Epigentica en Psicologa: Hacia una comprensin de la

interaccin dinmica entre los genes, Medio Ambiente, y el

Cerebro
Por Ian Weaver
Universidad de Dalhousie
Las primeras experiencias de vida ejercen una influencia profunda y duradera en la salud
fsica y mental durante toda la vida. Los esfuerzos para identificar las causas principales
de este se han beneficiado significativamente de los estudios de la capa de un
epigenoma dinmica de la informacin asociada con el ADN que difiere entre los
individuos y puede ser alterada a travs de diversas experiencias y ambientes. El
epigenoma ha sido anunciada como una clave "pieza que falta" en el rompecabezas
etiolgico para la comprensin de cmo el desarrollo de los trastornos psicolgicos
puede estar influenciada por el entorno, en concordancia con el genoma. La
comprensin de los mecanismos implicados en la iniciacin, el mantenimiento y la
heredabilidad de los estados epigenticos es, pues, un aspecto importante de la
investigacin en biologa actual, sobre todo en el estudio del aprendizaje y la memoria,
las emociones y el comportamiento social en los seres humanos. Por otra parte, la
epigentica en la psicologa proporciona un marco para la comprensin de cmo la
expresin de los genes est influenciada por las experiencias y el medio ambiente para
producir las diferencias individuales en el comportamiento, la cognicin, la personalidad
y la salud mental. En este mdulo, examinamos los acontecimientos recientes que
revelan aspectos epigenticos de la salud mental y revisamos algunos de los retos de los
enfoques epigenticos en psicologa para ayudar a explicar cmo nutrir da forma a la
naturaleza.
Objetivos De Aprendizaje

Explique lo que significa que los epigentica plazo y los mecanismos moleculares
implicados.
Nombre y discutir importantes caminos de los nervios y de desarrollo que estn
regulados por factores epigenticos, y dar ejemplos de los efectos epigenticos en
rasgos de personalidad y de comportamiento cognitivo.
Comprender cmo misregulation de mecanismos epigenticos puede conducir a
estados de enfermedad, y ser capaz de discutir ejemplos.
Reconocer cmo epigentica mquinas pueden ser dianas para agentes
teraputicos, y discutir ejemplos.

Introduccin
La primera infancia es no slo un perodo de crecimiento fsico; es tambin un tiempo de
desarrollo mental relacionados con cambios en la anatoma, la fisiologa y la qumica del
sistema nervioso que influyen en la salud mental durante toda la vida. Las capacidades
cognitivas asociadas con el aprendizaje y la memoria, el razonamiento, la resolucin de
problemas, y las relaciones en desarrollo siguen apareciendo durante la infancia. El
desarrollo del cerebro es ms rpido durante este perodo crtico o sensible que en
cualquier otro, con ms de 700 conexiones neuronales creadas cada segundo. En este
documento, complejo de genes interacciones -Medio ambiente (o interaccin genotipo-

ambiente, G E) sirven para aumentar el nmero de posibles contactos entre las

neuronas, ya que perfeccionar sus propiedades sinpticas adultos y excitabilidad.
Muchas conexiones dbiles forman a diferentes objetivos neuronales; posteriormente, se
someten a la remodelacin en la que la mayora de las conexiones se desvanecen y unas
pocas conexiones estables permanecen. Estos cambios estructurales (o plasticidad)
pueden ser cruciales para el desarrollo de las redes neuronales maduras que apoyan
emocional, cognitiva y el comportamiento social. La generacin de diferente morfologa,
la fisiologa, y los resultados de comportamiento de un solo genoma en respuesta a los
cambios en el medio ambiente es la base de la "plasticidad fenotpica", lo cual es
fundamental para la forma en que los organismos frente a la variacin ambiental,
navegar por el mundo actual, y resolver problemas en el futuro.
El desafo para la psicologa ha sido integrar los hallazgos de la gentica y la qumica (,
sociales, biolgicos) los factores ambientales, incluyendo la calidad de los archivos
adjuntos infante-madre, en el estudio de la personalidad y nuestra comprensin de la
aparicin de la enfermedad mental. Estos estudios han demostrado que la variacin de
la secuencia de ADN comn y mutaciones raras representan slo una pequea fraccin
(1% -2%) del riesgo total de la herencia de rasgos de personalidad y los trastornos
mentales ( Dick, Riley, y Kendler, 201 0; Gershon, Alliey-Rodrguez, y Liu, 2011 ).
Adems, los estudios que han tratado de examinar los mecanismos y las condiciones en
las que la variacin de secuencias de ADN influye en el desarrollo del cerebro y la
funcin han sido confundidos por las relaciones de causa y efecto complejas ( Petronis,
2010 ). La gran heredabilidad en paradero desconocido de los rasgos de personalidad y
la salud mental sugiere que los mecanismos moleculares y celulares adicionales estn
involucrados.
La epigentica tiene el potencial de proporcionar respuestas a estas preguntas
importantes y se refiere a la transmisin de fenotipo en trminos de expresin de genes
en ausencia de cambios en la secuencia de ADN, de ah el nombre de epi- (griego: encima, arriba) gentica ( Waddington, 1942 ; Wolffe y Matzke, 1999 ). El advenimiento
de tcnicas de alto rendimiento tales como enfoques basados en la secuenciacin para
estudiar las distribuciones de reguladores de la expresin de genes en todo el genoma
condujo a la descripcin colectiva de la "epigenoma". En contraste con la secuencia del
genoma, que es esttica y la misma en casi todas las clulas, el epigenoma es muy
dinmico, que difieren entre los tipos de clulas, tejidos y regiones cerebrales ( Gregg et
al., 2010 ). Estudios recientes han proporcionado una visin de la regulacin epigentica
de las vas de desarrollo en respuesta a una serie de factores ambientales externos
( Dolinoy, Weidman, y Jirtle, 2007 ). Estos factores ambientales durante la primera
infancia y la adolescencia pueden causar cambios en la expresin de genes que
confieren riesgo de la salud mental y las condiciones fsicas crnicas. Por lo tanto, el
examen de las interacciones gentico-epigentica y medio ambiente desde una
perspectiva de desarrollo puede determinar la naturaleza de la regulacin deficiente de
genes en los trastornos psicolgicos.
Este mdulo proporcionar una visin general de los principales componentes de los
temas epigenoma y revisin en la investigacin epigentica reciente que tienen
relevancia para la psicologa, para formar la base biolgica de la interaccin entre las
seales ambientales y el genoma en la regulacin de las diferencias individuales en la
fisiologa, la emocin , la cognicin y el comportamiento.
Control molecular de la expresin gnica: el epigenoma dinmica

Casi todas las clulas de nuestro cuerpo son genticamente idnticos, sin embargo,
nuestro cuerpo genera muchos tipos de clulas diferentes, organizados en diferentes
tejidos y rganos, y expresa diferentes protenas. Dentro de cada tipo de clula de
mamfero, a unos 2 metros de ADN genmico se divide en los cromosomas nucleares.
Sin embargo, el ncleo de una clula humana, que contiene los cromosomas, es slo
aproximadamente 2 micras de dimetro. Para lograr esta compactacin 1.000.000 veces,
el ADN se envuelve alrededor de un grupo de 8 protenas llamadas histonas. Esta
combinacin de protenas de ADN y las histonas forma una estructura especial llamado
"nucleosoma," la unidad bsica de la cromatina, lo que representa una solucin
estructural para mantener y acceder el genoma firmemente compactado. Estos factores
alteran la probabilidad de que un gen se expresa o silenciada. Por lo tanto las funciones
celulares tales como la expresin de genes, la replicacin del ADN, y la generacin de
tipos celulares especficos son influenciados por distintos patrones de estructura de la
cromatina, que implican la modificacin covalente de ambos histonas ( Kadonaga, 1998 )
y ADN ( Razin, 1998 ).
Es importante destacar que, la variacin epigentica tambin emerge a travs de la vida
til. Por ejemplo, aunque los gemelos idnticos comparten un comn genotipo y son
genticamente idnticos y epigenticamente similar cuando son jvenes, a medida que
envejecen se vuelven ms dismiles en sus patrones epigenticos ya menudo mostrar
comportamiento, personalidad, o incluso las diferencias fsicas, y tienen diferentes
niveles de riesgo por enfermedad grave. Por lo tanto, la comprensin de la estructura del
nucleosoma es clave para entender el control preciso y estable de la expresin y
regulacin de genes, que proporciona una interfaz molecular entre los genes y los
cambios inducidos por el medio ambiente en la actividad celular.
La marca epigentica primario: modificacin del ADN
La metilacin del ADN es la modificacin epigentica de la expresin gnica influir mejor
entendida. El ADN est compuesto de cuatro tipos de bases nitrogenadas de origen
natural: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). En los genomas de
mamferos, la metilacin del ADN se produce principalmente en los residuos de citosina
en el contexto de las citosinas que son seguidos por guanines (dinucletidos CpG), para
formar 5-metilcitosina en un patrn especfico de la clula ( Goll y Bestor, 2005 ; Ley y
Jacobsen, 2010 ; Suzuki & Bird, 2008 ). Las enzimas que llevan a cabo la metilacin del
ADN se llaman metiltransferasas de ADN (DNMTs) , que catalizan la transferencia de un
grupo metilo a la citosina ( Adams, McKay, Craig, y Burdon, 1979 ). Estas enzimas se
expresan en el sistema nervioso central y se regulan dinmicamente durante el
desarrollo ( Feng, Chang, Li, & Fan, 2005 ; Goto et al., 1994 ). El efecto de la metilacin
del ADN en la funcin de genes vara en funcin del perodo de desarrollo durante el cual
se produce la metilacin y la ubicacin de la citosina metilada. La metilacin del ADN en
las regiones reguladoras de genes (promotor y potenciador regiones) por lo general
resulta en el silenciamiento de genes y la reduccin de la expresin gnica ( Ooi,
O'Donnell, y Bestor, 2009 ; Suzuki & Bird, 2008 ; Sutter y Doerfler, 1980 ; Vardimon et al.
, 1982 ). Este es un poderoso mecanismo de regulacin que asegura que los genes se
expresan solamente cuando sea necesario. Por lo tanto la metilacin del ADN puede
afectar ampliamente el desarrollo del cerebro humano, y misregulation relacionada con
la edad de la metilacin del ADN est asociada con la patognesis molecular de
trastornos del neurodesarrollo.

Modificacin de las histonas y el cdigo de histonas

La modificacin de las protenas histonas comprende una importante marca epigentica
relacionada con la expresin de genes. Una de las modificaciones estudiados ms a
fondo es la acetilacin de histonas, que se asocia con la activacin de genes y aumento
de la expresin gnica ( Wade, Pruss, y Wolffe, 1997 ). La acetilacin de la histona colas
est mediada por las actividades enzimticas opuestas de acetiltransferasas histonas
(HAT) y desacetilasas de histonas (HDAC) ( Kuo y Allis, 1998 ). Por ejemplo, la acetilacin
de la histona en las regiones reguladoras de genes por las enzimas sombrero se asocia
generalmente con la desmetilacin del ADN, la activacin de genes, y el aumento de la
expresin gnica ( Hong, Schroth, Matthews, Yau, y Bradbury, 1993 ; Sealy y Chalkley,
1978 ). Por otro lado, la eliminacin del grupo acetilo (desacetilacin) por las enzimas
HDAC se asocia generalmente con la metilacin del ADN, el silenciamiento de genes, y la
disminucin de la expresin gnica ( Davie y Chadee, 1998 ). La relacin entre los
patrones de modificaciones de las histonas y la actividad del gen proporciona evidencia
de la existencia de un "cdigo de histonas" para la determinacin de los programas de
expresin gnica de clulas especficas ( Jenuwein y Allis, 2001 ). Curiosamente, la
investigacin reciente utilizando modelos animales se ha demostrado que las
modificaciones de las histonas y la metilacin del ADN de ciertos genes que media los
efectos a largo plazo del comportamiento del nivel de atencin experimentada durante
la infancia.
Las primeras experiencias de la niez
El desarrollo de un individuo es un proceso activo de adaptacin que se produce dentro
de un contexto social y econmico. Por ejemplo, la proximidad o el grado de apego
positivo de los padres (generalmente la madre) de bonos -Infantil y la inversin parental
(incluido el suministro de nutrientes proporcionado por el padre) que definen la
experiencia de la primera infancia tambin programar el desarrollo de las diferencias
individuales en las respuestas al estrs en el cerebro , que a su vez afecta a la memoria,
la atencin y la emocin. En trminos de evolucin, este proceso ofrece la descendencia
con la capacidad de adaptarse fisiolgicamente perfiles de expresin gnica que
contribuyen a la organizacin y el funcionamiento de los circuitos neuronales y las vas
moleculares que apoyar (1) sistemas defensivos biolgicos para la supervivencia (por
ejemplo, capacidad de recuperacin del estrs), (2 ) el xito reproductivo de promover el
establecimiento y persistencia en el entorno actual, y (3) la crianza adecuada en la
prxima generacin ( Bradshaw, 1965 ).
La inversin de los padres y la programacin de las respuestas al estrs en la
descendencia
El estudio ms completo hasta la fecha de las variaciones en la inversin de los padres y
la herencia epigentica en los mamferos es el de las respuestas transmitidas por va
materna al estrs en ratas. En cras de rata, nutricin materna (lamer y aseo) durante la
primera semana de vida se asocia con la programacin a largo plazo de las diferencias
individuales en la respuesta de estrs, la emotividad, el rendimiento cognitivo y el
comportamiento reproductivo ( Caldji et al., 1998 ; Francis, Diorio , Liu, y Meaney,
1999 ; . Liu et al, 1997 ; Myers, Brunelli, Shair, Squire, y Hofer, 1989 ; Stern, 1997 ). En la
edad adulta, los hijos de madres que exhiben niveles de lamer las cras aument y el
aseo durante la primera semana de vida muestran incremento en la expresin del
receptor de glucocorticoides en el hipocampo (una estructura del cerebro asociada con

la capacidad de respuesta de estrs, as como el aprendizaje y la memoria) y una menor

respuesta hormonal al estrs en comparacin con los animales adultos criados por una
baja lamiendo y madres de aseo ( Francis et al., 1999 ; Liu et al., 1997 ). Por otra parte,
las cras de ratas que recibieron bajos niveles de lamedura materna y aseo personal
durante la primera semana de vida mostr disminucin de la acetilacin de histonas y el
aumento de la metilacin del ADN de un promotor especfico de neuronas del gen del
receptor de glucocorticoides ( Weaver et al., 2004 ). La expresin de este gen se reduce
entonces, el nmero de receptores de glucocorticoides en el cerebro se reduce, y los
animales muestran una respuesta hormonal superior a la tensin a lo largo de su vida.
Los efectos de la atencin materna en las respuestas hormonales de estrs y el
comportamiento en las cras pueden ser eliminados en la edad adulta por el tratamiento
farmacolgico (HDAC inhibidor tricostatina A, TSA) o suplementos de aminocidos en la
dieta (metil donante L-metionina), los tratamientos que influyen en la acetilacin de
histonas, ADN metilacin, y la expresin del gen del receptor de glucocorticoides ( .
Weaver et al, 2004 ; Weaver et al., 2005 ). Esta serie de experimentos demuestra que la
acetilacin de histonas y la metilacin del ADN del promotor del gen del receptor de
glucocorticoides es un eslabn necesario en el proceso que conduce a la largo plazo
secuelas fisiolgicas y de comportamiento de la atencin materna pobres. Esto apunta a
un posible objetivo molecular para tratamientos que pueden revertir o mejorar las
huellas de maltrato infantil.
Varios estudios han tratado de determinar en qu medida los resultados de modelos
animales son transferibles a los seres humanos. Examen post-mortem de tejido cerebral
de sujetos humanos sanos encontr que el equivalente humano del promotor del gen del
receptor de glucocorticoides (NR3C1 exn 1F promotor) tambin es nica para el
individuo ( Turner, Pelascini, Macedo, y Muller, 2008 ). Un estudio similar examinar los
recin nacidos demostr que la metilacin del promotor del gen del receptor de
glucocorticoides tal vez un marcador precoz de la epigentica estado de nimo de la
madre y el riesgo de aumento de las respuestas hormonales de estrs en los bebs 3
meses de edad ( Oberlander et al., 2008 ). Aunque se necesitan ms estudios para
examinar la consecuencia funcional de esta metilacin del ADN, estos resultados son
consistentes con nuestros estudios en el recin nacido y los hijos adultos de baja
lamiendo y aseo madres que muestran aumentaron la metilacin del ADN del promotor
del gen del receptor de glucocorticoides, disminucin de glucocorticoides la expresin
del gen del receptor, y el aumento de las respuestas hormonales al estrs ( Weaver et
al., 2004 ). El examen de tejido cerebral de las vctimas de suicidio encontr que el
promotor del gen del receptor de glucocorticoides humano tambin es ms metilado en
los cerebros de las personas que haban sufrido maltrato durante la infancia ( McGowan
et al., 2009 ). Estos hallazgos sugieren que la metilacin del ADN media los efectos del
ambiente temprano en ambos roedores y humanos y apunta a la posibilidad de nuevos
enfoques teraputicos derivados de la investigacin epigentica traslacional. De hecho,
los procesos similares en regiones comparables lbiles epigenticos podran explicar por
qu los hijos adultos de alta y baja lamiendo / madres de aseo exhiben diferencias
generalizadas en la expresin gnica del hipocampo y la funcin cognitiva ( Weaver,
Meaney, y Szyf, 2006 ).
Sin embargo, este tipo de investigacin est limitada por la falta de acceso a muestras
de cerebro humano. El potencial de traslacin de este hallazgo se mejorara en gran
medida si la modificacin epigentica relevante se puede medir en un tejido accesible. El
examen de muestras de sangre de pacientes adultos con trastorno bipolar, que tambin
inform de forma retrospectiva sobre sus experiencias de abuso y negligencia infantil,

encontr que el grado de metilacin del ADN del promotor del gen del receptor de
glucocorticoides humana estuvo fuertemente relacionada positivamente con la
experiencia reportada de dcadas de maltrato infantil anterior. Para una relacin entre
una medida molecular y la exposicin histrica se inform, el tamao del efecto es
extraordinariamente grande. Esto abre un abanico de nuevas posibilidades: dado el gran
tamao y la consistencia de esta asociacin efecto, la medicin de la metilacin del
promotor GR puede llegar a ser efectivamente un examen de sangre que mide las
huellas fisiolgicas que quedan en el genoma de las experiencias tempranas. Aunque
este anlisis de sangre no puede sustituir a los mtodos actuales de diagnstico, esta
informacin nica y adems se suma a nuestro conocimiento de cmo puede surgir la
enfermedad y se manifiesta durante toda la vida. Cercanos a la investigacin futura
examinar si esta medida aporta un valor aadido ms all de simples informes de las
primeras adversidades cuando se trata de predecir los resultados importantes, como la
respuesta al tratamiento o el suicidio.
La nutricin infantil y el epigenoma
El viejo dicho "eres lo que comes" podra ser cierto en algo ms que un nivel fsico: La
comida que usted elija (e incluso de lo que sus padres y abuelos eligieron) se refleja en
su propio desarrollo personal y el riesgo de la enfermedad en la vida adulta ( Wells, 2003
). Los nutrientes pueden revertir o cambiar de metilacin del ADN y las histonas
modificaciones, modificando de este modo la expresin de genes crticos asociados con
los procesos fisiolgicos y patolgicos, incluyendo el desarrollo embrionario, el
envejecimiento, y la carcinognesis. Parece que los nutrientes pueden influir en el
epigenoma ya sea directamente mediante la inhibicin de enzimas que catalizan la
metilacin del ADN o modificaciones de histona, o mediante la alteracin de la
disponibilidad de sustratos necesarios para las reacciones enzimticas. Por ejemplo, las
madres de ratas alimentadas con una dieta baja en donantes de grupos metilo durante
el embarazo producen descendencia con reducida DNMT-1 de expresin, disminucin de
la metilacin del ADN, y el aumento de la acetilacin de histonas en las regiones
promotoras de genes especficos, incluyendo el receptor de glucocorticoides, y el
aumento de la expresin de genes en el hgado de las cras menores ( Lillycrop, Phillips,
Jackson, Hanson, y Burdge, 2005 ) y los hijos adultos ( Lillycrop et al., 2007 ). Estos datos
sugieren que la nutricin primeros aos de vida tiene el potencial de influir en la
programacin epigentica en el cerebro, no slo durante el desarrollo temprano, pero
tambin en la vida adulta, modulando as la salud durante toda la vida. En este sentido,
la epigentica nutricionales ha sido visto como una herramienta atractiva para prevenir
peditrica enfermedades del desarrollo y el cncer, as como para retrasar los procesos
de envejecimiento-asociado.
La mejor evidencia en relacin con el impacto de las condiciones de desarrollo ambiental
adverso y la salud proviene de estudios de los hijos de las mujeres que estaban
embarazadas durante dos hambrunas civiles de la Segunda Guerra Mundial: el cerco de
Leningrado (1941-1944) ( Bateson, 2001 ) y el holands invierno del hambre (19441945) ( Stanner et al., 1997 ). En la hambruna Pases Bajos, las mujeres que fueron
previamente bien alimentados fueron sometidos a la baja ingesta calrica y factores de
estrs ambientales asociados. Las mujeres que sufrieron la hambruna en las ltimas
etapas del embarazo dio a luz a bebs ms pequeos ( Lumey y Stein, 1997 ) y estos
nios tenan un mayor riesgo de resistencia a la insulina en el futuro ( Pintor, Roseboom,
y Bleker, 2005 ). Adems, que se mueren de inanicin prenatalmente descendencia ms
tarde experimentaron intolerancia a la glucosa en la edad adulta, incluso cuando el

alimento fue ms abundante ( Stanner et al., 1997 ). Exposicin hambruna en varias

etapas de la gestacin se asoci con una amplia gama de riesgos, tales como el
aumento de la obesidad, mayores tasas de enfermedad coronaria, y menor peso al nacer
( Lumey & Stein, 1997 ). Curiosamente, cuando se examina 60 aos despus, las
personas expuestas a la hambruna mostraron prenatalmente reducida metilacin del
ADN en comparacin con sus hermanos del mismo sexo no expuestos ( Heijmans et al.,
2008 ).
Regulacin epigentica de aprendizaje y la memoria
Los recuerdos son recuerdos de hechos reales almacenados en nuestros cerebros. Pero,
cmo es nuestro cerebro capaz de formar y almacenar estos recuerdos? Mecanismos
epigenticos in fl uir actividades genmicas en el cerebro para producir cambios a largo
plazo en la sealizacin sinptica, la organizacin y la morfologa, que a su vez apoyar el
aprendizaje y la memoria ( Day & Sweatt, 2011 ).
La actividad neuronal en el hipocampo de los ratones se asocia con cambios en la
metilacin del ADN ( Guo et al., 2011 ), y la interrupcin de los genes que codifican la
maquinaria de metilacin del ADN causan deficiencias de aprendizaje y memoria ( Feng
et al., 2010 ). Metilacin del ADN tambin ha sido implicado en el mantenimiento de la
memoria a largo plazo, como la inhibicin farmacolgica de la metilacin del ADN y
deterioro de la memoria ( Day & Sweatt, 2011 ; Miller et al., 2010 ). Estos hallazgos
indican la importancia de la metilacin del ADN en la mediacin de las funciones
cognitivas y la plasticidad sinptica, ambos de los cuales estn perturbados en una
enfermedad psicolgica.
Los cambios en la modi fi caciones de histonas tambin in fl uir en la formacin de
memoria a largo plazo mediante la alteracin de la accesibilidad de la cromatina y la
expresin de genes relacionados con el aprendizaje y la memoria puede. Formacin de la
memoria y las mejoras asociadas en la transmisin sinptica estn acompaados por
aumentos en la acetilacin de histonas ( Guan et al., 2002 ) y las alteraciones en la
metilacin de histonas ( Schaefer et al., 2009 ), que promueven la expresin gnica. A la
inversa, un aumento en la actividad neuronal de la histona desacetilasa, que promueve
el silenciamiento de genes, los resultados en la reduccin de la plasticidad sinptica y
deteriora la memoria ( Guan et al., 2009 ). La inhibicin farmacolgica de las histonas
desacetilasas aumenta la formacin de memoria ( Guan et al., 2009 ; . Levenson et al,
2004 ), lo que sugiere, adems, que la histona (de) acetilacin regula este proceso.
En los seres humanos defectos genticos en genes que codifican las metilacin del ADN
y la maquinaria de la cromatina exhiben profundos efectos sobre la funcin cognitiva y la
salud mental ( Jiang, Bressler, y Beaudet, 2004 ). Los dos ejemplos mejor caracterizados
son el sndrome de Rett ( Amir et al., 1999 ) y el sndrome de Rubinstein-Taybi (RTS)
( Alarcn et al., 2004 ), que son los trastornos de discapacidad intelectual profunda.
Tanto MECP2 y CBP son altamente expresado en las neuronas y estn involucrados en la
regulacin de la expresin gnica neural ( Chen et al., 2003 ; Martinowich et al., 2003 ).
Los pacientes con sndrome de Rett tienen una mutacin en su secuencia de ADN en un
gen llamado MECP2. MECP2 desempea muchos papeles importantes dentro de la
clula: Una de estas funciones es para leer la secuencia de ADN, la comprobacin de la
metilacin del ADN, y de unirse a las reas que contienen la metilacin, evitando de este
modo las protenas errneas de estar presente. Otros papeles para MECP2 incluyen la

promocin de la presencia de particulares, necesarias, protenas, asegurando que el ADN

est correctamente embalado dentro de la clula y ayudar con la produccin de
protenas. Funcin MECP2 tambin influye en la expresin de genes que apoya
dendrticas y desarrollo sinptica y la memoria dependiente del hipocampo ( Li Zhong,
Chau, Williams, y Chang, 2011 ; Skene et al., 2010 ). Los ratones con expresin alterados
MECP2 presentan aumentos en todo el genoma en la acetilacin de histonas, la muerte
celular neuronal, aumento de la ansiedad, dficit cognitivos y aislamiento social
( Shahbazian et al., 2002 ). Estos resultados apoyan un modelo en el que la metilacin
del ADN y MECP2 constituyen un mecanismo epigentico especfico de la clula para la
regulacin de la modificacin de histonas y la expresin gnica, que puede estar
interrumpido en el sndrome de Rett.
RTS pacientes tienen una mutacin en su secuencia de ADN en un gen llamado CBP. Una
de estas funciones de CBP es para unirse a las histonas especficas y promover la
acetilacin de histonas, promoviendo as la expresin gnica. En consonancia con esta
funcin, RTS pacientes exhiben una disminucin en todo el genoma en la acetilacin de
histonas y la disfuncin cognitiva en la edad adulta ( Kalkhoven et al., 2003 ). Los dficits
de aprendizaje y memoria se atribuyen a interrumpido plasticidad neural ( Korzus,
Rosenfeld, y Mayford, 2004 ). Similar a la estrategia en tiempo real en los seres
humanos, los ratones con una mutacin del CBP realizan mal en tareas cognitivas y
muestran una disminucin en todo el genoma acetilacin de histonas (para una revisin,
ver Josselyn, 2005 ). En el cerebro de ratn CBP fue encontrado para actuar como un
interruptor de epigentica para promover el nacimiento de nuevas neuronas en el
cerebro. Curiosamente, este mecanismo epigentico se interrumpe en los cerebros
fetales de ratones con una mutacin de CBP, que, como cachorros, presentan dficits de
comportamiento tempranos despus de la extraccin y la separacin de su madre
( Wang et al., 2010 ). Estos resultados proporcionan un nuevo mecanismo por el cual las
seales ambientales, actuando a travs de enzimas modificadoras de histonas, pueden
regular el estado epigentico y con ello promover directamente la neurognesis, que
regula el desarrollo neuroconductual.
Juntos, estos estudios demuestran que misregulation de modi fi caciones epigenticas y
sus enzimas reguladoras es capaz de orquestar prominentes dficit de fi en la plasticidad
neuronal y la funcin cognitiva. El conocimiento de estos estudios puede proporcionar un
mayor conocimiento de otros trastornos mentales como la depresin y comportamientos
suicidas.
Mecanismos epigenticos en los trastornos psicolgicos
Estudios en todo el epigenoma tienen identi fi cados varias docenas de sitios con
alteraciones de metilacin del ADN en los genes implicados en el desarrollo del cerebro y
los neurotransmisores vas, que haba sido previamente asociados con la enfermedad
mental ( Molino et al., 2008 ). Estos trastornos son complejos y suelen comenzar a una
edad temprana y causan discapacidad de por vida. A menudo, los limitados beneficios
del tratamiento de estas enfermedades hacen algunos de los trastornos ms onerosas
para los individuos, las familias y la sociedad. Se ha hecho evidente que los esfuerzos
para identificar las principales causas de los trastornos psiquitricos complejos pueden
beneficiarse significativamente de estudios que relacionan los efectos ambientales con
los cambios observados en las clulas individuales.

Eventos epigenticos que alteran la estructura de la cromatina para regular los

programas de expresin gnica se han asociado con la conducta y la accin de los
medicamentos antidepresivos relacionado con la depresin, con el aumento de evidencia
de mecanismos similares que ocurren en cerebros post mortem de las personas
deprimidas. En ratones, evitacin social result en disminucin de la expresin de genes
del hipocampo importantes en la mediacin de respuestas depresivos ( Tsankova et al.,
2006 ). Del mismo modo, el estrs derrota social, crnica fue encontrado para disminuir
la expresin de genes implicados en el procesamiento normal emocin ( Lutter et al.,
2008 ). De acuerdo con estos resultados, los niveles de marcadores histona de aumento
de la expresin de genes se regularon en muestras de cerebro post mortem humanos de
las personas con antecedentes de depresin clnica ( Covington et al., 2009 ).
La administracin de antidepresivos aument marcadores histona de aumento de la
expresin de genes y revoc la represin de genes inducidos por el estrs derrota ( Lee,
Wynder, Schmidt, McCafferty, y Shiekhattar, 2006 ; . Tsankova et al, 2006 ; Wilkinson et
al., 2009 ). Estos resultados proporcionan apoyo para el uso de inhibidores de HDAC
contra la depresin. En consecuencia, se han encontrado varios inhibidores HDAC para
ejercer efectos antidepresivos por cada modificacin de objetivos distintos celulares
( Cassel et al., 2006 ; Schroeder, Lin, Crusio, y akbar, 2007 ).
Tambin hay una creciente evidencia de que la expresin del gen aberrante que resulta
de la regulacin epigentica alterada se asocia con la fisiopatologa de suicidio
( McGowan et al., 2008 ; Poulter et al., 2008 ). Por lo tanto, es tentador especular que
hay una reduccin de la capacidad determinada epigenetically para la expresin gnica,
que se requiere para el aprendizaje y la memoria, en los cerebros de vctimas de suicidio.
Estrategia de Epigentica para entender las interacciones gen-ambiente
Si bien los mecanismos celulares y moleculares que influyen en la salud fsica y mental
han sido durante mucho tiempo un foco central de la neurociencia, slo en los ltimos
aos se ha convertido la atencin a los mecanismos epigenticos detrs de los cambios
dinmicos en la expresin de genes responsables de la funcin cognitiva normal y mayor
riesgo de mentales enfermedad. Los vnculos entre el medio ambiente temprano y
modificaciones epigenticas sugieren un mecanismo que subyace a las interacciones
gen-ambiente. Adversidad ambiental temprana por s sola no es una causa suficiente de
la enfermedad mental, debido a que muchos individuos con antecedentes de maltrato
infantil severa o trauma se mantienen saludables. Cada vez es ms evidente que las
diferencias heredadas en los segmentos de genes especficos pueden moderar los
efectos de la adversidad y determinar quin es sensible y que es resistente a travs de
una interaccin gen-ambiente. Genes tales como el receptor de glucocorticoides parecen
moderar los efectos de la adversidad en la niez en la enfermedad mental. Cabe
destacar que las modificaciones epigenticas del ADN se han identificado que puede ser
la base de los efectos a largo plazo de medio ambiente en las funciones biolgicas. Esta
nueva investigacin epigentica est apuntando a una nueva estrategia para la
comprensin de las interacciones gen-ambiente.
La prxima dcada de investigacin mostrar si este potencial puede ser explotado en el
desarrollo de nuevas opciones teraputicas que pueden alterar las huellas que deja
ambiente temprano en el genoma. Sin embargo, como se discute en este mdulo, el
epigenoma no es esttica y puede ser moldeado por las seales de desarrollo, las
perturbaciones ambientales y estados de la enfermedad, que presentan un desafo

experimental en la bsqueda de factores de riesgo epigenticos en los trastornos

psicolgicos ( Rakyan, Abajo, Parcialmente calvo, & Beck, 2011 ). El tamao de la
muestra y ensayo de epigenmico requerido depende del nmero de tejidos afectados,
as como el tipo y la distribucin de modi fi caciones epigenticos. La combinacin de
asociacin gentica mapas estudios con estudios de desarrollo en todo el epigenoma
pueden ayudar a identificar los mecanismos moleculares novedosas para explicar las
caractersticas de la herencia de rasgos de personalidad y transformar nuestra
comprensin de las bases biolgicas de la psicologa. Es importante destacar que estos
estudios epigenticos pueden conducir a la identificacin de nuevas dianas teraputicas
y permitir el desarrollo de mejores estrategias para el diagnstico precoz, la
prevencin, y un mejor tratamiento de los trastornos psicolgicos y del comportamiento.
Recursos en el exterior
Referencia: La "Enciclopedia de los Elementos del ADN" del proyecto (ENCODE)
http://encodeproject.org/ENCODE/
Referencia: HILOS - Una nueva manera de explorar el Proyecto ENCODE
http://www.nature.com/encode/#/threads
Web: Explorar, visualizar y descargar los mapas de todo el genoma de ADN y las
histonas modificaciones de la NCBI Epigenomics Portal
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/epigenomics
Web: NOVA ScienceNOW - Introduccin a la Epigentica
http://www.pbs.org/wgbh/nova/genes
Web: La Universidad de Gentica Ciencia Learning Center de Utah
http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/
Preguntas para el debate
Describen el estado fsico del genoma cuando los genes son activos e inactivos.
A menudo, las caractersticas fsicas de los gemelos genticamente idnticos se vuelven
cada vez ms diferente a medida que envejecen, incluso en el nivel molecular. Explique
por qu esto es as (utilizar los trminos "medio ambiente" y "epigenoma").
Nombre 3-4 factores ambientales que influyen en el epigenoma y describen sus efectos.
El ejemplo alimentar ratas nos muestra cmo el comportamiento de los padres puede
dar forma a la conducta de los hijos en un nivel bioqumico. Discutir cmo esto se
relaciona con los seres humanos e incluir las implicaciones personales y sociales.
Explicar cmo los alimentos que comemos afecta a la expresin gnica.
Pueden las dietas de los padres afectan epigenoma de su descendencia?
Por qu es evidencia convergente el mejor tipo de evidencia en el estudio de la funcin
del cerebro?
Si usted estaba interesado en saber si un rea particular del cerebro estaba involucrado
en una conducta especfica, qu mtodos neurociencia podra usar?
Si estaban interesados en el momento preciso en que se produjo un proceso particular
del cerebro, que los mtodos de la neurociencia podra usar?
Vocabulario
La metilacin del ADN
Las modificaciones covalentes de ADN de mamfero que ocurre a travs de la metilacin
de la citosina, tpicamente en el contexto de la dinucletido CpG.
DNA methyltransferasas (DNMTs)

Las enzimas que establecen y mantienen la metilacin del ADN utilizando compuestos
donadores de metilo del grupo o cofactores. Los principales DNMTs de mamferos son
DNMT1, que mantiene el estado de metilacin a travs de la replicacin del ADN, y
DNMT3a y DNMT3b, que realizan la metilacin de novo.
Epigentica
El estudio de los cambios heredables en la expresin gnica o fenotipo celular causado
por mecanismos distintos de los cambios en la secuencia de ADN subyacente. Las
marcas epigenticas incluyen modificaciones covalentes de ADN y las histonas
modificaciones postraduccionales.
Epigenome
La distribucin de todo el genoma de las marcas epigenticas.
Gene
Una secuencia especfica de cido desoxirribonucleico (ADN) que codifica para un
polipptido o protena particular o un rasgo heredado observable.
Estudio de asociacin de genoma completo (GWAS)
Un estudio que se asigna polimorfismos de ADN en los individuos afectados y controles
emparejados por edad, sexo y origen tnico, con el objetivo de identificar las variantes
genticas causales.
Genotipo
El contenido de ADN del ncleo de una clula, si un rasgo es externamente observable o
no.
Acetiltransferasas histonas (HAT) y desacetilasas de histonas (HDAC)
Los sombreros son enzimas que transfieren grupos acetilo a posiciones especficas en las
colas de las histonas, la promocin de una activacin "abrir" el estado de la cromatina y
la transcripcin. HDACs eliminar estos grupos acetilo, resultando en una "cerrado"
estado de la cromatina y la represin transcripcional.
Modificaciones de las histonas
Modificaciones postraduccionales de las "colas" N-terminal de las protenas histonas que
sirven como un importante medio de regulacin epigentica. Estas modificaciones
incluyen acetilacin, fosforilacin, metilacin, sumoylation, ubiquitinacin y ADPribosilacin.
Gemelos idnticos
Dos organismos individuales que se originaron de la misma cigoto y por lo tanto son
genticamente idnticos o muy similares. El perfiles epigenticos de los gemelos
idnticos discordantes para la enfermedad es un diseo experimental nico, ya que
elimina la de secuencia de ADN, la edad y el sexo-diferencias de consideracin.
Fenotipo
El patrn de expresin del genotipo o la magnitud o grado en que se expresa unobservable caracterstica o rasgo observable de un organismo, tales como su morfologa,
desarrollo, propiedades bioqumicas o fisiolgicas, o comportamiento.
Referencias

X
X

X
X
X
X

X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X

Adams, R. L., McKay, E. L., Craig, L. M., & Burdon, R. H. (1979). Mouse DNA methylase:
methylation of native DNA. Biochimica et Biophysica Acta, 561(2), 345357.
Alarcon, J. M., Malleret, G., Touzani, K., Vronskaya, S., Ishii, S., Kandel, E. R., & Barco, A.
(2004). Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP+/- mice: a model
for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its amelioration. Neuron, 42(6),
947959. doi: 10.1016/j.neuron.2004.05.021, S0896627304003022 [pii]
Amir, R. E., Van den Veyver, I. B., Wan, M., Tran, C. Q., Francke, U., & Zoghbi, H. Y.
(1999). Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpGbinding protein 2. Nature Genetics, 23(2), 185188.
Bateson, P. (2001). Fetal experience and good adult design. International Journal of
Epidemiology, 30(5), 928934.
Bradshaw, A.D. (1965). Evolutionary significance of phenotypic plasticity in plants.
Advances in Genetics, 13, 115155.
Caldji, C., Tannenbaum, B., Sharma, S., Francis, D., Plotsky, P. M., & Meaney, M. J.
(1998). Maternal care during infancy regulates the development of neural systems
mediating the expression of fearfulness in the rat. Proceedings of the National Academy
of Sciences U S A, 95(9), 53355340.
Cassel, S., Carouge, D., Gensburger, C., Anglard, P., Burgun, C., Dietrich, J. B., . . .
Zwiller, J. (2006). Fluoxetine and cocaine induce the epigenetic factors MeCP2 and MBD1
in
adult
rat
brain.
Molecular
Pharmacology,
70(2),
487492.
doi:
10.1124/mol.106.022301
Chen, W. G., Chang, Q., Lin, Y., Meissner, A., West, A. E., Griffith, E. C., . . . Greenberg,
M. E. (2003). Derepression of BDNF transcription involves calcium-dependent
phosphorylation of MeCP2. Science, 302(5646), 885889.
Covington, H. E., 3rd, Maze, I., LaPlant, Q. C., Vialou, V. F., Ohnishi, Y. N., Berton, O., . . .
Nestler, E. J. (2009). Antidepressant actions of histone deacetylase inhibitors. Journal of
Neuroscience, 29(37), 1145111460. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1758-09.2009
Davie, J. R., & Chadee, D. N. (1998). Regulation and regulatory parameters of histone
modifications. *Journal of Cellular Biochemistry Suppl, 3031 *, 203213.
Day, J. J., & Sweatt, J. D. (2011). Epigenetic mechanisms in cognition. Neuron, 70(5),
813829. doi: 10.1016/j.neuron.2011.05.019
Dick, D. M., Riley, B., & Kendler, K. S. (2010). Nature and nurture in neuropsychiatric
genetics: where do we stand? Dialogues in Clinical Neuroscience, 12(1), 723.
Dolinoy, D. C., Weidman, J. R., & Jirtle, R. L. (2007). Epigenetic gene regulation: linking
early developmental environment to adult disease. Reproductive Toxicology, 23(3), 297
307. doi: S0890-6238(06)00197-3 [pii], 10.1016/j.reprotox.2006.08.012
Feng, J., Chang, H., Li, E., & Fan, G. (2005). Dynamic expression of de novo DNA
methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b in the central nervous system. Journal of
Neuroscience Research, 79(6), 734746. doi: 10.1002/jnr.20404
Feng, J., Zhou, Y., Campbell, S. L., Le, T., Li, E., Sweatt, J. D., . . . Fan, G. (2010). Dnmt1
and Dnmt3a maintain DNA methylation and regulate synaptic function in adult forebrain
neurons. Nature Neuroscience, 13(4), 423430. doi: 10.1038/nn.2514
Francis, D., Diorio, J., Liu, D., & Meaney, M. J. (1999). Nongenomic transmission across
generations of maternal behavior and stress responses in the rat. Science, 286(5442),
11551158.
Gershon, E. S., Alliey-Rodriguez, N., & Liu, C. (2011). After GWAS: searching for genetic
risk for schizophrenia and bipolar disorder. American Journal of Psychiatry, 168(3), 253
256. doi: 10.1176/appi.ajp.2010.10091340
Goll, M. G., & Bestor, T. H. (2005). Eukaryotic cytosine methyltransferases. Annual
Review of Biochemistry, 74, 481514. doi: 10.1146/annurev.biochem.74.010904.153721

X
X
X
X

X
X

X
X
X
X
X
X
X

X
X
X

Goto, K., Numata, M., Komura, J. I., Ono, T., Bestor, T. H., & Kondo, H. (1994).
Expression of DNA methyltransferase gene in mature and immature neurons as well as
proliferating cells in mice. Differentiation, 56(12), 3944.
Gregg, C., Zhang, J., Weissbourd, B., Luo, S., Schroth, G. P., Haig, D., & Dulac, C. (2010).
High-resolution analysis of parent-of-origin allelic expression in the mouse brain. Science,
329(5992), 643648. doi: 10.1126/science.1190830
Guan, J. S., Haggarty, S. J., Giacometti, E., Dannenberg, J. H., Joseph, N., Gao, J., . . .
Tsai, L. H. (2009). HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity.
Nature, 459(7243), 55-60. doi: 10.1038/nature07925
Guan, Z., Giustetto, M., Lomvardas, S., Kim, J. H., Miniaci, M. C., Schwartz, J. H., . . .
Kandel, E. R. (2002). Integration of long-term-memory-related synaptic plasticity involves
bidirectional regulation of gene expression and chromatin structure. Cell, 111(4), 483
493.
Guo, J. U., Ma, D. K., Mo, H., Ball, M. P., Jang, M. H., Bonaguidi, M. A., . . . Song, H.
(2011). Neuronal activity modifies the DNA methylation landscape in the adult brain.
Nature Neuroscience, 14(10), 13451351. doi: 10.1038/nn.2900
Heijmans, B. T., Tobi, E. W., Stein, A. D., Putter, H., Blauw, G. J., Susser, E. S., . . . Lumey,
L. H. (2008). Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to
famine in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences U S A, 105(44),
1704617049. doi: 0806560105 [pii]10.1073/pnas.0806560105
Hong, L., Schroth, G. P., Matthews, H. R., Yau, P., & Bradbury, E. M. (1993). Studies of
the DNA binding properties of histone H4 amino terminus. Thermal denaturation studies
reveal that acetylation markedly reduces the binding constant of the H4 "tail" to DNA.
Journal of Biological Chemistry, 268(1), 305314.
Jenuwein, T., & Allis, C. D. (2001). Translating the histone code. Science, 293(5532),
10741080. doi: 10.1126/Science.1063127293/5532/1074 [pii]
Jiang, Y. H., Bressler, J., & Beaudet, A. L. (2004). Epigenetics and human disease.
Annual
Review
of
Genomics
and
Human
Genetics,
5,
479510.
doi:
10.1146/annurev.genom.5.061903.180014
Josselyn, S. A. (2005). What's right with my mouse model? New insights into the
molecular and cellular basis of cognition from mouse models of Rubinstein-Taybi
Syndrome. Learning & Memory, 12(2), 8083. doi: 12/2/80 [pii]10.1101/lm.93505
Kadonaga, J. T. (1998). Eukaryotic transcription: an interlaced network of transcription
factors and chromatin-modifying machines. Cell, 92(3), 307313.
Kalkhoven, E., Roelfsema, J. H., Teunissen, H., den Boer, A., Ariyurek, Y., Zantema, A., . .
. Peters, D. J. (2003). Loss of CBP acetyltransferase activity by PHD finger mutations in
Rubinstein-Taybi syndrome. Human Molecular Genetics, 12(4), 441450.
Korzus, E., Rosenfeld, M. G., & Mayford, M. (2004). CBP histone acetyltransferase
activity is a critical component of memory consolidation. Neuron, 42(6), 961972. doi:
10.1016/j.neuron.2004.06.002S0896627304003526 [pii]
Kuo, M. H., & Allis, C. D. (1998). Roles of histone acetyltransferases and deacetylases in
gene
regulation.
Bioessays,
20(8),
615626.
doi:
10.1002/(SICI)1521
1878(199808)20:8<615::AID-BIES4>3.0.CO;2-H
[pii]
10.1002/(SICI)15211878(199808)20:8<615::AID-BIES4>3.0.CO;2-H
Law, J. A., & Jacobsen, S. E. (2010). Establishing, maintaining and modifying DNA
methylation patterns in plants and animals. Nature Reviews Genetics, 11(3), 204220.
doi: nrg2719 [pii]10.1038/nrg2719
Lee, M. G., Wynder, C., Schmidt, D. M., McCafferty, D. G., & Shiekhattar, R. (2006).
Histone H3 lysine 4 demethylation is a target of nonselective antidepressive
medications. Chemistry & Biology, 13(6), 563567. doi: 10.1016/j.chembiol.2006.05.004
Levenson, J. M., O'Riordan, K. J., Brown, K. D., Trinh, M. A., Molfese, D. L., & Sweatt, J. D.

X
X

X
X
X
X
X

X
X

X
X
X

(2004). Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus.

Journal of Biological Chemistry, 279(39), 4054540559.
Li, H., Zhong, X., Chau, K. F., Williams, E. C., & Chang, Q. (2011). Loss of activityinduced phosphorylation of MeCP2 enhances synaptogenesis, LTP and spatial memory.
Nature Neuroscience, 14(8), 10011008. doi: 10.1038/nn.2866
Lillycrop, K. A., Phillips, E. S., Jackson, A. A., Hanson, M. A., & Burdge, G. C. (2005).
Dietary protein restriction of pregnant rats induces and folic acid supplementation
prevents epigenetic modification of hepatic gene expression in the offspring. Journal of
Nutrition, 135(6), 13821386. doi: 135/6/1382 [pii]
Lillycrop, K. A., Slater-Jefferies, J. L., Hanson, M. A., Godfrey, K. M., Jackson, A. A., &
Burdge, G. C. (2007). Induction of altered epigenetic regulation of the hepatic
glucocorticoid receptor in the offspring of rats fed a protein-restricted diet during
pregnancy suggests that reduced DNA methyltransferase-1 expression is involved in
impaired DNA methylation and changes in histone modifications. British Journal of
Nutrition,
97(6),
10641073.
doi:
S000711450769196X
[pii]10.1017/S000711450769196X
Liu, D., Diorio, J., Tannenbaum, B., Caldji, C., Francis, D., Freedman, A., . . . Meaney, M.
J. (1997). Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamicpituitary-adrenal responses to stress [see comments]. Science, 277(5332), 16591662.
Lumey, L. H., & Stein, A. D. (1997). Offspring birth weights after maternal intrauterine
undernutrition: a comparison within sibships. American Journal of Epidemiology, 146(10),
810819.
Lutter, M., Krishnan, V., Russo, S. J., Jung, S., McClung, C. A., & Nestler, E. J. (2008).
Orexin signaling mediates the antidepressant-like effect of calorie restriction. Journal of
Neuroscience, 28(12), 30713075. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5584-07.2008
Martinowich, K., Hattori, D., Wu, H., Fouse, S., He, F., Hu, Y., . . . Sun, Y. E. (2003). DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF gene regulation.
Science, 302(5646), 890893.
McGowan, P. O., Sasaki, A., D'Alessio, A. C., Dymov, S., Labonte, B., Szyf, M., . . .
Meaney, M. J. (2009). Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain
associates with childhood abuse. Nature Neuroscience, 12(3), 342348. doi: nn.2270
[pii]10.1038/nn.2270
McGowan, P. O., Sasaki, A., Huang, T. C., Unterberger, A., Suderman, M., Ernst, C., . . .
Szyf, M. (2008). Promoter-wide hypermethylation of the ribosomal RNA gene promoter in
the suicide brain. PLoS ONE, 3(5), e2085. doi: 10.1371/journal.pone.0002085
Mill, J., Tang, T., Kaminsky, Z., Khare, T., Yazdanpanah, S., Bouchard, L., . . . Petronis, A.
(2008). Epigenomic profiling reveals DNA-methylation changes associated with major
psychosis.
American
Journal
of
Human
Genetics,
82(3),
696711.
doi:
10.1016/j.ajhg.2008.01.008
Miller, C. A., Gavin, C. F., White, J. A., Parrish, R. R., Honasoge, A., Yancey, C. R., . . .
Sweatt, J. D. (2010). Cortical DNA methylation maintains remote memory. Nature
Neuroscience, 13(6), 664666. doi: 10.1038/nn.2560
Myers, M. M., Brunelli, S. A., Shair, H. N., Squire, J. M., & Hofer, M. A. (1989).
Relationships between maternal behavior of SHR and WKY dams and adult blood
pressures of cross-fostered F1 pups. Developmental Psychobiology, 22(1), 5567.
Oberlander, T. F., Weinberg, J., Papsdorf, M., Grunau, R., Misri, S., & Devlin, A. M. (2008).
Prenatal exposure to maternal depression, neonatal methylation of human glucocorticoid
receptor gene (NR3C1) and infant cortisol stress responses. Epigenetics, 3(2), 97106.
doi: 6034 [pii]
Ooi, S. K., O'Donnell, A. H., & Bestor, T. H. (2009). Mammalian cytosine methylation at a
glance. Journal of Cell Science, 122(Pt 16), 27872791. doi: 122/16/2787

X
X
X

X
X
X

X
X
X
X

X
X
X
X
X

[pii]10.1242/jcs.015123
Painter, R. C., Roseboom, T. J., & Bleker, O. P. (2005). Prenatal exposure to the Dutch
famine and disease in later life: an overview. Reproductive Toxicology, 20(3), 345352.
doi: S0890-6238(05)00088-2 [pii]10.1016/j. Reproductive Toxicology.2005.04.005
Petronis, A. (2010). Epigenetics as a unifying principle in the aetiology of complex traits
and diseases. Nature, 465(7299), 721727. doi: 10.1038/nature09230
Poulter, M. O., Du, L., Weaver, I. C., Palkovits, M., Faludi, G., Merali, Z., . . . Anisman, H.
(2008). GABAA receptor promoter hypermethylation in suicide brain: implications for the
involvement of epigenetic processes. Biological Psychiatry, 64(8), 645652. doi:
10.1016/j.biopsych.2008.05.028
Rakyan, V. K., Down, T. A., Balding, D. J., & Beck, S. (2011). Epigenome-wide association
studies for common human diseases. Nature Reviews Genetics, 12(8), 529541. doi:
10.1038/nrg3000
Razin, A. (1998). CpG methylation, chromatin structure and gene silencing-a three-way
connection. European Molecular Biology Organization, 17(17), 49054908.
Schaefer, A., Sampath, S. C., Intrator, A., Min, A., Gertler, T. S., Surmeier, D. J., . .
.Greengard, P. (2009). Control of cognition and adaptive behavior by the GLP/G9a
epigenetic
suppressor
complex.
Neuron,
64(5),
678691.
doi:
10.1016/j.neuron.2009.11.019
Schroeder, F. A., Lin, C. L., Crusio, W. E., & Akbarian, S. (2007). Antidepressant-like
effects of the histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, in the mouse. Biological
Psychiatry, 62(1), 55-64. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.06.036
Sealy, L., & Chalkley, R. (1978). DNA associated with hyperacetylated histone is
preferentially digested by DNase I. Nucleic Acids Research, 5(6), 18631876.
Shahbazian, M., Young, J., Yuva-Paylor, L., Spencer, C., Antalffy, B., Noebels, J., . . .
Zoghbi, H. (2002). Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett syndrome features
and display hyperacetylation of histone H3. Neuron, 35(2), 243254.
Skene, P. J., Illingworth, R. S., Webb, S., Kerr, A. R., James, K. D., Turner, D. J., . . . Bird, A.
P. (2010). Neuronal MeCP2 is expressed at near histone-octamer levels and globally
alters
the
chromatin
state.
Molecular
Cell,
37(4),
457468.
doi:
10.1016/j.molcel.2010.01.030
Stanner, S. A., Bulmer, K., Andres, C., Lantseva, O. E., Borodina, V., Poteen, V. V., &
Yudkin, J. S. (1997). Does malnutrition in utero determine diabetes and coronary heart
disease in adulthood? Results from the Leningrad siege study, a cross sectional study.
British Medical Journal, 315(7119), 13421348.
Stern, J. M. (1997). Offspring-induced nurturance: animal-human parallels.
Developmental Psychobiololgy, 31(1), 1937.
Sutter, D., Doerfler, W., 1980. Methylation of integrated adenovirus type 12 DNA
sequences in transformed cells is inversely correlated with viral gene expression.
Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. 77, 253256.
Suzuki, M. M., & Bird, A. (2008). DNA methylation landscapes: provocative insights from
epigenomics.
Nature
Reviews
Genetics,
9(6),
465476.
doi:
nrg2341
[pii]10.1038/nrg2341
Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., & Nestler, E. J. (2006).
Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and
antidepressant action. Nature Neuroscience. 9(4): 519525. doi:10.1038/nn1659
Turner, J. D., Pelascini, L. P., Macedo, J. A., & Muller, C. P. (2008). Highly individual
methylation patterns of alternative glucocorticoid receptor promoters suggest
individualized epigenetic regulatory mechanisms. Nucleic Acids Research, 36(22), 7207
7218. doi: gkn897 [pii] 10.1093/nar/gkn897
Vardimon, L., Kressmann, A., Cedar, H., Maechler, M., Doerfler, W., 1982. Expression of

X
X
X

X
X

X
X

a cloned adenovirus gene is inhibited by in vitro methylation. Proceedings of the National

Academy of Sciences U S A. 79, 10731077.
Waddington, C. H. (1942). Epigenotype. Endeavour(1), 1821.
Wade, P. A., Pruss, D., & Wolffe, A. P. (1997). Histone acetylation: chromatin in action.
Trends in Biochemical Sciences, 22(4), 128132. doi: S0968000497010165 [pii]
Wang, J., Weaver, I. C., Gauthier-Fisher, A., Wang, H., He, L., Yeomans, J., . . . Miller, F. D.
(2010). CBP histone acetyltransferase activity regulates embryonic neural differentiation
in the normal and Rubinstein-Taybi syndrome brain. Developmental Cell, 18(1), 114125.
doi: 10.1016/j.devcel.2009.10.023
Weaver, I. C., Cervoni, N., Champagne, F. A., D'Alessio, A. C., Sharma, S., Seckl, J.
R., . . . Meaney, M. J. (2004). Epigenetic programming by maternal behavior. Nature
Neuroscience, 7(8), 847854. doi: 10.1038/nn1276
Weaver, I. C., Champagne, F. A., Brown, S. E., Dymov, S., Sharma, S., Meaney, M. J., &
Szyf, M. (2005). Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring
through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life. Journal of
Neuroscience, 25(47), 1104511054. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3652-05.2005
Weaver, I. C., Meaney, M. J., & Szyf, M. (2006). Maternal care effects on the
hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are
reversible in adulthood. Proceedings of the National Academy of Sciences U S A, 103(9),
34803485. doi: 10.1073/pnas.0507526103
Wells, J. C. (2003). The thrifty phenotype hypothesis: thrifty offspring or thrifty mother?
Journal of Theoretical Biology, 221(1), 143161.
Wilkinson, M. B., Xiao, G., Kumar, A., LaPlant, Q., Renthal, W., Sikder, D., . . . Nestler, E.
J. (2009). Imipramine treatment and resiliency exhibit similar chromatin regulation in the
mouse nucleus accumbens in depression models. Journal of Neuroscience, 29(24), 7820
7832. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0932-09.2009
Wolffe, A. P., & Matzke, M. A. (1999). Epigenetics: regulation through repression. Science,
286(5439), 481486.