AAS, la
agresividad y la irritabilidad elevada fueron los efectos secundarios ms comunes
de comportamiento de uso de AAS (Bond, Choi, y el Papa, 1995 ; Galligani, Renck, y
Hansen, 1996 ; Midgley, Heather, y Davies, 2001 ; Parrott , Choi, y Davies,
1994 ; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman, y Demers, 2003 ). Sin embargo, dada
la variedad de exposiciones de andrgenos, la variedad de sntomas psiquitricos, y
el potencial de la disfuncin psiquitrica preexistente, es difcil determinar el papel
exacto de AAS en estos casos de agresin humana. Los resultados de estudios
prospectivos de voluntarios humanos que recibieron inyecciones de AAS han sido
mixtos: Tricker et al (1996) y O'Connor et al (2004) reportaron un aumento del
comportamiento agresivo cuando otros estudios se ha observado aumento de la
agresividad ( Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy, y Rubinow, 2001 ; Hannan,
Friedl, Zold, Kettler, y Plymate, 1991 ; Kour, Lukas, el Papa, y Oliva, 1995 ; Papa y
Katz, 1994 ; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz y Rubinow, 1993 ). No
obstante, es importante tener en cuenta que las dosis administradas a voluntarios
humanos son mucho ms bajas que las dosis preconizadas en los sitios web que
forman el cuerpo, y la duracin del tratamiento es generalmente corto. Por lo tanto,

a fin de cuentas, parece justo concluir que AAS tienen el potencial para mejorar el
comportamiento agonstico, al menos en los individuos susceptibles. Pope et al
(1994) encontr que los AA provocar sntomas psiquitricos en individuos
vulnerables.
Los estudios en animales tambin han proporcionado pruebas convincentes para la
agresin inducida por AAS. Hmsters machos adolescentes tratados crnicamente
con dosis altas de esteroides tienen latencias ms cortas de ataque y un mayor
nmero de ataques y mordeduras hacia un intruso masculino en comparacin con
los varones no tratados ( Harrison, Connor, Nowak, Nash, y Melloni,
2000 ; Melloni, Connor, Hang, Harrison, y Ferris, 1997 ). Del mismo modo, una
provocacin leve (tail-pinch) produce un aumento persistente de la agresin en
ratas machos adolescentes, incluida la agresin hacia las mujeres ( Cunningham y
McGinnis, 2006 ). Ms preocupante an, la exposicin de los adolescentes a AAS en
hmsters causa aumentos duraderos en el comportamiento agonstico que persisten
despus del uso de esteroides se interrumpe (Grimes y Melloni, 2006 ). Estos
cambios de comportamiento son acompaados por la remodelacin de los circuitos
neuronales que dura en el hipotlamo anterior. En particular, la exposicin de los
adolescentes en los hmsters AAS aumenta la arginina vasopresina (AVP, Grimes y
Melloni, 2006 ) y regula a la baja la serotonina y la 5HT1A serotoninrgicos y los
receptores 5HT1B ( Ricci, Rasakham, Grimes y Melloni, 2006 ). No debera ser
ninguna sorpresa que AAS altera los niveles cerebrales de AR tambin. La
exposicin crnica a testosterona o nandrolona upregulates AR nuclear de clulas
en ratas macho ( Menard y Harlan, 1993 ; Wesson y McGinnis, 2006 ). Por lo tanto,
existe el potencial para AAS para mejorar los comportamientos dependientes de
andrgenos tanto completndolo andrgenos endgenos y mediante el aumento de
la capacidad de respuesta andrognica a travs de aumento de la expresin del RA.
En comparacin con el comportamiento agonstico, AAS tiene un efecto menos
marcado en el comportamiento de apareamiento en los roedores machos, y la
respuesta depende del esteroide particular utilizado (revisado en Clark y
Henderson, 2003 ). En hmsters machos que consumen testosterona en soluciones
orales, eyaculaciones aumentaron de una manera dependiente de la dosis (Wood,
2002). Sin embargo, ni la testosterona ni la nandrolona mejoraron apareamiento
en las ratas macho adolescentes. Estanozolol, un relativamente menos potentes
AAS con actividad andrognica mnima, de hecho inhibe tanto el apareamiento y la
agresin (Farrell y McGinnis, 2003), presumiblemente por la reduccin de los
niveles de andrgenos endgenos.
Es especialmente importante tener en cuenta que los adolescentes y adultos
hmsters pueden mostrar diferentes respuestas de comportamiento a la exposicin
AAS.Mientras AAS notablemente mejorado la conducta agonstica en varones

adolescentes, el mismo tratamiento en la edad adulta produce slo un modesto


aumento en el comportamiento agresivo y significativa disminucin de la conducta
sexual ( Salas-Ramrez, Montaldo y Sisk, 2008 ). Esto es consistente con el
concepto de la adolescencia como un perodo sensible para la accin de
andrgenos. Adems, as como hmsters machos adultos adquieren tolerancia a la
testosterona exgena ( Peters y Wood, 2005 ), creemos que los machos en
desarrollo a adquirir la tolerancia a la testosterona a medida que maduran. Por lo
tanto, los efectos del cambio AAS a travs de desarrollo de los adolescentes, y la
exposicin AAS adolescentes puede causar excesivas comportamientos agresivos y
sexuales que pueden persistir hasta la edad adulta.
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Efectos de refuerzo de los andrgenos


El apareamiento y la lucha son cada gratificante (al menos si usted gana la
pelea). Las ratas macho se pulse una palanca varias veces con el fin de copular con
una hembra (Everitt y Stacey, 1987 ). Del mismo modo, los ratones machos y
hmsters hembra formarn una preferencia de lugar condicionado (CPP) para
lugares donde han ganado previamente peleas ( Martinez, Guillen-Salazar,
Salvador, y Simon, 1995 ;Meisel y Jope, 1994 ). Si AAS puede mejorar los
comportamientos sociales gratificantes encima de los niveles normalmente
observados en hombres-gnadas intactas, es lgico esperar que la propia
testosterona podra ser gratificante. Esto ha sido probado utilizando dos modelos
bien establecidos de animales para la recompensa y refuerzo: CPP y la autoadministracin. Los resultados de estos estudios demuestran que la testosterona
est reforzando en un contexto experimental, donde los efectos anablicos y el
rendimiento deportivo son irrelevantes. Con CPP, la sustancia de ensayo se
empareja repetidamente con un entorno nico (por ejemplo, una cmara particular,
en el aparato de ensayo). Una vez que el animal asocia la sustancia de ensayo de
refuerzo con ese entorno, se buscar el medio ambiente, incluso en ausencia de
recompensa. Los primeros informes de la recompensa de andrgenos en los
animales de laboratorio utilizados inyecciones sistmicas de testosterona para
inducir la CPP en los ratones masculinos ( Arnedo, Salvador, Martnez-Sanchis, y
Gonzlez-Bono, 2000; Arnedo, Salvador, Martnez-Sanchis, y Pellicer, 2002 ) y
ratas ( Alexander, Packard, y Hines, 1994 ; de BEUN, Jansen, Slangen, y Van de
Poll, 1992 ). Posteriormente, nuestro laboratorio utiliza la auto-administracin de
testosterona para demostrar el refuerzo de andrgenos ( Johnson y Wood,
2001 ). Se encontr que hmsteres machos sern voluntariamente consumir
soluciones orales de testosterona usando ambas pruebas de opcin de 2 botellas y
beber inducida por alimentos. En estudios posteriores, se demostr iv
autoadministracin en ratas macho y hmsteres ( Wood, Johnson, Chu, Schad, y

Ser, 2004 ). Entrega intravenosa elimina posibles efectos de confusin del gusto o
el intestino se llenan en la ingesta de andrgenos.
En el contexto de abuso de AAS, es importante diferenciar entre los efectos
centrales y perifricos de andrgenos. Puesto que la testosterona tiene efectos
generalizados en todo el cuerpo, se podra argumentar que la recompensa y
refuerzo con inyecciones sistmicas de testosterona es secundaria a acciones
anablicas y andrognicas sistmicos de testosterona. En otras palabras, tal vez la
testosterona reduce la fatiga muscular y mejora la funcin de la articulacin para
que los animales slo se sientenmejor. De hecho, esta explicacin se ha utilizado en
la literatura clnica (aunque sin evidencia experimental) argumentar en contra de la
posibilidad de que la dependencia y la adiccin a AAS ( DiPasquale, 1998 ). Sin
embargo, Packard et al ( Packard, de Cornell, y Alexander, 1997 ) mostraron que las
inyecciones de testosterona directamente en el cerebro de rata pueden inducir
CPP. Intracerebroventricular Del mismo modo, nuestro laboratorio ha demostrado
(icv) de testosterona autoadministracin en hmsters machos ( Wood et al.,
2004 ). Intracerebral CPP y icv auto-administracin con testosterona abogan por
objetivos centrales que median refuerzo de andrgenos.
Es notable que el refuerzo de testosterona no se sigue necesariamente los mismos
mecanismos establecidos anteriormente para efectos de los esteroides en el
comportamiento sexual. Como se discuti previamente, el MPOA es un sitio clave
para la organizacin de roedor comportamiento sexual masculino ( Hull, Meisel, y
Sachs, 2002 ). En hamsters, el MPOA tiene abundantes receptores de esteroides, y
los implantes de testosterona en MPOA restaurar la actividad sexual en los
castrados a largo plazo ( Madera y Swann, 1999 ). La evolucin temporal de estos
efectos de los esteroides es lento: Comportamiento de montaje persiste durante
semanas despus de la orquiectoma, y la exposicin prolongada de esteroides es
necesario para restaurar el apareamiento en los castrados a largo plazo ( Noble y
Alsum, 1975 ). Sin embargo, las inyecciones de testosterona en MPOA de ratas
macho no inducen CPP ( Rey, Packard, y Alexander, 1999 ). Esto sugiere que otras
regiones del cerebro son importantes para el refuerzo de andrgenos.
En contraste, las ratas macho formarn una CPP a las inyecciones de testosterona
en ACB ( Packard et al., 1997 ). Al igual que con otras drogas de abuso, DA es
probable que sea un neurotransmisor clave para el refuerzo de testosterona: CPP
inducida por la inyeccin de testosterona sistmica es bloqueado por D1 y D2
antagonistas de los receptores de dopamina ( Schroeder y Packard, 2000 ). Sin
embargo, a diferencia de otras drogas de abuso, nuestros estudios en hmsters
sugieren que la testosterona no induce la liberacin Acb DA ( Triemstra, Sato, y
Wood, en prensa ). Del mismo modo, los estudios de ratas macho mostrar que los
andrgenos tienen ningn efecto sobre los niveles de DA basales o la liberacin de

DA anfetamina estimulada ( Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg, y Bergstrom,


2006 ; sino tambin ver Clark, Lindenfeld, y Gibbons, 1996 ). Por otra parte, la
testosterona ejerce una influencia relativamente menor sobre los niveles de tejido
Acb DA ( Thiblin, Finn, Ross, y Stenfors, 1999 ).Juntos, estos datos sugieren que,
aunque el refuerzo de testosterona puede en ltima instancia, alterar la actividad de
DA en Acb, los mecanismos pueden ser distintos de los de la cocana u otros
estimulantes. En este sentido, los datos recientes sugieren que la exposicin crnica
a AAS puede alterar la sensibilidad a la DA al alterar el metabolismo de DA
( Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila y Seppala, 2005 ), los niveles de receptores
de DA ( Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg y Nyberg, 2001 ;Kindlundh,
Lindblom, y Nyberg, 2003 ) o el transportador de DA ( Kindlundh, Bergstrom,
Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom, y Nyberg, 2002 ).
En la actualidad, las seales especficas de esteroides, los receptores cerebrales y
sitios de accin para el refuerzo de testosterona son desconocidos. Basado en un
estudio reciente de los hmsters de nuestro laboratorio, los efectos reforzantes de la
testosterona parecen estar mediados por andrgenos y estrgenos ( DiMeo y
madera, 2006 ). AAS comnmente utilizados son, entre andrgenos aromatizable y
no aromatizable ( Gallaway, 1997 ; AMA, 2006 ). Esto implica que tanto la AR y ER
pueden transducir estmulos esteroides para la recompensa. Existe la posibilidad
adicional de que el refuerzo de testosterona puede ser mediada por una
combinacin de los receptores clsicos y no genmicos.
Varias lneas de evidencia apuntan a las acciones de los receptores no genmicos en
los efectos reforzantes de AAS. Adems de la distribucin dispersa de la AR en ACB
y VTA, el tiempo-curso de refuerzo de andrgenos es rpida (<30 min), y
procesamiento de seales a travs de AR clsica puede no ser lo suficientemente
rpido para el refuerzo.Por consiguiente, para probar el papel de la AR no genmico
en AAS refuerzo, hemos utilizado dos tcnicas complementarias ( . Fig. 7 ). En un
experimento ( Sato, Johansen, Jordania, y Wood, 2006 ), que permiti las ratas con
la mutacin feminizacin testicular (TFM, ver este tema) para auto-administrarse
la dihidrotestosterona (DHT), un andrgeno no aromatizable. La mutacin Tfm
disminuye en gran medida la unin a AR ligando. Sin embargo, las ratas del TFM y
sus hermanos varones de tipo salvaje auto-administrados ms o menos la misma
cantidad de DHT. Esto aboga por los efectos no genmicos de DHT. En un estudio
posterior, se determin si hmsters machos se auto-administrarse DHT conjugado
con albmina de suero bovino (BSA, . Fig. 8 , Sato y Wood, 2007 ). Conjugados
DHT-BSA son-membrana impermeable, por lo que sus efectos se limitan a la
superficie celular.Los hmsters autoadministrado DHT, como previamente
demostrada ( DiMeo y Wood, 2006 ). Ellos mostraron una preferencia similar para
los conjugados de la DHT-BSA, pero no a BSA auto-administrarse solo.

La figura. 7
Promedio nosepokes durante la dihidrotestosterona (DHT) autoadministracin de
tipo salvaje (WT, izquierda, n = 17) y la feminizacin testicular (TFM) ratas
(derecha, n = 13). Nosepokes para el agujero activo (asociado a la infusin DHT) se
muestran como barras de color negro, mientras que nosepokes...

La figura. 8
La media y proporciones individuales activos / inactivos nosepoke en hmsters
sirios auto-administracin de DHT, BSA, DHT acoplado a BSA a travs de
molculas de enlace [DHT-3-carboximetiloxima-BSA (DCB), DHT-17hemisuccinato-BSA (DHB)], as como DHT con molculas de enlace solos ...
Estos datos apuntan a un papel central para ARs de la superficie celular en el
refuerzo de andrgenos. En la actualidad, no se conoce la naturaleza exacta de tales
receptores.Se ha sugerido que los andrgenos pueden actuar en la superficie celular
mediante la unin a AR membrana dedicada ( Thomas, Vestidor, Pang, Berg,
Tubbs, Benninghoff y Doughty, 2006 , vase tambin en este nmero). Esto puede
ser en forma de AR clsica extra-nuclear como se inform en el hipocampo (Sarkey
et al., En este nmero). Alternativamente, los estudios anteriores tambin han
descrito sitios de unin de esteroides en otros sistemas
neurotransmisores. Especficamente, una variedad de hormonas esteroideas
incluyendo AAS alostricamente puede modular el receptor GABA-A ( Henderson,
2007 ; Lambert, Belelli, Peden, Vardy, y Peters, 2003 ).Del mismo modo, los
neuroesteroides sulfatados pueden modificar la actividad de N -metil- D -aspartato
subtipos de receptores ( Malayev, Gibbs, y Farb, 2002 ), los receptores. Esta es un
rea importante para la investigacin futura.
Por qu debe haber un AR membrana? Como se mencion anteriormente, existe
una estrecha relacin entre la secrecin de andrgenos y los comportamientos
sociales gratificantes. Podemos especular que el aumento de la secrecin de
testosterona que sigue el apareamiento o la lucha sirve para reforzar el
comportamiento. Si es as, es necesario disponer de un acoplamiento rpido de

estmulo (comportamiento) y la recompensa (testosterona). Esto puede lograrse


mejor mediante la unin a AR membrana. En este sentido, sera de inters
determinar si la secrecin de andrgenos de sujecin durante el apareamiento
reduce los efectos de recompensa de la conducta sexual.
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Resumen
En este artculo revisamos la evidencia de que los andrgenos son potentes
mediadores de adultos motivados comportamientos y, adems, que el momento de
la exposicin a andrgenos durante los programas de desarrollo dependiente de
andrgenos comportamiento en la edad adulta motivado. Los esteroides anablicos
se estn convirtiendo rpidamente en un favorito de drogas de abuso por parte de
los adolescentes en los EE.UU.. Mientras AAS puede no tener la potencia adictiva
de la cocana o la herona, apenas estamos empezando a comprender el potencial de
refuerzo de andrgenos y la adiccin. En particular, como deportes de la juventud a
ser ms competitivos, cada vez hay ms presin sobre el desarrollo de los atletas de
usar esteroides, a partir de las edades ms tempranas. Esta tendencia es
preocupante en vista de las nuevas pruebas de sensible a esteroides maduracin
neuronal en adolescentes.
A pesar de una mayor concienciacin tanto por las comunidades pblicas y
cientficas de los profundos cambios neuronales que acompaan a la adolescencia,
el estudio experimental de la neurobiologa del desarrollo de la pubertad ha sido
limitada. Se necesitan modelos animales de desarrollo de los adolescentes para
investigar cmo el momento de la exposicin hormonal durante el desarrollo
aumenta el riesgo de un individuo de la psicopatologa y el consumo de drogas, y
qu tipos de experiencias mitigar o amplificar los efectos del comportamiento de las
desviaciones en el momento de la pubertad. Por ejemplo, los factores sociales, como
la influencia de los compaeros exacerban los efectos de la sincronizacin de la
pubertad para la sustancia y el consumo de alcohol ( Biehl, Natsuaki y Ge,
2007 ; Patton, Novy, Lee, y Hickok, 2004; Simons-Morton y Haynie,
2003 ; Wichstrom y Pedersen, 2001 ). Los modelos animales de sincronizacin de
la pubertad tambin informarn a los esfuerzos de investigacin en humanos, y
potencialmente conducir a intervenciones teraputicas ms eficaces en la
adolescencia.