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Electrofisiologa del Miocito Ventricular

http://youtu.be/88o1FZuqzNc
INTRODUCIN
Aqu se revisa la electrofisiologa de los miocitos ventriculares y los efectos farmacolgicos de
los medicamentos utilizados para el tratamiento de arritmias ventriculares e insuficiencia
cardiaca. Los frmacos antiarrtmicos e inotrpicos actan al alterar los desplazamientos de
iones hacia el interior y exterior del miocito ventricular. El desplazamiento de iones a travs
de membranas celulares ocurre a travs de conductos inicos especficos, por medio de
intercambiadores y por transportadores que bombean iones contra el gradiente elctrico y de
concentracin. El potencial de accin de membrana registrado en los miocitos ventriculares
refleja la suma de los desplazamientos inicos a travs de diversos conductos inicos,
transportadores e intercambiadores. Los impulsos de despolarizacin generados por el nudo
sinusal se propagan con rapidez a travs de los miocitos auriculares, ms tarde se mueve con
lentitud a travs del nudo AV antes de alcanzar el sistema de His-Purkinje en los ventrculos.
Las clulas del sistema de His-Purkinje conducen con rapidez el impulso de despolarizacin a los
miocitos ventriculares en el vrtice del corazn. La onda de despolarizacin se desplaza con
rapidez a travs de los miocitos ventriculares hacia la base del corazn. Esta secuencia de
despolarizacin celular en los ventrculos causa la contraccin ventricular que bombea de
manera eficiente la sangre fuera del corazn y hacia la aorta y arteria pulmonar.
DESPOLARIZACIN
Las clulas del sistema de His-Purkinje y los miocitos ventriculares expresan cantidades
relativamente elevadas de conductos de Na+ controlados por voltaje, adems de conductos de
Ca2+ de tipo L y varios conductos de K+. Los conductos de Na+ tienen un umbral de voltaje muy
bajo, de forma que son los primeros conductos inicos controlados por voltaje que se abren
conforme se despolariza la membrana del miocito. En estado de actividad, los conductos de Na+
conducen grandes cantidades de Na+ hacia el interior de la clula. Este incremento rpido y
grande de Na+ en la clula causa despolarizacin rpida (conocida como fase 0 del potencial de
accin) que dura slo unos cuantos milisegundos, despus de lo cual los conductos de Na+
cambian con rapidez del estado activo al estado cerrado (de inactividad). La despolarizacin
rpida de la membrana del miocito causada por la corriente de Na+ hacia el interior de la clula
causa la abertura secuencial de otros conductos inicos controlados por voltaje, lo que incluye
los conductos de Ca2+ de tipo L y diversos conductos de K+. Una fase de repolarizacin de corta
duracin (conocida como fase 1) despus de la fase de despolarizacin rpida es consecuencia
de la abertura de los conductos de K+.
FASE DE MESETA
La fase de meseta (conocida como fase 2) del potencial de accin se debe principalmente a la
entrada de corrientes de despolarizacin a travs de conductos de Ca2+ de tipo L controlados
por voltaje. La entrada de Ca2+ a travs de los conductos de Ca2+ de tipo L induce la abertura
del receptor de rianodina (RyR) para la abertura y liberacin de Ca2+ del retculo sarcoplsmico
(ESR), un proceso conocido como liberacin de calcio inducida por calcio (CICR). El incremento
en el Ca2+ intracelular es el causante de la interaccin de las protenas contrctiles
dependientes de Ca2+, lo que ocasiona la contraccin del miocito ventricular.

REPOLRIZACIN
Hacia el final de la fase de meseta del potencial de accin, las corrientes de repolarizacin de
"rectificacin tarda" son consecuencia de los desplazamientos de iones de K+ a travs de la
clula por medio de conductos de K+; estas corrientes de K+ hacia el interior de la clula
incrementan con el tiempo conforme se inactivan los conductos de Ca2+. Este flujo de K+ hacia
el interior de la clula da origen a incremento en la fase de repolarizacin del potencial de
accin (conocida como fase 3). La eliminacin del Ca2+ intracelular ocurre en la bomba de Ca2+
que requiere ATP, conocida como SERCA (ATPasa de calcio del retculo sarco-endoplsmico),
que desplaza iones de Ca2+ a los sitios de almacenamiento en el retculo sarcoplsmico y el
intercambiador de Na+-Ca2+ utiliza gradientes electroqumicos para expulsar iones de Ca2+ en
intercambio por iones de Na+, que se desplazan hacia el interior de la clula. La disminucin de
Ca2+ intracelular ocasiona la relajacin del miocito cardiaco.
ESTADO DE REPOSO
Conforme el potencial de membrana regresa al voltaje de reposo durante la fase de
repolarizacin del potencial de accin, los conductos de Na+ se recuperan del estado de
inactividad al estado de reposo. El proceso de recuperacin depende del voltaje y puede ser
alterado por diversos frmacos antiarrtmicos, como se describe en la siguiente seccin. Otro
factor que contribuye a la corriente de repolarizacin es la bomba inica que depende de ATP,
la Na+- K+ -ATPasa que introduce iones de K+ a la clula y expulsa iones de Na+, con lo que se
restablece el Na+ y K+ a sus concentraciones de reposo en el interior de la clula. La reduccin
en la velocidad de recuperacin de los conductos de Na+ a su estado de reposo ocasiona
incremento en el periodo refractario de los miocitos ventriculares, haciendo menos probable
que estas clulas se despolaricen si son estimuladas de manera prematura.
RESUMEN
Las clulas del sistema de His-Purkinje causan despolarizacin de los miocitos ventriculares
adyacentes.
Los conductos de Na+ controlados por voltaje se abren primero, ocasionando una rpida
despolarizacin de la membrana de los miocitos (fase 0).
Inactivacin (cierre) rpido de los conductos de Na+.
Abertura de los conductos de K+, lo que causa repolarizacin rpida de la membrana del miocito
(fase 1).
Abertura de los conductos de Ca2+ de tipo L cuando su umbral de voltaje se alcanza y
permanece abierto por un tiempo relativamente largo (fase 2).
CICR: la entrada de Ca2+ al interior de la clula induce que los RyR liberen Ca2+ del retculo
sarcoplsmico.
Contraccin: altas concentraciones de Ca2+ causan la activacin de las protenas contrctiles
del miocito.
Cierre de los conductos de Ca2+ de tipo L y RyR.
El Ca2+ se elimina del citoplasma por la accin de SERCA y de intercambiadores de Na+/Ca2+.
Relajacin: disminucin de las concentraciones de Ca2+ que causa la relajacin de las protenas
contrctiles.
Abertura de los conductos de K+ de rectificacin tarda y repolarizacin de la membrana
celular (fase 3).
Los gradientes de Na+ y de K+ se restablecen por accin de la bomba de Na+- K+ -ATPasa.
Los conductos de Na+ regresan al estado de reposo.

Antagonistas de los Conductos de Na+


Diversos frmacos que antagonizan los conductos de Na+ se utilizan para el tratamiento de
taquicardias ventriculares como el flter auricular y la fibrilacin ventricular. Los antagonistas
de los conductos de Na+ se conocen como frmacos antiarrtmicos de clase I. Tales frmacos
se unen a los conductos de Na+ en una forma dependiente del estado y antagonizan la entrada
de Na+ hacia los miocitos cardiacos. Estos frmacos se unen con gran afinidad a estados de
actividad e inactividad de los conductos de Na+ y los miocitos en los que ejercen sus efectos,
se despolarizan con mayor rapidez de lo normal. Los frmacos antagonistas de los conductos de
Na+ se clasifican con base en la velocidad con que se disocian del conducto, una propiedad
conocida como tiempo de recuperacin. La lidocana es un frmaco antiarrtmico con tiempo de
recuperacin muy corto, mucho menos de 1 s (tiempo de recuperacin) y por tanto slo inhibe
los conductos de Na+ en miocitos de despolarizacin muy rpida. Por el contrario, la flecainida
y propafenona son frmacos antiarrtmicos que se disocian con gran lentitud de los conductos
de Na+. La constante de tiempo para la recuperacin de la funcin del conducto de Na+ para
estos frmacos es de ms de 10 s (tiempo de recuperacin). Estos frmacos se disocian con
gran lentitud de los conductos de Na+, y por tanto tiene efectos sobre los miocitos en
despolarizacin normal y rpida. Tales medicamentos disminuyen el umbral para la excitabilidad
de forma tal que es necesaria mayor despolarizacin de la membrana para ocasionar abertura
de los conductos de Na+ desde el estado en reposo. Esto ocasiona disminucin de la
automaticidad. Como se disocian con gran lentitud de los conductos de Na+, dichos frmacos
tambin prolongan el periodo refractario efectivo (ERP). Ambos efectos farmacolgicos, la
reduccin de la automaticidad y la prolongacin del periodo refractario, son mecanismos de
accin importantes de los antiarrtmicos. Al inhibir la entrada de Na+ hacia los miocitos
cardiacos, tambin reducen la velocidad de conduccin a travs de las aurculas y ventrculos.
La disminucin de la conduccin causa prolongacin del intervalo PR y ensanchamiento del
complejo QRS en el trazo electrocardiogrfico (ECG).
Antagonistas de los Conductos de K+
La amiodarona, dofetilida e ibutilida son antiarrtmicos de clase III que prolongan la duracin
del potencial de accin (APD) principalmente a travs del antagonismo de la salida de K+ a travs
de los conductos "rectificadores tardos" de K+ (conocidos como IKr). La dofetilida es un
antagonista "puro" de los conductos de K+, mientras que la amiodarona e ibutilida tienen efectos
farmacolgicos adicionales que contribuyen a sus propiedades antiarrtmicas. La inhibicin de
la salida de K+ a travs de los conductos de K+ hace ms lenta la repolarizacin (fase 3) y
prolongan el potencial de accin. La prolongacin de la duracin del potencial de accin (APD)
hace ms lenta la recuperacin dependiente de voltaje de los conductos de Na+ en estado de
reposo, lo que incrementa el perodo refractario efectivo (ERP) de los miocitos cardiacos. El
efecto de la duracin del potencial de accin prolongado (APD) se manifiesta en el trazo
electrocardiogrfico (ECG) por prolongacin del intervalo QT por una repolarizacin ms lenta
de los miocitos ventriculares. La repolarizacin de los miocitos auriculares no se observa en el
trazo electrocardiogrfico.

Agonistas Adrenrgicos Beta


La noradrenalina (NE) y adrenalina (Epi) liberadas por el sistema nervioso simptico,
incrementan la fuerza de contraccin auricular y ventricular al activar los receptores
adrenrgicos en los miocitos auriculares y ventriculares. Se obtienen efectos similares, pero
de mayor duracin con la administracin de frmacos agonistas como la dobutamina. La
activacin de los receptores adrenrgicos da origen a la activacin de la adenilil ciclasa, que
estimula la produccin de cAMP. El incremento en las concentraciones intracelulares de cAMP
causa activacin de la protena cinasa A (PKA), una enzima que cataliza la incorporacin del
fosfato en varias protenas en los miocitos, lo que incluye los conductos de Ca2+ de tipo L,
receptor de rianodina (RyR) y fosfolambano (PL), una protena en la membrana del retculo
sarcoplsmico que inhibe parcialmente el receptor de rianodina. El resultado de estas
fosforilaciones es la entrada de mayor cantidad de calcio a las clulas a travs de los conductos
de Ca2+ de tipo L, ms liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico por el receptor de
rianodina y ms calcio bombeado de nuevo hacia el retculo sarcoplsmico por SERCA. Tales
cambios en el calcio dan origen a incremento de la fuerza de contraccin por aumento de la
cantidad de calcio suministrado al aparato de contraccin durante cada despolarizacin del
miocito y un incremento en la tasa de relajacin del miocito despus de la contraccin por
aumento en la recaptacin de Ca2+ hacia el retculo sarcoplsmico.
Inhibidores de la Fosfodiesterasa
Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) como la inamrinona y milrinona actan como
frmacos inotrpicos al inhibir las enzimas en los miocitos que desdoblan cAMP. Esto ocasiona
incremento en el cAMP intracelular en los miocitos que han sido activados por la adenilil ciclasa
por agonistas adrenrgicos . El incremento en cAMP ocasiona la activacin de la protena cinasa
A (PKA) con fosforilacin subsiguiente de los conductos de Ca2+ de tipo L, receptor de rianodina
(RyR) y fosfolambano (PL). La fuerza de contraccin se incrementa por un mayor suministro de
Ca2+ al aparato contrctil y la tasa de relajacin de miocitos hace ms rpida porque se bombea
Ca2+ hacia el retculo sarcoplsmico con mayor rapidez.
Digoxina
La digoxina es un frmaco inotrpico que incrementa las concentraciones intracelulares en el
miocitos de Ca2+ a travs de un mecanismo indirecto que implica al Na+. La digoxina se une e
inhibe la bomba de Na+- K+ -ATPasa. La inhibicin de la bomba no elimina Na+ tan rpido de la
clula, lo que causa que se acumule Na+ en el miocito con lo que se reduce el gradiente de Na+
a travs de la membrana celular. El gradiente de Na+ determina la tasa de eliminacin de Ca2+
de la clula por un intercambiador de Na+/Ca2+, uno de los principales mecanismos para el
desplazamiento de Ca2+ fuera del miocito. La disminucin del gradiente de Na+ reduce la tasa
de eliminacin de Ca2+, de forma que el Ca2+ causa despolarizacin, ms Ca2+ se libera del
retculo sarcoplsmico y alcanza el aparato contrctil; esto incrementa la fuerza de contraccin
de los miocitos auriculares y ventriculares.